Neuropsychopharmacology. 2017 maj 2. doi: 10.1038 / npp.2017.88.
Hamilton PJ1, Burek DJ1, Lombroso SI2, Neve RL3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.
Abstrakt
Kronisk social nederlagsspänning reglerar uttrycket av Fosb i nukleär accumbens (NAc) för att främja den celltypsspecifika ackumuleringen av FFosB i de två mellanspirituella neuron-subtypen (MSN) i denna region. ΔFosB induceras selektivt i D1-MSN i NAc av fjädrande möss och i D2-MSN från mottagliga möss. Emellertid är litet känt om följderna av sådan selektiv induktion, särskilt i D2-MSNs. Denna studie undersökte hur celltyps specifik kontroll av den endogena Fosb-genen i NAc reglerar mottaglighet för social nederlagsspänning. Histon-post-translationella modifieringar (HPTM) riktades specifikt mot Fosb med användning av manipulerade zinkfingerproteiner (ZFP). Fosb-ZFP: er fusionerades till antingen transkriptionsrepressorn, G9a, vilken främjar histon-metylering eller transkriptionsaktivatorn, p65 som främjar histon-acetylering. Dessa ZFP uttrycktes i D1- mot D2-MSNs med användning av Cre-beroende viralt uttryck i NAc hos möss transgena för Cre-rekombinas i dessa MSN-subtyper. Vi finner att stresskänsligheten är motsatt reglerad av den specifika celltypen och HPTM-målsättningen. Vi rapporterar att Fosb-målad histon-acetylering i D2-MSN eller histonmetylering i D1-MSNs främjar en stressberoende, depressivliknande fenotyp, medan histon-metylering i D2-MSN eller histonacetylering i D1-MSNs ökar motståndskraften mot social stress som kvantifieras genom social interaktionsbeteende och sackarospreferens. Detta arbete presenterar den första demonstrationen av cell- och genspecifik inriktning mot histonförändringar som modellerar naturligt förekommande transkriptionella fenomen som kontrollerar socialt nedbrytande stressbeteende. Denna epigenetiska redigeringsmetod, som rekapitulerar fysiologiska förändringar i genuttryck, avslöjar tydliga skillnader i den sociala nederlagsfototypen inducerad genom Fosb-genmanipulation i MSN-subtyper.
PMID: 28462942
;
