Cellulär grund för minne för missbruk (2013)

Dialoger Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

Abstrakt

Trots vikten av många psykosociala faktorer innebär kärnan i narkotikamissbruk en biologisk process: förmågan att upprepade exponeringar för ett missbruk drog framkalla förändringar i en sårbar hjärna som driver den tvångssökande och användningen av droger och förlust av kontroll över narkotikamissbruk, som definierar ett tillstånd av beroende. Här granskar vi de typer av molekylära och cellulära anpassningar som förekommer i specifika hjärnregioner för att förmedla beroende-relaterade beteendeanormaliteter. Dessa inkluderar förändringar i genuttryck som uppnås delvis via epigenetiska mekanismer, plasticitet i neurofysiologisk funktion av neuroner och synapser och tillhörande plasticitet i neuronal och synaptisk morfologi medierad delvis genom förändrad neurotrofisk signalering. Var och en av dessa typer av läkemedelsinducerade modifieringar kan ses som en form av "cellulärt eller molekylärt minne." Dessutom är det slående att de flesta beroendeframkallande former av plastisitet är mycket lika de typer av plastisitet som har förknippats med mer klassiska former av "beteendeminne", som kanske återspeglar den ändliga repertoaren av anpassningsmekanismer tillgängliga för neuroner när de möter miljö utmaningar. Slutligen involverar beroende-relaterade molekylära och cellulära anpassningar de flesta av samma hjärnregioner som förmedlar mer klassiska former av minne, i överensstämmelse med uppfattningen att onormala minnen är viktiga drivkrafter för beroende-syndrom. Målet med dessa studier som syftar till att undersöka den molekylära och cellulära grunden för läkemedelsberoende är att så småningom utveckla biologiskt baserade diagnostiska tester, samt effektivare behandlingar av missbruksstörningar.

Nyckelord: gentranskription, epigenetik, CREB, ΔFosB, synaptisk plasticitet, hela cellplastisitet, kärnan accumbens, ventral tegmental area, dendritiska spines

Beskrivning

Narkotikamissbruk, som kan definieras som tvångssökande och användning av droger trots fruktansvärda konsekvenser eller förlust av kontroll över narkotikamissbruk, orsakas av långvariga läkemedelsinducerade förändringar som inträffar i vissa hjärnregioner.1 Endast en del individer underlåter sig dock för missbruk inför upprepad läkemedelseksponering, medan andra kan använda ett läkemedel avslappat och undkomma ett beroende-syndrom. Genetiska faktorer står för ungefär 50% av denna individuella variation i beroendeframkallande sårbarhet, och denna grad av ärftlighet gäller för alla större klasser av beroendeframkallande läkemedel, inklusive stimulantia, opiater, alkohol, nikotin och cannabinoider..2 Det har ännu inte varit möjligt att identifiera de flesta gener som utgör denna genetiska risk, troligtvis på grund av att hundratals genetiska variationer som sammanställts i en enskild individ för att ge beroende sårbarhet (eller, i andra individer, resistens).

De andra 50% av risken för missbruk beror på en mängd miljöfaktorer, som inträffar under en livstid, som interagerar med en individs genetiska sammansättning för att göra honom eller henne utsatt för missbruk i mer eller mindre utsträckning. Flera typer av miljöfaktorer har varit inblandade i missbruk, inklusive psykosociala påfrestningar, men den överlägset starkaste faktorn är exponering för ett missbrukande läkemedel i sig. Vissa "gateway" -droger, i synnerhet nikotin, har visat sig öka sin sårbarhet för ett beroende av ett annat läkemedel.3 Dessutom finns det ökande bevis för att exponering för tillräckligt höga doser av ett läkemedel under lång tid kan förvandla någon som har relativt lägre genetisk belastning till en missbrukare, trots en rad genetiska risker för beroende i hela befolkningen..4

Stora framsteg har gjorts under de senaste två decennierna när det gäller att identifiera både de separata områdena i hjärnan som är viktiga för att förmedla ett beroende-syndrom, liksom de typer av förändringar på molekyl- och cellnivåer som läkemedel inducerar i dessa regioner som ligger till grund för viktiga aspekter. av beroende.1,5 Den krets som har fått mest uppmärksamhet kallas det mesolimbiska dopaminsystemet, som involverar dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området (VTA) i mellanhjärnens innerverande mediumstänkta nervceller i nucleus accumbens (NAc, en del av ventral striatum). Dessa VTA-nervceller innerverar också många andra förhjärnregioner, inklusive hippocampus, amygdala och prefrontal cortex (PFC).

Det är vettigt att överväga dessa läkemedelsinducerade beroende-mekanismer i denna volym på minnet av tre överlappande skäl.6

  1. Först kan alla läkemedelsinducerade anpassningar ses som typer av "molekylärt eller cellulärt minne:" nervcellen som genomgår sådana förändringar är annorlunda till följd av läkemedelseksponering och följaktligen svarar annorlunda på samma läkemedel, till andra läkemedel eller till en mängd andra stimuli som ett resultat.
  2. För det andra är det intressant att många, kanske de flesta, av de typer av förändringar som har förknippats med ett missbrukstillstånd (t.ex. förändrad gentranskription, epigenetik, synaptisk och helcellplastisitet och neuronal morfologi och neurotrofiska mekanismer) är också inblandade i traditionella former av ”beteendeminne”, såsom rumsligt minne, rädsla, och operantkonditionering, bland andra.
  3. För det tredje, bland hjärnregionerna som drabbas av missbruk är de som är viktiga neurala underlag för beteendeminne, inklusive hippocampus, amygdala och PFC. Detta sammanfaller med den ökande insikten att några av de viktigaste funktionerna i missbruk ses kliniskt (t.ex. läkemedelsbegär och återfall) återspeglar avvikelser i traditionella minneskretsar, med långvariga minnen av läkemedelsupplevelsen som fungerar som potent drivkrafter för missbrukspatologi.4,7,8 Omvänt påverkar hjärnans belöningsregioner (t.ex. VTA och NAc) potentiellt beteendeminne.

Den här artikeln ger en översikt över de viktigaste typerna av molekylära och cellulära förändringar som inträffar i flera hjärnregioner i djurmodeller av missbruk, med koncentration på de kärnor som har mest information för närvarande. Det är viktigt att det i allt högre grad har varit möjligt att validera några av dessa förändringar hos mänskliga missbrukare baserat på studier av hjärnor efter postmortem. Trots det faktum att missbruksläkemedel har distinkta kemiska strukturer och verkar på distinkta proteinmål, är det slående att många framträdande beroende-anpassningar är vanliga för många, och i vissa fall alla, missbruk av droger och sannolikt bidrar till delade funktioner hos en beroende syndrom.4,9 Däremot är många andra läkemedelsinducerade anpassningar specifika för ett givet läkemedel och kan medla mer unika aspekter av ett visst beroende. Vi fokuserar här på stimulerande och opiatmissbruk av missbruk, som ger mer dramatiska effekter i djurmodeller jämfört med andra droger. Vi belyser också viktiga områden för framtida forskning som ytterligare kommer att öka vår kunskap om missbrukssyndrom och översätta dessa framsteg till förbättrade diagnostiska tester och behandlingar.

Transkriptionella och epigenetiska mekanismer

Kunskapen om att missbrukare kan förbli i ökad risk för återfall, trots år av avhållsamhet, innebär att beroende innebär läkemedelsinducerade förändringar i hjärnan som kan vara mycket stabila. Detta har lett till att flera grupper betraktar förändringar i genuttryck som en viktig komponent i beroendeprocessen (Figur 1). Följaktligen har studier av kandidatgener eller genomomfattande undersökningar som involverade DNA-mikroarrayer och mer nyligen RNA-sekvens (sekvensering med hög genomströmning av uttryckta RNA) har identifierat flera gener vars uttryck förändras i en given hjärnregion i gnagare- och primatmodeller av missbruk och hos mänskliga missbrukare (t.ex. ref. 10-17). Exempel på sådana gener diskuteras i efterföljande avsnitt av denna översyn.

Mekanismer för transkriptionell och epigenetisk reglering med missbruk av droger. I eukaryota celler organiseras DNA genom att omsluta histonoktomerer för att bilda nukleosomer, som sedan organiseras och kondenseras ytterligare för att bilda kromosomer (vänster del). Endast genom att tillfälligt ta upp komprimerat kromatin kan DNA från en specifik gen göras tillgänglig för transkriptionsmaskineriet. Läkemedel mot missbruk verkar genom synaptiska mål såsom återupptagningsmekanismer, jonkanaler och neurotransmitter-receptorer för att förändra intracellulära signaleringskaskader (höger del). Detta leder till aktivering eller hämning av transkriptionsfaktorer (TF: er) och av många andra nukleära mål, inklusive kromatinreglerande proteiner (visas med tjocka pilar); de detaljerade mekanismerna som är involverade i den synaptiska regleringen av kromatinreglerande proteiner förblir dåligt förstås. Dessa processer resulterar i slutändan i induktion eller repression av speciella gener, inklusive de för icke-kodande RNA, såsom mikroRNA; förändrat uttryck av några av dessa gener kan i sin tur ytterligare reglera gentranskription. Det föreslås att några av dessa läkemedelsinducerade förändringar på kromatinnivån är extremt stabila och därigenom ligger till grund för det långvariga beteende som definierar beroende. CREB, cykliskt AMP-responsivt elementbindande protein; DNMT, DNA-metyltransferaser; HAT, histonacetyltransferaser; HDAC: er, histondeacetylaser; HDM: er, histondemetylaser; HMT: er, histonmetyltransferaser; MEF2, myocyt-specifik förstärkningsfaktor 2; NF-kB, kärnfaktor-KB; pol II, RNA-polymeras II. Reproducerad från ref 44: Robison AJ, Nestler EJ. Transkriptionella och epigenetiska missbruksmekanismer. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.

På samma sätt har många typer av transkriptionsfaktorer - proteiner som binder till reglerande regioner i gener och därmed ökar eller minskar transkriptionen av dessa gener - varit inblandade i att förmedla de långsiktiga effekterna av missbruk av drog på genuttryck i hjärnan. Framstående exempel inkluderar CREB (cAMP-responselementbindande protein), -FosB (en Fos-familjetranskriptionsfaktor), NFkB (kärnfaktor kB), MEF2 (myocytförstärkande faktor-2) och glukokortikoidreceptorer, bland flera andra.5,10,18-22 Det har varit alltmer möjligt att förstå de cellulära signalvägarna genom vilka missbrukande droger aktiverar en given transkriptionsfaktor i hjärnan och att kausalt koppla sådan aktivering till den transkriptionsfaktorens målgener och till specifika beteendemässiga aspekter av missbruk (se Figur 1). Denna framsteg illustreras med hänsyn till CREB och ΔFosB, som är de bästa studerade transkriptionsfaktorerna i beroendemodeller.

cAMP Responselementbindande protein

Stimulerande och opiatmisbruk av missbruk aktiveras CREB i flera hjärnregioner som är viktiga för missbruk, inklusive framträdande i NAc.23,24 CREB är känt för att aktiveras i andra system av cAMP, Ca2+, och tillväxtfaktorvägar,25 och det är ännu inte känt vem av dessa förmedlar dess aktivering i NAc med missbruk av droger. Läkemedelsaktivering av CREB i NAc har visat sig representera en klassisk negativ feedbackmekanism, varigenom CREB tjänar till att minska ett djurs känslighet för de givande effekterna av dessa läkemedel (tolerans) och förmedla ett negativt känslomässigt tillstånd under läkemedelsuttag (beroende).18,26,27 Dessa effekter har visat sig nyligen driva ökad självadministrering och återfall av läkemedel, antagligen genom en process med negativ förstärkning.28 Dessa handlingar av CREB verkar involvera båda huvudtyperna av NAc-medium spiny neuroner, de som uttrycker övervägande D1 kontra D2 dopaminreceptorer.24 Interestingly har en stor grupp av litteratur visat att CREB, som verkar i hippocampus och amygdala, är en nyckelmolekyl i beteendeminnet.29-31 Denna breda roll i missbruk och beteendeminne återspeglar sannolikt det faktum att neuroner är genomsyrade av ett begränsat antal molekylära mekanismer för att anpassa sig till en ständigt föränderlig miljö.

Målgener för CREB som förmedlar denna beteendefenotyp har identifierats genom genomomfattande analyser samt mer utvalda insatser.10,18,32 Ett exempel är opioidpeptid-dynorfin: stimulerande induktion av dynorfinuttryck i NAc-neuroner, medierade via CREB, ökar dynorfinaktiveringen av k opioidreceptorer på VTA-dopaminneuroner och därmed undertrycker dopaminerg överföring till NAc och försvårar belöningen.18 Flera andra CREB-mål har visats vara viktiga för läkemedelsinducerad synaptisk plasticitet, såsom diskuteras nedan. Medan CREB också aktiveras i flera andra hjärnregioner av stimulanter och opiater,23,24 mindre är känt om beteendekonsekvenserna av denna effekt och de målgener genom vilka de uppträder. På samma sätt är mindre känt om CREB: s roll för att förmedla handlingar från andra missbruksdroger.19

ΔFosB

Akut exponering för praktiskt taget vilket som helst missbruk drog fram inducerar alla Fos-familjetranskriptionsfaktorer i NAc och flera andra hjärnregioner. Denna induktion är snabb men också mycket övergående, varvid Fos-proteinnivåerna återgår till normala inom 8 till 12 timmar. Bland dessa Fos-familjeproteiner är ΔFosB, en trunkerad produkt av FosB-genen, som på grund av dess ovanliga stabilitet gradvis ackumuleras genom en kurs med upprepad läkemedelseksponering och blir det dominerande Fos-proteinet uttryckt under dessa betingelser.22,33 På grund av denna stabilitet kvarstår dessutom nivåerna av FB i veckor efter läkemedelsavbrott. Sådan kronisk induktion av ΔFosB har visats för praktiskt taget alla missbruksläkemedel34 och är för de flesta läkemedel selektiv för NAc-neuroner av typen Dl.34,35 Det har också varit demonstrerade hos mänskliga missbrukare.35 En stor mängd litteratur har visat att sådan ΔFosB-induktion i D1-typ NAc-neuroner ökar ett djurs känslighet för läkemedel såväl som naturliga belöningar och främjar läkemedlets självadministrering, antagligen genom en process av positiv förstärkning (se ref. 34 till 38). Intressant nog är läkemedelsinduktion av ΔFosB i NAc mer dramatisk hos ungdomar, en tid med större missbrukssårbarhet,39 och dess induktion av nikotin har visat sig förmedla nikotins gateway-liknande förbättring av kokainbelöning.40

När det gäller CREB har många målgener för osFosB identifierats i NAc med användning av kandidatgener och genomövergående metoder.10,32 Medan CREB inducerar dynorfin undertrycker ΔFosB det, vilket bidrar till ΔFosBs pro-belöningseffekter.38 Ett annat ΔFosB-mål är cFos: när ΔFosB ackumuleras med upprepad läkemedelsexponering undertrycker det c-Fos och bidrar till molekylomkopplaren varigenom osFosB selektivt induceras i det kroniska läkemedelsbehandlade tillståndet.41 Många andra ΔFosB-mål har visats förmedla förmågan hos vissa missbruksläkemedel att inducera synaptisk plasticitet i NAc och tillhörande förändringar i den dendritiska arboriseringen av NAc-medium spiny neuroner, som kommer att diskuteras nedan.

De funktionella konsekvenserna av ΔFosB-induktion i andra hjärnregioner förstås mindre väl, även om dess induktion i orbitofrontal cortex (OFC) har studerats i detalj. Här förmedlar osFosB tolerans som inträffar för de kognitiva störande effekterna av kokain under en kurs med kronisk exponering, och denna anpassning är förknippad med ökad självadministrering av kokain.42,43

Genomfattande analyser har föreslagit flera potentiella målgener som förmedlar dessa effekter.42 Trots ΔFosBs unika temporala egenskaper och kunskapen om att det induceras i traditionella minneskretsar (t.ex. hippocampus) har det ännu inte gjorts en utforskning av ΔFosBs roll i beteendeminne, ett intressant ämne för framtida forskning.

Epigenetiska mekanismer

På senare år har studier av transkription drivits ett steg längre till epigenetik44 (Se Figur 1), som i stort sett kan definieras som en förändring i genuttryck som sker i frånvaro av en förändring i DNA-sekvens. Epigenetiska mekanismer styr förpackningen av DNA i en cellkärna via dess interaktioner med histoner och många andra typer av kärnproteiner, som tillsammans utgör kromatin. Genuttryck kontrolleras av tillståndet för denna förpackning genom kovalent modifiering av histoner, andra proteiner och DNA i sig. Som bara några exempel tenderar acetylering av histoner att främja genaktivering, metylering av histoner kan antingen främja genaktivering eller repression beroende på Lys-återstoden som genomgår denna modifiering, och metylering av DNA är vanligtvis associerat med genförtryck även om vissa varianter av metylering ( t.ex. 5-hydroximetylering) kan vara associerad med genaktivering.

Epigenetik är en tilltalande mekanism eftersom vissa epigenetiska modifikationer i andra system, till exempel utvecklings- och cancerbiologi, kan vara permanenta. Av denna anledning, epigenetik har bedrivits både i inlärnings- och minnesmodeller (t.ex. ref. 45-48) såväl som i beroende;44,49 i båda systemen har djupa förändringar rapporterats i histonacetylering och metylering och i DNA-metylering. Som bara ett exempel är histonmetyltransferas, G9a, implicerat i båda minnena50 och beroende.51,52 I beroendemodeller, G9a-uttrycket är nedreglerat i NAc som svar på stimulerande eller opiatdrog av missbruk och thans har visat sig förbättra de givande effekterna av dessa läkemedel.51,52 Intressant nog medieras kokainundertryckning av G9a av osFosB. G9a katalyserar dimetyleringen av Lys9 av histon H3 (H3K9me2), en viktig mediator för genrepression. ChIP-chip eller ChIP-seq (kromatinimmunutfällning följt av respektive promotorchips eller sekvensering med hög genomströmning) har använts för att erhålla genombredda kartor över generna i NAc som visar förändrade H3K9me2 efter stimulant eller opiateksponering.32,52,53 Genom att överlappa dessa genlistor med genombredda listor över genuttrycksförändringar, och med genombredda kartor över många andra former av epigenetiska modifieringar (t.ex. osFosB-bindning, CREB-bindning, andra histonmodifieringar, etc),32,53 det borde vara möjligt att identifiera en allt mer komplett uppsättning gener som regleras av missbruksläkemedel och förstå de bakomliggande epigenetiska mekanismerna.

En annan form av epigenetisk reglering som är inblandad i minne och beroende är generering av mikroRNA. Dessa små, icke-kodande RNA: er binder till komplementära regioner av mRNA och undertrycker därmed deras translation eller inducerar deras nedbrytning. Radering av Argonaut, ett protein som är avgörande för bearbetning av miRNA, förändrar beteendemässiga svar på kokain, med distinkta effekter som observerats för D1 - mot D2-typ spiny neuroner.54 Flera specifika miRNA har likaledes visat sig regleras av läkemedelseksponering och i sin tur påverka beteendespons på läkemedlen (t.ex. ref 55,56). Det kommer att bli spännande i framtida studier att identifiera mRNA-målen för dessa miRNA och karakterisera hur de påverkar beroendeprocessen.

Synaptisk plasticitet

Samma allmänna typer av synaptiska modifikationer vid glutamatergiska synapser, som har varit inblandade i hippocampus och amygdala i beteendeminne (se andra artiklar i det här numret), har på liknande sätt visats förekomma i hjärnbelöningsregioner i beroendemodeller och vara viktiga för att förmedla beroende processen.57,58 Sådan läkemedelsinducerad synaptisk plastisitet har beskrivits i flera hjärnregioner, men vi koncentrerar oss här på NAc där de flesta av forskningarna har fokuserat hittills (Figur 2).

Modell för beroende-relaterad synaptisk och strukturell plasticitet i nucleus accumbens (NAc). Kronisk exponering för kokain resulterar i en tidsberoende och kortvarig omorganisation av a-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolepropionsyra (AMPA) och N-metyl-D-asparaginsyra (NMDA) glutamatreceptorer vid NAc-medium spiny neuron (MSN) synapser, liksom strukturella förändringar i rygghuvudet för NAc MSN: er som korrelerar med distinkta former av synaptisk plasticitet. Till exempel inducerar kronisk kokain ytuttryck av NMDA-receptorer, tyst synapsbildning och långvarig depression (LTD) vid tidiga tidpunkter för uttag. Under mer långvarigt tillbakadragande (wd) vänder dessa synaptiska förändringar tillbaka, vilket resulterar i ökat uttryck av ytan av AMPA-receptorer, en konsolidering av synapsen i en svampformad ryggrad och långvarig potentiering (LTP). Dessa effekter återgår snabbt igen efter exponering för en utmanande dos kokain som leder till omstrukturering av ryggraden till tunna ryggar och en depression av synaptisk styrka.

Inledande experiment visade att upprepad exponering för stimulerande läkemedel för missbruk inducerar ett LTD (långtidsdepression) -liknande tillstånd vid glutamatergiska synapser i NAc.59 Nyare arbete har emellertid visat att sådan plastisitet är mycket tidsberoende, med LTD som inträffade tidigt efter den senaste exponeringen för kokain som utvecklats till mer av ett LTP (långsiktigt förstärkning) -liknande tillstånd efter längre tidpunkter för uttag.60,61 Detta arbete, som hittills har utförts främst med utredare som administrerats - i motsats till självadministrerade - läkemedel, har definierat behovet av mer systematiska undersökningar i självadministrationsmodeller som spårar formerna av synaptisk plasticitet som uppstår vid glutamatergiska synapser i NAc över en detaljerad tidskurs från förvärv av självadministration till dess underhåll, genom olika tider för tillbakadragande och utrotning, och som svar på återfall-framkallande stimuli. Arbetet hittills har också definierat några av de molekylära mekanismerna som bidrar till denna läkemedelsinducerade synaptiska plastisitet, inklusive handel med AMPA-receptorer till synapsen som kanske delvis förmedlas via CaMKII (Ca2+/ kalmodulinberoende proteinkinas II) fosforylering av vissa AMPA-receptorsubenheter såväl som förändrad expression av AMPA-receptorsubenheter (t.ex. 60,62-65, Figurer 2 och 3). En roll för CREB och ΔFosB har varit inblandad i dessa fenomen, liksom i tillhörande förändringar i morfologin för glutamatergiska synapser (se nedan). Till exempel är GluAl ett mål för CREB i NAc, där GluA2 och CaMKII båda är mål för ΔFosB, i detta hjärnregion .35,36,66,67 När vi går framåt kommer det att vara viktigt att koppla specifika anpassningar till tidsberoende förändringar i synaptisk funktion och beteendemässiga funktioner i beroende.   

Molekylära mekanismer som ligger bakom kokaininduktion av dendritiska ryggar på kärnan accumbens (NAc) medelstaka nervceller. A) visar kokaininducerad ökning av dendritiskt ryggrad som kan blockeras av viralt överuttryck av G9a eller JunD (en antagonist för AP1-medierad transkription), eller efterliknas genom viral överuttryck av FosB. B) Reglering av handel med AMPA-receptorer (AMPAR) och av aktin-cytoskelettet (vänster), samt reglering av transkription av glutamatreceptorer och aktinreglerande proteiner (t.ex. medierad via ΔFosB, höger) har visats spela viktiga roller vid förmedling av kokainreglering av NAc-dendritisk ryggradstäthet. UMK, LIM domän kinas; RAC, Ras-relaterat C3 botulinumtoxinsubstrat.

Nya experimentella verktyg gör det möjligt för första gången att med ökande precision definiera vilka specifika kretsar som visar dessa former av synaptisk plasticitet och vilka beteendeanormaliteter de förmedlar. Till exempel than- och kärnsubregioner av NAc uppvisar skillnader i läkemedelsinducerad synaptisk plastisitet, liksom D1 - mot D2-typ spiny neuroner i varje subregion.60,63,64,67 På liknande sätt har optogenetiska experiment gett ny insikt i bidraget från en viss form av synaptisk plastisitet (t.ex. LTD) vid specifika populationer av glutamatergiska synapser i NAc, till exempel de som härrör från medial PFC kontra basolaterala amygdala kontra ventral subplan (den huvudsakliga utgången av hippocampus).68-70 I slutändan kommer det att vara nödvändigt att lägga över läkemedelsinducerade molekylära anpassningar i var och en av dessa afferenta neuroner med synaps-specifika anpassningar som förekommer i deras postsynaptiska dendriter för att sammanställa en fullständig förståelse för hur missbrukande läkemedel modifierar hjärnans kretsar för att driva specifika aspekter av beroende tillstånd. Denna strävan kommer att kräva en större uppskattning av läkemedelsinducerad plasticitet vid hämmande synapser inom samma hjärnregioner, ett område som hittills har fått mycket liten uppmärksamhet.65

Hela cellplastisitet

Medan majoriteten av forskningen som involverar neurofysiologiska förändringar i neuroner i drogmissbrukfenomen, liksom i inlärnings- och minnesfenomen, har fokuserat på synaptisk plastisitet, finns det allt större bevis för vikten av hela cellplastisitet. Hela cellplastisitet, även kallad homeostatisk plasticitet,71 innebär förändringar i den intrinsiska excitabiliteten hos en hel nervcell på ett sätt som inte är synapspecifikt. Med tanke på att vissa egenskaper hos läkemedelsberoende innebär förbättrad eller minskad känslighet för ett läkemedel, är det meningsfullt att förbättrad eller reducerad elektrisk excitabilitet hos vissa nervceller bidrar till dessa beteendeanpassningar.5

Smakämnen det bäst etablerade exemplet på helcellplastisitet till ett missbruk är läkemedlets förmåga att kroniska opiater ökar den intrinsiska excitabiliteten hos noradrenerga neuroner i locus coeruleus (LC)).72 Denna ökade excitabilitet förmedlas via CREB och dess induktion av vissa isoformer av adenylylcyklas, som driver ökad avfyrning av LC-neuroner kanske genom induktion av Na + -kanaler.72-75 Denna hyperexcitabilty av LC-nervceller representerar en klassisk mekanism för tolerans och beroende och driver några av tecknen och symtomen på opiatabstinens. Intressant nog förmedlar CREB en liknande form av helcellplastisitet i NAc-medium-spiny neuroner, som också görs hyperexciterbara genom kronisk exponering för missbruk av droger via CREB.76 Det kommer alltså att vara kritiskt i framtida undersökningar att förstå hur CREB-medierad synaptisk plastisitet av glutamatergiska synapser på NAc-medium spiny neuroner65,66 sammanträder med CREB-medierad inneboende hyperexcitabilitet av dessa neuroner76 för att kontrollera beteendemässiga funktioner i beroende.

Ett annat exempel på helcellplastisitet i beroendemodeller är hyperexcitabiliteten hos VTA-dopaminneuroner som inträffar efter kronisk exponering för opiatläkemedel mot missbrukoch (Figur 4).77,78 Denna anpassning, som har kopplats till morfologiska förändringar i dessa nervceller (se nästa avsnitt), medieras inte av CREB utan uppnås istället via reglering av neurotrofiska signaleringskaskader, såsom beskrivs nedan.   

Arbetsmodell för kroniska morfininducerade anpassningar i ventrala tegmentalområdet (VTA) dopamin neuroner. Kronisk morfin minskar VTA-dopamin (DA) soma storlek ändå ökar neuronal excitabilitet, medan dopaminöverföring till nucleus accumbens minskar. Nettoeffekten av morfin är en mindre lyhörd belöningsväg, dvs belöningstolerans. Nedreglering av IRS2-AKT-signalering i VTA förmedlar effekterna av kronisk morfin på somastorlek och elektrisk excitabilitet; effekten på excitabilitet medieras via minskad γ-aminosmörsyra (GABA) A-strömmar och undertryckande av K'-kanaluttryck. Morfininducerad nedreglering av mTORC2-aktivitet i VTA är avgörande för dessa morfininducerade morfologiska och fysiologiska anpassningar såväl som för belöningstolerans. Till skillnad från mT0RC2 ökar kronisk morfin mTORCI-aktivitet, vilket inte påverkar dessa morfininducerade anpassningar. BDNF, hjärnan härledd neurotrofisk faktor; IRS, insulinreceptorsubstans; mTORC, mTOR-komplex; AKT, proteinkinas B Reproducerad från ref 77

Morfologisk plastisitet och neurotrofiska mekanismer

Ökande bevis, mycket av det från studier av hippocampal och cerebrala kortikala nervceller, har visat att förändringar i synaptisk plasticitet är förknippade med morfologiska förändringar vid synapser. Till exempel är LTD och genereringen av tysta synapser förknippade med bildandet av tunna eller knubbiga dendritiska ryggar, medan LTP är associerad med större svampformade ryggar.79,80 Det är således intressant att drogmissbruksfältet har fokuserat på narkotikamässiga förändringar i dendritiska ryggar i> 15 år. Kronisk exponering för stimulerande läkemedel för missbruk ökar den dendritiska ryggradens densitet hos medelstora spiny neuroner i NAc, en förändring som dominerar för neuron av D-typ.67,81,82 Induktion av ryggar har för det mesta förknippats med sensibiliserade beteendeansvar på dessa läkemedel, även om vissa bevis strider mot denna uppfattning.

Liksom med studier av synaptisk plasticitet krävs emellertid mycket mer arbete för att systematiskt definiera förändringarna i dendritiska ryggar som inträffar under ett läkemedels självadministrering, tillbakadragande och återfall. STudies hittills, som involverar utredare och självadministrerat läkemedel, föreslår mycket olika ryggradsförändringar som inträffar vid olika tidpunkter för uttag och i NAc-skalet mot kärnunderregioner.83-86 Det kommer också att vara viktigt att definiera de exakta molekylära mekanismerna genom vilka kokain eller en annan stimulantia ger dessa tidsberoende och celltypspecifika effekter. OsFosB har visat sig vara både nödvändigt och tillräckligt för induktion av omogna ryggar på NAc-neuroner av Dl-typ.35,51,67 En sådan reglering sker i samverkan med kokain och andFosB-reglering av flera proteiner kända för att kontrollera omorganisationen av aktincytoskelettet. Som bara ett exempel, transkriptionell reglering av flera guaninnukleotidutbytesfaktorer och GTPasaktiverande proteiner uppstår Rac1, ett litet GTPas, för kortvarig minskning i aktivitet som svar på varje kokaineksponering, och sådana pulserande minskningar i Rac1-aktivitet har visats med användning av optogenetisk kontroll av Rac1, för att förmedla induktion av omogna ryggar.87 Dessa effekter av Racl uppträder förmodligen genom dess kontroll av kofilin och andra aktinreglerande proteiner, som också har visat sig förmedla kokainreglering av ryggradstillväxt.87,88 Det är dock viktigt att betona att detta bara är en väg involverad i kokainreglering av omogna ryggrad, eftersom flera andra proteiner har visat sig spela en viktig roll också, inklusive CDK5 (cyklinberoende kinas-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a och DNMT3 (DNA-metyltransf-radering 3a), för att nämna några.20,21,35,51,67,89,90 Intressant nog medieras kokainreglering av flera av dessa gener, inklusive induktion av CDK5, CaMKII och NFkB, och förtryck av G9a, via osFosB.20,35,51,91

Överraskande, missbruk av opiatmissbruk har motsatt effekt och minskar dendritisk ryggraftsdensitet hos NAc-medelstora nervceller..81 Lite är känt om beteendekonsekvenserna av denna anpassning och de underliggande molekylära mekanismerna. Detta fenomen är, emellertid överraskande, med tanke på att CREB och ΔFosB induceras av både stimulanter och opiater och båda är inblandade i stimulansmedierad induktion av NAc dendritisk ryggdensitet. Detta ställer frågan hur opiater undertrycker NAc-ryggradens densitet trots deras induktion av dessa faktorer.

Den andra huvudformen av morfologisk plastisitet som ses i läkemedelsmissbruksmodeller är den fysiska reduktionen i cell soma storlek på VTA-dopaminneuroner inducerade genom kronisk opiatadministrering.77,92,93 En liknande anpassning sker som svar på cannabinoider.94 Denna krympning av VTA-dopaminneuroner, som inträffar med opiat självadministrering93 och har dokumenterats hos mänskliga heroinberoende undersökta postmortem,77 verkar medla belöningstolerans och är förknippat med minskad frisättning av dopamin i NAc. Betydande bevis tyder nu på att denna reduktion i cell soma storlek medieras av opiatundertryckning av hjärnan härledd neurotrofisk faktor (BDNF) uttryck i dessa neuroner. Vi har direkt kopplat detta opiat-inducerade tillbakadragande av BDNF-stöd, och VTA-neurons krympning, till reducerad aktivitet av nedströms BDNF-signaleringskaskader i VTA-dopamin-neuroner, specifikt reducerad aktivitet av IRS2 (insulinreceptorsubstrat-2), AKT (en serintreonin kinase) och TORC2 (målet för rapamycin-2, som är okänsligt för rapamycin).77,93 Vi har också kopplat denna nedreglering av BDNF-signalering direkt till den ökade excitabiliteten som morfin inducerar i dessa neuroner, som noterats tidigare.77,78 I själva verket är den minskade cellstorleken och ökad excitabilitet tätt kopplade, eftersom induktion av den ena leder till den andra och vice versa. Denna kontroll över cellens excitabilitet involverar undertryckning av K+ kanaler och GABAA ström i dessa neuroner.

Denna roll för BDNF när det gäller att kontrollera morfinrespons på VTA-nivån står i kontrast till dess mycket olika engagemang i kokainens och andra stimulansmedel. Stimulanter inducerar BDNF-signalering till NAc, en effekt på grund av ökad lokal syntes av BDNF samt ökad frisättning från flera afferenta regioner.95 Dessutom har ökad BDNF-signalering i NAc, men inte i VTA, visat sig främja beteendeeffekterna av dessa läkemedel inklusive deras självadministrering.95,96 Den motsatta regleringen av BDNF-signalering i VTA-NAc-vägen av opiater kontra stimulanter ökar möjligheten att sådana skillnader förmedlar läkemedlets motsatta reglering av NAc-dendritiska ryggrad, en möjlighet som nu undersöks.

Framtida inriktningar

Den ovan nämnda berättelsen understryker de enorma framstegen som har gjorts när det gäller att förstå de molekylära och cellulära anpassningarna som inträffar i hjärnbelöningsregioner som svar på upprepad exponering för ett drogmissbruk, och i att relatera individuella anpassningar till vissa beteendemässiga egenskaper hos missbrukssyndrom i djurmodeller. . Trots dessa framsteg kvarstår stora frågor. De flesta av våra befintliga kunskaper fokuserar på VTA och NAc, med mycket mindre information tillgänglig om andra viktiga limbiska hjärnregioner som också är avgörande för drogberoende. Dessutom har alla experimentella demonstrationer av kausalrollen för en molekylärcellulär anpassning i ett läkemedelsrelaterat beteende manipulerat individuella anpassningar en åt gången. Att manipulera många anpassningar samtidigt är helt klart mycket svårare, men det är också viktigt, eftersom vi vet att läkemedel producerar ett stort antal olika typer av förändringar även inom enskilda neuroner, som troligen sammanfattar på komplicerade sätt att påverka beteende. Ett sådant systembiologiskt tillvägagångssätt kommer att vara avgörande för att i slutändan spräcka de biologiska grunden för beroende. Slutligen kämpar ansträngningarna för att förstå molekylcellulära mekanismer för minnen relaterade till missbruk vid den punkt där alla andra ansträngningar för att förstå den biologiska grunden för beteendeminne nu kämpar: vår förmåga att relatera biologiska fenomen till komplexa beteendeminne förblir extremt svårt. Att övervinna denna klyftan är kanske den största utmaningen inom neurovetenskapen.

Erkännanden

Detta arbete stöds av bidrag från National Institute for Drug Abuse.

Utvalda förkortningar och akronymer

  • Nac
  • kärnan accumbens
  • CREB
  • cAMP-svarelementbindande protein
  • ΔFosB
  • en transkriptionsfaktor för Fos-familjen
  • VTA
  • ventral tegmental area
  • AMPA
  • a-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolepropionsyra
  • LTD
  • långvarig depression
  • LTP
  • långsiktig protentiering
  • BDNF
  • hjärnavledd neurotrofisk faktor
  • NKkB
  • kärnfaktor kB

REFERENSER

1. Hyman SE., Malenka RC., Nestler EJ. Neurala missbruksmekanismer: rollen som belöningsrelaterat lärande och minne. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
2. Wang JC., Kapoor M., Goate AM. Ämnesberoendets genetik. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012; 13: 241-261. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Kandel DB., Yamaguchi K., Klein LC. Testa gateway-hypotesen. Missbruk. 2006; 101: 470-472. [PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. Drogberoende som en patologi för iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
5. Nestler EJ. Molekylär grund för långsiktig plasticitet underliggande beroende. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
6. Nestler EJ. Vanliga molekylära och cellulära substrat för beroende och minne. Neurobiol Learn Memory. 2002; 78: 637-647. [PubMed]
7. Kalivas PW., Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
8. Robbins TW., Ersche KD., Everitt BJ. Drogberoende och hjärnans minnessystem. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 1-21. [PubMed]
9. Nestler EJ. Finns det en gemensam molekylär väg för missbruk? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
10. McClung CA., Nestler EJ. Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 11: 1208-1215. [PubMed]
11. Freeman WM., Nader MA., Nader SH., Et al. Kroniska kokainförmedlade förändringar i icke-mänskliga primatkärnor accumbens genuttryck. J Neurochem. 2001; 77: 542-549. [PubMed]
12. Yao WD., Gainetdinov RR., Arbuckle Ml., Et al. Identifiering av PSD-95 som en regulator för dopaminmedierad synaptisk och beteendeplastisitet. Neuron. 2004; 41: 625-638. [PubMed]
13. Yuferov V., Nielsen D., Butelman E., Kreek MJ. Microarray-studier av psykostimulant-inducerade förändringar i genuttryck. Addict Biol. 2005; 10: 101-118. [PubMed]
14. Albertson DN., Schmidt CJ., Kapatos G., Bannon MJ. Särskilda profiler för genuttryck i den mänskliga kärnan som är förknippade med missbruk av kokain och heroin. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2304-2312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Zhou Z., Yuan Q., Mash DC., Goldman D. Ämnespecifik och delad transkription och epigenetiska förändringar i den mänskliga hippocampus som kroniskt utsätts för kokain och alkohol. Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108: 6626-6631. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Ponomarev I., Wang S., Zhang L., Harris RA., Mayfield RD. Genkoexpressionsnätverk i mänsklig hjärna identifierar epigenetiska modifieringar av alkoholberoende. J Neurosci. 2012; 32: 1884-1897. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Sillivan SE., Whittard JD., Jacobs MM., Et al. ELK1-transkriptionsfaktor kopplad till dysregulerad striatal mu opioidreceptorsignalnätverk och OPRM1 polymorfism hos mänskliga heroinmisbrukare. Biolpsykiatri. 2013; 74: 511-519. [PubMed]
18. Carlezon WA Jr J., Thome J., Olson VG., Lane-Ladd SB., Brodkin ES., Hiroi N., Duman RS., Neve RL., Nestler EJ. Reglering av kokainbelöning av CREB. Science. 1998; 18: 2272-2275. [PubMed]
19. Walters CL., Cleck JN., Kuo YC., Blendy JA. Mu-opioidreceptor och CREB-aktivering krävs för nikotinbelöning. Neuron. 2005; 46: 933-943. [PubMed]
20. Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison MS., Et al. Kärnfaktor kB-signalering reglerar neuronal morfologi och kokainbelöning. J Neurosci. 2009; 29: 3529-3537. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF., et al Kocaine reglerar MEF2 för att kontrollera synaptisk och beteendeplastisitet. Neuron. 2008; 59: 621-633. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Hope BT., Nye HE., Kelz MB., Et al. Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex som består av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan genom kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
23. Shaw-Lutchman TZ., Barrot M., Wallace, et al. Regional och cellulär kartläggning av CRE-medierad transkription under naltrexonutfällt morfinuttag. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
24. Shaw-Lutchman SZ., Impey S., Storm D., Nestler EJ. Reglering av CREmediated transkription i mushjärnan med amfetamin. Synapse. 2003; 48: 10-17. [PubMed]
25. Altarejos JY., Montminy M. CREB och CRTC-koaktivatorer: sensorer för hormonella och metaboliska signaler. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12: 141-151. [PubMed]
26. Barrot M., Olivier JDA., Perrotti LI., Et al. CREB-aktivitet i nucleus accumbens-skalet kontrollerar grindningen av beteendemässiga svar på emotionella stimuli. Proc Nat Acad Sci US A. 2002; 99: 11435-11440. [PMC gratis artikel] [PubMed]
27. Dinieri JA., Nemeth CL., Parsegian A., et al. Förändrad känslighet för givande och aversiva läkemedel hos möss med inducerbar störning av cAMP-responselementbindande proteinfunktion i nucleus accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Larson EB., Graham DL., Arzaga RR., Et al. Överuttryck av CREB i kärnans accumbens-skal ökar kokainförstärkning i själva administrerande råttor. J Neurosci. 2009; 31: 16447-16457. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Josselyn SA., Nguyen PV. CREB, synapser och minnesstörningar: tidigare framsteg och framtida utmaningar. Curr läkemedelsmål CNS Neurol Disord. 2005; 4: 481-497. [PubMed]
30. Kandel ER. Molekylärbiologin i minnet: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 och CPEB. Mol Brain. 2012; 5: 14-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Tully T., Bourtchouladze R., Scott R., Tallman J. Riktar CREB-vägen för minneförstärkare. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2: 267-277. [PubMed]
32. Renthal W., Kumar A., ​​Xiao GH., Et al. Genomfattande analys av kromatinreglering genom kokain avslöjar en ny roll för sirtuiner. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Hiroi N., Brown J., Haile C., et al FosB-mutanta möss: Förlust av kronisk kokaininduktion av Fos-relaterade proteiner och ökad känslighet för kokainens psykomotoriska och givande effekter. Proc Natl Acad Sci U SA. 1997; 94: 10397-10402. [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Nestler EJ. Transkriptionella missbruksmekanismer: deltaFosB: s roll. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Robison AJ., Vialou V., Mazei-Robison M., et al. Beteendemässiga och strukturella svar på kroniskt kokain kräver en framåtriktad slinga som involverar ΔFosB och CaMKII i kärnans accumbens skal. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Kelz MB., Chen J., Carlezon WA Jr., et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn ΔFosB i hjärnan kontrollerar känsligheten för kokain. Nature. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
37. Colby CR., Whisler K., Steffen C., Nestler EJ., Self DW. ΔFB förbättrar incitamentet för kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
38. Zachariou V., Bolanos CA., Selley DE., Et al. OsFosB: En väsentlig roll för ΔFosB i kärnan uppsamlat i morfinverkan. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Ehrlich ME., Sommer J., Canas E., Unterwald EM. Periadolescenta möss visar förbättrad DeltaFosB-uppreglering som svar på kokain och amfetamin. J Neurosci. 2002; 22: 9155-9159. [PubMed]
40. Levine A., Huang Y., Drisaldi B., et al. Molekylmekanism för ett gateway-läkemedel: epigenetiska förändringar initierade av nikotinprimgenuttryck med kokain. Science Transl Med. 2011; 3: 107-109. [PubMed]
41. Renthal W., Carle TL., Maze I., et al. FosB förmedlar epigenetisk desensibilisering av c-fos-genen efter kronisk amfetaminutsättning. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Winstanley CA., LaPlant Q., Theobald DEH., Et al. FosB-induktion i orbitofrontal cortex förmedlar tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
43. Winstanley CA., Bachtell RK., Theobald DEH., Et al. Ökad impulsivitet under tillbakadragande från självadministration av kokain: roll för ΔFosB i orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2009; 19: 435-444. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Robison AJ., Nestler EJ. Transkriptionella och epigenetiska missbruksmekanismer. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. Day JJ., Sweatt JD. Epigenetiska mekanismer i kognition. Neuron. 2011; 70: 813-829. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Guan Z., Giustetto M., Lomvardas S., et al. Integrering av långtidsminnesrelaterat synaptisk plasticitet innefattar bidirektionell reglering av genuttryck och kromatinstruktur. Cell. 2002; 111: 483-493. [PubMed]
47. Graff J., Tsai LH. Histonacetylering: molekylär mnemonik på kromatinet. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 97-111. [PubMed]
48. Peixoto L., Abel T. Rollen av histonacetylering i minnesbildning och kognitiva nedsättningar. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 62-76. [PMC gratis artikel] [PubMed]
49. Rogge GA., Wood MA. Histonacetyleringens roll i kokaininducerad nervplastisitet och beteende. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 94-110. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. Gupta-Agarwal S., Franklin AV., Deramus T., et al. G9a / GLP histonlysin-dimetyltransferaskomplexaktivitet i hippocampus och entorhinal cortex krävs för genaktivering och tystnad under minneskonsolidering. J Neurosci. 2012; 32: 5440-5453. [PMC gratis artikel] [PubMed]
51. Maze I., Covington HE III., Dietz DM., Et al. Viktig roll för histonmetyltransferas G9a i kokaininducerad plasticitet. Science. 2010; 327: 213-216. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Sun HS., Maze I., Dietz DM., Et al. Morfin epigenomiskt reglerat beteende genom förändringar i histon H3-lysin 9-dimetylering i nucleus accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 17454-17464. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Shen L., Feng J., Wilkinson M., et al. Epigenetic reglering av kokainverkan i muskärnans accumbens. Soc Neurosci Abs. 2011; 108: 3035-3040.
54. Schaefer A., ​​Im Hl., Veno MT., Et al. Argonaute 2 i dopamin 2-receptoruttryckande neuroner reglerar kokainberoende. J Exp Med. 2010; 207: 1843-1851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Eipper-Mains JE., Kiraly DD., Palakodeti D., Mains RE., Eipper BA., Graveley BR. mikroRNA-Seq avslöjar kokainreglerat uttryck av striatal mikroRNA. RNA. 2011; 17: 1529-1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Hollander JA. Im Hl., Amelio AL., Et al. Striatal microRNA kontrollerar kokainintag genom CREB-signalering. Nature. 2010; 466: 197-202. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Luscher C., Malenka RC. Läkemedel framkallade synaptisk plasticitet i beroende: från molekylära förändringar till kretsombyggnad. Neuron. 2011; 69: 650-663. [PubMed]
58. Kauer JA., Malenka RC. Synaptisk plasticitet och beroende. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
59. Thomas MJ., Beurrier C., Bonci A., Malenka RC. Långvarig depression i nucleus accumbens: ett neuralt korrelat av beteendemässig sensibilisering för kokain. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217-1223. [PubMed]
60. Kourrich S., Klug JR., Mayford M., Thomas MJ. AMPAR-oberoende effekt av striatal αCaMKII främjar sensibiliseringen av kokainbelöning. J Neurosci. 2012; 32: 6578-6586. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Wolf ME. Bermudatriangeln av kokaininducerade neuroadaptationer. Trender Neurosci. 2010; 33: 391-398. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Purgianto A., Scheyer AF., Loweth JA., Ford KA., Tseng KY., Wolf ME. Olika anpassningar i AMPA-receptoröverföring i nucleus accumbens efter korta vs långa kokain-självadministrationsregimer. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1789-1792. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Anderson SM., Berömda KR., Sadri-Vakili G., et al CaMKII: en biokemisk bro som kopplar samman dopamin och glutamatsystem i kokain. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
64. Loweth JA., Singer BF., Baker LK., Et al. Övergående överuttryck av alphaCa2 + / calmodulinberoende proteinkinas II i kärnans accumbens-skal förbättrar beteendemässigt svar på amfetamin. J Neurosci. 2010; 30: 939-949. [PMC gratis artikel] [PubMed]
65. Lee BR., Dong Y. Kokaininducerad metaplasticitet i nucleus accumbens: tyst synapse och därefter. Neuro. 2011; 61: 1060-1069. [PMC gratis artikel] [PubMed]
66. Brown TE., Lee BR., Mu P., et al. En tyst synapsbaserad mekanism för kokaininducerad lokomotorisk sensibilisering. J Neurosci. 2011; 31: 8163-8174. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Grueter BA., Robison AJ., Neve RL., Nestler EJ., Malenka RC. ΔAFosB modulerar differentiellt nucleus accumbens direkt och indirekt sökvägsfunktion. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923-1928. [PMC gratis artikel] [PubMed]
68. Pascoli V., Turiault M., Luscher C. Återföring av synaptisk förstärkning av kokain återställer läkemedelsinducerat adaptivt beteende. Nature. 2011; 481: 71-75. [PubMed]
69. Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM., Et al. Spännande överföring från amygdala till nucleus accumbens underlättar belöningssökning. Nature. 2011; 475: 377-380. [PMC gratis artikel] [PubMed]
70. Chen BT., Yau HJ., Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL., Hopf FW., Bonci A. Räddning av kokaininducerad prefrontal cortex-hypoaktivitet förhindrar tvångsmässigt kokain. Nature. 2013; 496: 359-362. [PubMed]
71. Turrigiano GG. Homeostatisk plasticitet i neuronala nätverk: ju mer saker förändras, desto mer förblir de desamma. Trender Neurosci. 1999; 22: 221-227. [PubMed]
72. Kogan JH., Nestler EJ., Aghajanian GK. Förhöjda basal avfyrningshastigheter och förbättrade svar på 8-Br-cAMP i locus coeruleus-neuroner i hjärnskivor från opiatberoende råttor. Eur J Pharmacol. 1992; 211: 47-53. [PubMed]
73. Lane-Ladd SB., Pineda J., Boundy VA., Et al. CREB (cAMP-responselementbindande protein) i locus coeruleus: biokemiska, fysiologiska och beteendebevis för en roll i opiatberoende. J Neurosci. 1997; 17: 7890-7901. [PubMed]
74. Han MH., Bolanos CA., Green TA., Et al. Roll av cAMP-responselementbindande protein i råtta locus ceruleus: reglering av neuronal aktivitet och opiatabstinensbeteenden. J Neurosci. 2006; 26: 4624-4629. [PubMed]
75. Cao JL., Vialou VF., Lobo MK., Et al. Väsentlig roll för cAMP-cAMP-reaktionselementbindande proteinväg i opiatinducerade homeostatiska anpassningar av locus coeruleus-neuroner. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 17011-17016. [PMC gratis artikel] [PubMed]
76. Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ., Malenka RC. CREB modulerar excitabilitet hos nervkärnor. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
77. Mazei-Robison MS., Koo JW., Friedman AK., Et al. Roll för mTOR-signalering och neuronal aktivitet i morfininducerade anpassningar i ventrale tegmentala dopaminuroner. Neuron. 2011; 72: 977-990. [PMC gratis artikel] [PubMed]
78. Koo JW., Mazei-Robison MS., Chaudhury D., et al. BDNFs nya roll som en negativ modulator av morfinverkan. Science. 2012; 338: 124-128. [PMC gratis artikel] [PubMed]
79. Carlisle HJ., Kennedy MB. Ryggstruktur och synaptisk plasticitet. Trender Neurosci. 2005; 28: 182-187. [PubMed]
80. Bosch M., Hayashi Y. Dendritiska ryggs strukturella plasticitet. Curr Opin Neurobiol. 2012; 22: 383-388. [PubMed]
81. Robinson TE., Kolb B. Strukturell plasticitet förknippad med exponering för missbruk av droger. Neuro. 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82. Russo SJ., Dietz DM., Dumitriu D., Morrison JH., Malenka RC., Nestler EJ. Den beroende synapsen: mekanismer för synaptisk och strukturell plasticitet i nucleus accumbens. Trender Neurosci. 2010; 33: 267-276. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Kalivas PW. Glutamathemostosthypotesen om missbruk. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]
84. Shen HW., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS., Kalivas PW. Förändrad dendritisk ryggplastisitet hos kokain-drog tillbaka råttor. J Neurosci. 2009; 29: 2876-2884. [PMC gratis artikel] [PubMed]
85. Gipson CD., Kupchik YM., Shen H., Reissner KJ., Thomas CA., Kalivas PW. Återfall som induceras av ledtrådar som förutsäger kokain beror på snabb, kortvarig synaptisk förstärkning. Neuron. 2013; 77: 867-872. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Dumitriu D., Laplant Q., Grossman YS., Et al. Subregional, dendritic compartment and spine subtype specificity in kokainreglering av dendritiska ryggar i nucleus accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 6957-6966. [PMC gratis artikel] [PubMed]
87. Dietz DM., Sun HS., Lobo MK., Et al. Essential for Rad i kokaininducerad strukturplastisitet hos nucleus accumbens neuroner. Nat Neurosci. 2012; 15: 891-896. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Toda S., Shen H., Kalivas PW. Hämning av aktinpolymerisation förhindrar kokaininducerade förändringar i ryggmorfologin i nucleus accumbens. Neurotox Res. 2010; 18: 410-415. [PubMed]
89. Norrholm SD., Bibb JA., Nestler EJ., Ouimet CC., Taylor JR., Greengard P. Kokaininducerad spridning av dendritiska ryggar i nucleus accumbens är beroende av aktiviteten hos cyklinberoende kinas-5. Neuroscience. 2003; 116: 19-22. [PubMed]
90. LaPlant Q., Vialou V., Covington HE., Et al. Dnmt3a reglerar känslomässigt beteende och ryggplastisitet i nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2010; 13: 1137-1143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
91. Bibb JA., Chen J., Taylor JR., Et al. Effekter av kronisk exponering för kokain regleras av det neuronala proteinet Cdk5. Nature. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
92. Sklair-Tavron L., Shi WX., Lane SB., Harris HW., Bunney BS., Nestler EJ. Kronisk morfin inducerar synliga förändringar i morfologin hos mesolimbiska dopaminneuroner. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 93: 11202-11207. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Russo SJ., Bolanos CA., Theobald DE., Et al. IRS2-Akt-vägen i dopaminerge neuroner i mellanhålet reglerar beteendemässiga och cellulära svar på opiater. Nat Neurosci. 2007; 10: 93-99. [PubMed]
94. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. Förändrad arkitektur och funktionella konsekvenser av det mesolimbiska dopaminsystemet vid cannabisberoende. Addict Biol. 2010; 15: 266-276. [PubMed]
95. Graham DL., Edwards S., Bachtell RK., DiLeone RJ., Rios M., Self DW. Dynamisk BDNF-aktivitet i kärnan med kokainanvändning ökar självadministrationen och återfallet. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029-1037. [PubMed]
96. Graham DL., Krishnan V., Larson EB., Et al TrkB i det mesolimbiska dopaminsystemet: landsspecifika effekter på kokainbelöning. Biolpsykiatri. 2009; 65: 696-701. [PMC gratis artikel] [PubMed]