KOMMENTARER: Tidigt experiment som visar att dopamin påverkar DeltaFosb-nivåerna.
Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hopp BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
Källa
Institutionen för farmakologi, Ottawa University, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.
Abstrakt
Med användning av en antikropp som känner igen produkterna från alla kända medlemmar i fos-familjen av omedelbara tidiga gener, visades det att förstörelse av den nigrostriatala vägen genom 6-hydroxydopamin (6-OHDA) -skador i det mediala framhjärnbuntet ger en långvarig (> 3 förhöjning av Fos-liknande immunreaktivitet i striatum. Med hjälp av spårningstekniker för retrograd kanaler har vi tidigare visat att denna ökning av Fos-liknande immunreaktivitet huvudsakligen ligger i striatala nervceller som skjuter ut mot globus pallidus. I föreliggande studie utfördes Western-blottar på kärnextrakt från det intakta och denerverade striatumet av 6-OHDA-lesionerade råttor för att bestämma naturen hos Fos-immunreaktiva proteiner som är ansvariga för denna ökning. Cirka 6 veckor efter 6-OHDA-lesionen förstärktes expressionen av två Fos-relaterade antigener med uppenbara molekylmassor på 43 och 45 kDa i det denerverade striatumet. Kronisk haloperidoladministrering förhöjer också selektivt uttrycket av dessa Fos-relaterade antigener, vilket antyder att deras induktion efter dopaminerg denervering förmedlas genom reducerad aktivering av D2-liknande dopaminreceptorer.
Western blot-immunostaining med användning av en antikropp som känner igen N-änden av FosB indikerade att 43- och 45-kDa-Fos-relaterade antigener som inducerats genom dopaminerg denvern och administrering av kronisk haloperidol kan vara relaterade till en trunkerad form av FosB känd som deltaFosB. I enlighet med detta förslag bekräftade retrograde spårningsexperiment att deltaFosB-liknande immunreaktivitet i den deafferenterade striatumen var övervägande i striatopallidala neuroner.
Gelskifteexperiment visade att förhöjd AP-1-bindningsaktivitet i denervaterad striata innehöll FosB-liknande proteiner, vilket tyder på att förbättrade deltaFosB-nivåer kan mediera några av effekterna av förlängd dopaminutarmning på AP-1-reglerade gener i striatopallidala neuroner. I motsats härtill ökade kronisk administrering av D1-liknande receptoragonisten CY 208243 till 6-OHDA-belastade råttor dramatiskt deltaFosB-liknande immunoreaktivitet i striatal neuroner som skjuter ut till substantia nigra. Western blot-immunostaining avslöjade att deltaFosB och i mindre utsträckning FosB förhöjes genom kronisk D1-liknande agonistadministration. Både den kvantitativa omvänt transkriptas-polymeraskedjereaktionen och ribonukleasskyddssammanställningen visade att deltafosB-mRNA-nivåer väsentligen förbättrades i den denerverade striatumen genom kronisk D1-liknande agonistadministrering.
Slutligen undersökte vi effekterna av kronisk administrering av D1-liknande och D2-liknande dopaminreceptoragonister på striatal deltaFosB-expression i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) primatmodell av Parkinsons sjukdom . Hos apor som gjordes Parkinson genom MPTP fanns det en blygsam ökning av delta FosB-liknande protein, medan utvecklingen av dyskinesi producerad av kronisk D1-liknande agonistadministration åtföljdes av stora ökningar av DeltaFosB-liknande proteiner. Däremot minskade administrering av den långverkande D2-liknande agonisten cabergolin, som lindrade Parkinsonsymtom utan att producera dyskinesi, deltaFosB-nivåerna till nästan normalt. Sammantaget visar dessa resultat att kroniska förändringar i dopaminerg neurotransmission producerar en beständig höjning av deltaFosB-liknande proteiner i både gnagare och primatstriatum.
;