DeltaFosB: En molekylär port till motivationsprocesser inom Nucleus Accumbens? (2006)

Journal of Neuroscience, 15 November 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

Kärnan accumbens (NAc) har länge ses som gränssnittet mellan limbiska och motorsystem (Mogenson et al., 1980) på grundval av dess konvergerande glutamatergiska ingångar från många limbiska kortikala strukturer, såsom prefrontal cortex, och dess utgångar till strukturer som är involverade i motorstyrning, såsom pallidum. Den NAc mottar också en stor dopaminergisk innervation från det ventrala tegmentala området via den mesolimbiska vägen som är intimt involverad i belöningsrelaterade processer och beroende. Inom NAc kan dopaminerga och glutamatergiska ingrepp interagera för att styra målinriktat instrumentalt beteende (respons-utfallsprocesser) som drivs av naturliga belöningar (mat, vatten, kön) eller missbruksmedel och konditionerade stimuli i samband med dem.

Upprepad läkemedelsexponering inducerar långvariga cellulära och molekylära förändringar inom NAc som anses bidra till det långvariga kompulsiva beteendet i samband med beroende. Bland sådana anpassningar är induktionen av transkriptionsfaktorn ΔFosB inom det dynorfin-positiva mediet snygga neuroner av stort intresse. ΔFosB har varit den första långvariga transkriptionsregulatorn som visat sig vara involverad i plastprocesserna associerade med övergången till missbruk. Det modulerar faktiskt de givande och motiverande effekterna av kokain och är associerad med tolerans för effekterna av opiater. Hittills var dock lite känt om ΔFosBs roll i modulationen av beteenden motiverade av naturliga belöningar.

I sin artikel publiceras nyligen i Journal of Neuroscience, Olausson et al. elegant adressera denna fråga genom att demonstrera att överuttryck av ΔFosB förstärker och ökar, både för förvärv av instrumental konditionering och motivation för att erhålla mat.

Olausson et al. först analyserade effekten av upprepade injektioner, under betingelser som är kända för att inducera ΔFosB, av fem olika droger: kokain, nikotin, (+) - 3,4-metylendioximetamfetamin (MDMA) och amfetamin, vid förvärv av hävarmpressning för matpellets i mat- berövade råttor. Förutom MDMA inducerade alla förbehandlingar beteendssensibilisering och allt ökade både antalet aktiva presspistoler som utsattes av råttorna under instrumental konditionering [Olausson et al. (2006), deras Fig 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] och motivationen att få mat som uppmätt med en ökad brytpunkt på ett progressivt förhållande schema (PR) [Olausson et al. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Således kan en behandling som är känd för att inducera ΔFosB i NAc öka instrumental respons för mat. Olausson et al. försökte sedan demonstrera ett orsakssamband mellan NAc-uttryck av ΔFosB och den observerade ökade motivationen för mat. För detta använde de två modeller av artificiell induktion av ΔFosB i NAc. De studerade först transgena NSE-tTA-TetOP-FosB-möss, vilka överuttrycker proteinet endast i de dynorfin-positiva neuronerna i striatalkomplexet när doxycyklin (molekylomkopplaren som undertrycker TA-promotoraktivitet) avlägsnas (Fig 1A). Dessa möss uttryckte ΔFosB inte bara i NAc utan även i dorsalstriatumet, vilket är mer involverat i vana-lärande (Yin et al., 2004) (dvs automatiska stimulans-responsprocesser som kännetecknas av okänslighet för att belöna devalveringen). Författarna inducerade sålunda specifikt överuttryck av AFosB i kärnan av NAc med användning av viral-medierad genöverföring hos råttor. I båda experimenten liknade artificiellt uttryck av ΔFosB den potentierande effekten av upprepad läkemedelsexponering vid både förvärv av instrumentalt svarande [Olausson et al. (2006), deras figurer 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) och 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] och motivation för mat [Olausson et al. (2006), deras figurer 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) och 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Fig 1B). Det modifierade emellertid inte motivationen att få mat under AD libitum villkor som föreslår att den observerade fenotypen avslöjas endast när djuret står inför en beteendemässig utmaning, som har visat sig bero på dopaminerga neuroner som utskjuter till NAc (Salamone et al., 1994).

 

Visa större version: 

• På den här sidan
• I ett nytt fönster

• Hämta som PowerPoint Slide

Figur 1. 

Överuttryck av ΔFosB i kärnan accumbens ökar instrumental respons för mat hos möss och råttor: nya insikter för dopaminens hypotese? A, Experimentell modell. Kontrolldjur (vänster) var bitransgena NSE-tTA-TetOP-FosB-möss som gav doxycyklin (Dox) eller råttor injicerade med LacZ-cDNA innehållande herpesvirus. Båda uttryckte inte ΔFosB. Höger bitransgena NSE-tTA-TetOP-FosB-möss berövade från doxycyklin uttryckt ΔFosB i striatalkomplexet, medan råttor injicerade i kärnan av NAc med ΔFosB-cDNA innehållande herpesvirus uttryckte ΔFosB specifikt i denna struktur. B, Sammanfattning av resultaten. När man utmanade sig för att förvärva en instrumental konditionering (dvs. tryck på en hävarm för att erhålla mat) eller under en PR visade djur som överuttryckte ΔFosB en ökad instrumental respons jämfört med kontrolldjur. BP, brytpunkt. C, Teoretiskt perspektiv. Under normala förhållanden (vänster) styrs beteendet som visas av ett djur som står inför en utmaning för att erhålla en belöning både av händelsen mellan dess handling och resultatet och motivets värde för belöningen. Inom NAc kunde dopamin styra ett funktionsfönster genom vilket det lämpliga beteenderesponset mot de motivativa signalerna skulle väljas. När ΔFosB är överuttryckt (höger), skulle detta fönster utvidgas, vilket skulle bidra till ett starkare beteenderespons mot samma motivationsstimuli.

De observerade effekterna var inte hänförliga till ökad ospecifik aktivitet, eftersom i alla experiment endast instrumental respons från både råttor och möss riktade sig mot det aktiva manipulandummet. Vidare är det osannolikt att den förbättrade instrumentella responsen observerades i båda experimenten hänför sig till FosB-inducerad vanainlärning, eftersom (1) de poäng som visades av transgena möss som överuttryckte ΔFosB i PR var känsliga för mättningsinducerad förstärkningsdevalvering och (2) även när det på råttor följde överexpression av ΔFosB instrumental träning och därigenom förebyggde någon växelverkan mellan den artificiella överuttrycket och träningen ökade motivationen för att erhålla mat under en efterföljande PR.

Dessa resultat visar tydligt att överuttryck av ΔFosB i NAc ökar instrumental respons och ökar motivationen för mat (Fig 1B). ΔFosB föreslås sålunda att vara en generell molekylomkopplare inblandad i moduleringen av motivationsaspekter av målriktat beteende. Det är uppenbart att denna demonstration är ett nyckelelement i förståelsen av belöningsrelaterade processer, vilket följaktligen föreslår intressanta frågor för ytterligare undersökningar.

Resultaten av Olausson et al. baserades på induktion av FFosB i NAc genom antingen icke-bestående experimenter-levererade läkemedelsinjektioner eller artificiell överuttryckning och adresserade endast målriktat beteende mot mat. Nästa steg skulle således vara att ta itu med ΔFosBs roll i samband med tvångssökande läkemedel. I själva verket när missbruk utvecklas är kompulsivt beteende riktat uteslutande mot drogen, medan naturliga belöningar som mat försummas. Det skulle således vara väldigt viktigt att bestämma, efter utvecklingen av tvångssökande läkemedel (Vanderschuren och Everitt, 2005), huruvida ΔFosB induceras i NAc eller i mer dorsala delar av striatumen, involverad i vanabaserade, oflexibla beteenden och om det hör samman med ökad eller minskad motivation för naturliga belöningar. En andra hypotes som kan beaktas vid framtida undersökningar bygger på demonstrationen att olika NAc-neuronpopuleringar svarar specifikt på olika fördelar under operantbeteende (Carelli et al., 2000). Eftersom det inte verkar osannolikt att icke-bestående försökslevererade injektioner eller artificiell överuttryck av ΔFosB kan redovisa detta belöningsspecifika neuronrespons, kan nätverksspecifikt uttryck av ΔFosB lönsamt undersökas. Om långvarig läkemedels självadministration är associerad med specifik induktion av ΔFosB i NAc-subnätverket mediatoriska motivationssvar för droger, skulle en förbättrad beteenderespons för droger och bara för droger, till nackdel med naturliga belöningar som mat, förväntas. På grund av nuvarande spännande resultat är det nu viktigt att använda nuvarande djurmodeller av tvångssökande läkemedel, baserat på kronisk självadministration. På så sätt får vi ytterligare insikt i ΔFosB: s roll när det gäller att utveckla kompulsivt läkemedelssökande beteende till nackdel för att söka naturliga belöningar som verkar vara relativt devaluerade hos missbrukare (Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar IVR).

På en mer teoretisk nivå är dessa resultat förenliga med gatinghypotesen för dopaminfunktion (Grace, 2000). Det kan föreslås att, inom NAc, kan ΔFosB bredda det funktionella fönstret för kontroll av dopamin av målriktad beteendeproduktion som svar på presentation av framträdande stimuli (Fig 1C). Det kan således hävdas att även utan högre incitamentvärde skulle samma stimulans kunna inducera ett större beteenderespons när ΔFosB artificiellt överuttryckes.

• Copyright © 2006 Society for Neuroscience 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0