DeltaFosB: En hållbar molekylärbrytare för missbruk (2001)

KOMMENTARER: När senare studier kommer att avslöja är DeltaFosB den vanliga molekylära omkopplaren för både läkemedels- och beteendemissbruk. Det är en transkriptionsfaktor som betyder att den påverkar vilka gener som slås på eller av. Som nämnts någon annanstans, kapar beroendeframkallande droger bara normala mekanismer. Det är därför det är dumt att föreslå att beteendemissbruk inte kan existera.

FULLSTUDIE

Proc Natl Acad Sci USA A. 2001 September 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot och David W. Self

Institutionen för psykiatri och Centrum för grundläggande neurovetenskap, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstrakt

Livslängden hos några av de beteendemässiga abnormiteterna som karakteriserar narkotikamissbruk har föreslagit att reglering av neurala genuttryck kan vara involverad i processen genom vilken missbrukande droger orsakar ett tillstånd av missbruk. jagncreasing-bevis tyder på att transkriptionsfaktorn ΔFosB representerar en mekanism genom vilken missbruksmissbruk ger relativt stabila förändringar i hjärnan som bidrar till beroendefenotypen. ΔFosB, en medlem av Fos-familjen av transkriptionsfaktorer, ackumuleras inom en delmängd av neuroner hos kärnans accumbens och dorsalstriatum (hjärnregioner viktiga för missbruk) efter upprepad administrering av många typer av missbruksmedel. Liknande ackumulering av ΔFosB inträffar efter kompulsiv körning, vilket tyder på att ΔFosB kan ackumuleras som svar på många typer av tvångsbeteenden. Viktigt är att ΔFosB kvarstår i neuroner under relativt långa perioder på grund av sin extraordinära stabilitet. Därför representerar ΔFosB en molekylär mekanism som kan initiera och sedan upprätthålla förändringar i genuttryck som kvarstår länge efter att läkemedelsexponering upphör. Studier av inducerbara transgena möss som överuttrycker antingen ΔFosB eller en dominant negativ inhibitor av proteinet ger direkt bevis för att ΔFosB ger ökad känslighet mot beteendemässiga effekter av missbruksmedel och eventuellt ökat läkemedelssökande beteende. Detta arbete stöder uppfattningen att ΔFosB fungerar som en typ av hållbar "molekylär växel" som gradvis omvandlar akuta läkemedelssvar till relativt stabila anpassningar som bidrar till den långsiktiga neurala och beteendemässiga plasticiteten som ligger till grund för missbruk.

Avviksforskning är inriktad på att förstå de komplexa sätten på vilka missbruksmedel förändrar hjärnan för att orsaka beteendeavvikelser som kännetecknar missbruk. En av de kritiska utmaningarna på fältet är att identifiera relativt stabila läkemedelsinducerade förändringar i hjärnan för att redogöra för de beteendeavvikelser som är särskilt långlivade. Till exempel kan en mänsklig missbrukare ha ökad risk för återfall, även efter år av abstinens.

Stabiliteten hos dessa beteendeavvikelser har lett till förslaget att de kan vara medierade, åtminstone delvis, genom förändringar i genuttryck (1-3). Enligt denna uppfattning stör upprepad exponering för missbruk av läkemedel upprepade gånger överföring vid särskilda synapser i hjärnan som är känsliga för drogen. Sådana störningar signalerar slutligen via intracellulära messenger-kaskader till kärnan, där de först initierar och sedan upprätthåller förändringar i uttrycket av specifika gener. En primär mekanism genom vilken signaltransduktionsvägar påverkar genuttryck är reglering av transkriptionsfaktorer, proteiner som binder till regulatoriska regioner av gener och modifierar deras transkription.

Ett mål för missbruksforskning har därför varit att identifiera transkriptionsfaktorer som förändras i hjärnregioner som är inblandade i missbruk efter kronisk administrering av missbruksmedel. Flera sådana transkriptionsfaktorer har identifierats under det senaste decenniet (1-6). Inriktningen för denna översyn ligger på en viss transkriptionsfaktor kallad ΔFosB.

Induktion av ΔFosB av missbrukande läkemedel

ΔFosB, kodad av fosB-genen, är medlem i Fos-familjen av transkriptionsfaktorer, som även innefattar c-Fos, FosB, Fra1 och Fra2 (7). Dessa Fos-familjeproteiner heterodimeriseras med Jun-familjeproteiner (c-Jun, JunB eller JunD) för att bilda aktiva AP-1 (aktivator protein-1) transkriptionsfaktorer som binder till AP-1-ställen (konsensussekvens: TGAC / GTCA) närvarande i promotorer av vissa gener för att reglera deras transkription.

Dessa Fos-familjeproteiner induceras snabbt och övergående i specifika hjärnområden efter akut administrering av många missbruksmedel (Fig. 1) (8-11). Framträdande regioner är kärnan accumbens och dorsal striatum, som är viktiga mediatorer av beteendemässiga svar på drogerna, i synnerhet deras givande och lokomotoriska aktiverande effekter (12, 13). Dessa proteiner återgår till basala nivåer inom några timmar efter administrering av läkemedel.

Figur 1

Schema som visar gradvis ackumulering av ΔFosB jämfört med den snabba och transienta induceringen av andra Fos-familjeproteiner som svar på missbruksmissbruk. (A) Autoradiogrammet illustrerar differentialinduktionen av dessa olika proteiner genom akut stimulering (1-2-tim efter en enda läkemedelsexponering) jämfört med kronisk stimulering (1-dag efter upprepad läkemedelsexponering). (B) Flera vågor av Fos-liknande proteiner [innefattande c-Fos (52- till 58-kDa-isoformer), FosB (46- till 50-kDa-isoformer), AFosB (33-kDa-isoform) och Fra1 eller Fra2 40 kDa)] induceras i nucleus accumbens och dorsala striatalneuroner genom akut administrering av ett missbrukande läkemedel. Också inducerad är biokemiskt modifierade isoformer av FFosB (35-37 kDa); De induceras också (även vid låga nivåer) efter akut drogadministration, men kvarstår i hjärnan under långa perioder på grund av deras stabilitet. (C) Med upprepad (t ex två gånger dagligen) läkemedelsadministration inducerar varje akut stimulans en låg nivå av de stabila FosB-isoformerna, vilket indikeras av den nedre uppsättningen överlappande linjer som indikerar ΔFosB inducerad av varje akut stimulans. Resultatet är en gradvis ökning av de totala nivåerna av ΔFosB med upprepade stimuli under en kronisk behandling, vilket indikeras av den ökande steglinjen i grafen.

Mycket olika svar ses efter kronisk administrering av missbruksmedel (Fig. 1). Biokemiskt modifierade isoformer av ΔFosB (molekylmassa 35-37 kDa) ackumuleras inom samma hjärnområde efter upprepad läkemedelsexponering, medan alla andra Fos-familjemedlemmar uppvisar tolerans (det vill säga minskad induktion jämfört med initiala läkemedelsexponeringar). Sådan ackumulering av ΔFosB har observerats för kokain, morfin, amfetamin, alkohol, nikotin och fencyklidine (11, 14-18). Det finns några bevis för att denna induktion är selektiv för dynorfin / substans P-innehållande delmängd av medelstarka nervceller i dessa hjärnregioner (15, 17), även om mer arbete behövs för att fastställa detta med säkerhet. 35- till 37-kDa-isoformerna av ΔFosB dimeriserar övervägande med JunD för att bilda ett aktivt och långvarigt AP-1-komplex inom dessa hjärnregioner (19, 20). Dessa ΔFosB-isoformer ackumuleras vid kronisk drogexponering på grund av deras utomordentligt långa halveringstid (21) och förblir därför kvar i neuronerna i åtminstone flera veckor efter avslutad läkemedelsadministration. Det är intressant att notera att dessa ΔFosB isoformer är mycket stabila produkter av en omedelbar tidig gen (fosB). Stabiliteten hos AFosB-isoformema ger en ny molekylär mekanism genom vilken läkemedelsinducerade förändringar i genuttryck kan kvarstå trots relativt långa perioder av läkemedelsuttag.

Trots att kärnan accumbens spelar en kritisk roll i missbrukande läkemedels givande effekter, anses det fungera normalt genom att reglera responsen på naturliga förstärkare, såsom mat, dryck, sex och sociala interaktioner (12, 13). Som ett resultat är det ett stort intresse för en möjlig roll i denna hjärnregion i andra tvångsmässiga beteenden (t.ex. patologisk överätning, spel, motion, etc.). Av denna anledning undersökte vi om ΔFosB är reglerad i en djurmodell av tvångsspår. Faktum är att de stabila 35- till 37-kDa-isoformerna av FFBB induceras selektivt i nukleär accumbens hos råttor som visar tvångsspårningsbeteende.

Biokemisk identitet av stabila FFB-isoformer

Såsom nämnts ovan visar de AFosB-isoformer som ackumuleras efter kronisk administrering av ett läkemedel av missbruk eller tvångsspårning en molekylmassa av 35-37 kDa. De kan differentieras från 33-kDa-isoformen av ΔFosB som induceras snabbt men övergående efter en enda läkemedelsexponering (Fig. 1) (14, 19, 22). Nuvarande bevis tyder på att 33-kDa-isoformen är den ursprungliga formen av proteinet, vilket förändras för att bilda de mer stabila 35- till 37-kDa-produkterna (19, 21). Naturen hos den biokemiska modifieringen som omvandlar den instabila 33-kDa-isoformen till de stabila 35- till 37-kDa-isoformerna har emellertid förblev obskyr. Det har spekulerats att fosforylering kan vara ansvarig (11). Exempelvis dämpas induktion av ΔFosB hos möss som saknar DARPP-32, ett striatalberikat protein (23, 24). Eftersom DARPP-32 reglerar den katalytiska aktiviteten av proteinfosfatas-1 och proteinkinas A (25, 26), föreslår kravet på detta protein för normal ackumulering av de stabila FFB-isoformerna en möjlig roll för fosforylering vid framställning av dessa stabila produkter.

Roll av ΔFosB i beteendeplasticitet mot missbrukande läkemedel

Insikt i ΔFosBs roll i narkotikamissbruk har kommit till stor del från studien av transgena möss där ΔFosB kan induceras selektivt inom nukleär accumbens och andra striatala regioner av vuxna djur (27, 28). Viktigt är att dessa möss överuttrycker ΔFosB selektivt i dynorfin / substans P-innehållande medium snygga neuroner, där läkemedlen tros inducera proteinet. Den beteendemässiga fenotypen hos de ΔFosB-överuttryckta mössen, som på många sätt liknar djur efter kronisk drogexponering, sammanfattas i Tabell 1. Mössen visar ökad rörelseaktivitet mot kokain efter akut och kronisk administrering (28). De visar också ökad känslighet för de belönande effekterna av kokain och morfin i place-conditioning analyser (11, 28) och kommer att själv administrera lägre doser kokain än kullkammar som inte överuttrycker ΔFosB. ‡ Däremot visar dessa djur normal konditionerad lokomotor sensibilisering mot kokain och normal rumslig inlärning i Morris water labyrinten (28). Tdessa data indikerar att ΔFosB ökar ett djurs känslighet för kokain och kanske andra missbrukande droger och kan representera en mekanism för relativt långvarig sensibilisering mot drogerna.

Tabell 1

Behavioral plasticitet medierad av ΔFosB i kärnan accumbens-dorsalstriatum

Ökad rörelseaktivitet som svar på akut och upprepad kokainadministration.

Ökad givande respons på kokain och morfin i plats-konditioneringsanalyser.

Ökad självadministration av låga doser kokain.

Ökad motivation för prognoser för kokain i progressiva förhållanden.

Ökad anxiolytisk respons på alkohol.

Ökat kompulsivt körbeteende.

Baserat på uppgifter i refs. 28 och 29.^{† ‡ §¶}

Behavioral plasticitet medierad av ΔFosB i kärnan accumbens-dorsal striatum

In Dessutom finns det preliminära bevis för att effekterna av ΔFosB kan sträcka sig långt utöver en reglering av läkemedelskänslighet i sig till mer komplexa beteenden relaterade till missbruksprocessen. Möss som uttrycker ΔFosB arbetar hårdare för att själv administrera kokain i progressiv förhållande självadministrationsanalyser, susmärtar att ΔFosB kan sensibilisera djur till de incitament motiverande egenskaperna hos kokain och därigenom leda till en benägenhet för återfall efter droganl. ‡ FFB-uttryckande möss visar också förbättrade anxiolytiska effekter av alkohol, § en fenotyp som har förknippats med ökat alkoholintag hos människor. Tillsammans föreslår dessa tidiga fynd att ΔFosB, förutom att öka känsligheten för missbruksmissbruk, producerar kvalitativa förändringar i beteende som främjar läkemedelssökande beteende. Således kan ΔFosB fungera som en hållbar "molekylär växel" som hjälper till att initiera och sedan bibehålla viktiga aspekter av det beroende tillståndet. En viktig fråga i den nuvarande undersökningen är huruvida ΔFosB-ackumulering under läkemedelsexponering främjar läkemedelssökande beteende efter längre uttagsperioder, även efter att ΔFosB-nivåer har normaliserats (se nedan).

Vuxen möss som överuttrycker ΔFosB selektivt inom kärnans accumbens och dorsalstriatum uppvisar även större tvångsspridning jämfört med kontrollkullmater. Dessa observationer ger den intressanta möjligheten att ΔFosB-ackumulering inom dessa neuroner tjänar en mer allmän roll i bildandet och underhållet av vanliga minnen och tvångsmässiga beteenden, kanske genom att förstärka effekten av neurala kretsar där dessa neuroner fungerar.

ΔFosB ackumuleras i vissa hjärnregioner utanför kärnan accumbens och dorsal striatum efter kronisk exponering för kokain. Framträdande bland dessa regioner är amygdala och medial prefrontal cortex (15). Ett viktigt mål med aktuell forskning är att förstå bidrag från ΔFosB induktion i dessa regioner till beroendefenotypen.

Tidigare arbete med fosB knockout-möss avslöjade att dessa djur inte utvecklar sensibilisering för kokainens rörelseeffekter, vilket överensstämmer med resultaten från de ΔFosB-överuttryckande mössen som nämns ovan (22). FosB-mutanterna visade dock ökad känslighet för kokainens akuta effekter, vilket är oförenligt med dessa andra resultat. Tolkning av fynd med fosB-mutanterna är dock komplicerat av det faktum att dessa djur inte bara saknar ΔFosB utan även FosB i full längd. Dessutom saknar mutanterna både proteiner i hela hjärnan och från de tidigaste utvecklingsstadierna. Nyare arbete stöder faktiskt slutsatser från ΔFosB-överuttryckande möss: inducerbar överuttryckning av en trunkerad mutant av c-Jun, som fungerar som en dominerande negativ antagonist av ΔFosB, selektivt i nucleus accumbens och dorsal striatum visar minskad känslighet för de givande effekterna av kokain .¶ Dessa resultat betonar den försiktighet som måste användas vid tolkning av resultat från möss med konstitutiva mutationer och illustrerar vikten av möss med inducerbara och celltypspecifika mutationer i studier av plasticitet i vuxenhjärnan.

Målgener för ΔFosB

Eftersom ΔFosB är en transkriptionsfaktor, förorsakar proteinet förmodligen beteendetsplasticitet genom förändringar i uttrycket av andra gener. ΔFosB genereras genom alternativ splitsning av fosB-genen och saknar en del av den C-terminala transaktiveringsdomänen närvarande i full längd FosB. Som ett resultat föreslogs ursprungligen att ΔFosB fungerar som en transkriptionell repressor (29). Arbetet i cellodling har dock tydligt visat att ΔFosB kan antingen inducera eller undertrycka AP-1-medierad transkription beroende på den specifika AP-1-siten som används (21, 29-31). Full-length FosB har samma effekter som ΔFosB på vissa promotorfragment, men olika effekter på andra. Ytterligare arbete behövs för att förstå mekanismerna bakom dessa varierade åtgärder av ΔFosB och FosB.

Vår grupp har använt två metoder för att identifiera målgener för ΔFosB. En är kandidatgenmetoden. Vi betraktade initialt α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) glutamatreceptorer som förmodade mål, med tanke på den viktiga rollen av glutamatergisk transmission i kärnan accumbens. Arbetet hittills har visat att en särskild AMPA-glutamatreceptorsubenhet, GluR2, kan vara ett bona fide-mål för ΔFosB (fig. 2). GluR2-uttryck, men inte uttryck för andra AMPA-receptorsubenheter, ökas i nucleus accumbens (men inte dorsalt striatum) vid överuttryck av ΔFosB (28), och expression av en dominerande negativ mutant försvagar kokainens förmåga att inducera proteinet .¶ Dessutom innehåller promotorn för GluR2-genen en konsensus AP-1-plats som binder AFosB (28). Överuttryck av GluR2 i nucleus accumbens, genom användning av viralmedierad genöverföring, ökar ett djurs känslighet för de givande effekterna av kokain och därmed efterliknar en del av fenotypen som ses i de ΔFosB-uttryckande mössen (28). Induktion av GluR2 skulle kunna redogöra för den minskade elektrofysiologiska känsligheten hos nucleus accumbens neurons för AMPA-receptoragonister efter kronisk kokainadministrering (32), eftersom AMPA-receptorer innehållande GluR2 visar minskad total konduktans och minskad Ca2 + -permeabilitet. Minskad lyhördhet hos dessa neuroner mot excitatoriska ingångar kan sedan förbättra svaret på ett missbrukande läkemedel. De sätt på vilka dopaminerga och glutamatergiska signaler i nucleus accumbens reglerar beroendeframkallande beteende är emellertid okända; detta kommer att kräva en neurologisk kretsnivå av förståelse, som ännu inte är tillgänglig.

Figur 2

AMPA-glutamatreceptorsubenheten, GluR2, är ett förmodat mål för ΔFosB. Visad är hur ΔFosB-medierad induktion av GluR2 kan förändra den fysiologiska responsen hos kärnan accumbens neuroner och leda till sensibiliserade svar på missbrukande droger. Enligt detta schema producerar missbrukande droger sina akuta förstärkande effekter genom hämning av nervceller i kärnan. Vid upprepad exponering inducerar läkemedlen ΔFosB, som reglerar många målgener, inklusive GluR2. Detta ökar andelen AMPA-receptorer (AMPA-R) på nervceller som innehåller GluR2-underenheten, vilket orsakar minskad total AMPA-ström och minskad Ca2 + -ström. Denna minskade excitabilitet skulle kunna göra nervcellerna mer känsliga för läkemedlets akuta hämmande effekter och därigenom för läkemedlets förstärkande effekter.

Ett annat förmodat mål för ΔFosB är genen som kodar för dynorfin. Som tidigare nämnts uttrycks dynorfin i delmängden av kärnan accumbens medium spiny neurons som visar induktion av ΔFosB. Dynorphin verkar fungera i en intercellulär återkopplingsslinga: dess frisättning hämmar de dopaminerga neuronerna som innervatar medeltida nervceller, via K opioidreceptorer närvarande på dopaminerga nervterminaler i nukleinsymbolerna och även på cellkroppar och dendriter i det ventrala tegmentområdet (Fig. 3) (33-35). Denna idé överensstämmer med förmågan hos en K-receptoragonist vid administrering i någon av dessa två hjärnregioner, för att minska drogreversend (35).

Recent arbete har indikerat att ΔFosB minskar expression av dynorfin, som kan bidra till förbättring av belöningssystem som ses med ΔFosB induktion. Intressant är att en annan läkemedelsreglerad transkriptionsfaktor, CREB (cAMP-responselementbindande protein) (2, 3), utövar motsatt effekt: det inducerar dynorfinuttryck i kärnans accumbens och minskar de givande egenskaperna hos kokain och morfin (4). **

BEftersom läkemedelsinducerad aktivering av CREB spridas snabbt efter administrering av läkemedel, skulle sådan ömsesidig reglering av dynorfin av CREB och ΔFosB kunna förklara de ömsesidiga beteendeförändringar som uppstår under tidiga och sena avfällningsfaser med negativa känslomässiga symptom och minskad narkotikakänslighet som dominerar under tidiga faser av tillbakadragande och sensibilisering mot de givande och incitament motiverande effekterna av droger som dominerar vid senare tidpunkter.

Figur 3

Dynorphin är ett antagande mål för ΔFosB. Visad är en ventral tegmental area (VTA) dopamin (DA) neuron som inverterar en klass av Nucleus Accumbens (NAc) GABAergic projiceringsneuron som uttrycker dynorfin (DYN). Dynorphin tjänar en återkopplingsmekanism i denna krets: dynorfin, släppt från terminalerna av NAc-neuronerna, verkar på K-opioidreceptorer som ligger på nervterminaler och cellkroppar hos DA-neuronerna för att hämma deras funktion. ΔFosB, genom att hämma dynorfinuttryck, kan nedreglera denna återkopplingsslinga och förbättra de fördelaktiga egenskaperna hos missbruksmedel. Ej visat är CREBs ömsesidiga effekt på detta system: CREB förstärker dynorfinuttrycket och dämpar därigenom de fördelaktiga egenskaperna hos missbruksmedel (4). GABA, y-aminosmörsyra; DR, dopaminreceptor; OR, opioidreceptor.

Det andra tillvägagångssättet som används för att identifiera målgener för ΔFosB involverar DNA-mikroarrayanalys. Inducerbart överuttryck av ΔFosB ökar eller minskar expressionen av många gener i nucleus accumbens (36). Även om betydande arbete nu behövs för att validera var och en av dessa gener som fysiologiska mål för ΔFosB och för att förstå deras bidrag till missbruksfenotypen, verkar ett viktigt mål vara Cdk5 (cyklinberoende kinas-5). Således identifierades Cdk5 ursprungligen som ΔFosB-reglerad med användning av mikroarrayer, och visades senare induceras i nucleus accumbens och dorsal striatum efter kronisk kokainadministration (37). ΔFosB aktiverar cdk5-genen via en AP-1-plats närvarande i genens promotor (36). Tillsammans stöder dessa data ett schema där kokain inducerar Cdk5-uttryck i dessa hjärnregioner via ΔFosB. Induktion av Cdk5 verkar förändra dopaminerg signalering åtminstone delvis via ökad fosforylering av DARPP-32 (37), som omvandlas från en hämmare av proteinfosfatas-1 till en hämmare av proteinkinas A efter dess fosforylering av Cdk5 (26).

Roll av ΔFosB i att mediera "permanent" plasticitet mot missbruk

Även om ΔFosB-signalen är relativt långlivad är den inte permanent. ΔFosB försämras gradvis och kan inte längre detekteras i hjärnan efter 1-2 månader av läkemedelsuttag, även om vissa beteendeavvikelser kvarstår under mycket längre perioder. Därför verkar ΔFosB inte i sig vara att kunna förmedla dessa semipermanenta beteendeavvikelser. Svårigheten att hitta de molekylära anpassningar som ligger till grund för de extremt stabila beteendeförändringar som är förknippade med missbruk är analoga mot de utmaningar som står inför i inlärnings- och minnesfältet. Även om det finns eleganta cellulära och molekylära modeller av lärande och minne, har det hittills inte varit möjligt att identifiera molekylära och cellulära anpassningar som är tillräckligt långlivade för att ta hänsyn till mycket stabila beteendeminnen. Faktum är att ΔFosB är den längsta anpassning som är känd för att förekomma i vuxna hjärnor, inte bara som svar på missbruksdroger, utan även på någon annan störning (som inte involverar lesioner). Två förslag har utvecklats, både i missbruks- och inlärnings- och minnesfältet, för att redogöra för denna avvikelse.

En möjlighet är att mer övergående förändringar i genuttryck, såsom de medierade via ΔFosB eller andra transkriptionsfaktorer (t.ex. CREB), kan mediera mer långlivade förändringar i neuronal morfologi och synaptisk struktur. Till exempel, en ökning av densiteten hos dendritiska ryggraden (särskilt en ökning i tvåhåriga ryggrad) följer med ökad effektivitet av glutamatergiska synapser vid hippocampala pyramidala neuroner under långsiktig potentiering (38-40), och paralleller förbättras beteendekänsligheten för kokain vid nivån av snygga nervceller hos kärnans accumbens (41). Det är inte känt huruvida sådana strukturella förändringar är tillräckligt långlivade för att ta hänsyn till mycket stabila förändringar i beteende, fastän den senare kvarstår i minst 1 månad av drogavdrag. Nya bevis ger upphov till möjligheten att ΔFosB och dess inducering av Cdk5 är en mediator av läkemedelsinducerade förändringar i synaptisk struktur i nukleinsymbolerna (Fig. 4). ‡‡ Således hindrar infusion av en Cdk5-hämmare i nukleinsymbolerna förmåga att upprepad kokain exponering för att öka dendritisk ryggradens densitet i denna region. Detta stämmer överens med att Cdk5, som är berikad i hjärnan, reglerar neural struktur och tillväxt (se refs. 36 och 37). Det är möjligt, även om det inte på något sätt har visat sig, att sådana förändringar i neuronmorfologi kan överskrida själva ΔFosB-signalen.

Figur 4

Reglering av dendritisk struktur med missbrukande droger. Visad är expansionen av en neurons dendritiska träd efter kronisk exponering för ett missbrukande läkemedel, vilket har observerats med kokain i nucleus accumbens och prefrontal cortex (41). Förstoringsområdena visar en ökning av dendritiska ryggar, vilket antas förekomma i samband med aktiverade nervterminaler. Denna ökning av dendritisk ryggradstäthet kan medieras via ΔFosB och den därav följande induktionen av Cdk5 (se text). Sådana förändringar i dendritisk struktur, som liknar de som observerats i vissa inlärningsmodeller (t.ex. långvarig potentiering), kan förmedla långlivade sensibiliserade reaktioner på missbrukande droger eller miljömässiga signaler. [Reproducerad med tillstånd från ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

En annan möjlighet är att den transienta induktionen av en transkriptionsfaktor (t.ex. ΔFosB, CREB) leder till mer permanenta förändringar i genuttryck genom modifiering av kromatin. Dessa och många andra transkriptionsfaktorer antas aktivera eller undertrycka transkriptionen av en målgen genom att främja acetyleringen eller deacetyleringen av histon i närheten av genen (42). Fastän sådan acetylering och deacetylering av histoner uppenbarligen kan ske mycket snabbt, är det möjligt att ΔFosB eller CREB kan producera långvariga anpassningar i det enzymatiska maskineriet som kontrollerar histonacetylering. ΔFosB eller CREB kan också främja långlivade förändringar i genuttryck genom att reglera andra modifieringar av kromatin (t.ex. DNA eller histonmetylering) som har blivit implicerade i de permanenta förändringarna i gentranskription som uppstår under utveckling (se refs. 42 och 43) . Trots att dessa möjligheter förblir spekulativa, kan de ge en mekanism med vilken övergående anpassningar till missbruksmissbruk (eller någon annan störning) leder till väsentligen livslånga beteendekonsekvenser.

Referensprojekt

↵
1. Nestler EJ,
2. Hoppas BT,
3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.