Differentiell induktion av FosB-isoformer i hela hjärnan genom fluoxetin och kronisk stress (2015)

Major depressiv sjukdom tros delvis uppstå på grund av dysfunktion i hjärnans "belöningskretsar", bestående av det mesolimbiska dopaminsystemet och de glutamatergiska och neuromodulatoriska ingångarna på detta system. Både kronisk stress och antidepressiv behandling reglerar gentranskription i många av hjärnregionerna som utgör dessa kretsar, men den exakta karaktären hos transkriptionsfaktorer och målgener som är involverade i dessa processer förblir oklara. Här visar vi induktion av FosB-familjen av transkriptionsfaktorer i ~ 25 olika regioner av vuxen mushjärna, inklusive många delar av belöningskretsarna, genom kronisk exponering för antidepressiva fluoxetin. Vi avslöjar vidare specifika mönster för FosB-genproduktuttryck (dvs. differentiellt uttryck av FosB, ΔFosB och Δ2ΔFosB i full längd i hjärnregioner associerade med depression - nucleus accumbens (NAc), prefrontal cortex (PFC) och hippocampus - in svar på kronisk fluoxetinbehandling och kontrasterar dessa mönster med differentiell induktion av FosB-isoformer i den kroniska sociala nederlagsstressmodellen för depression med och utan fluoxetinbehandling. Vi finner att kronisk fluoxetin, i motsats till stress, orsakar induktion av den instabila FosB-isoformen i full längd i NAc, PFC och hippocampus även 24 timmar efter den sista injektionen, vilket indikerar att dessa hjärnregioner kan genomgå kronisk aktivering när fluoxetin är på ombord, även i frånvaro av stress. Vi finner också att endast den stabila ΔFosB-isoformen korrelerar med beteendemässiga svar på stress. Dessa data antyder att NAc, PFC och hippocampus kan presentera användbara mål för riktad intervention vid humörsjukdomar (dvs. hjärnstimulering eller genterapi), och att bestämning av genmål för FosB-medierad transkription i dessa hjärnregioner som svar på fluoxetin kan ge nya inbrott för farmaceutisk intervention vid depressiva störningar.