Narkotikamissbruk som en patologi av iscensatt neuroplasticitet (2007)

1. ¹Avdelningar för neurovetenskaper, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA
2. ²Institutionen för psykiatri, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korrespondens: Dr P Kalivas, Institutionen för neurovetenskap, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: +1 843 792 4400; Fax: +1 843 792 4423; E-post: [email protected]

Abstrakt

Överst på sidan

NEUROPLASTICITET OCH ADDITIONERNA

För denna översikt kommer neuroplasticitet operationellt att delas in i två kategorier: för det första, relativt övergående förändringar i neuronal funktion som fortsätter i timmar upp till veckor av drogavhållsamhet, och för det andra, relativt stabila förändringar som varar från veckor till relativt permanenta förändringar. Övergående neuroplasticitet motsvarar de nödvändiga förändringar som föregår utvecklingen av ett nytt beteende, medan stabil neuroplasticitet motsvarar den stabila information som hämtas för att vägleda utförandet av inlärt beteende. För beroende beskrivs dessa stadier generellt som att utveckla beroende (dvs. att lära sig att bli beroende) och ett relativt stabilt tillstånd med hög sårbarhet för återfall efter att ha slutat ta droger. Utvecklingen av beroende uppnås vanligtvis genom upprepad social användning av drogen och involverar många relativt kortlivade förändringar i hjärnkemi och fysiologi, till stor del baserade på läkemedlets molekylära farmakologi ( Nestler, 2005 ). I figur 1a kallas detta stadium för social användning. Det andra stadiet utförs av upprepade drogförseelser och är baserat på varaktiga förändringar i den synaptiska fysiologin hos hjärnkretsar som reglerar kognitiva och emotionella reaktioner på viktiga miljöstimuli. Detta illustreras i figur 1a som två faser av återfall. Den första fasen av återfallet definieras som reglerat återfall, den andra som tvångsmässigt återfall. Reglerat återfall avser en relativt deklarativ beslutsprocess där missbrukaren medvetet bestämmer sig för återfall. Till exempel kan individen välja mellan att hjälpa sitt barn med läxorna eller att dricka ett glas vin. I detta skede gör missbrukaren ofta det socialt lämpliga valet. Vid tvångsmässigt återfall gör missbrukaren inte ett medvetet val. Till exempel, även om att hjälpa sitt barn med läxorna kan ha varit en punkt på kvällens agenda, aktiverar exponering för olika miljömässiga signaler eller stressfaktorer som individen har förknippat med upprepad droganvändning drogsökande, och ett medvetet beslut fattas aldrig, personen återfaller automatiskt.

 

Tvångsmässigt återfall är uppenbarligen en allvarligare fas som, som vi ska se, innehåller potentiella neuropatologiska mål för att utveckla farmakoterapeutiska interventioner. Som illustreras i figur 1 kommer vi mot slutet av denna översikt att föreslå att, baserat på neuropatologin för tvångsmässigt återfall som en form av stabil neuroplasticitet, är en primär roll för psykofarmakologi vid behandling av missbruk att utveckla läkemedel som främjar reglerat framför tvångsmässigt återfall. Med andra ord, bland de mest värdefulla farmakoterapierna kommer de att vara de som underlättar aktivt beslutsfattande, vilket gör det möjligt för missbrukaren att välja att inte ta drogen. Däremot behandlas övergången från reglerat återfall till socialt bruk eller avhållsamhet bäst med en kombination av farmakologi och beteendemässiga interventioner som förstärker och stöder korrekta beslut ( Centonze et al , 2005 ). Till exempel kan beteendemässiga interventioner variera från klassiska metoder som extinktionsträning och kognitiv beteendeterapi, till att hitta ett fast jobb eller återförenas med nära och kära.

Stages of Addiction and Stages of Normal Reward Learning

Figur 1b försöker kartlägga vår nuvarande förståelse av biologiskt belöningsminne och inlärningsprocesser på beroendestadierna ( Kelley, 2004 ; LaLumiere och Kalivas, 2006 ). Således kallas förvärvandet av minnen och utvecklingen av adaptiva beteendemässiga reaktioner på viktiga stimuli för förvärv och motsvarar social droganvändning. Motsvarigheten till reglerat återfall är återhämtningen av deklarativa minnen, det vill säga minnen som är verbaliserade och används i medvetet beslutsfattande. Slutligen kan tvångsmässigt återfall betraktas som likvärdigt med vaneminnen eller procedurminnen. Återhämtningen av procedurminnen är inte verbaliserad och styr det omedvetna utförandet av adaptiva motoriska beteenden. Dessa beteenden är välinlärda och fortskrider mest effektivt utan kontinuerligt beslutsfattande (t.ex. att cykla eller öppna kylskåpsdörren när man är hungrig).

Under det senaste decenniet har det skett stora framsteg i vår förståelse av de underliggande hjärnkretsarna och neurotransmittorer som spelar nyckelroller i hur motivationsminnen förvärvas och inlärda beteenden utförs. Intressant nog har mycket av denna kunskap kommit genom en iterativ upptäcktsprocess mellan forskare som studerar mekanismer för normalt motiverat lärande och de som studerar drogberoende som en patologi vid normalt lärande. Figur 1b illustrerar hur viktiga hjärnkretsar och motsvarande neurotransmittorer kopplas till beroendestadier. Att lära sig att bli beroende genom social droganvändning involverar således kritiskt dopaminceller i det ventrala tegmentala området (VTA) som frisätter dopamin i prefrontala cortex (PFC), amygdala och nucleus accumbens (NA) ( Berridge och Robinson, 1998 ; Kelley, 2004 ; Schultz, 2004 ; Wise, 2004 ; Jones och Bonci, 2005 ). En rimlig sekvens som stöds av djurmodeller är att allt eftersom drogsökande blir välinlärt, framträder ett beroende av beteendet på glutamaterga projektioner från PFC till NA ( Pierce och Kalivas, 1997 ; Cardinal och Everitt, 2004 ; Wolf et al , 2004 ). Således är reglerat återfall starkt beroende av återhämtningen av drogassocierade minnen och integrationen av dessa deklarativa minnen genom glutamaterga projektioner från PFC till NA. Medan glutamat fortsätter att spela en dominerande roll vid tvångsmässigt återfall i denna modell, övergår den glutamaterga kretsen från mer deklarativa, exekutiva prefrontala kretsar till vanekretsar som involverar klassiska kortiko-striato-talamiska motormönstergeneratorer och de procedurella minnen som driver det omedvetna engagemanget av välinlärda beteenden ( Barnes et al , 2005 ; Everitt och Robbins, 2005 ).

Återstoden av denna granskning innebär en djupare dissektion av neuroplasticiteten som ligger till grund för missbruksstadierna och en integration av denna neuroplasticitet i utsikterna för ny läkemedelsutveckling för övergången av missbrukare från kompulsiv till reglerad återfall.

Överst på sidan 

FÖRKÖPNING AV ADDITION GENOM REPEATED DRUG EXPOSURE

Som beskrivs i figur 1 involverar upprepat drogintag (social droganvändning) upprepad frisättning av dopamin från celler i VTA till PFC, striatala komplexet (inklusive NA) och amygdala. Denna krets illustreras i figur 2a . I likhet med motivationsrelevanta biologiska stimuli ökar alla beroendeframkallande läkemedel dopaminfrisättningen inom denna krets, om än genom olika molekylära verkningsmekanismer ( Jay, 2003 ; Kelley, 2004 ; Nestler, 2005 ). Denna koppling mellan ökad dopaminöverföring och inlärningsbeteenden för att få belöning har lett till en förståelse för att dopaminfrisättning är en viktig händelse för att underlätta inlärning. Således visar många studier att hämning av dopaminöverföring minskar motivation och inlärning, medan stimulering av dopamin vanligtvis främjar förvärvandet av inlärda beteenden. Frisättningen av dopamin har påståtts ge en händelse en framträdande plats, vilket skapar en intern känsla av att detta är en relativt viktig händelse som kräver utveckling av ett beteendemässigt svar ( Berridge och Robinson, 1998 ). Viktiga skillnader finns mellan dopamin som frisätts av beroendeframkallande läkemedel kontra motivationsrelevanta miljöstimuli, och dessa skillnader tros vara avgörande för utvecklingen av reglerat och tvångsmässigt drogsökande.

 

Figur 2b illustrerar två viktiga skillnader mellan dopaminfrisättning efter motiverande biologiska stimuli kontra efter exponering för ett beroendeframkallande läkemedel. För det första har frisättningen av dopamin från beroendeframkallande läkemedel större amplitud och varaktighet än vad som kan uppnås genom fysiologiska mekanismer. Enkelt uttryckt driver läkemedelsfarmakologi dopaminfrisättning bortom fysiologiska gränser genom att övervinna normala homeostatiska mekanismer för att kontrollera dopaminfrisättning. Till exempel hämmar amfetaminliknande psykostimulantia elimineringen av dopamin från synapser och främjar i vissa fall presynaptisk dopaminfrisättning ( Seiden et al , 1993 ), medan andra läkemedel som nikotin eller opioider verkar genom att förändra återkopplingsregleringen av dopaminceller, vilket orsakar en ökning av dopamincellaktivitet. Således främjar nikotin excitatorisk glutamattransmission i VTA, medan opioider minskar den hämmande GABA-frisättningen på dopaminneuroner ( Nader och van der Kooy, 1997 ; Laviolette och van der Kooy, 2004 ; Pierce och Kumaresan, 2006 ). Den andra stora skillnaden som visas i figur 2b mellan läkemedelsinducerad dopaminfrisättning och den som produceras av biologiska stimuli är att tolerans utvecklas för frisättningen av dopamin genom biologiska stimuli, medan beroendeframkallande läkemedel frisätter dopamin varje gång läkemedlet tas. Hos kroniska användare krävs ökad dosering på grund av tolerans, men med tillräcklig dos sker en tillförlitlig ökning av dopamin. Ett undantag från detta inkluderar hetsätande av amfetaminliknande psykostimulantia, vilket kan orsaka kortvariga utarmningar av dopamin, och kroniska stimulantiaanvändare som har rapporterat extrem okänslighet eller tolerans mot läkemedlets aktiverande effekter genom ännu okända mekanismer ( Martinez et al , 2007 ). För biologiska belöningar är dopaminfrisättning för att underlätta vidare inlärning inte nödvändig och sker inte ( Deutch och Roth, 1990 ; Schultz, 2004 ). Det är dock viktigt att notera att dopamin fortsätter att signalera ankomsten av en belöning genom betingade stimuli ( Schultz, 1998 ). Till exempel, medan leverans av matbelöning som svar på en betingad signal kanske inte längre aktiverar dopaminöverföring hos ett tränat djur, kommer uppkomsten av en signal som tidigare associerats med matleverans att öka dopamincellsavfyrning, vilket förmodligen förbereder djuret för att initiera det adaptiva matsökande svaret. Således, inom fysiologiska parametrar, tjänar dopamin två funktioner, (1) att underlätta initial inlärning av adaptiv respons på viktiga stimuli, och (2) att ge signal för hämtning av den information som behövs för att utföra det adaptiva beteendesvaret när miljöförhållanden förutsäger att mat är nära förestående. Däremot är varje administrering av en beroendeframkallande läkemedelsbelöning associerad med en stor frisättning av dopamin som kan förväntas främja nytt lärande (dvs. nya samband mellan drogen och miljön) eller förstärka tidigare lärande, samt att ge signal till missbrukaren att utföra ett drogsökande beteende (dvs. återfall). I djurmodeller kan signalerna också förstärka svaret på stimulantia och därmed producera ett sensibiliserat svar på en given dos av stimulantia. På detta sätt främjar upprepad användning av beroendeframkallande läkemedel ökande samband mellan drogen och livshändelser, medan biologiskt viktiga stimuli inte gör det. Detta kan förklara varför upprepad användning av en drog gör att drogsökande beteenden inkräktar på alla aspekter av det dagliga livet i takt med att personen blir mer beroende.

Som angivits ovan frisätter olika missbruksdroger dopamin via olika molekylära mekanismer. En av etanols effekter är aktivering av det endogena opioidsystemet, så att om opiatreceptorer blockeras av en antagonist som naltrexon, sker inte den alkoholinducerade dopaminökningen och belöningen blockeras ( Gonzales och Weiss, 1998 ). Således kan de beteendemässiga manifestationerna av plasticitet hos mänskliga missbrukare variera beroende på drogen. Hos heroinmissbrukare producerar till exempel upprepad droganvändning markant tolerans med betingade signaler som producerar drogmotsatta eller abstinensliknande reaktioner ( O'Brien, 1975 ; O'Brien et al , 1977 ). Drogsignaler hos kokainmissbrukare producerar kokainbegär och limbisk aktivering ( Childress et al , 1999 ) med associerad betingad dopaminfrisättning ( Volkow et al , 2006 ). Sammantaget är tolerans hos mänskliga missbrukare den neuroanpassning som oftast observeras, även hos kokainmissbrukare ( O'Brien et al , 2006 ). Detta resulterar i ökande doser av självadministrerade läkemedel för att uppnå de ursprungligen erhållna läkemedelseffekterna.

Dopamin-inducerad neuroplasticitet Underliggande utveckling av reglerat och kompulsivt återfall

D1- och delta-FosB-signalkaskaden

 

Frigivelsen av dopamin genom viktiga stimuli eller beroendeframkallande läkemedel ger förändringar i hur neuroner integrerar excitatorisk och hämmande neurotransmission. Effekterna av dopaminreceptoraktivering är komplexa och skillnader existerar mellan aktivering av D1-liknande vs D2-liknande receptorer beroende på närvaron av pre- och postsynaptiska lokaliseringar inom den lokala kretsen av en given kärna. Det finns ett antal utmärkta recensioner som beskriver det nuvarande kunskapssättet om dopamin-signalering eftersom det gäller beroende och motiverat lärande (Berke och Hyman, 2000; Nicola et al,, 2000; El-Ghundi, 2007). För våra syften, Figur 3 illustrerar några viktiga händelser utfällda direkt av D1-receptoraktivering som anses vara viktiga antecedenter för att utveckla de varaktiga förändringarna i neuronal fysiologi som ligger till grund för upprättandet av adaptivt beteende mot motivationellt relevanta händelser samt maladaptiva läkemedelssökande beteenden. Viktigt är att denna signalkaskad innefattar förändringar i gentransskription och kromatinomvandling som anses vara baserad på övergången från social användning till reglerade och kompulsiva återfall. Stimulering av D1-receptorer i striatum och cortex ökar således cAMP, cAMP-beroende proteinkinas (PKA) och cAMP-responselementbindande protein (CREB) som främjar transkriptionen av många gener som är inblandade i beroende, såsom cfos, deltaFosB, Homer och preprodynorfin (Hurd och Herkenham, 1993; Nestler et al,, 2001; McClung och Nestler, 2003; Benavides och Bibb, 2004). Viktigt är att ökningen av CREB i NA och i mindre utsträckning VTA har kopplats till minskad läkemedelsinducerad förstärkning (Carlezon et al,, 1998; Nestler, 2005). Även om inte alla beroendeframkallande läkemedel verkar öka CREB i accumbens (Pandey et al,, 2004), överexpression av CREB i accumbens hämmar de belönade effekterna av psykostimulanter, mu opioider och biologiska belöningar, medan överuttryck av en dominant-negativ CREB-mutant främjar läkemedelsbelöning (Barrot et al,, 2002; Lu et al,, 2003; McClung och Nestler, 2003). Intressant är att vissa studier visar att CREB är nödvändigt för de lönsamma effekterna av beroendeframkallande läkemedel och biologisk förstärkning (Jin et al,, 2005; Walters et al,, 2005; choi et al,, 2006), vilket möjliggör att akut reglering av CREB krävs för motiverat beteende, upprepad uppreglering av CREB inducerar tolerans för de förstärkande effekterna av givande stimuli. Vissa CREB-reglerade gener, såsom preprodynorfin, NAC-1 och Homer, bidrar utan tvivel till den kompensationseffekt som ökar CREB för att minska värdet av läkemedelsbelöning. Exempelvis hämmar ökad dynorfin aktiviteten hos dopaminceller och presynaptisk dopaminfrisättning (Carlezon et al,, 1998; Chefer et al,, 2000; Hyman et al,, 2006) och viral överuttryck av NAC-1 eller Homer1c i accumbens hämmar utvecklingen av sensibiliserat motoriskt beteende genom upprepad kokain (Mackler et al,, 2000; Szumlinski et al,, 2006). Viktigt är att två av dessa proteiner, preprodynorfin och NAC-1 uppvisar en bestående uppreglering i avhållande, vilket indikerar en långvarig kompensationshämning av läkemedelsbelöning (Hurd och Herkenham, 1993; shah et al,, 1997). Tyvärr, som diskuteras i detalj nedan, kan devalveringen av läkemedelsbelöning också sträcka sig till biologiska belöningar.

 

Av de CREB-reglerade generna har ökningen i transkriptionsregulatorn, deltaFosB, visat sig särskilt intressant (Nestler et al,, 2001). Ökningen i många transkriptionsregulatorer och omedelbara tidiga gener genom beroendeframkallande läkemedel eller biologiska motivationsstimuli, såsom cfos, Arc, Homer1a och narp, minskar efter upprepad exponering. Däremot samlar deltaFosB i dopamin-terminala fält i cortex och striatum (Nestler et al,, 2001; McClung och Nestler, 2003). Denna ackumulering sker som svar på kronisk administrering av alla droger som testats hittills, liksom som svar på upprepade biologiskt motiverande stimuli. Således är ackumuleringen av deltaFosB sannolikt kritisk för att lära och utveckla motiverade beteenden i allmänhet. I fallet med beroendeframkallande läkemedel hämmar farmakologiska eller genetiska störningar av denna kaskad utvecklingen av vissa former av beroendeframkallande beteendeplasticitet, såsom sensibiliserat motoriskt beteende (Nestler et al,, 2001; McClung och Nestler, 2003). Akin till gener som regleras av CREB, kan några av de gener som direkt regleras av deltaFosB vara kompensatoriska och tjäna till att begränsa drogförstärkning och kanske läkemedelssökande (Nestler, 2005). Således inducerar induktionen av Cdk5 det dopaminreglerade fosfatas-DARPP-32, varigenom dess fosforylering och aktivering av PKA (Benavides och Bibb, 2004). Emellertid främjar induktionen av andra gener av deltaFosB troligen läkemedelsbelöning och majoriteten av studierna indikerar att överuttryck av deltaFosB ökar läkemedelsbelöning (Kelz et al,, 1999; Colby et al,, 2003; Zachariou et al,, 2006). Exempel på deltaFosB-genreglering som skulle främja läkemedelsbelöning innefattar induktion av GluR2 i accumbenshöljet (Todtenkopf et al,, 2006) och undertryckande av dynorfinuttryck (Zachariou et al,, 2006). Viktigt är att induktionen av deltaFosB och de genprodukter som reglerar den verkar vara relativt övergående och normaliserar under abstinens. Därför är, även om det är viktigt för förvärvet av läkemedelssökande beteenden, deltaFosB i sig inte ett exempel på stabil läkemedelsinducerad neuroplasticitet som direkt medierar utförandet av reglerat eller kompulsivt återfall. Det är faktiskt den transienta typen av deltaFosB-uttryck som gör den till en idealisk kandidat för ett protein som medierar övergången från social användning till återfallande drogbruk (Nestler et al,, 2001). Följaktligen, medan deltaFosB-reglerat genuttryck i sig är övergående, kan neuroplasticitet som regleras av dessa gener vara extremt stabil under abstinens. Till exempel har en varaktig ökning av dendritisk ryggradensitet rapporterats i accumbens spiny celler under förlängd abstinens från kronisk psykostimulant administrering (Robinson och Kolb, 2004), och denna ökning förmedlas delvis av deltaFosB-stimulering av Cdk5 (Norrholm et al,, 2003).

Sammanfattningsvis är aktivering av D1-, CREB- och deltaFosB-signaleringskaskaden helt klart nödvändig för att driva den neuroplasticitet som ligger till grund för både biologiskt motiverat lärande och utveckling av drogsökande beteenden ( Nestler, 2001 ; Hyman et al , 2006 ). Rollen för läkemedelsinducerade anpassningar i denna kaskad i utförandet av drogsökande eller i sårbarheten för återfall är dock komplex. Till exempel visas den kortsiktiga och varaktiga neuroplasticiteten som induceras av aktivering av CREB oftast ha en kompenserande funktion för att minska dopamin- eller glutamatöverföring i accumbens, medan ökat deltaFosB reglerar genuttryck på ett sätt som både är kompenserande (ökat Cdk5) och stödjande för läkemedelsbelöning (ökat GluR2; minskat dynorfin). Dessa anpassningar i allmänhet skulle minska det relativa värdet av motiverande biologiska stimuli, och detta skulle indirekt kunna bidra till den varaktiga sårbarheten för återfall till drogsökande. Genom att fungera på ett kompenserande sätt för att devalvera alla belöningar, främjar de bestående molekylära konsekvenserna av övergående potentiering av D1-CREB-signaleringskaskaden (t.ex. ökat dynorfin, NAC1 och Homer1c) läkemedelssökning till förmån för att erhålla biologiska belöningar.

Brain-avledad neurotrofisk faktorreglering av synaptisk plasticitet i beroende

En annan dopaminberoende förändring i proteinsyntesen som verkar vara särskilt viktig för att fastställa fysiologisk såväl som läkemedelsinducerad neuroplasticitet är en ökning av hjärnderiverad neurotrofisk faktor (BDNF). BDNF tillhör klassen av psykostimulerande reglerade omedelbara tidiga gener, inklusive Arc, c-fos och zif/268 ( Dunais och McGinty, 1994 ; Moratalla et al , 1996 ). BDNF och Arc verkar dock vara unika eftersom deras mRNA starkt induceras och transporteras in i dendriter genom cellulär aktivitet ( Steward och Worley, 2001 ). Av särskilt intresse, och tydligen till skillnad från gener som regleras av deltaFosB, såväl som andra aktivitetsberoende gener som uppregleras av psykostimulerande medel, ackumuleras de bestående förändringarna i BDNF med ökande perioder av abstinens ( Grimm et al , 2003 ; Lu et al , 2004a ; Filip et al , 2006 ). Stimulering av BDNF-receptorer i amygdala, NA eller VTA främjar också ( Horger et al , 1999 ; Lu et al , 2004b ; Graham et al , 2007 ; Pu et al , 2006 ), medan mikroinjektion av BDNF i PFC hämmar läkemedelssökande ( Berglind et al , 2007 ), vilket indikerar att BDNF, i likhet med aktivering av deltaFosB, har en generell fysiologisk roll i att stödja neuroplasticitet som ersätts av beroendeframkallande läkemedel för att slutligen etablera reglerat och tvångsmässigt återfall.

BDNF är välkänt för att främja former av exciterande synaptisk plasticitet, såsom långsiktig potentiering (LTP) i tidig och sen fas, och även främja bildning av dendritisk ryggrad ( Bramham och Messaoudi, 2005 ). Mekanismerna bakom det som i allmänhet är en förbättring av exciterande transmission är varierande och inkluderar ökad synaptisk vesikeldockning, ökad glutamatfrisättning och främjande av postsynaptisk NMDA-signalering. Med tanke på dessa cellulära mekanismer är det inte förvånande att BDNF har implicerats i den neuroplasticitet som ligger till grund för normala inlärnings- och minnesprocesser. Beträffande drogberoende medierar BDNF den varaktiga potentieringen av exciterande överföring till dopaminceller i VTA som framkallas av upprepad kokainadministrering ( Pu et al , 2006 ), och tillsammans med orexinfrisättning ( Borgland et al , 2006 ) skulle det kunna bidra till den spännande serien av observationer av potentierad LTP i VTA-dopaminceller efter en enda administrering av ett beroendeframkallande läkemedel (för en granskning av dessa fynd och hur de kan bidra till induktionen av varaktiga former av neuroplasticitet som ligger till grund för återfall, se Jones och Bonci, 2005 ). Viktigt är att nivån av BDNF i VTA, såväl som NA och amygdala, progressivt ökar under abstinens ( Grimm et al , 2003 ). Denna progressiva ökning har antagits ligga till grund för den progressiva ökningen av drogsökande som sker under kokainabstinens, vilket delvis kan ske genom att öka uttrycket av dopamin D3-receptorer ( Guillin et al , 2001 ; Le Foll et al , 2005 ). Det faktum att BDNF är förhöjt vid akut läkemedelsadministrering och även förblir förhöjt i vissa hjärnområden efter längre perioder av avhållsamhet markerar detta protein som en stabil neuroplasticitetskandidat som kan bidra till både förvärvandet av drogsökande och genomförandet av drogsökande efter längre perioder av avhållsamhet.

Transitär neuroplasticitet associerad med Molecular Site of Drug Action

Andra relativt övergångsformer av neuroplasticitet inducerad av beroendeframkallande läkemedel har också beskrivits. Till skillnad från D1-CREB-deltaFosB-signalvägen är dessa signalhändelser dock mer specifika för enskilda läkemedel. Till exempel är förändringar i dopamintransportörer associerade med amfetaminliknande psykostimulantia ( Daws et al , 2002 ), GABA-A-receptorförändringar har noterats efter kronisk alkoholkonsumtion ( Charlton et al , 1997 ), och nikotin desensibiliserar nikotinreceptorer ( Mansvelder och McGehee, 2000 ). Dessa läkemedelsspecifika förändringar bidrar med viktiga nyanser av beroendet för varje läkemedel, i synnerhet innehåller abstinenssyndrom egenskaper som är unika för varje läkemedelsklass. Dessutom påverkar läkemedelsspecifika förändringar de kretsar som är avgörande för normal belöning och läkemedelsinlärning. I allmänhet ligger de läkemedelsspecifika effekterna utanför ramen för denna översikt, som fokuserar på vad som verkar vara gemensamma egenskaper hos hjärnans plasticitet som delas av de flesta eller alla missbruksdroger och i princip också delas med motiverande biologiska stimuli.

Sammanfattning av neuroplasticitet som ligger till grund för förvärv av läkemedelsanvändning och övergången från social drogbruk till reglerade och kompulsiva återfall

Figur 4 illustrerar olika tidsmässiga kategorier av neuroplasticitet i samband med upprepad användning av beroendeframkallande läkemedel och efterföljande abstinens. Det är viktigt att notera att experiment utförda med upprepad administrering av psykostimulantia, och i mindre utsträckning opioider, ger majoriteten av informationen bakom de mönster som visas i figur 4a . Tre allmänna kategorier föreslås. Den första kategorin inkluderar induktion av aktivitetsberoende gener genom akut administrering, och utveckling av tolerans mot denna induktion efter upprepad administrering. Proteiner i denna kategori inkluderar c-fos, Arc, Homer1a, narp och zif/268. Viktigt är att toleransen avtar efter en period av abstinens och dessa proteiner kan återigen induceras genom akut psykostimulantiabehandling, ofta på nivåer eller med uttrycksmönster som skiljer sig från det som inducerades av den första läkemedelsexponeringen. Dessa proteiner tros vara avgörande för att initiera den neuroplasticitet som krävs för att förvärva nya beteenden, samt återförena inlärda beteenden, inklusive drogsökande.

 

Den andra kategorin kännetecknas av proteiner vars uttryck gradvis ökar eller minskar med upprepad drogexponering och kvarstår under olika perioder av abstinens. Två underkategorier visas i figur 4b . Den första inkluderar proteinförändringar som kvarstår i timmar till dagar in i abstinens och motsvarar vanligtvis förändringar som är nära förknippade med läkemedlets molekylära verkningsställe. Den andra underkategorin kännetecknas av ackumulering av deltaFosB, där förhöjda nivåer kan kvarstå i dagar eller veckor. Denna senare underkategori tros bidra till förvärvet av motiverat lärande, men viktigt är att deltaFosB, som svar på upprepad droganvändning, har antagits mediera övergången från social droganvändning till återfallande användning ( Nestler, 2005 ).

Den tredje kategorin innehåller proteiner som är förhöjda eller minskade efter långvarig avhållsamhet. Två underkategorier behandlas i figur 4c . Den första kännetecknas av BDNF som ackumuleras i vissa hjärnregioner efter upprepad administrering av psykostimulantia och denna ackumulering fortskrider med ökande varaktighet av avhållsamhet ( Grimm et al , 2003 ; Lu et al , 2004a ). Den andra underkategorin kommer att behandlas mer i detalj nedan och innehåller proteiner som inte förändras markant under läkemedelsadministrering, men som är förhöjda eller minskade under avhållsamhet. Det antas att denna kategori innehåller neuroplastiska händelser som sannolikt är ansvariga för sårbarheten för återfall. De flesta av dessa bestående förändringar har inte visat sig inträffa som svar på upprepad exponering för motiverande biologiska stimuli och kan vara biomarkörer för neuropatologin vid beroende.

Överst på sidan 

ATT UNDERSÖKA NEUROPLASTICITET SOM KAN FÖRFÖRA FÖRVÄNDBARHETEN ATT LÄMNA

Som beskrivits ovan, när ett beteende som syftar till att erhålla en belöning eller undvika en negativ konsekvens har lärts in, förändras dopamins roll från att främja nytt lärande till att möjliggöra användningen av inlärd information för att effektivt utföra det adaptiva beteendemässiga svaret ( Schultz, 2004 ). Däremot framstår glutamatöverföring från cortex och allocortex (t.ex. amygdala och hippocampus) till den striatala motorkretsen (inklusive NA) som avgörande för att utföra ett inlärt beteende ( Kalivas och Volkow, 2005 ). Vidare anses det att när ett beteende utförs upprepade gånger, blir rollen av kortikofugalt glutamat som projicerar från PFC och amygdala in i NA mindre viktig till förmån för glutamat som projicerar från sensoriska motoriska kortikala områden till det dorsala striatumet ( Everitt och Robbins, 2005 ). På detta sätt utvecklas beteendet från att vara en deklarativ process som involverar prefrontala exekutiva funktioner till ett vanemässigt beteende som använder arbetsminneskretsar ( Barnes et al , 2005 ). Fysiologiskt kan denna övergång från deklarativa till automatiska beteenden vara adaptiv genom att tillåta välinlärda beteenden att fortskrida effektivt utan medveten inblandning, och om den motivationsmässigt viktiga stimulansen eller sammanhanget förändras, tränger sig exekutiva funktioner in för att störa vanan som en del av att utveckla ett nytt adaptivt beteende som är lämpligt för miljöförändringen. När det gäller drogsökande innebär denna övergång från prefrontala kretsar till vanemotoriska kretsar förlust av kontroll och tvångsmässigt återfall. Viktigt för missbrukets patologi är att förmågan hos prefrontala, deklarativa kretsar att tränga sig in i och störa drogsökandevanan försämras, vilket gör det svårare för exekutiva beslut att tränga sig in i drogsökande ( Everitt och Robbins, 2005 ; Kalivas och Volkow, 2005 ). Att förstå neurofysiologin som förstärker denna maladaptiva övergång från reglerat till tvångsmässigt drogsökande, och försämringen i att återuppliva prefrontal kontroll över drogsökande kräver förståelse för den bestående cellulära neuroplasticiteten som orsakas av upprepad droganvändning. I synnerhet innebär detta att identifiera förändringar i glutamattransmission och uppkomsten av den hypofrontalitet som tillåter drogsökande att fortskrida utan medvetna ingripanden ( Jentsch och Taylor, 1999 ; Goldstein och Volkow, 2002 ).

Behållande neuroplasticitet vid kortisk glutamat-kretslopp: human neuroimaging

Mycket av neuroplasticiteten i kortikala kretsar har visualiserats direkt hos missbrukare med hjälp av olika neuroavbildningsmetoder. Det finns således en generell minskning av prefrontala kortikala mått på cellulär metabolism och blodflöde hos individer som är beroende av en mängd olika droger, allt från kokain till opioider och alkohol ( Goldstein och Volkow, 2002 ). Detta inkluderar regioner som den främre cingulatmuskeln och ventrala orbitala cortex. Med tanke på sambandet mellan aktivering av den främre cingulatmuskeln och engagemang i biologiskt relevanta motiverade beteenden ( Rilling et al , 2002 ), och mellan aktivering av den ventrala orbitala cortex och förmågan att växla ett välinlärt beteende till ett nytt adaptivt beteende ( Kolb et al , 2004 ), har denna hypofrontalitet karakteriserats som en stark indikator på minskad förmåga att reglera drogsökande. En minskning av frontala kortikala neuroner har också rapporterats hos drogfria kokainmissbrukare ( Franklin et al , 2002 ), men det är okänt om dessa funktionella och anatomiska indikationer på hypofrontalitet var sårbarhetsfaktorer som fanns före kokainanvändning eller effekterna av kronisk stimulantiaanvändning. Intressant nog, när man utsätts för en signal som tidigare associerats med droganvändning som utlöser begäret efter drog, sker en markant aktivering i PFC, inklusive främre cingulära och ventrala orbitala kortex ( Goldstein och Volkow, 2002 ; Wilson et al , 2004 ; Kalivas och Volkow, 2005 ). I många studier har ökad aktivitet i PFC korrelerats positivt med intensiteten av signalinducerad begär efter drogen. Således är skillnaden i prefrontal aktivitet mellan baslinjen och nivåer stimulerade av drogsignaler större än vad som sker hos en kontrollperson som svar på signaler associerade med biologisk belöning, såsom sexuellt evokativa visuella stimuli. Dessutom, i överensstämmelse med att beroende delvis kännetecknas av minskad respons på biologiska belöningar, var prefrontal aktivering signifikant försämrad när kokainmissbrukare presenterades med en sexuell stimulans jämfört med kontrollgruppen ( Garavan et al , 2000 ). Ansträngningar att motstå begär som svar på kokainsignaler har också rapporterats öka frontallobsaktiviteten ( Childress et al , 2007 ), vilket tyder på att nedsatt frontalfunktion kan vara inblandad i oförmåga att motstå återfall.

Ett annat slående fynd från neuroavbildningsstudier som indikerar minskad respons på biologisk belöning hos missbrukare är en minskning av dopaminreceptoraktivering som svar på låga doser av psykostimulantia ( Volkow et al , 2004 , 2005 ). Således är metylfenidatinducerad dopaminfrisättning i striatum försämrad hos kokainmissbrukare jämfört med kontrollpersoner. Oavsett vilken dominerande drog som missbrukas uppvisar missbrukare minskade nivåer av D2-receptorer i striatum ( Volkow et al , 2004 ). Eftersom minskade D2-receptorer indikerar avtrubbning av dopaminöverföring är det inte förvånande att missbrukare rapporterar minskningar av rus eller njutning som svar på metylfenidat jämfört med kontrollpersoner. Däremot, medan metylfenidat inducerar starka begär hos missbrukarna, finns det inget begär hos jämförelsepersoner. Kontrollpersoner som inte använder droger varierar dock beroende på deras striatala D2-receptortäthet. De med låg D2-densitet rapporterar positiva, behagliga effekter av metylfenidat, medan de med högre D2-densitet inte gillar effekterna av stimulantia ( Volkow et al , 2002 ). Detta fynd hos normala människor motsvaras av ett liknande fynd hos icke-mänskliga primater ( Nader och Czoty, 2005 ).

Sammantaget pekar dessa neuroimagingstudier på varaktiga förändringar i mesokortikolimbisk kretslopp. I baslinjen är missbrukaren relativt hyporesponsiv mot biologiska motivationsstimuli, vilket framgår av två neuroadaptationer, (1) reducerad aktivitet i PFC och (2) reducerade striatalnivåer av dopamin D2-receptorer. Kanske ännu mer kritisk mot missbrukets patologi, är kapaciteten för biologiskt relevanta stimuli för att aktivera PFC försämrad. På liknande sätt försämras farmakologiskt inducerad frisättning av dopamin i striatumet och motsvarande subjektiv känsla av hög eller nöje. Emellertid aktiverar läkemedelsrelaterade stimuli markant PFC hos missbrukare på ett sätt som är korrelerat med läkemedelsbegäran. Tillsammans tillhandahåller dessa neuroimagerande data en neurokrediteringsmall för de viktigaste egenskaperna hos beroende; överdriven, okontrollerad svarar på läkemedel och dålig eller olämplig reaktion på biologiskt viktiga stimuli.

Behållande neuroplasticitet i kortisk glutamat-kretslopp: djurmodeller

För att förstå den cellulära grunden för hur dessa förändringar i kortikolimbiska kretsar inträffar och förhoppningsvis identifierar mekanismer för att reversera eller motverka förändringarna är det nödvändigt att använda djurmodeller som möjliggör en mer mekanistisk analys. Viktigt är att djur som administrerar droger som är beroendeframkallande hos människor och den kretsbaserade övergången från det dopaminberoende förvärvet av läkemedelssökande till den glutamatberoende utförandet av läkemedelssökande framgår av djurstudier.

Den mest använda modellen för återfall innebär att man tränar råttor att självadministrera ett läkemedel, sätter djuret i tvångsmässig avhållsamhet antingen med eller utan träning i att utstöta dem, och sedan exponerar djuren på nytt för läkemedelskontexten, signaler specifikt i kombination med läkemedelsleverans, stress eller själva läkemedlet ( Epstein et al , 2006 ). Som svar på dessa stimuli kommer det läkemedelstränade djuret att söka efter läkemedel även utan att få tag på det.

Tidiga studier av återfall hos djur involverade användningen av opiatberoende råttor behandlade med naloxon eller naltrexon. Opiatbelöning blockerades och efter initialt ökat svar inträffade snabba minskningar ( Davis och Smith, 1974 ). På senare tid har man funnit att självadministrering av alkohol aktiverar det endogena opioidsystemet, vilket producerar dopaminfrisättning i NA och alkoholsökande hos djuret ( Gonzales och Weiss, 1998 ). Råttor som tränats att självadministrera alkohol och sedan fått naltrexon uppvisar ett upphörande av dopaminökningen i NA och upphörande av självadministrering av alkohol. Denna enkla extinktionsmodell speglas hos mänskliga alkoholister som rapporterar minskad eller frånvarande alkoholbelöning när de behandlas med naltrexon ( Volpicelli et al , 1995 ).

På senare tid har inaktivering av olika hjärnkärnor med GABA-agonister eller föreningar som hämmar aktionspotentialer, de hjärnkärnor som är nödvändiga för att utföra drogsökande, kartlagts ( McFarland och Kalivas, 2001 ; Se, 2002 ; McFarland et al , 2004 ). Resultaten av dessa studier som genomförts under det senaste decenniet är anmärkningsvärt parallella med de tidigare nämnda mänskliga avbildningsstudierna. Det dorsolaterala striatum är den hjärnregion som har visat sig vara obligatorisk oavsett modalitet för att framkalla drogsökande, eller närvaron eller frånvaron av extinktionsträning. Detta identifierar involveringen av vanemotoriska kretsar i ett vältränat beteende såsom drogsökande. Överraskande nog, om inte djuren genomgår extinktionsträning, påverkas inte drogsökandet som induceras genom att placera djuren tillbaka i drogkontexten av att hämma någon annan hjärnstruktur som klassiskt är associerad med motiverat lärande eller ledtrådsinducerat begär i neuroavbildningsstudier av missbrukare (t.ex. områden av PFC, amygdala eller NA) ( Fuchs et al , 2006 ). Men om djuret genomgår extinktionsträning, engagerar drogsökande inducerat av ledtrådar, stress eller själva drogen en mycket mer berikad krets, som innehåller de kretsar som identifierats vid mänsklig avbildning av missbrukare. Till exempel, om en försöksledare lokalt hämmar någon av kärnorna i seriekretsen som innehåller dopaminprojektionen från VTA till dorsala PFC, glutamatprojektionen från PFC till NA eller GABA/peptidprojektionen från accumbens till ventral pallidum (VP), blockeras drogsökandet hos ett släckt djur. Således engagerar extinktionsträning hjärnregioner som är involverade i mer deklarativ och emotionell bearbetning i drogsökande beteende ( McFarland och Kalivas, 2001 ; See, 2002 ; McFarland et al , 2004 ), vilket antyder påståendet om exekutiv beteendemodulering. I motsvarande grad att extinktionsträning medför beteendekontroll är mängden drogsökande (t.ex. spaktryckning) som induceras av drogkontexten hos avhållsamma djur högre än drogsökande som induceras hos släckta djur ( Fuchs et al , 2006 ). Tillsammans indikerar krets- och beteendedata att den mer berikade kretsen som är associerad med drogsökande hos släckta individer tjänar till att reglera drogsökande. Extinktionsträning stöder denna möjlighet genom att inducera GluR1- och GluR2-glutamatreceptorsubenheter i NA hos kokaintränade råttor ( Sutton et al , 2003 ). På liknande sätt involverar extinktionsträning hos rädslobetingade djur aktivering av infralimbisk cortex som projicerar till NA ( Sierra-Mercado et al , 2006 ). Således, precis som psykosociala interventioner hos mänskliga missbrukare strävar efter att återställa verkställande kontroll över drogsökande vanor, engagerar utrotningsträning hos djur en mer berikad prefrontal krets som modulerar drogsökandet som svar på signaler, stress eller själva drogen.

Likheterna i prefrontala kretsar mellan drogtränade djur och mänskliga missbrukare återspeglas ytterligare av en dramatisk ökning av glutamatöverföring under släckt drogsökande. Således visar råttor som tränats att självadministrera kokain eller heroin en markant ökning av synaptisk glutamatfrisättning i nanonervsystemet som svar på drog- eller stressinducerat drogsökande ( McFarland et al , 2003 , 2004 ). Dessutom elimineras denna ökning genom hämning av den dorsala PFC och sker inte i vare sig kontrollgrupper med okad saltlösning eller kokain- eller heroinförsedda kontrollgrupper. Med andra ord, oavsett upprepad läkemedelsadministrering, om djuren inte ägnar sig åt drogsökande beteende sker det inte en dysreglerad frisättning av synaptiskt glutamat. Följaktligen är akut läkemedelsadministrering ensamt inte tillräckligt för att aktivera den prefrontala accumbens glutamatvägen, utan denna väg rekryteras snarare av djur som lär sig en drogsökande uppgift. Viktigt är att ingen ökning av glutamat observerades under födosökande hos djur som tränats att självadministrera mat, vilket indikerar att denna neuroplasticitet inte induceras av att man lär sig att söka biologiska belöningar ( McFarland et al , 2003 ). För att stödja vikten av dysreglering i glutamatfrisättning för att driva läkemedelssökande beteende, förhindrar intra-accumbens administrering av glutamatantagonister läkemedelssökande, liksom inaktivering av PFC ( Cornish och Kalivas, 2000 ; Di Ciano och Everitt, 2001 ). Nyligen har en del av den molekylära neuroplasticitet som medierar dysregleringen av den prefrontala glutamatprojektionen till NA studerats. Dessutom har några bestående konsekvenser av upprepad frisättning av glutamat under läkemedelssökande undersökts.

Neuroplasticitet som bidrar till Dysregulerad Glutamatöverföring

I takt med att den ökade frisättningen av glutamat varar, varar även motsvarande molekylära plasticitet. Nyckeln till dessa molekylära anpassningar är nedreglering av cystin-glutamatutbyte (xc−) ( Baker et al , 2003 ). xc− är det hastighetsbegränsande steg varigenom celler förvärvar cystin för att producera den intracellulära antioxidanten glutation, och sker genom att utbyta upptaget av en cystin i utbyte mot frisättning av en molekyl intracellulärt glutamat i det extracellulära utrymmet ( McBean, 2002 ). Normalt resulterar denna icke-synaptiska glutamatfrisättning i nivåer i det extracellulära utrymmet som är tillräckliga för att stimulera hämmande presynaptiska metabotropa glutamat-autoreceptorer (mGluR) och därigenom dämpa synaptisk glutamatfrisättning ( Moran et al , 2005 ). Emellertid tar minskad xc− i NA efter kronisk kokain bort denna toniska hämning, vilket ökar sannolikheten för synaptisk glutamatfrisättning. Denna minskning av tonus kombineras med minskad signalering genom de presynaptiska mGluR:erna, vilket tros bero på ökad receptorfosforylering ( Xi et al , 2002 ), och induktionen av ett protein som kallas aktivator av G-proteinsignalering 3 (AGS3), vilket tjänar till att begränsa receptorsignalering genom Giα - klassen av G-proteiner ( Blumer och Lanier, 2003 ; Bowers et al , 2004 ; Yao et al , 2005 ). Detta samband illustreras i figur 5.

 

Den upprepade dysregulerade frisättningen av synaptisk glutamat under upprepade läkemedelssökande episoder antas bidra till ett antal varaktiga postsynaptiska förändringar. Primärt bland dessa är de väletablerade förändringarna i dendritisk ryggradensitet ses i NA och prefrontala kortikala områden efter upprepad administrering av beroendeframkallande läkemedel (Robinson och Kolb, 2004). Det är väl etablerat att tillämpning av glutamat på neuroner i odling förändrar ryggradens densitet, antingen ökande eller minskande beroende på mängden glutamatreceptorstimulering och kanske stimulerade subtyper (Lippman och Dunaevsky, 2005; Richards et al,, 2005). Det är sålunda inte överraskande att det beroende på vilket läkemedel som ges kroniskt, finns en ökning (psykostimulantia) eller minskning (opioider) i ryggradens densitet (Robinson och Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al,, 2007). De underliggande cellulära mekanismerna för neuroplasticitetsreglerande ryggradsmorfologi är ett framväxande område med extremt intensiv forskningsaktivitet. Reglering av aktincytoskelet som både kan stabilisera eller förändra ryggradsmorfologi är dock en viktig kandidat för en process som kan ligga till grund för förändringar i ryggradens densitet (Rao och Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied och Ehlers, 2004; Matus, 2005). Följaktligen föreligger en varaktig ökning av aktincykler efter uttag från kronisk psykostimulant administrering (Alla et al,, 2006). Ökningen av aktins cykling uppträder åtminstone delvis av en reduktion i Lim-kinas, som kritiskt reglerar F-aktin-depolymerisation, liksom ryggradsmognad (Meng et al,, 2002; Soosairajah et al,, 2005). Förutom förändringar i ryggradsmorfologi skulle en annan konsekvens av ökad aktincykel vara förändringar i handel med proteiner i det postsynaptiska membranet (Kasai et al,, 2003). Även om det inte nödvändigtvis är resultatet av ökad aktincykel, är en potentiellt kritisk förändring av postsynaptisk receptorhandel en varaktig ökning av membraninsättning av AMPA-glutamatreceptorer (Mangiavacchi och Wolf, 2004; sol et al,, 2005; Boudreau och Wolf, 2005). Överraskande är emellertid förhöjningen av AMPA-receptorer associerad med en oförmåga att inducera långsiktig depression (som i allmänhet är associerad med reducerade AMPA-receptorer) (Martin et al,, 2006). Fastän detta konstaterande nyligen har ifrågasatts i en studie som visar att efter uttag från kokain finns det en markant ökning av AMPA-strömmen i accumbens spiny celler (Kourrich et al,, 2007). I allmänhet är de elektrofysiologiska korrelaten av beroende i accumbens spiny celler för närvarande ett område av viss förvirring i litteraturen (Kalivas och Hu, 2006).

Intressant nog främjar stimulering av BDNF-receptorer aktincykling och modulerar ryggradstätheten ( Bramham och Messaoudi, 2005 ), vilket indikerar att den tidigare nämnda progressiva höjningen av BDNF under abstinens kan bidra direkt till de varaktiga anpassningarna i excitatorisk transmission. I uppenbar motsägelse av denna hypotes främjar stimulering av BDNF-receptorer i accumbens kokainsökande ( Graham et al , 2007 ), en effekt som också framkallas genom att hämma aktincykling i nanonerven ( Toda et al , 2006 ). En nyligen genomförd studie visade dock att frisättningen av BDNF i accumbens efter administrering i PFC förhindrade både kokaininducerat drogsökande och frisättningen av glutamat i samband med kokainsökande ( Berglind et al , 2007 ). Det spekulerades i att BDNF som administrerades i PFC transporterades anterogradt och frisattes i nanonerven för att producera denna beteendemässiga effekt ( Altar et al , 1997 ). Således kan den endogena frisättningen av BDNF från prefrontala afferenter till NA ge en annan effekt än mikroinjicering av farmakologiska mängder.

Även om varaktig neuroplasticitet i dendritryggen och striatum kan återspegla den hypofrontalitet som observerats hos neuroavbildningsmissbrukare, antas det att varaktig neuroplasticitet också förekommer direkt i PFC. Upprepad administrering av psykostimulantia ökar faktiskt dendritryggens densitet på prefrontala pyramidala celler ( Robinson och Kolb, 2004 ). I motsats till taggiga celler i accumbens där ökad ryggrads densitet är förknippad med mindre inneboende membranexcitabilitet ( Zhang et al , 1998 ), verkar prefrontala pyramidala celler lättare stimuleras ( Dong et al , 2005 ). Detta överensstämmer med den stora ökningen av synaptiskt frisatt glutamat i dendritryggen som produceras under drogsökande, och kan delvis vara relaterat till cellulära neuroadaptationer såsom minskad signalering genom Gi-kopplade receptorer på grund av förhöjd AGS3 ( Kalivas et al , 2005 ). Följaktligen, medan D2-receptormedierade förändringar i prefrontal cellavfyrning verkar avtrubbade efter abstinens från kronisk kokain, förstärks effekterna av att aktivera Gs-kopplade D1-receptorer ( Nogueira et al , 2006 ). Detta kan bidra till den ökade excitabiliteten och förlusten av membranbistabilitet som rapporterats i prefrontala neuroner efter kronisk kokain ( Trantham et al , 2002 ), eftersom D1-receptorstimulering främjar AMPA-receptorinsättning i membranet ( Sun et al , 2005 ). Det faktum att D1-receptorstimulering i PFC krävs för att återuppta drogsökande överensstämmer med denna möjlighet ( Capriles et al , 2003 ; Sun och Rebec, 2005 ).

Sammanfattning av neuroplasticitet som ligger bakom utförandet av reglerat och kompulsivt återfall

Som visas i figur 4c tillhandahåller de former av neuroplasticitet som kvarstår under abstinens de neuroplastiska substrat som ligger till grund för den bestående sårbarheten för återfall i missbruk. En mängd olika studier stöder ökad frisättning av prefrontalt glutamat i det native nerverna (NA) som en kritisk mediator för drogsökande. På liknande sätt bidrar sannolikt markanta förändringar i postsynaptisk glutamatsignalering, inklusive morfologiska förändringar i striatala neuroner, till förändringarna. Den cellulära plasticiteten som ligger till grund för både hypofrontaliteten som är uppenbar under baslinjen och det starka svaret från PFC och utsignaler till NA under drogsökande eller drogbegär börjar klargöras och utgör, som beskrivs nedan, nya potentiella verkningsställen för att utveckla farmakoterapier för behandling av missbruk.

Överst på sidan 

FRAMTIDSANVISNINGAR OCH KLINISKA IMPLIKATIONER

När vi ökar vår förståelse för kretslopp och cellulära mekanismer genom vilka upprepad drogexponering ökar sårbarheten för återfall, blir nya potentiella läkemedelsmål tydliga. Hur denna sårbarhet övergår mellan reglerat och kompulsivt återfall ger rationalisera för utveckling av nya mediciner, samt ökad förståelse för hur mediciner kan förbättra resultaten av psykosociala terapier.

Konvertering kompulsiv till reglerade återfall

Att använda farmakoterapier för att underlätta missbrukares förmåga att involvera mer deklarativa beslutsprocesser i återfall är avgörande för att minska tvångsmässigt återfall. Som beskrivits ovan innebär övergången till återfall som blir en vana baserad på omedvetna arbetsminneskretsar en förlust av prefrontal reglering. Med vissa missbruksdroger manifesteras detta av kognitiva brister i funktioner relaterade till uppmärksamhet, impulsivitet och förmågan att förändra beteende baserat på ny information. Baserat på dessa fynd skulle det vara ett värdefullt tillvägagångssätt att farmakologiskt normalisera eller motverka neuroplasticitet som produceras i PFC för att reglera striatala vanekretsar. Som beskrivits ovan involverar de molekylära förändringarna en skenbar nedgradering av biologisk belöning genom minskad dopamintransmission och ökad prefrontal till accumbens glutamattransmission för att driva drogsökande framåt. Således är läkemedel som förändrar dopamintransmission, glutamattransmission eller GABA-transmission potentiella kandidater. Dessutom är GABA-projektionen från NA kolokaliserad med en mängd olika neuropeptider ( McGinty, 2007 ), och dessa peptider, liksom andra i kortikolimibik, är också kandidater för läkemedelsutveckling.

Dopaminergics

 

Dopaminöverföring genomgår olika förändringar beroende på receptorsubtypen. Således sker en minskning av D2-receptorsignalering ( Volkow et al , 2004 ), en potentiell ökning av D1-signalering ( Kalivas et al , 2005 ) och en markant förhöjning av D3-receptorer som ett resultat av bestående ökningar av BDNF ( Neisewander et al , 2004 ). Detta gör det svårt att förutsäga hur man bäst riktar in sig på dopaminöverföring. Det finns dock utmärkta prekliniska data som stöder användningen av D3-antagonister för att hämma läkemedelssökande ( Xi et al , 2006 ).

Glutamatergics

 

Baserat på den neuroplasticitet som beskrivits ovan, verkar blockering av frisättningen av synaptiskt glutamat i samband med drogsökande vara ett utmärkt sätt att minska motivationen till återfall. Det är dock inte möjligt att använda fullständiga antagonister av jonotropa glutamatreceptorer på grund av oacceptabla biverkningar. Följaktligen framträder en mängd olika farmakologiska mekanismer för att modulera snarare än att blockera glutamatöverföring. Några av dessa föreningar har redan gått in i kliniska prövningar och visar blygsam effekt. Till exempel har akamprosat och topiramat svaga effekter som AMPA-receptorantagonister ( Myrick och Anton, 2004 ; Cubells, 2006 ). Topiramat har rapporterats minska återfall hos kokainmissbrukare ( Kampman et al , 2004 ). Även modafinil och N -acetylcystein, som verkar för att öka extracellulärt glutamat och därigenom stimulera mGluR-inducerad hämning av synaptisk glutamatfrisättning, har visat effekt vid kokainåterfall respektive signalinducerat begär ( Dackis et al , 2005 ; LaRowe et al , 2007 ). Tre oberoende laboratorier har rapporterat ( Dackis, 2004 ; Malcolm et al , 2006 ; Hart et al , 2007 ) att modafinil minskar kokainruset, möjligen genom att öka extracellulärt glutamat och aktivera hämmande mGluR enligt beskrivningen ovan. Dessutom har mGluR2/3-agonister i prekliniska modeller visat sig hämma drogsökande ( Baptista et al , 2004 ; Peters och Kalivas, 2006 ).

GABAergics

 

Prekliniska modeller av kokain och heroin visar att minskad GABA-frisättning i vP från NA-afferenter är associerad med drogsökande ( Caille och Parsons, 2004 ; Tang et al , 2005 ). För att stödja vikten av denna anpassning har läkemedel som främjar GABA-överföring visat lovande resultat i prekliniska och kliniska studier, vigabatrin (hämmare av GABA-transferas), gabapentin (mekanism oklar) och baklofen (GABAb-agonist). Läsaren hänvisas till aktuella översikter över användningen av GABAergika vid behandling av drogberoende ( O'Brien, 2005 ; Vocci och Ling, 2005 ).

Peptidergics

 

Många neuropeptider är kolokaliserade med GABA i projektionen från nalnätet (NA), inklusive neurotensin, substans P, dynorfin och CART ( McGinty, 2007 ). Även om vår kunskap om hur dessa peptider bidrar eller inte bidrar till att reglera drogsökande medierat av accumbens- till pallidumprojektion är relativt dålig, har det visats att blockering av enkefalinreceptorer i VP förhindrar kokainsökande i djurmodeller ( Tang et al , 2005 ), en effekt som kanske bidrar till naltrexons användbarhet vid etanolberoende ( Vocci och Ling, 2005 ).

Slutsatser

Trots att det har varit viktiga framsteg i vår förståelse för neuroplasticiteten som ligger bakom utvecklingen av missbruk och den uthålliga sårbarheten för återfall, står vi i ett väldigt nascent stadium för att kunna tillämpa denna nya kunskap för att behandla missbrukare. Även om vi har några etablerade farmakologiska kandidater för att reglera neurotransmission mellan neuroner i kretsarna visade sig vara viktiga, är det svårt att manipulera neuroplasticiteten producerad i intracellulär signalering som är så kritisk för missbruk. Med hjälp av denna nya information väntar utvecklingen av föreningar selektiva för riktade proteiner i signaleringsvägarna, och viktigare betyder att man levererar föreningarna. Ändå är de former av neuroplasticitet som hittills identifierats peka vägen mot framtida terapier som kommer att bli tillgängliga när leveransstekniken utvecklas.

Överst på sidan 

Anmärkningar

AVSLÖJANDE

Dr O'Brien har varit konsult under de senaste tre åren i Alkermes, Cephalon, Forest och McNeil Laboratories. Dr Kalivas har inget att avslöja.

Överst på sidan 

Referensprojekt

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al, (1997). Anterogradtransport av hjärnavledad neurotrofisk faktor och dess roll i hjärnan. Natur 389: 856–860. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. Tredje upplagan, reviderad (DSM III-R). I: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al, (2003). Neuroadaptationer i cystin – glutamatutbyte ligger bakom kokainåterfall. Nat Neurosci 6: 743–749. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Föredragna effekter av metabotropisk glutamat 2 / 3-receptoragonist LY379268 vid konditionerad återinställning vs primär förstärkning: jämförelse mellan kokain och en potent konventionell förstärkare. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktiviteten hos striatala nervceller speglar dynamisk kodning och omkodning av procedurminnen. Natur 437: 1158–1161. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al, (2002). CREB-aktivitet i kärnan accumbens skal kontrollerar grindning av beteendemässiga reaktioner på emotionella stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Cdk5s roll i drogmissbruk och plasticitet. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Se R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al, (2007). En BDNF-infusion i medial prefrontal cortex undertrycker kokainsökande beteende. Eur J Neurosci 26: 757-766. Demonstration att transynaptisk frisättning av BDNF kan förbättra läkemedelssökande. | Artikeln | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Beroende, dopamin och de molekylära mekanismerna i minnet. Neuron 25: 515–532. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Vilken roll har dopamin i belöning: hedonisk påverkan, belöningslärande eller incitamentssalv? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomi av dendritiska ryggar: framväxande principer för synaptisk patologi vid psykiatrisk och neurologisk sjukdom. Biolpsykiatri 55: 1121–1127. | Artikeln | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Tillbehörsproteiner för G-proteinsignalsystem: aktivatorer av G-protein-signalering och andra icke-receptorproteiner som påverkar G-proteinernas aktiveringstillstånd. Receptorkanaler 9: 195–204. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A i VTA är kritisk för induktion av synaptisk plasticitet och beteendesensibilisering mot kokain. Neuron 49: 589–601. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Beteendesensibilisering för kokain är associerad med ökat AMPA-receptorytans uttryck i kärnan. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al, (2004). Aktivator av G-proteinsignalering 3: en portvakt för kokainsensibilisering och drogsökning. Neuron 42: 269–281. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF-funktion i vuxnas synaptiska plasticitet: den synaptiska konsolideringshypotesen. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenös heroin självadministration minskar GABA-utflöde i ventral pallidum: an in vivo- mikrodialysstudie på råttor. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artikeln | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). En roll för prefrontal cortex vid stress- och kokaininducerad återinsättning av kokain som söker hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 168: 66–74. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
19. Cardinal RN, Everitt BJ (2004). Neurala och psykologiska mekanismer som ligger bakom aptitligt lärande: länkar till drogberoende. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al, (1998). Reglering av kokainbelöning av CREB. Vetenskap 282: 2272–2274. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Ta bort patogena minnen: en neurobiologi av psykoterapi. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, ett råtthjärna-mRNA, ökar i kärnan accumbens tre veckor efter kronisk kokain-självadministrering. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Kronisk etanoladministration reglerar uttrycket av GABA_A mottagare ₁ och ₅ underenheter i det ventrala tegmentala området och hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioidreceptoraktivering förhindrar förändringar i mesokortisk dopaminneurotransmission som inträffar under avhållsamhet från kokain. Neurovetenskap 101: 619–627. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al, (2007). Hjärnubstrat för cue-inducerad kokainbehov (GO!) Och det syndning (STOP) som avslöjas av maskinskyddsinlärning. College på problem av Drug Dependence Årsmöte, Quebec City (abstrakt).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-inducerad minskning av kärnan accumbens cykliskt AMP-svarselement bindande protein dämpar kokainförstärkning. Neurovetenskap 137: 373–383. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celltypsspecifikt överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. J Neurovetenskap 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Glutamatöverföring i kärnan accumbens förmedlar återfall i kokainberoende. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramat för kokainberoende. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikeln | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Nya framsteg inom farmakoterapi av kokainberoende. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Artikeln | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). En dubbelblind, placebokontrollerad studie av modafinil för kokainberoende. Neuropsykofarmakologi 30: 205–211. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloxonanvändning för att eliminera opiatsökande beteende: behov av utrotning av konditionerad förstärkning. Biolpsykiatri 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al, (2002). Kokain ökar dopaminupptagningen och cellytuttrycket av dopamintransportörer. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinanterna för stressinducerad aktivering av det prefrontala kortikala dopaminsystemet. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Dissociabla effekter av antagonism av NMDA och AMPA / KA-receptorer i kärnan accumbens kärna och skal på kokain-sökande beteende. Neuropsykofarmakologi 25: 341–360. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al, (2005). Kokaininducerad plasticitet av inneboende membranegenskaper i prefrontala cortex pyramidala nervceller: anpassningar i kaliumströmmar. J Neurosci 25: 936–940. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akut och kronisk kokainadministration förändrar differentiellt striatal opioid och nukleär transkriptionsfaktor mRNA. Synaps 18: 35–45. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Insikter i dopaminens roll i inlärning och minne. Rev Neurosci (i press).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Mot en modell av läkemedelsåterfall: en bedömning av giltigheten av återställningsförfarandet. Psykofarmakologi (Berl) 189: 1–16. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Först klara artikulering av övergången från prefrontalt glutamat till kortikostatalglutamat som missbrukare övergångar från reglerad till kompulsiv återfall. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Förändringar i BDNF- och trkB-mRNA efter akut eller sensibiliserande kokainbehandling och utsättning. Brain Res 1071: 218-225. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al, (2002). Minskad gråmaterialkoncentration i de insulära, orbitofrontala, cingulära och temporära kortikorna hos kokainpatienter. Biolpsykiatri 51: 134–142. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Se RE (2006). Olika neurala substrat förmedlar kokain som söker efter abstinens vs utrotningsträning: en kritisk roll för de dorsolaterala caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Kritisk demonstration att utrotningsträning innebär en mer berikad krets i återfallet till läkemedelssökande. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al, (2000). Cue-inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och drogstimuli. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging-bevis för involvering av frontal cortex. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artikeln | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Undertryck av etanolförstärkt beteende av naltrexon med dämpning av den etanolinducerade ökningen av dialysatdopaminnivåerna i kärnan. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamisk BDNF-aktivitet i kärnan med kokainanvändning ökar självadministrering och återfall. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Artikeln | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Tidsberoende ökningar av hjärnbaserade neurotrofiska faktornivåer i det mesolimbiska dopaminsystemet efter tillbakadragande från kokain: konsekvenser för inkubation av kokainbehov. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontrollerar dopamin D3-receptoruttryck och utlöser beteendesensibilisering. Natur 411: 86–89. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Självadministration av rökt kokain minskar med Modafinil. Neuropsykofarmakologi (förhandsgranskning på nätet, 13 juni 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Förbättring av rörelseaktivitet och konditionerad belöning till kokain med hjärnbaserad neurotrofisk faktor. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekylära förändringar i neostriatum hos mänskliga kokainmissbrukare. Synaps 13: 357–369. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterat lärande och minne. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: ett potentiellt substrat för synaptisk plasticitet och minnesmekanismer. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamininducerad strukturell plasticitet i ryggstriatum. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikeln | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivitet till följd av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artikeln | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Cykliskt AMP-svarselementbindande protein krävs för normalt moderns vårdande beteende. Neurovetenskap 133: 647–655. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptisk plasticitet och narkotikamissbruk. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Denna översikt sammanfattar VTA: s roll i övergången mellan kort och långvarig neuroplasticitet. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Spännande hämning i psykostimulerande missbruk. Trender Neurosci 29: 610–616. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Oövervaklig motivation i missbruk: en patologi vid överföring av glutamat före prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647–650. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Artikeln | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al, (2004). En pilotförsök med topiramat för behandling av kokainberoende. Drogalkohol beror 75: 233–240. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Struktur-stabilitet-funktionsförhållanden för dendritiska ryggar. Trender Neurosci 26: 360–368. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Minne och beroende: delade neurala kretsar och molekylära mekanismer. Neuron 44: 161-179. Mycket tydligt uttalande om överlappning mellan normalt motiverat lärande och utveckling av missbruk. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al, (1999). Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur 401: 272–276. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticitet och funktioner i orbital frontal cortex. Hjärnkogn 55: 104–115. | Artikeln | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokainupplevelse kontrollerar dubbelriktad synaptisk plasticitet i kärnan. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Belöning och droger av missbruk. I: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologi av minne och lärande, 2nd edn. Academic Press: New York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al, (2007). Kokainlust reduceras med N-acetylcystein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Artikeln | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologin av nikotinberoende: överbrygga klyftan från molekyler till beteende Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). En enda kokainexponering ökar BDNF- och D3-receptoruttryck: konsekvenser för läkemedelskonditionering. Neuroreport 16: 175–178. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritisk ryggrad morfogenes och plasticitet. J Neurobiol 64: 47–57. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Actins åtgärder i LTP-inducerad synaps tillväxt. Neuron 38: 361–362. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). En enda infusion av hjärnbaserad neurotrofisk faktor i det ventrala tegmentala området inducerar långvarig förstärkning av kokain som söker efter tillbakadragande. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hopp BT, Shaham Y (2004a). Inkubation av kokainbehov efter uttag: en genomgång av prekliniska data. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 214-226. Trevlig överblick över vikten av neuroplasticitet som utvecklas under avhållanden och beteende konsekvenserna av progressiv plasticitet. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekylära neuroanpassningar i accumbens och ventralt tegmentalt område under de första 90 dagarna av tvungen avhållsamhet från kokain självadministrering hos råttor. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al, (2000). NAC-1 är ett POZ / BTB-protein i hjärnan som kan förhindra kokaininducerad sensibilisering hos råtta. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al, (2006). Interaktioner med modafinil och kokain. Am J Drogmissbruk 32: 577–587. | Artikeln | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1-dopaminreceptorstimulering ökar hastigheten för AMPA-receptorsinsättning på ytan av odlade kärnor tillhör neuroner genom en väg som är beroende av proteinkinas A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Långsiktig förstärkning av excitatoriska ingångar till hjärnbelöningsområden med nikotin. Neuron 27: 349–357. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Självadministration av kokain avskaffar selektivt LTD i kärnan i kärnan. Nat Neurosci 9: 868-869. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al, (2007). Amfetamininducerad dopaminfrisättning är markant trubbig i kokainberoende och förutsägbar valet att själv administrera kokain. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Artikeln | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Tillväxt av dendritiska ryggar: en fortgående historia. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Cerebralt cystinupptag: en berättelse om två transportörer. Trender Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbiska och motoriska kretsar som ligger bakom fotchockinducerad återinförande av kokain-sökande beteende. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Kretsloppet som förmedlar kokaininducerad återinförande av drogsökande beteende. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamatfrisättning i kärnan i nucleus accumbens förmedlar kokaininducerad återinförande av drogsökande beteende. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Samlokalisering av GABA med andra neuroaktiva substanser i basala ganglier. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al, (2002). Onormal ryggradsmorfologi och förbättrad LTP i LIMK-1 knockout-möss. Neuron 35: 121–133. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cystin / glutamatutbyte reglerar metabotropisk glutamatreceptors presynaptisk hämning av excitatorisk överföring och sårbarhet för kokain. J Neurosci 25: 6389–6393. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Förändringar på nätverksnivå i uttryck av inducerbara fos-jun-proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling och uttag Neuron 17: 147–156. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Nya framsteg inom farmakoterapi av alkoholism. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artikeln | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Deprivationstillstånd byter de neurobiologiska substraten som förmedlar opiatbelöning i det ventrala tegmentala området. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-bildbehandling av dopamin D2-receptorer i apa-modeller av kokainmissbruk: genetisk predisposition vs miljömodulering. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Artikeln | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Ökningar av dopamin D3-receptorbindning hos råttor som får en kokainutmaning vid olika tidpunkter efter kokain-självadministrering: konsekvenser för kokain-sökande beteende. Neuropsykofarmakologi 29: 1479–1487. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Molekylär grund för långsiktig plasticitet bakom missbruk. Nature Rev 2: 119–128. | Artikeln | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat Neurosci 8: 1445-1449. En utmärkt överblick över molekylär plasticitet som produceras av beroendeframkallande läkemedel, med fokus på att identifiera plasticitet som generaliserar mellan droger. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: en ihållande molekylär switch för missbruk. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminerg modulering av neuronal excitabilitet i striatum och nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Långvariga neuroadaptationer producerade genom tillbakadragande från upprepad kokainbehandling: roll av dopaminerga receptorer i modulering av kortikal excitabilitet. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokaininducerad proliferation av dendritiska ryggar i nucleus accumbens är beroende av aktiviteten hos cyklinberoende kinas-5. Neurovetenskap 116: 19–22. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Experimentell analys av konditioneringsfaktorer i human narkotikamissbruk. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Forskning framsteg inom förståelse och behandling av beroende. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Antikraveringsmedicin för förebyggande av återfall: en möjlig ny klass av psykoaktiva läkemedel. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Artikeln | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Förhindrat narkotiskt tillbakadragande hos jumaner Vetenskap 195: 1000–1002. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Vad är i ett ord? Missbruk vs beroende i DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Artikeln | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Delvis borttagning av cAMP-svarselementbindande proteingen främjar alkoholdricksbeteende. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Grupp II metabotropisk glutamatreceptoragonist, LY379268, hämmar både kokain- och livsmedelssökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 186: 143–149. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). En kretsmodell för uttryck av beteendesensibilisering mot amfetaminliknande psykostimulanter. Brain ResRev 25: 192–216. | Artikeln | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Det mesolimbiska dopaminsystemet: den sista gemensamma vägen för den förstärkande effekten av missbrukande droger? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-beroende synaptisk sensibilisering i hjärnans dopaminneuroner efter kokainuttag. Nat Neurosci 9: 605–607. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Signalering mellan aktincytoskelet och den postsynaptiska densiteten hos dendritiska ryggar. Hippocampus 10: 527–541. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al, (2005). Glutamat inducerar snabb bildning av rygghuvudutsprång i hippocampusskivkulturer. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). En neural grund för socialt samarbete. Neuron 35: 395–405. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin förändrar strukturen hos neuroner i kärnan accumbens och neocortex hos råttor. Synaps 33: 160–162. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturell plasticitet i samband med exponering för missbruk. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 33-46. Enastående överblick över förändringar i ryggradens täthet i samband med kronisk användning av beroendeframkallande läkemedel. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Prediktiv belöningssignal från dopaminneuroner. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Neural kodning av grundläggande belöningsvillkor för djurinlärningsteori, spelteori, mikroekonomi och beteendeekologi. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Se RE (2002). Neurala substrat av konditionerat återfall till drogsökande beteende. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: effekter på katekolaminsystem och beteende. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivering av den ventromediala prefrontala cortex minskar uttrycket av konditionerad rädsla och försämrar efterföljande återkallelse av utrotning. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikeln | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al, (2005). Samspelet mellan komponenter i ett nytt LIM-kinas-slanghot fosfataskomplex reglerar cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). En cellulär mekanism för att rikta nysyntetiserade mRNA till synaptiska platser på dendriter. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Rollen av prefrontal cortex D1-liknande och D2-liknande receptorer i kokain-sökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 177: 315–323. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopaminreceptorstimulering modulerar AMPA-receptorsynaptisk insättning i prefrontala cortexneuroner. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al, (2003). Extinktionsinducerad uppreglering i AMPA-receptorer minskar kokainsökande beteende. Natur 421: 70-75. Genombrottstudie som visar att utrotning är en aktiv inlärningsprocess som ger förändringar i prefrontal till accumbens glutamatergisk överföring. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al, (2006). Homer-isoformer reglerar differentiellt kokaininducerad neuroplasticitet. Neuropsykofarmakologi 31: 768–777. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokaininducerad återinförande kräver endogen stimulering av mu-opioidreceptorer i ventrala pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain ökar aktins cykling: effekter i återställningsmodellen för läkemedelssökning. J Neurosci 26: 1579-1587. Papper som beskriver rollen av ökad aktincykel vid reglering av excitatorisk överföring i beroende. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Hjärnbelöning reglerad av AMPA-receptorsubenheter i kärna accumbens skal. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Upprepad kokainadministration förändrar de elektrofysiologiska egenskaperna hos prefrontala kortikala nervceller. Neurovetenskap 113: 749. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Läkemedelsutveckling: framgångar och utmaningar. Pharmacol Ther 108: 94-108. Enastående överblick över den nuvarande statusen hos många potentiella behandlingar för missbruk. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin i drogmissbruk och missbruk: Resultat från bildbehandling och behandlingsimplikationer. Molpsykiatri 9: 557-569. Denna artikel beskriver den anmärkningsvärda minskningen av dopaminöverföring i striatum som åtföljer beroende av olika droger av missbruk. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al, (2002). Brain DA D2-receptorer förutsäger förstärkande effekter av stimulantia hos människor: replikationsstudie. Synaps 46: 79–82. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al, (2005). Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat i kokainberoende ämnen men inte i kontroller: relevans för missbruk. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al, (2006). Kokaintrådar och dopamin i dorsal striatum: mekanism för sug efter kokainberoende. J Neurovetenskap 26: 6583–6588. | Artikeln | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Effekt av naltrexon på alkohol 'hög' hos alkoholister. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-opioidreceptor och CREB-aktivering krävs för nikotinbelöning. Neuron 46: 933–943. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontala svar på droger: en neurokognitiv analys. Nat Neurosci 7: 211–214. | Artikeln | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamin, lärande och motivation. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Artikeln | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psykomotoriska stimulanser och neuronal plasticitet. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al, (2006). Den nya dopamin D3-receptorantagonisten NGB 2904 hämmar kokainens givande effekter och kokaininducerad återinförande av drogsökande beteende hos råttor. Neuropsykofarmakologi 31: 1393–1405. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulering av grupp II metabotropisk glutamatreceptorsignalering med kronisk kokain. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator av G-proteinsignalering 3 reglerar opiataktivering av proteinkinas A-signalering och återfall av heroinsökande beteende. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al, (2006). En viktig roll för DeltaFosB i kärnan tillkommer i morfinverkan. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Artikeln | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Helcellsplasticitet vid kokainuttag: minskad natriumström i nervceller. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |