Narkotikamissbruk som en patologi av iscensatt neuroplasticitet (2007)

Neuropsykofarmakologi (2008) 33, 166-180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; publicerad online 5 September 2007

Peter W Kalivas1 och Charles O'Brien2

  1. 1Avdelningar för neurovetenskaper, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA
  2. 2Institutionen för psykiatri, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korrespondens: Dr P Kalivas, Neurovetenskapliga institutioner, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-post: [e-postskyddad]

Abstrakt

 

Att använda beroendeframkallande läkemedel kan utvecklas från kontrollerad social användning till den kompulsiva återkommande sjukdomen som kännetecknar missbruk. Denna övergång till beroende beror på genetiska, utvecklings- och sociologiska sårbarheter, kombinerat med farmakologiskt inducerad plastiskhet i hjärnkretsar som stärker lärdomsrelaterade beteenden på bekostnad av adaptiv respons för naturliga belöningar. Framsteg under det senaste decenniet har identifierat hjärnkretsarna mest utsatta för läkemedelsinducerade förändringar, liksom många associerade molekylära och morfologiska underlag. Denna växande kunskap har bidragit till en ökad förståelse för hur droger använder sig av normal inlärningskretsar för att skapa missbrukarspatologi, vilket framgår av ofrivillig aktivering av belöningskretsar som svar på läkemedelsrelaterade signaler och samtidiga rapporter om läkemedelsbehov. Denna nya förståelse ger oöverträffade möjliga möjligheter till nya farmakoterapeutiska mål vid behandling av missbruk. Det verkar vara plasticitet i samband med beroendefenomenet i allmänhet samt förändringar som produceras av beroende av en särskild klass av beroendeframkallande läkemedel. Dessa resultat ger också grunden för den nuvarande förståelsen av missbruk som en kronisk, återkommande sjukdom i hjärnan med förändringar som kvarstår långt efter den sista användningen av läkemedlet. Här beskriver vi neuroplasticiteten i hjärnkretsar och cellfunktion inducerad av beroendeframkallande läkemedel som antas ligga bakom tvången för att återuppta läkemedelsförloppet och diskutera hur denna kunskap innebär utforskning och testning av nya beroendebehandlingar.

Narkotikamissbruk är traditionellt underappreciated som en sjukdom som är rotad i neuropatologi (O'Brien, 2003). Perspektivet att läkemedelsberoende individer enkelt skulle lossna från det självförstörande beteendet som drivs av missbruk har distraherat samhället från att behandla drogmissbruk som en kronisk sjukdom. De senaste 20-åren av forskning har gjort det klart att missbruk av droger baseras på patologiska förändringar i hjärnfunktionen som uppkommit genom upprepad farmakologisk förolämpning mot hjärnkretsarna som reglerar hur en person tolkar och beteende svarar mot motivationellt relevanta stimuli. På så sätt bryter beroendeframkallande läkemedel starkt på och förändrar hjärnkretsarna som gör det möjligt för oss att lära sig om och beteende anpassar sig till viktiga miljöstimuler, huruvida det är hur man bäst anslår belöningar som mat eller sex eller för att undvika farliga situationer (Kelley, 2004; Everitt och Robbins, 2005). Genom att ändra motivationskretsar försämrar beroendeframkallande utvecklingen utvecklingen av beteendestrategier mot biologiska stimuli till förmån för gradvis större orientering av beteende mot läkemedelssökande och läkemedelsstrategier (Kalivas och Volkow, 2005). Viktigt är att dessa förändringar är långvariga och för närvarande inte lätt omvända (Hyman et al,, 2006).

Den moderna definitionen av missbruk fastställdes först i DSM IIIR av American Psychiatric Association i 1987 (APA, 1987). Den kliniska bilden är märkt av tvångsmedicin, att individen inte helt kan kontrollera. Tolerans och abstinenssymptom kan vara närvarande, men de signalerar inte nödvändigtvis missbruk. De väsentliga delarna består i stället av bestående och återkommande läkemedelssökande beteende på bekostnad av normalförmåner. Definitionen antog, utan tydliga bevis i 1987, att det finns ett "core" -avhängningssyndrom som farmakologiskt olika misbruksmissbruk kan producera. I den här översynen marslarar vi för närvarande tillgängliga bevis för att beskriva detta kärnsyndrom som en neuropatologi i molekylär- och kretsens underlag för motiverat beteende. Ur detta perspektiv är missbruk en patologi i mekanismer av hjärnneuroplasticitet som används för att fastställa den adaptiva hierarkin av beteenden som säkerställer överlevnad. Således upprätthåller uthållig läkemedelsinducerad neuroplasticitet en maladaptiv orientering mot omgivningen som manifesterar sig som de två kardinalfunktionerna av missbruk, (1) försämrad förmåga att reglera frekvensomriktaren för att erhålla och använda droger (dvs återfall) och (2) reducerad enhet för att få naturliga belöningar.

Överst på sidan

NEUROPLASTICITET OCH ADDITIONERNA

För denna granskning kommer neuroplasticiteten att analyseras operativt i två kategorier: Först relativt övergående förändringar i neuronfunktionen som fortsätter i timmar upp till veckor av drogmissbruk och andra relativt stabila förändringar som varar från veckor till relativt permanenta förändringar. Övergående neuroplasticitet motsvarar de nödvändiga förändringar som är antecedent för att utveckla ett nytt beteende, medan stabil neuroplasticitet motsvarar den stabila informationen som hämtas för att styra utförandet av lärt beteende. För missbruk beskrivs dessa steg generellt som att utveckla missbruk (dvs. att lära sig att bli beroende) och ett relativt stabilt tillstånd med hög sårbarhet att återfalla efter att ha stoppat läkemedlet. Utvecklingen av missbruk uppnås typiskt genom upprepad social användning av läkemedlet och innefattar många relativt kortlivade förändringar i hjärnkemi och fysiologi baserad till stor del på läkemedlets molekylär farmakologi (Nestler, 2005). I Figur 1a, detta stadium kallas socialt bruk. Det andra steget görs av upprepade droginsatser och grundar sig på varaktiga förändringar i hjärnkretsens synaptiska fysiologi som reglerar kognitiv och känslomässig respons på viktiga miljöstimuli. Detta illustreras i Figur 1a som två faser av återfall. Den första fasen av återfall definieras som reglerad återfall, den andra som kompulsiv återfall. Reglerat återfall hänvisar till en relativt deklarativ beslutsprocess där missbrukaren medvetet beslutar att återfalla. Till exempel kan personen välja mellan att hjälpa sitt barn med läxor eller dricka ett glas vin. I detta skede gör missbrukaren ofta det socialt lämpliga valet. I kompulsivt återfall gör missbrukaren inte ett medvetet val. Om du till exempel kan hjälpa barnet med läxor kan det ha varit en dagordning för kvällen, exponering för olika miljöanpassningar eller stressorer som individen har associerat med upprepad drogbruk aktiverar läkemedelssökande, och ett medvetet beslut fattas aldrig, personen återkommer automatiskt.

Figur 1.

Figur 1 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Illustration av förhållandet mellan neuroplasticitet, motiverat lärande, hjärnkretslopp och stadier av missbruk. (a) Faserna av missbruk från utveckling av missbruk (social användning) till sårbarhet för återfall (övergång från reglerade till tvångsmässiga). Också visas den föreslagna användningen av farmakoterapeutiska och farmakologiska och beteendemässiga ingrepp. (b) Kartläggning av normala motiverade inlärningsprocesser och relevant dopaminerge och glutamatergiska kretsar på missionsstadiet.

Fullständig figur och legend (88K)Ladda ner Power Point-bild (344 KB)

 

Självklart är kompulsiv återfall en mer allvarlig fas som, som vi ska se, innehåller potentiella neuropatologiska mål för utveckling av farmakoterapeutiska ingrepp. Som illustreras i Figur 1, kommer vi att föreslå i slutet av denna översyn att baserat på neuropatologin av kompulsiv återfall är en form av stabil neuroplasticitet, är psykofarmakologins primära roll vid behandling av missbruk att utveckla läkemedel som främjar reglerad över kompulsiv återfall. Med andra ord är bland de mest värdefulla farmakoterapierna de som underlättar aktivt beslutsfattande, vilket gör att missbrukaren väljer att inte ta drogen. Däremot behandlas övergången från reglert återfall till socialt bruk eller avhållsamhet bäst med en kombination av farmakologi och beteendeinterventioner som stärker och stöder korrekta beslut (Centonze et al,, 2005). Till exempel kan beteendemöjligheter sträcka sig från klassiska tillvägagångssätt som utrotningsträning och kognitiv beteendeterapi, för att hitta ett stabilt jobb eller återförenas med sina nära och kära.

Stages of Addiction and Stages of Normal Reward Learning

Figur 1b försöker kartlägga vår nuvarande förståelse av biologiska belöningsminne och lärprocesser på stadierna av missbruk (Kelley, 2004; LaLumiere och Kalivas, 2006). Således kallas förvärvet av minnen och utvecklar adaptiva beteendemässiga svar på viktiga stimuli som förvärv och motsvarar social drogbruk. Motstycket till reglerat återfall är återhämtningen av deklarativa minnen, det vill säga minnen som är verbaliserade och används i medvetet beslutsfattande. Slutligen kan kompulsiv återfall betraktas som likvärdig med vana eller processminnen. Hämtningen av processminnen är inte verbaliserad och styr det omedvetna utförandet av adaptiva motoriska beteenden. Dessa beteenden är vällärda och går effektivast utan löpande beslutsfattande (t.ex. cykla eller öppnar kylskåpsdörren när de är hungriga).

Det har skett stora framsteg under det senaste decenniet i vår förståelse av de bakomliggande hjärnkretsarna och neurotransmittorerna som spelar nyckelroller i hur motivativa minnen förvärvas och de lärda beteendena som utförs. Intressant har mycket av denna kunskap kommit genom en iterativ upptäcktsprocess mellan forskare som studerar mekanismer för normalt motiverat lärande och de som studerar narkotikamissbruk som en patologi i normalt lärande. Figur 1b illustrerar hur viktiga hjärnkretsar och motsvarande neurotransmittorer kartlägger på beroendefaser. Att lära sig att bli beroende av socialt drogbruk innefattar således kritiskt dopaminceller i det ventrala tegmentala området (VTA) som frigör dopamin i prefrontal cortex (PFC), amygdala och nucleus accumbens (NA)Berridge och Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Klokt, 2004; Jones och Bonci, 2005). En rimlig sekvens som stöds av djurmodeller är att när läkemedelssökande blir vällärd, framträder ett beroende av beteendet på glutamatergiska utsprång från PFC till NA (Pierce och Kalivas, 1997; Kardinal och Everitt, 2004; Varg et al,, 2004). Reglerat återfall beror därför starkt på återhämtning av läkemedelsrelaterade minnen och integrationen av dessa deklarativa minnen genom glutamatergiska utsprång från PFC till NA. Medan glutamat fortsätter att spela en dominerande roll vid kompulsiv återfall i denna modell övergår glutamatergiska kretsen från mer deklarativa, verkställande prefrontala kretsar till vanliga kretsar som involverar klassiska cortico-striato-thalamiska motormönstergeneratorer och de processminnen som driver det omedvetna engagemanget av vällärdade beteenden (Barnes et al,, 2005; Everitt och Robbins, 2005).

Återstoden av denna granskning innebär en djupare dissektion av neuroplasticiteten som ligger till grund för missbruksstadierna och en integration av denna neuroplasticitet i utsikterna för ny läkemedelsutveckling för övergången av missbrukare från kompulsiv till reglerad återfall.

Överst på sidan 

FÖRKÖPNING AV ADDITION GENOM REPEATED DRUG EXPOSURE

Som beskrivs i Figur 1upprepade läkemedelsintag (social droganvändning) involverar upprepad frisättning av dopamin från celler i VTA till PFC, striatalkomplexet (inklusive NA) och amygdala. Denna krets illustreras i Figur 2a. Akin med motiverande relevanta biologiska stimuli ökar alla beroendeframkallande läkemedel dopaminfrisättning inom denna krets, om än genom olika molekylära verkningsmekanismer (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Denna koppling mellan ökad dopaminöverföring och inlärningsbeteende för att erhålla belöning har lett till en förståelse för att dopaminfrisättning är en nyckelhändelse för att underlätta lärandet. Således visar många studier att inhibering av dopaminöverföring minskar motivation och lärande, medan stimulerande dopamin främjar förvärvet av lärda beteenden. Frigivelsen av dopamin har påstås att införa en händelse med salience, vilket skapar en inre känsla att detta är en relativt viktig händelse som kräver utveckling av ett beteenderespons (Berridge och Robinson, 1998). Viktiga skillnader finns mellan dopamin som släpps ut av beroendeframkallande läkemedel vs motiverande relevanta miljömässiga stimuli, och dessa skillnader anses vara kritiska för utvecklingen av reglerade och tvångsmässiga läkemedelssökande.

Figur 2.

Figur 2 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Cortikolimbiska dopaminerga vägar och en hypotetisk jämförelse mellan dopaminfrisättning inducerad av motivationsviktiga biologiska stimuli och beroendeframkallande läkemedel. (a) Cortikolimbisk kretsreglerande läkemedelssökning, inklusive dopaminerge innerveringar från VTA, till PFC, basolateral amygdala (BLA) och NA; glutamatergiska utsprång från PFC och BLA till kärnan accumbens; GABAergic / peptidergic projection från NA till VP. (b) Baserat på mikrodialyslitteraturen, hypotetiska förändringar i dopaminfrisättning som svar på viktiga biologiska stimuli (belöning eller aversiva stimuli) vs administration av beroendeframkallande läkemedel. Observera att droger framkallar mer dopaminfrigöring under längre tid och vid upprepad administrering (gröna pilar) utvecklas tolerans inte till läkemedelsinducerad dopaminfrisättning.

Fullständig figur och legend (69K)Ladda ner Power Point-bild (254 KB)

 

Figur 2b illustrerar två stora skillnader mellan dopaminfrisättning efter motivativa biologiska stimuli vs efter exponering för ett beroendeframkallande läkemedel. För det första har frisättningen av dopamin med beroendeframkallande läkemedel större amplitud och varaktighet än vad som kan uppnås genom fysiologiska mekanismer. Enkelt uttryckt drog farmakologin dopaminfrisättning utöver fysiologiska gränser genom att övervinna normala homeostatiska mekanismer för att kontrollera dopaminfrisättning. Exempelvis hämmar amfetaminliknande psykostimulanter eliminering av dopamin från synapser och i vissa fall främjar presynaptisk dopaminfrisättning (Seiden et al,, 1993), medan andra droger som nikotin eller opioider verkar för att ändra feedbackreglering av dopaminceller, vilket orsakar en ökning av dopamincellaktiviteten. Sålunda främjar nikotin exciterande glutamatöverföring i VTA, medan opioider reducerar den inhiberande GABA-frisättningen på dopaminneuroner (Nader och van der Kooy, 1997; Laviolette och van der Kooy, 2004; Pierce och Kumaresan, 2006). Den andra stora skillnaden som visas i Figur 2b mellan läkemedelsinducerad dopaminfrisättning och den som produceras av biologiska stimuli, är att tolerans utvecklas till frisättning av dopamin genom biologiska stimuli, medan beroendeframkallande läkemedel frisätter dopamin varje gång läkemedlet tas. Hos kroniska användare krävs ökad dos på grund av tolerans, men med tillräcklig dos uppstår en dopaminökning på ett tillförlitligt sätt. Ett undantag till detta inkluderar binges med amfetaminliknande psykostimulanter som kan orsaka kortvariga utarmningar av dopamin- och kroniska stimulansanvändare som har rapporterat extrem okänslighet eller tolerans mot läkemedlets aktiveringseffekter genom ännu okända mekanismer (Martinez et al,, 2007). Således, för biologiska belöningar, så snart personen har lärt sig det mest effektiva beteendet för att erhålla en belöning, är dopaminfrisättning för att underlätta vidare inlärning inte nödvändigt och uppträder inte (Deutch och Roth, 1990; Schultz, 2004). Det är emellertid viktigt att notera att dopamin fortsätter att signalera ankomsten av en belöning med konditionerade stimuli (Schultz, 1998). Till exempel, medan leverans av matbelöning som svar på en konditionerad kue inte längre kan aktivera dopaminöverföring i ett utbildat djur, kommer utseendet hos en kue som tidigare associerats med matavgivning att öka dopamincellsändningen, förmodligen förbereda djuret för att initiera den adaptiva maten -seeking svar. Dopamin tjänar sålunda inom fysiologiska parametrar två funktioner, (1) för att underlätta initialt lärande av adaptiv respons på viktiga stimuli och (2) för att cue hämtningen av den information som behövs för att utföra det adaptiva beteenderesponsen när miljöförhållanden förutsäger att mat är nära förestående. Däremot är varje administrering av en beroendeframkallande läkemedelsbelöning förknippad med en stor frisättning av dopamin som kan förväntas främja ny inlärning (dvs nya föreningar mellan läkemedel och miljö) eller förstärka tidigare lärande samt att cue missbrukaren genomföra ett läkemedelssökande beteende (dvs. återfall). I djurmodeller kan signaler också öka responsen på stimulanter och därigenom producera ett sensibiliserat svar på en given dos av stimulanten. På så sätt främjar upprepad användning av beroendeframkallande ämnen ökande associationer mellan läkemedels- och livsförlopp, medan biologiskt viktiga stimuli inte gör det. Detta kan redogöra för varför upprepad användning av ett läkemedel orsakar drogsökande beteenden att inkräkta på alla aspekter av det dagliga livet som personen blir mer beroende.

Som angivits ovan frigör olika droger av missbruk dopamin via olika molekylära mekanismer. En av åtgärderna av etanol är aktivering av det endogena opioidsystemet så att om opiatreceptorer blockeras av en antagonist, såsom naltrexon, förekommer inte den alkoholinducerade dopaminökningen och belöningen blockeras (Gonzales och Weiss, 1998). Sålunda kan beteendemässiga manifestationer av plasticitet hos mänskliga missbrukare skilja sig beroende på läkemedlet. I heroinmissbrukare producerar exempelvis upprepad läkemedelsanvändning markerad tolerans med konditionerade indikatorer som producerar läkemedels-motsatta eller uttagsliknande svar (O'Brien, 1975; O'Brien et al,, 1977). Drug cues i kokainmissbrukare producerar kokainsträngning och limbisk aktivering (Childress et al,, 1999) med associerad konditionerad dopaminfrisättning (Volkow et al,, 2006). Sammantaget är tolerans hos människormissbrukare neuroadaptationen mest observerad även hos kokainmissbrukare (O'Brien et al,, 2006). Detta resulterar i ökande doser av själv administrerade droger för att uppnå de läkemedelseffekter som ursprungligen erhölls.

Dopamin-inducerad neuroplasticitet Underliggande utveckling av reglerat och kompulsivt återfall

D1- och delta-FosB-signalkaskaden

 

Frigivelsen av dopamin genom viktiga stimuli eller beroendeframkallande läkemedel ger förändringar i hur neuroner integrerar excitatorisk och hämmande neurotransmission. Effekterna av dopaminreceptoraktivering är komplexa och skillnader existerar mellan aktivering av D1-liknande vs D2-liknande receptorer beroende på närvaron av pre- och postsynaptiska lokaliseringar inom den lokala kretsen av en given kärna. Det finns ett antal utmärkta recensioner som beskriver det nuvarande kunskapssättet om dopamin-signalering eftersom det gäller beroende och motiverat lärande (Berke och Hyman, 2000; Nicola et al,, 2000; El-Ghundi, 2007). För våra syften, Figur 3 illustrerar några viktiga händelser utfällda direkt av D1-receptoraktivering som anses vara viktiga antecedenter för att utveckla de varaktiga förändringarna i neuronal fysiologi som ligger till grund för upprättandet av adaptivt beteende mot motivationellt relevanta händelser samt maladaptiva läkemedelssökande beteenden. Viktigt är att denna signalkaskad innefattar förändringar i gentransskription och kromatinomvandling som anses vara baserad på övergången från social användning till reglerade och kompulsiva återfall. Stimulering av D1-receptorer i striatum och cortex ökar således cAMP, cAMP-beroende proteinkinas (PKA) och cAMP-responselementbindande protein (CREB) som främjar transkriptionen av många gener som är inblandade i beroende, såsom cfos, deltaFosB, Homer och preprodynorfin (Hurd och Herkenham, 1993; Nestler et al,, 2001; McClung och Nestler, 2003; Benavides och Bibb, 2004). Viktigt är att ökningen av CREB i NA och i mindre utsträckning VTA har kopplats till minskad läkemedelsinducerad förstärkning (Carlezon et al,, 1998; Nestler, 2005). Även om inte alla beroendeframkallande läkemedel verkar öka CREB i accumbens (Pandey et al,, 2004), överexpression av CREB i accumbens hämmar de belönade effekterna av psykostimulanter, mu opioider och biologiska belöningar, medan överuttryck av en dominant-negativ CREB-mutant främjar läkemedelsbelöning (Barrot et al,, 2002; Lu et al,, 2003; McClung och Nestler, 2003). Intressant är att vissa studier visar att CREB är nödvändigt för de lönsamma effekterna av beroendeframkallande läkemedel och biologisk förstärkning (Jin et al,, 2005; Walters et al,, 2005; choi et al,, 2006), vilket möjliggör att akut reglering av CREB krävs för motiverat beteende, upprepad uppreglering av CREB inducerar tolerans för de förstärkande effekterna av givande stimuli. Vissa CREB-reglerade gener, såsom preprodynorfin, NAC-1 och Homer, bidrar utan tvivel till den kompensationseffekt som ökar CREB för att minska värdet av läkemedelsbelöning. Exempelvis hämmar ökad dynorfin aktiviteten hos dopaminceller och presynaptisk dopaminfrisättning (Carlezon et al,, 1998; Chefer et al,, 2000; Hyman et al,, 2006) och viral överuttryck av NAC-1 eller Homer1c i accumbens hämmar utvecklingen av sensibiliserat motoriskt beteende genom upprepad kokain (Mackler et al,, 2000; Szumlinski et al,, 2006). Viktigt är att två av dessa proteiner, preprodynorfin och NAC-1 uppvisar en bestående uppreglering i avhållande, vilket indikerar en långvarig kompensationshämning av läkemedelsbelöning (Hurd och Herkenham, 1993; shah et al,, 1997). Tyvärr, som diskuteras i detalj nedan, kan devalveringen av läkemedelsbelöning också sträcka sig till biologiska belöningar.

Figur 3.

Figur 3 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Dopamin D1-receptorberoende signaleringen i spinyceller av kärnan accumbens hypothesized att ligga bakom övergången från social användning till varaktig sårbarhet för återfall. Genom att stimulera cAMP-syntes och slutligen fosforbera och aktivera transkriptionsregulator CREB sker en kaskad av förändringar i proteinsyntes genom induktion av ytterligare transkriptionsregulatorer (t.ex. c-Fos och FosB). Dessutom induceras syntesen av proteiner som är viktiga kompensatoriska regulatorer av cellulära funktioner och bidrar till långsiktig läkemedelsinducerad neuroplasticitet (se text för diskussioner om specifika proteiner).

Fullständig figur och legend (63K)Ladda ner Power Point-bild (300 KB)

 

Av de CREB-reglerade generna har ökningen i transkriptionsregulatorn, deltaFosB, visat sig särskilt intressant (Nestler et al,, 2001). Ökningen i många transkriptionsregulatorer och omedelbara tidiga gener genom beroendeframkallande läkemedel eller biologiska motivationsstimuli, såsom cfos, Arc, Homer1a och narp, minskar efter upprepad exponering. Däremot samlar deltaFosB i dopamin-terminala fält i cortex och striatum (Nestler et al,, 2001; McClung och Nestler, 2003). Denna ackumulering sker som svar på kronisk administrering av alla droger som testats hittills, liksom som svar på upprepade biologiskt motiverande stimuli. Således är ackumuleringen av deltaFosB sannolikt kritisk för att lära och utveckla motiverade beteenden i allmänhet. I fallet med beroendeframkallande läkemedel hämmar farmakologiska eller genetiska störningar av denna kaskad utvecklingen av vissa former av beroendeframkallande beteendeplasticitet, såsom sensibiliserat motoriskt beteende (Nestler et al,, 2001; McClung och Nestler, 2003). Akin till gener som regleras av CREB, kan några av de gener som direkt regleras av deltaFosB vara kompensatoriska och tjäna till att begränsa drogförstärkning och kanske läkemedelssökande (Nestler, 2005). Således inducerar induktionen av Cdk5 det dopaminreglerade fosfatas-DARPP-32, varigenom dess fosforylering och aktivering av PKA (Benavides och Bibb, 2004). Emellertid främjar induktionen av andra gener av deltaFosB troligen läkemedelsbelöning och majoriteten av studierna indikerar att överuttryck av deltaFosB ökar läkemedelsbelöning (Kelz et al,, 1999; Colby et al,, 2003; Zachariou et al,, 2006). Exempel på deltaFosB-genreglering som skulle främja läkemedelsbelöning innefattar induktion av GluR2 i accumbenshöljet (Todtenkopf et al,, 2006) och undertryckande av dynorfinuttryck (Zachariou et al,, 2006). Viktigt är att induktionen av deltaFosB och de genprodukter som reglerar den verkar vara relativt övergående och normaliserar under abstinens. Därför är, även om det är viktigt för förvärvet av läkemedelssökande beteenden, deltaFosB i sig inte ett exempel på stabil läkemedelsinducerad neuroplasticitet som direkt medierar utförandet av reglerat eller kompulsivt återfall. Det är faktiskt den transienta typen av deltaFosB-uttryck som gör den till en idealisk kandidat för ett protein som medierar övergången från social användning till återfallande drogbruk (Nestler et al,, 2001). Följaktligen, medan deltaFosB-reglerat genuttryck i sig är övergående, kan neuroplasticitet som regleras av dessa gener vara extremt stabil under abstinens. Till exempel har en varaktig ökning av dendritisk ryggradensitet rapporterats i accumbens spiny celler under förlängd abstinens från kronisk psykostimulant administrering (Robinson och Kolb, 2004), och denna ökning förmedlas delvis av deltaFosB-stimulering av Cdk5 (Norrholm et al,, 2003).

Sammanfattningsvis är aktivering av D1, CREB och deltaFosB signalkaskad klart nödvändig för att driva neuroplasticiteten som ligger till grund för både biologiskt motiverat lärande och utveckling av läkemedelssökande beteende (Nestler, 2001; Hyman et al,, 2006). Rollerna för läkemedelsinducerad anpassning i denna kaskad i utförandet av läkemedelssökning eller i sårbarheten för återfall är emellertid komplexa. Exempelvis visas den kortvariga och varaktiga neuroplasticiteten inducerad genom aktivering av CREB oftast att tjäna en kompensationsfunktion för att minska dopamin eller glutamatöverföring i accumbens, medan ökat deltaFosB reglerar genuttryck på ett sätt som är både kompensatoriskt (ökat Cdk5 ) och stödja läkemedelsbelöning (ökat GluR2, minskat dynorfin). Dessa anpassningar i allmänhet skulle minska det relativa värdet av motivativa biologiska stimuli, och detta kan indirekt bidra till den uthålliga sårbarheten att återfalla till läkemedelssökande. Genom att fungera på ett kompensatoriskt sätt för att devaldera alla belöningar, bidrar de uthålliga molekylära konsekvenserna av överdriven potentiering av D1-CREB-signalkaskaden (t.ex. ökad dynorfin, NAC1 och Homer1c) till att söka biologiska belöningar.

Brain-avledad neurotrofisk faktorreglering av synaptisk plasticitet i beroende

En annan dopaminberoende förändring i proteinsyntes som framträder särskilt viktigt vid fastställande av fysiologisk såväl som läkemedelsinducerad neuroplasticitet är en ökning av hjärnavledd neurotrofisk faktor (BDNF). BDNF är i klassen av psykostimulerande reglerade omedelbara tidiga gener, inklusive Arc, c-fos och zif / 268 (Dunais och McGinty, 1994; Moratalla et al,, 1996). BDNF och Arc uppträder dock unika eftersom deras mRNA induceras kraftigt och transporteras till dendriter genom cellaktivitet (Steward och Worley, 2001). Av särskilt intresse och uppenbarligen skiljer sig från gener som regleras av deltaFosB, liksom andra aktivitetsberoende gener uppreglerade av psykostimulanter ackumuleras de varaktiga förändringarna i BDNF med ökande perioder av abstinens (Grimm et al,, 2003; Lu et al,, 2004a; Philip et al,, 2006). Dessutom stimulerar stimulerande BDNF-receptorer i amygdala, NA eller VTA (Horger et al,, 1999; Lu et al,, 2004b; Graham et al,, 2007; Pu et al,, 2006), medan mikroinjektion av BDNF till PFC hämmar läkemedelssökande (Berglind et al,, 2007), vilket indikerar att besläktat med aktivering av deltaFosB, BDNF tjänar en allmän fysiologisk roll för att understödja neuroplasticitet som är usurped av beroendeframkallande läkemedel för att slutligen upprätta reglerat och kompulsivt återfall.

BDNF är välkänt för att främja former av excitatorisk synaptisk plasticitet, såsom tidig och sen fas långsiktig potentiering (LTP) och även främja dendritisk ryggradssbildning (Bramham och Messaoudi, 2005). Mekanismerna som ligger bakom vad som är generellt en förbättring i excitatorisk överföring varieras och inkluderar ökad synaptisk vesikel dockning, ökning av glutamatfrisättning och främjande av postsynaptisk NMDA-signalering. Med tanke på dessa cellulära mekanismer är det inte förvånande att BDNF har blivit implicerad i neuroplasticiteten som ligger till grund för normala inlärnings- och minnesprocesser. När det gäller narkotikamissbruk medierar BDNF den uthålliga potentiering av excitatorisk överföring på dopaminceller i VTA som framkallas av upprepad kokainadministration (Pu et al,, 2006) och tillsammans med orexinfrisättning (Borgland et al,, 2006) skulle kunna bidra till den spännande serien av observationer av potentierad LTP i VTA dopaminceller efter en enda administrering av ett beroendeframkallande läkemedel (för granskning av dessa fynd och hur de kan bidra till induktionen av varaktiga former av neuroplasticitet som ligger till grund för återfall, se Jones och Bonci, 2005). Betydligt ökar nivån av BDNF i VTA, liksom NA och amygdala gradvis under avhållande (Grimm et al,, 2003). Denna progressiva ökning har antagits för att ligga till grund för den progressiva ökningen av läkemedelssökande som uppstår vid kokainavbrott, vilket kan ske dels genom att öka dopamin D3-receptoruttryck (Guillin et al,, 2001; Le Foll et al,, 2005). Det faktum att BDNF ökar vid akut läkemedelsadministration och även förblir förhöjd i vissa hjärnområden efter förlängd abstinens markerar detta protein som en stabil neuroplasticitetskandidat som kan bidra till både förvärv av läkemedelssökande och genomförandet av läkemedelssökande efter förlängning perioder av abstinens.

Transitär neuroplasticitet associerad med Molecular Site of Drug Action

Andra relativt övergångsformer av neuroplasticitet inducerad av beroendeframkallande läkemedel har också beskrivits. I motsats till signaleringsvägen D1-CREB-deltaFosB är emellertid dessa signalerande händelser mer specifika för enskilda läkemedel. Exempelvis är förändringar i dopamintransportörer associerade med amfetaminliknande psykostimulanter (Daws et al,, 2002) Har GABA-A-receptorförändringar noterats efter kronisk alkohol (Charlton et al,, 1997) och nikotin desensibiliserar nikotinreceptorer (Mansvelder och McGehee, 2000). Dessa läkemedelsspecifika förändringar bidrar till viktiga nyanser av beroende av varje läkemedel, i synnerhet är utdragssyndrom innehållande egenskaper som är unika för varje läkemedelsklass. Drogspecifika förändringar påverkar också kretsloppet kritiskt för normal belöning och läkemedelsinlärning. I allmänhet är de läkemedelsspecifika effekterna bortom omfattningen av den nuvarande översynen, som är inriktad på vad som förefaller vara gemensamma kännetecken av hjärnplasticitet som delas av de flesta eller alla missbruksmedel och i allmänhet, delas också med motivativa biologiska stimuli.

Sammanfattning av neuroplasticitet som ligger till grund för förvärv av läkemedelsanvändning och övergången från social drogbruk till reglerade och kompulsiva återfall

Figur 4 illustrerar olika temporala kategorier av neuroplasticitet associerad med upprepad användning av beroendeframkallande läkemedel och efterföljande abstinens. Det är viktigt att notera att experiment som utförts med upprepad psykostimulant administrering, och i mindre utsträckning opioider, ger huvuddelen av informationen som ligger till grund för de mönster som visas i Figur 4a. Tre allmänna kategorier föreslås. Den första kategorin innefattar induktion av aktivitetsberoende gener genom akut administrering och utvecklingen av tolerans för denna induktion efter upprepad administrering. Proteiner i denna kategori innefattar c-fos, Arc, Homer1a, narp och zif / 268. Viktigt är att efter en period av abstinens minskar toleransen och dessa proteiner kan igen induceras genom akut psykostimulerande behandling, ofta på nivåer eller med expressionsmönster som skiljer sig från det som induceras av den första läkemedelsexponeringen. Dessa proteiner anses vara kritiska för att initiera den neuroplasticitet som är nödvändig för att förvärva nya beteenden, såväl som att konsolidera lärda beteenden, inklusive läkemedelssökande.

Figur 4.

Figur 4 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Steg av neuroplasticitet i beroende. (a) Transienta former av neuroplasticitet, som typiskt innefattar utveckling av tolerans med upprepad administrering; potentiellt viktigt för att främja socialt narkotikamissbruk. b) Former av plasticitet som ökar med upprepad läkemedelsadministration som minskar inom några timmar till veckor efter avbrytande av läkemedelsadministrationen; trodde vara viktig vid övergången från social till återkommande drogbruk. (c) Stabila former av plasticitet som uppkommer antingen under upprepad användning av läkemedel eller under abstinens. I vissa fall ökar proteinförändringarna i denna kategori progressivt under avhållsamhet, och är tänkt att bidra till den uthålliga sårbarheten att återfalla som är en kardinalfunktion drogmissbruk. Små pilar indikerar upprepad läkemedelsadministration.

Fullständig figur och legend (95K)Ladda ner Power Point-bild (350 KB)

 

Den andra kategorin kännetecknas av proteiner vars uttryck gradvis ökar eller minskar vid upprepad läkemedelsexponering och uppehåller sig i olika perioder av abstinens. Två underkategorier visas i Figur 4b. Den första inkluderar proteinförändringar som varar i timmar till dagar i avhållsamhet och motsvarar typiskt förändringar som är nära associerade med läkemedlets molekylära verkningsställe. Den andra underkategorin typiseras av ackumuleringen av deltaFosB, där förhöjda nivåer kan bestå i dagar eller veckor. Denna senare underkategori tros bidra till förvärvet av motiverat lärande, men viktigare, som svar på upprepad droganvändning har deltaFosB antagits för att förmedla övergången för social droganvändning till återfallande användningNestler, 2005).

Den tredje kategorin innehåller proteiner som är förhöjda eller reducerade efter långvarig abstinens. Två underkategorier betraktas i Figur 4c. Den första är typifierad av BDNF som ackumuleras i vissa hjärnregioner efter upprepad psykostimulant administrering och denna ackumulering fortskrider med ökande varaktighet av abstinens (Grimm et al,, 2003; Lu et al,, 2004a). Den andra underkategori kommer att behandlas mer detaljerat nedan och innehåller proteiner som inte förändras markant under läkemedelsadministrationen, men är förhöjda eller reducerade under abstinens. Det är hypotesen att denna kategori innehåller neuroplastiska händelser som sannolikt är ansvariga för sårbarheten för återfall. De flesta av dessa varaktiga förändringar har inte visat sig uppstå som svar på upprepad exponering mot motivativa biologiska stimuli och kan vara biomarkörer för missbrukets neuropatologi.

Överst på sidan 

ATT UNDERSÖKA NEUROPLASTICITET SOM KAN FÖRFÖRA FÖRVÄNDBARHETEN ATT LÄMNA

Såsom beskrivits ovan förändras rollen för dopamin från en av att främja ny inlärning till en för att möjliggöra användningen av inlärd information för att effektivt genomföra det adaptiva beteenderesponsen (enbart ett beteende utformat för att erhålla en belöning eller undvika en negativ konsekvens har lärt sig).Schultz, 2004). I motsats härtill framträder glutamatöverföring från cortex och allocortex (t.ex. amygdala och hippocampus) i striatalmotorkretsen (inklusive NA) som kritisk för att utföra ett lärt beteende (Kalivas och Volkow, 2005). Vidare anses det som ett beteende upprepade gånger utförs rollen av kortikofugalt glutamat som utskjuter från PFC och amygdala till NA, blir mindre viktigt till förmån för glutamat som utskjuter från sensoriska motoriska kortikala områden till dorsalstriatumet (Everitt och Robbins, 2005). På detta sätt utvecklas beteendet från att vara en deklarativ process som involverar prefrontal verkställande funktioner i ett vanligt beteende som utnyttjar arbetsminneskretsar (Barnes et al,, 2005). Fysiologiskt kan denna övergång från deklarativ till automatisk beteende vara adaptiv genom att tillåta vällärda beteenden att gå effektivt utan medvetet engagemang, och om den motivationellt viktiga stimulansen eller kontexten förändras, verkar de verkliga funktionerna att störa vanan som en del av utvecklingen av ett nytt adaptivt beteende lämplig för miljöförändringen. I fallet med läkemedelssökning innebär denna övergång från prefrontal krets till vanmotorisk krets förlust av kontroll och kompulsivt återfall. Viktigt för missbrukets patologi är förmågan hos prefrontala, deklarativa kretslopp att intrudera och störa den läkemedelssökande vanan försämrad, vilket gör det svårare för verkställande beslut att inkräkta på läkemedelssökande (Everitt och Robbins, 2005; Kalivas och Volkow, 2005). Förståelsen av neurofysiologin som förstärker denna maladaptiva övergång från reglerad till kompulsiv läkemedelssökning, och försämringen vid återinvestering av prefrontal kontroll över läkemedelssökande kräver förståelse för den uthärdande cellulära neuroplasticiteten som åstadkommes genom upprepad droganvändning. I synnerhet innebär detta att man identifierar förändringar i glutamatöverföring och framväxten av hypofrontalitet som tillåter läkemedelssökande att fortsätta utan medvetna ingrepp (Jentsch och Taylor, 1999; Goldstein och Volkow, 2002).

Behållande neuroplasticitet vid kortisk glutamat-kretslopp: human neuroimaging

Mycket av neuroplasticiteten i kortikala kretsar har visualiserats direkt i missbrukare med användning av olika neuroimaging-metoder. Det finns således en allmän reduktion av prefrontala kortikala åtgärder av cellulär metabolism och blodflöde hos individer beroende av en mängd olika läkemedel, allt från kokain till opioider till alkohol (Goldstein och Volkow, 2002). Detta inkluderar regioner som den främre kingulära och ventrala orbitalcortexen. Med tanke på sambandet mellan aktivering av det främre cingulatet och engagerande biologiskt relevanta motiverade beteenden (Rilling et al,, 2002) och mellan aktivering av den ventrala orbitalcortexen och förmågan att byta ett vällärdat beteende till ett nytt adaptivt beteende (Kolb et al,, 2004) har denna hypofrontalitet präglats som en stark indikator på minskad förmåga att reglera läkemedelssökande. En minskning av frontala kortikala nervceller har också rapporterats hos drogfria kokainmissbrukare (Franklin et al,, 2002), men det är okänt om dessa funktionella och anatomiska indikationer på hypofrontalitet var sårbarhetsfaktorer närvarande före kokainanvändning eller effekterna av kronisk stimulansanvändning. Intressant är att när det utsätts för en kue som tidigare associerats med läkemedelsanvändning som utfäller lusten för läkemedel, är det märkt aktivering i PFC, innefattande främre kingulära och ventrala orbitala kortikoner (Goldstein och Volkow, 2002; Wilson et al,, 2004; Kalivas och Volkow, 2005). I många studier har ökad aktivitet i PFC varit positivt korrelerad med intensiteten av cue-inducerad önskan för läkemedlet. Sålunda är skillnaden i prefrontal aktivitet mellan baslinjen och nivåerna stimulerad av läkemedelsanordningar större än vad som inträffar i ett kontrollämne som svar på signaler associerade med biologisk belöning, såsom en sexuellt stimulerande visuell stimuli. Dessutom, i överensstämmelse med beroende beror delvis på minskad respons på biologiska belöningar, när kokainmissbrukare presenterades med sexuell stimulans var prefrontal aktivering signifikant försämrad jämfört med kontroller (Garavan et al,, 2000). Ansträngningar att motstå begär som svar på kokainanordningar har också rapporterats öka den främre lobaktiviteten (Childress et al,, 2007), vilket tyder på att nedsatt frontfunktion kan vara inblandad i oförmåga att motstå återfall.

Ett annat slående resultat från neuroimagingstudier som indikerar minskat respons på biologisk belöning hos missbrukare är en minskning av dopaminreceptoraktivering som svar på låga doser psykostimulanter (Volkow et al,, 2004, 2005). Sålunda försämras metylfenidatinducerad dopaminfrisättning i striatumen hos kokainmissbrukare i förhållande till kontrollämnen. Oavsett om det dominerande läkemedlet missbrukas visar missbrukare reducerade nivåer av D2-receptorer i striatumet (Volkow et al,, 2004). I så mycket som reducerade D2-receptorer indikerar att dopamintransmissionen överförts, är det inte förvånande att missbrukare rapporterar minskningar av hög eller nöje som svar på metylfenidat i förhållande till kontrollpersoner. I motsats därtill, medan metylfenidatet inducerar starka begär i missbrukarna, finns det inget behov av jämförelseämnen. Emellertid varierar icke-läkemedel som använder kontrollämnen beroende på deras striatal D2-receptordensitet. De med låg D2-densitet rapporterar positiva, behagliga effekter från metylfenidat, medan de med högre D2-densitet inte liknar stimulansens effekter (Volkow et al,, 2002). Denna upptäckt hos normala humana individer parallelliseras med ett liknande resultat i icke-humana primater (Nader och Czoty, 2005).

Sammantaget pekar dessa neuroimagingstudier på varaktiga förändringar i mesokortikolimbisk kretslopp. I baslinjen är missbrukaren relativt hyporesponsiv mot biologiska motivationsstimuli, vilket framgår av två neuroadaptationer, (1) reducerad aktivitet i PFC och (2) reducerade striatalnivåer av dopamin D2-receptorer. Kanske ännu mer kritisk mot missbrukets patologi, är kapaciteten för biologiskt relevanta stimuli för att aktivera PFC försämrad. På liknande sätt försämras farmakologiskt inducerad frisättning av dopamin i striatumet och motsvarande subjektiv känsla av hög eller nöje. Emellertid aktiverar läkemedelsrelaterade stimuli markant PFC hos missbrukare på ett sätt som är korrelerat med läkemedelsbegäran. Tillsammans tillhandahåller dessa neuroimagerande data en neurokrediteringsmall för de viktigaste egenskaperna hos beroende; överdriven, okontrollerad svarar på läkemedel och dålig eller olämplig reaktion på biologiskt viktiga stimuli.

Behållande neuroplasticitet i kortisk glutamat-kretslopp: djurmodeller

För att förstå den cellulära grunden för hur dessa förändringar i kortikolimbiska kretsar inträffar och förhoppningsvis identifierar mekanismer för att reversera eller motverka förändringarna är det nödvändigt att använda djurmodeller som möjliggör en mer mekanistisk analys. Viktigt är att djur som administrerar droger som är beroendeframkallande hos människor och den kretsbaserade övergången från det dopaminberoende förvärvet av läkemedelssökande till den glutamatberoende utförandet av läkemedelssökande framgår av djurstudier.

Den mest använda modellen av återfall involverar utbildningsråttor för att själv administrera ett läkemedel, placera djuret i tvungen abstinens antingen med eller utan utrotningsträning, sedan återexponera djuren till läkemedelskontexten, signaler som är specifikt parade med läkemedelsavgivning, stress eller själva läkemedlet (Epstein et al,, 2006). Som svar på dessa stimuli kommer det läkemedelsutbildade djuret att engagera sig i läkemedelssökning även i avsaknad av att erhålla läkemedel.

Tidiga studier av återfall hos djur involverade användningen av opiatberoende råttor behandlade med naloxon eller naltrexon. Opiatbelöning blockerades och efter initial ökad respons svarade snabba minskningar (Davis och Smith, 1974). Mer sistnämnd fann sig alkohol självadministrering att aktivera det endogena opioidsystemet som producerar dopaminfrisättning i NA och alkoholsökning i djuret (Gonzales och Weiss, 1998). Råttor som är utbildade för att själv administrera alkohol och sedan ges naltrexon kommer att visa upphörande av dopaminökning i NA och upphörande av alkoholens självadministrering. Denna enkla utrotningsmodell speglas hos humana alkoholister som rapporterar nedsatt eller frånvarande alkoholbelöning när de behandlas med naltrexon (Volpicelli et al,, 1995).

På senare tid har inaktivering av olika hjärnkärnor med GABA-agonister eller föreningar som hämmar åtgärdspotentialer kartläggs hjärnkärnorna som krävs för att utföra läkemedelssökande (McFarland och Kalivas, 2001; Se, 2002; McFarland et al,, 2004). Resultaten av dessa studier som genomförts under det senaste decenniet är anmärkningsvärt parallella med de tidigare nämnda mänskliga avbildningsstudierna. Den dorsolaterala striatumen är hjärnregionen som har visat sig vara obligatorisk oavsett modalitet för att framkalla läkemedelssökning eller närvaro eller frånvaro av utrotningsträning. Detta identifierar inblandning av vanmotoriska kretsar i ett välutbildat beteende, såsom läkemedelssökning. Förvånansvärt, om inte djuren genomgår utrotningsträning påverkas läkemedelssökningen inducerad genom att placera djuren tillbaka i läkemedelskontexten inte genom att hämma någon annan hjärnstruktur som är klassiskt associerad med motiverat lärande eller cue-inducerat begär i neuroimagingstudier av missbrukare (t.ex. områden av PFC, amygdala eller NA) (räv et al,, 2006). Om djuret genomgår utrotningsträning involverar emellertid drogsökande inducerad av signaler, stress eller läkemedlet en mycket mer berikad krets, som innehåller kretsarna som identifieras i mänsklig avbildning av missbrukare. Om en experimentator lokalt hämmar någon av kärnorna i seriekretsen innehållande dopaminprojektionen från VTA till dorsalt PFC, så är glutamatprojektionen från PFC till NA eller GABA / peptidprojektion från accumbens till ventral pallidum (VP), läkemedelssökning i ett släckt djur blockeras. Således engagerar utrotningsträning hjärnregioner involverade i mer deklarativ och emotionell behandling i drogsökande beteende (McFarland och Kalivas, 2001; Se, 2002; McFarland et al,, 2004), vilket antyder påståendet av verkställande beteendemodulering. I överensstämmelse med utrotningsträning som ger beteendekontroll är mängden läkemedelssökande (t.ex. häftpressning) inducerad av läkemedelskontexten i avlägsna djur högre än läkemedelssökande inducerad i släckta djur (räv et al,, 2006). Tillsammans indikerar kretsen och beteendeuppgifterna att den mer berikade kretsen associerad med läkemedelssökning i släckta ämnen tjänar till att reglera läkemedelssökande. Stödja denna möjlighet, utrotningsträning inducerar GluR1 och GluR2 glutamatreceptor-subenheter i NA av kokain-utbildade råttor (Sutton et al,, 2003). På liknande sätt innebär utrotningsträning i rädsla-konditionerade djur aktivering av den infralimbiska cortex som projekterar till NA (Sierra-Mercado et al,, 2006). Således, precis som psykosociala insatser i mänskliga missbrukare försöker återställa den verkställande kontrollen över läkemedelssökande vanor, utövar utrotningsträning i djur en mer berikad prefrontal krets som modulerar läkemedelssökande som svar på signaler, stress eller själva läkemedlet.

Likheterna i prefrontal krets mellan drogtrenade djur och mänskliga missbrukare återspeglas vidare av en dramatisk höjd i glutamatöverföring under släckt läkemedelssökning. Således uppvisar råttor som utbildats för att själv administrera kokain eller heroin en markant ökning av synaptisk glutamatfrisättning i NA som svar på läkemedels- eller stressinducerad läkemedelssökning (McFarland et al,, 2003, 2004). Dessutom upphävs denna ökning genom inhibering av dorsalt PFC och förekommer inte i antingen yoked saltlösning eller yoked kokain eller heroin kontrollgrupper. Med andra ord, oavsett upprepad läkemedelsadministration, om djuren inte engagerar sig i läkemedelssökande beteende, är det inte dysreglerat frisättning av synaptisk glutamat. Följaktligen är akut läkemedelsadministration inte enbart tillräcklig för att aktivera den prefrontala accumbensglutamatvägen, snarare denna vägen rekryteras av djur som lär en läkemedelssökande uppgift. Det är viktigt att ingen ökning av glutamat observerades vid matförsök hos djur som utbildats för att själv administrera mat, vilket indikerar att denna neuroplasticitet inte induceras genom att man lär sig att söka biologiska belöningar (McFarland et al,, 2003). Stödja betydelsen av dysreguleringen vid frisättning av glutamat vid körning av läkemedelssökande beteende förhindrar intra-accumbensadministration av glutamatantagonister läkemedelssökande, liksom inaktivering av PFCCornish och Kalivas, 2000; Di Ciano och Everitt, 2001). Nyligen har en del av den molekylära neuroplasticiteten som medierar dysreguleringen av prefrontal glutamatprojektion till NA studerats. Dessutom har vissa uthålliga följder av upprepad frisättning av glutamat under läkemedelssökande undersökts.

Neuroplasticitet som bidrar till Dysregulerad Glutamatöverföring

Eftersom den ökade frisättningen av glutamat är bestående, är den motsvarande molekylära plasticiteten också beständig. Nyckeln bland dessa molekylära anpassningar är nedreglering av cystin-glutamatutbyte (xc-) (Baker et al,, 2003). xc- är det hastighetsbegränsande steget varvid celler förvärvar cystin för att göra den intracellulära antioxidanten glutation och uppträder genom att utbyta upptaget av en cystin i utbyte mot frisättningen av en molekyl av intracellulärt glutamat in i det extracellulära utrymmet (McBean, 2002). Normalt resulterar denna icke-synaptiska glutamatfrisättning i nivåer i det extracellulära utrymmet tillräckligt för att stimulera hämmande presynaptiska metabotropa glutamat-autoreceptorer (mGluR) och därigenom dämpa synaptisk glutamatfrisättning (Morän et al,, 2005). Däremot avlägsnar xc- i NA efter kronisk kokain denna toniska hämning, vilket ökar synaptisk glutamatfrisättningssannolikhet. Denna minskning av tonen kombineras med minskad signalering genom de presynaptiska mGluRs, som tros bero på ökad receptorfosforylering (Xi et al,, 2002) och induktionen av ett protein som kallas aktivator av G-proteinsignalering 3 (AGS3), som tjänar till att begränsa receptorsignalering genom Giα klass av G-proteiner (Blumer och Lanier, 2003; Bowers et al,, 2004; Yao et al,, 2005). Detta förhållande illustreras i Figur 5.

Figur 5.

Figur 5 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Molekylär neuroplasticitet associerad med excitatoriska synapser i NA hypotesized att ligga bakom sårbarheten att återfalla till kokain och kanske andra beroendeframkallande droger. Stimuli framkalla ett lärt beteende för att närma sig ett naturligt prisresultat i glutamatfrisättning i den prefrontala till accumbens-vägen som är väl reglerad. En stimulans som framkallar kokain-sökande resulterar i massiv frisättning av glutamat som kan mätas som överflöde i extracellulär vätska. Dysregulerat frisättning resulterar delvis från nedreglerade xc- och reducerad aktivering av inhiberande mGluR-presynaptiska receptorer. Den upprepade massiva frisättningen av glutamat främjar också dendritiska dysmorfier, innefattande ökad ryggradens densitet som ett resultat av ökad aktincykel. Ökande intensitet av den röda färgen i det extracellulära utrymmet betecknar ökad koncentration av glutamat, och de gröna cirklarna motsvarar cystin.

Fullständig figur och legend (153K)Ladda ner Power Point-bild (418 KB)

 

Den upprepade dysregulerade frisättningen av synaptisk glutamat under upprepade läkemedelssökande episoder antas bidra till ett antal varaktiga postsynaptiska förändringar. Primärt bland dessa är de väletablerade förändringarna i dendritisk ryggradensitet ses i NA och prefrontala kortikala områden efter upprepad administrering av beroendeframkallande läkemedel (Robinson och Kolb, 2004). Det är väl etablerat att tillämpning av glutamat på neuroner i odling förändrar ryggradens densitet, antingen ökande eller minskande beroende på mängden glutamatreceptorstimulering och kanske stimulerade subtyper (Lippman och Dunaevsky, 2005; Richards et al,, 2005). Det är sålunda inte överraskande att det beroende på vilket läkemedel som ges kroniskt, finns en ökning (psykostimulantia) eller minskning (opioider) i ryggradens densitet (Robinson och Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al,, 2007). De underliggande cellulära mekanismerna för neuroplasticitetsreglerande ryggradsmorfologi är ett framväxande område med extremt intensiv forskningsaktivitet. Reglering av aktincytoskelet som både kan stabilisera eller förändra ryggradsmorfologi är dock en viktig kandidat för en process som kan ligga till grund för förändringar i ryggradens densitet (Rao och Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied och Ehlers, 2004; Matus, 2005). Följaktligen föreligger en varaktig ökning av aktincykler efter uttag från kronisk psykostimulant administrering (Alla et al,, 2006). Ökningen av aktins cykling uppträder åtminstone delvis av en reduktion i Lim-kinas, som kritiskt reglerar F-aktin-depolymerisation, liksom ryggradsmognad (Meng et al,, 2002; Soosairajah et al,, 2005). Förutom förändringar i ryggradsmorfologi skulle en annan konsekvens av ökad aktincykel vara förändringar i handel med proteiner i det postsynaptiska membranet (Kasai et al,, 2003). Även om det inte nödvändigtvis är resultatet av ökad aktincykel, är en potentiellt kritisk förändring av postsynaptisk receptorhandel en varaktig ökning av membraninsättning av AMPA-glutamatreceptorer (Mangiavacchi och Wolf, 2004; sol et al,, 2005; Boudreau och Wolf, 2005). Överraskande är emellertid förhöjningen av AMPA-receptorer associerad med en oförmåga att inducera långsiktig depression (som i allmänhet är associerad med reducerade AMPA-receptorer) (Martin et al,, 2006). Fastän detta konstaterande nyligen har ifrågasatts i en studie som visar att efter uttag från kokain finns det en markant ökning av AMPA-strömmen i accumbens spiny celler (Kourrich et al,, 2007). I allmänhet är de elektrofysiologiska korrelaten av beroende i accumbens spiny celler för närvarande ett område av viss förvirring i litteraturen (Kalivas och Hu, 2006).

Intressant stimulerar stimulerande BDNF-receptorer aktins cykling och modulerar ryggradens densitet (Bramham och Messaoudi, 2005), vilket indikerar att den ovannämnda progressiva höjningen av BDNF under uttag kan bidra direkt till de bestående anpassningarna i excitatorisk överföring. I uppenbar motsättning till denna hypotes främjar stimulerande BDNF-receptorer i accumbens kokainsökande (Graham et al,, 2007), en effekt som också framkallades genom inhibering av aktins cykling i NA (Alla et al,, 2006). En ny studie visade dock att frisättningen av BDNF till accumbens efter administrering i PFC förebyggde både kokaininducerad läkemedelssökning och frisättning av glutamat associerat med kokainsökande (Berglind et al,, 2007). Det spekulerades att BDNF administrerad i PFCen anterogradeli transporterades och släpptes in i NA för att producera denna beteendeeffekt (Altare et al,, 1997). Sålunda kan den endogena frisättningen av BDNF från prefrontala afferenter in i NA producera en annan effekt än farmakologiska kvantiteter med mikroinjektion.

Även om beständig neuroplasticitet i NA och striatum kan återspegla hypofrontaliteten observerad hos neuroimagerande missbrukare antas det att uthållig neuroplasticitet också förekommer direkt i PFC. I själva verket ökar upprepad psykostimulerande administrering dendritisk ryggradens densitet på prefrontala pyramidala celler (Robinson och Kolb, 2004). I motsats till spina celler i accumbens där ökad ryggradensitet är förknippad med mindre intrinsic membran excitabilitet (Zhang et al,, 1998) verkar prefrontala pyramidceller lättare stimuleras (Dong et al,, 2005). Detta står i proportion till den stora ökningen av synaptiskt frisatt glutamat i NA producerat under läkemedelssökande och kan delvis vara relaterat till cellulära neuroadaptationer såsom reducerad signalering genom Gi-kopplade receptorer på grund av förhöjd AGS3 (Kalivas et al,, 2005). Följaktligen, medan D2-receptormedierade förändringar i prefrontal cellbränning verkar störda efter uttag från kronisk kokain, ökar effekterna av aktivering av Gs-kopplade D1-receptorer (Nogueira et al,, 2006). Detta kan bidra till ökad excitabilitet och förlust av membran bistabilitet rapporterad i prefrontal neuroner efter kronisk kokain (Trantham et al,, 2002), eftersom D1-receptorstimulering främjar AMPA-receptorinsättning i membranet (sol et al,, 2005). Det faktum att D1-receptorstimulering i PFC är nödvändig för att återinföra läkemedelssökning är förenlig med denna möjlighet (Capriles et al,, 2003; Sun och Rebec, 2005).

Sammanfattning av neuroplasticitet som ligger bakom utförandet av reglerat och kompulsivt återfall

Som visas i Figur 4c, former av neuroplasticitet som uthärdar under abstinens ger de neuroplastiska substraten som ligger till grund för den uthålliga sårbarheten att återfalla i beroende. En rad olika studier stöder ökad prefrontal glutamatfrisättning i NA som en kritisk mediator av läkemedelssökande. På liknande sätt bidrar markerade förändringar i postsynaptisk glutamatsignalering, inklusive morfologiska förändringar i striatalneuroner, sannolikt till förändringarna. Den cellulära plasticitet som ligger till grund för både hypofrontaliteten som uppträder under baslinjen och det starka svaret av PFC och utgångar till NA under läkemedelssökande eller läkemedelsbegäran börjar att belysas och, som beskrivs nedan, utgör nya potentiella verksamhetsområden för att utveckla farmakoterapier för behandling missbruk.

Överst på sidan 

FRAMTIDSANVISNINGAR OCH KLINISKA IMPLIKATIONER

När vi ökar vår förståelse för kretslopp och cellulära mekanismer genom vilka upprepad drogexponering ökar sårbarheten för återfall, blir nya potentiella läkemedelsmål tydliga. Hur denna sårbarhet övergår mellan reglerat och kompulsivt återfall ger rationalisera för utveckling av nya mediciner, samt ökad förståelse för hur mediciner kan förbättra resultaten av psykosociala terapier.

Konvertering kompulsiv till reglerade återfall

Med hjälp av farmakoterapier för att underlätta missbrukarnas förmåga att involvera mer declarative är beslutsprocesser vid återfall kritisk för att minska kompulsivt återfall. Som beskrivits ovan innebär övergången till återfall att bli en vana baserat på omedvetna arbetsminskretsar förlust av prefrontal reglering. Med vissa droger missbrukas detta av kognitiva underskott i funktioner relaterade till uppmärksamhet, impulsivitet och förmåga att ändra beteende baserat på ny information. Baserat på dessa resultat verkar farmakologiskt normalisering eller motverkande av neuroplasticitet som produceras i PFC för att reglera striatal vana kretsar ett värdefullt tillvägagångssätt. Som beskrivits ovan innebär molekylära förändringar en uppenbar nedgradering av biologisk belöning genom minskad dopaminöverföring och ökad prefrontal till accumbens glutamatöverföring för att driva fram läkemedelssökande. Således är läkemedel som förändrar dopaminöverföring, glutamatöverföring eller GABA-överföring potentiella kandidater. Vidare är GABA-projektionen från NA samkolokaliserad med en mängd neuropeptider (McGinty, 2007), och dessa peptider, liksom andra i kortikolimibic, är också kandidater för läkemedelsutveckling.

Dopaminergics

 

Dopaminöverföring genomgår differentiella förändringar beroende på receptortubtypen. Sålunda föreligger en minskning av D2-receptorsignalering (Volkow et al,, 2004), en potentiell ökning av D1-signaleringen (Kalivas et al,, 2005) och en markerad höjning i D3-receptorer som ett resultat av varaktig ökning av BDNF (Neisewander et al,, 2004). Detta gör det svårt att förutse hur man bäst kan rikta dopaminöverföring. Det finns dock utmärkta prekliniska data som stöder användning av D3-antagonister för att hämma läkemedelssökande (Xi et al,, 2006).

Glutamatergics

 

Baserat på den ovan beskrivna neuroplasticiteten skulle blockering av synaptisk glutamat i samband med läkemedelssökning vara ett utmärkt tillvägagångssätt för att minska motivationen att återfalla. Det är emellertid inte möjligt att använda fullständiga antagonister av jonotropa glutamatreceptorer på grund av oacceptabla biverkningar. Följaktligen uppstår en rad farmakologiska mekanismer för modulering snarare än att blockera glutamatöverföring. Några av dessa föreningar har redan ingått kliniska prövningar och visat blygsam effekt. Exempelvis har akamprosat och topiramat svaga åtgärder som AMPA-receptorantagonister (Myrick och Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramat har rapporterats minska återfall hos kokainmissbrukare (Kampman et al,, 2004). Även modafinil och N-acetylcystein som verkar för att öka extracellulärt glutamat och därigenom stimulera mGluR-inducerad inhibering av synaptisk glutamatfrisättning har visat effekt i kokainrelaterad eller cue-inducerad längtan (respektiveDackis et al,, 2005; LaRowe et al,, 2007). Tre oberoende laboratorier har rapporterat (Dackis, 2004; Malcolm et al,, 2006; Hart et al,, 2007) att modafinil minskar kokainhöjningen möjligen genom att öka extracellulärt glutamat och aktiverande inhiberande mGluR som beskrivits ovan. I prekliniska modeller har dessutom mGluR2 / 3-agonister visat sig inhibera läkemedelssökande (Baptista et al,, 2004; Peters och Kalivas, 2006).

GABAergics

 

Prekliniska modeller av kokain och heroin visar att minskad GABA-frisättning i VP av NA afferenter är associerad med läkemedelssökande (Caille och Parsons, 2004; Tang et al,, 2005). Att stödja vikten av denna anpassning, läkemedel som främjar GABA-överföring har visat ett löfte i prekliniska och kliniska studier, vigabatrin (hämmare av GABA-transferas), gabapentin (oklar mekanism) och baclofen (GABAb-agonist). Läsaren hänvisas till de senaste översikterna av användningen av GABAergics vid behandling av narkotikamissbruk (O'Brien, 2005; Vocci och Ling, 2005).

Peptidergics

 

Många neuropeptider kolokaliseras med GABA i projiceringen från NA, inklusive neurotensin, substans P, dynorfin och CART (McGinty, 2007). Även om vår kunskap om hur dessa peptider bidrar eller inte reglerar läkemedelssökning som förmedlas av accumbens till pallidumprojektion är relativt dålig har det visat sig att blockering av enkefalinreceptorer i VP hindrar kokainsökning i djurmodeller (Tang et al,, 2005), en effekt som kanske bidrar till användningen av naltrexon i etanolmissbruk (Vocci och Ling, 2005).

Slutsatser

Trots att det har varit viktiga framsteg i vår förståelse för neuroplasticiteten som ligger bakom utvecklingen av missbruk och den uthålliga sårbarheten för återfall, står vi i ett väldigt nascent stadium för att kunna tillämpa denna nya kunskap för att behandla missbrukare. Även om vi har några etablerade farmakologiska kandidater för att reglera neurotransmission mellan neuroner i kretsarna visade sig vara viktiga, är det svårt att manipulera neuroplasticiteten producerad i intracellulär signalering som är så kritisk för missbruk. Med hjälp av denna nya information väntar utvecklingen av föreningar selektiva för riktade proteiner i signaleringsvägarna, och viktigare betyder att man levererar föreningarna. Ändå är de former av neuroplasticitet som hittills identifierats peka vägen mot framtida terapier som kommer att bli tillgängliga när leveransstekniken utvecklas.

Överst på sidan 

Anmärkningar

AVSLÖJANDE

Dr O'Brien har varit konsult under de senaste tre åren i Alkermes, Cephalon, Forest och McNeil Laboratories. Dr Kalivas har inget att avslöja.

Överst på sidan 

referenser

  1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al, (1997). Anterogradtransport av hjärnavledad neurotrofisk faktor och dess roll i hjärnan. Natur 389: 856–860. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. Tredje upplagan, reviderad (DSM III-R). I: American Psychiatric Association: Washington, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al, (2003). Neuroadaptationer i cystin – glutamatutbyte ligger bakom kokainåterfall. Nat Neurosci 6: 743–749. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Föredragna effekter av metabotropisk glutamat 2 / 3-receptoragonist LY379268 vid konditionerad återinställning vs primär förstärkning: jämförelse mellan kokain och en potent konventionell förstärkare. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktiviteten hos striatala nervceller speglar dynamisk kodning och omkodning av procedurminnen. Natur 437: 1158–1161. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al, (2002). CREB-aktivitet i kärnan accumbens skal kontrollerar grindning av beteendemässiga reaktioner på emotionella stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Cdk5s roll i drogmissbruk och plasticitet. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, Se R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al, (2007). En BDNF-infusion i medial prefrontal cortex undertrycker kokainsökande beteende. Eur J Neurosci 26: 757-766. Demonstration att transynaptisk frisättning av BDNF kan förbättra läkemedelssökande. | Artikeln | PubMed |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Beroende, dopamin och de molekylära mekanismerna i minnet. Neuron 25: 515–532. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K, Robinson T (1998). Vilken roll har dopamin i belöning: hedonisk påverkan, belöningslärande eller incitamentssalv? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomi av dendritiska ryggar: framväxande principer för synaptisk patologi vid psykiatrisk och neurologisk sjukdom. Biolpsykiatri 55: 1121–1127. | Artikeln | PubMed | ISI |
  12. Blumer J, Lanier SM (2003). Tillbehörsproteiner för G-proteinsignalsystem: aktivatorer av G-protein-signalering och andra icke-receptorproteiner som påverkar G-proteinernas aktiveringstillstånd. Receptorkanaler 9: 195–204. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A i VTA är kritisk för induktion av synaptisk plasticitet och beteendesensibilisering mot kokain. Neuron 49: 589–601. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Beteendesensibilisering för kokain är associerad med ökat AMPA-receptorytans uttryck i kärnan. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al, (2004). Aktivator av G-proteinsignalering 3: en portvakt för kokainsensibilisering och drogsökning. Neuron 42: 269–281. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF-funktion i vuxnas synaptiska plasticitet: den synaptiska konsolideringshypotesen. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenös heroin självadministration minskar GABA-utflöde i ventral pallidum: an in vivo- mikrodialysstudie på råttor. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artikeln | PubMed | ISI |
  18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). En roll för prefrontal cortex vid stress- och kokaininducerad återinsättning av kokain som söker hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 168: 66–74. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  19. Cardinal RN, Everitt BJ (2004). Neurala och psykologiska mekanismer som ligger bakom aptitligt lärande: länkar till drogberoende. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al, (1998). Reglering av kokainbelöning av CREB. Vetenskap 282: 2272–2274. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Ta bort patogena minnen: en neurobiologi av psykoterapi. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, ett råtthjärna-mRNA, ökar i kärnan accumbens tre veckor efter kronisk kokain-självadministrering. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Kronisk etanoladministration reglerar uttrycket av GABAA mottagare alfa1 och alfa5 underenheter i det ventrala tegmentala området och hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioidreceptoraktivering förhindrar förändringar i mesokortisk dopaminneurotransmission som inträffar under avhållsamhet från kokain. Neurovetenskap 101: 619–627. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
  26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al, (2007). Hjärnubstrat för cue-inducerad kokainbehov (GO!) Och det syndning (STOP) som avslöjas av maskinskyddsinlärning. College på problem av Drug Dependence Årsmöte, Quebec City (abstrakt).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-inducerad minskning av kärnan accumbens cykliskt AMP-svarselement bindande protein dämpar kokainförstärkning. Neurovetenskap 137: 373–383. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celltypsspecifikt överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. J Neurovetenskap 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Cornish J, Kalivas P (2000). Glutamatöverföring i kärnan accumbens förmedlar återfall i kokainberoende. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramat för kokainberoende. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikeln | PubMed |
  31. Dackis CA (2004). Nya framsteg inom farmakoterapi av kokainberoende. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Artikeln | PubMed |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). En dubbelblind, placebokontrollerad studie av modafinil för kokainberoende. Neuropsykofarmakologi 30: 205–211. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloxonanvändning för att eliminera opiatsökande beteende: behov av utrotning av konditionerad förstärkning. Biolpsykiatri 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al, (2002). Kokain ökar dopaminupptagningen och cellytuttrycket av dopamintransportörer. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinanterna för stressinducerad aktivering av det prefrontala kortikala dopaminsystemet. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
  36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Dissociabla effekter av antagonism av NMDA och AMPA / KA-receptorer i kärnan accumbens kärna och skal på kokain-sökande beteende. Neuropsykofarmakologi 25: 341–360. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al, (2005). Kokaininducerad plasticitet av inneboende membranegenskaper i prefrontala cortex pyramidala nervceller: anpassningar i kaliumströmmar. J Neurosci 25: 936–940. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akut och kronisk kokainadministration förändrar differentiellt striatal opioid och nukleär transkriptionsfaktor mRNA. Synaps 18: 35–45. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Insikter i dopaminens roll i inlärning och minne. Rev Neurosci (i press).
  40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Mot en modell av läkemedelsåterfall: en bedömning av giltigheten av återställningsförfarandet. Psykofarmakologi (Berl) 189: 1–16. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Först klara artikulering av övergången från prefrontalt glutamat till kortikostatalglutamat som missbrukare övergångar från reglerad till kompulsiv återfall. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Förändringar i BDNF- och trkB-mRNA efter akut eller sensibiliserande kokainbehandling och utsättning. Brain Res 1071: 218-225. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al, (2002). Minskad gråmaterialkoncentration i de insulära, orbitofrontala, cingulära och temporära kortikorna hos kokainpatienter. Biolpsykiatri 51: 134–142. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, Se RE (2006). Olika neurala substrat förmedlar kokain som söker efter abstinens vs utrotningsträning: en kritisk roll för de dorsolaterala caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Kritisk demonstration att utrotningsträning innebär en mer berikad krets i återfallet till läkemedelssökande. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al, (2000). Cue-inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och drogstimuli. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging-bevis för involvering av frontal cortex. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artikeln | PubMed | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Undertryck av etanolförstärkt beteende av naltrexon med dämpning av den etanolinducerade ökningen av dialysatdopaminnivåerna i kärnan. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
  48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamisk BDNF-aktivitet i kärnan med kokainanvändning ökar självadministrering och återfall. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Artikeln | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Tidsberoende ökningar av hjärnbaserade neurotrofiska faktornivåer i det mesolimbiska dopaminsystemet efter tillbakadragande från kokain: konsekvenser för inkubation av kokainbehov. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontrollerar dopamin D3-receptoruttryck och utlöser beteendesensibilisering. Natur 411: 86–89. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Självadministration av rökt kokain minskar med Modafinil. Neuropsykofarmakologi (förhandsgranskning på nätet, 13 juni 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Förbättring av rörelseaktivitet och konditionerad belöning till kokain med hjärnbaserad neurotrofisk faktor. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekylära förändringar i neostriatum hos mänskliga kokainmissbrukare. Synaps 13: 357–369. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterat lärande och minne. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  55. Jay TM (2003). Dopamin: ett potentiellt substrat för synaptisk plasticitet och minnesmekanismer. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamininducerad strukturell plasticitet i ryggstriatum. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikeln | PubMed | ISI |
  57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivitet till följd av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: konsekvenser för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artikeln | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Cykliskt AMP-svarselementbindande protein krävs för normalt moderns vårdande beteende. Neurovetenskap 133: 647–655. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptisk plasticitet och narkotikamissbruk. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Denna översikt sammanfattar VTA: s roll i övergången mellan kort och långvarig neuroplasticitet. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Spännande hämning i psykostimulerande missbruk. Trender Neurosci 29: 610–616. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Oövervaklig motivation i missbruk: en patologi vid överföring av glutamat före prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647–650. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Artikeln | PubMed | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al, (2004). En pilotförsök med topiramat för behandling av kokainberoende. Drogalkohol beror 75: 233–240. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Struktur-stabilitet-funktionsförhållanden för dendritiska ryggar. Trender Neurosci 26: 360–368. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Minne och beroende: delade neurala kretsar och molekylära mekanismer. Neuron 44: 161-179. Mycket tydligt uttalande om överlappning mellan normalt motiverat lärande och utveckling av missbruk. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al, (1999). Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur 401: 272–276. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticitet och funktioner i orbital frontal cortex. Hjärnkogn 55: 104–115. | Artikeln | PubMed | ISI |
  68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokainupplevelse kontrollerar dubbelriktad synaptisk plasticitet i kärnan. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Belöning och droger av missbruk. I: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologi av minne och lärande, 2nd edn. Academic Press: New York. pp 459-483.
  70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al, (2007). Kokainlust reduceras med N-acetylcystein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Artikeln | PubMed |
  71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologin av nikotinberoende: överbrygga klyftan från molekyler till beteende Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). En enda kokainexponering ökar BDNF- och D3-receptoruttryck: konsekvenser för läkemedelskonditionering. Neuroreport 16: 175–178. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritisk ryggrad morfogenes och plasticitet. J Neurobiol 64: 47–57. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  74. Lisman J (2003). Actins åtgärder i LTP-inducerad synaps tillväxt. Neuron 38: 361–362. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). En enda infusion av hjärnbaserad neurotrofisk faktor i det ventrala tegmentala området inducerar långvarig förstärkning av kokain som söker efter tillbakadragande. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hopp BT, Shaham Y (2004a). Inkubation av kokainbehov efter uttag: en genomgång av prekliniska data. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 214-226. Trevlig överblick över vikten av neuroplasticitet som utvecklas under avhållanden och beteende konsekvenserna av progressiv plasticitet. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekylära neuroanpassningar i accumbens och ventralt tegmentalt område under de första 90 dagarna av tvungen avhållsamhet från kokain självadministrering hos råttor. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al, (2000). NAC-1 är ett POZ / BTB-protein i hjärnan som kan förhindra kokaininducerad sensibilisering hos råtta. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al, (2006). Interaktioner med modafinil och kokain. Am J Drogmissbruk 32: 577–587. | Artikeln | PubMed | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1-dopaminreceptorstimulering ökar hastigheten för AMPA-receptorsinsättning på ytan av odlade kärnor tillhör neuroner genom en väg som är beroende av proteinkinas A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Långsiktig förstärkning av excitatoriska ingångar till hjärnbelöningsområden med nikotin. Neuron 27: 349–357. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Självadministration av kokain avskaffar selektivt LTD i kärnan i kärnan. Nat Neurosci 9: 868-869. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al, (2007). Amfetamininducerad dopaminfrisättning är markant trubbig i kokainberoende och förutsägbar valet att själv administrera kokain. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Artikeln | PubMed | ISI |
  84. Matus A (2005). Tillväxt av dendritiska ryggar: en fortgående historia. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. McBean GJ (2002). Cerebralt cystinupptag: en berättelse om två transportörer. Trender Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbiska och motoriska kretsar som ligger bakom fotchockinducerad återinförande av kokain-sökande beteende. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Kretsloppet som förmedlar kokaininducerad återinförande av drogsökande beteende. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamatfrisättning i kärnan i nucleus accumbens förmedlar kokaininducerad återinförande av drogsökande beteende. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
  90. McGinty JF (2007). Samlokalisering av GABA med andra neuroaktiva substanser i basala ganglier. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al, (2002). Onormal ryggradsmorfologi och förbättrad LTP i LIMK-1 knockout-möss. Neuron 35: 121–133. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cystin / glutamatutbyte reglerar metabotropisk glutamatreceptors presynaptisk hämning av excitatorisk överföring och sårbarhet för kokain. J Neurosci 25: 6389–6393. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Förändringar på nätverksnivå i uttryck av inducerbara fos-jun-proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling och uttag Neuron 17: 147–156. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H, Anton R (2004). Nya framsteg inom farmakoterapi av alkoholism. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artikeln | PubMed |
  95. Nader K, van der Kooy D (1997). Deprivationstillstånd byter de neurobiologiska substraten som förmedlar opiatbelöning i det ventrala tegmentala området. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-bildbehandling av dopamin D2-receptorer i apa-modeller av kokainmissbruk: genetisk predisposition vs miljömodulering. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Artikeln | PubMed | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Ökningar av dopamin D3-receptorbindning hos råttor som får en kokainutmaning vid olika tidpunkter efter kokain-självadministrering: konsekvenser för kokain-sökande beteende. Neuropsykofarmakologi 29: 1479–1487. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Molekylär grund för långsiktig plasticitet bakom missbruk. Nature Rev 2: 119–128. | Artikeln | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat Neurosci 8: 1445-1449. En utmärkt överblick över molekylär plasticitet som produceras av beroendeframkallande läkemedel, med fokus på att identifiera plasticitet som generaliserar mellan droger. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: en ihållande molekylär switch för missbruk. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminerg modulering av neuronal excitabilitet i striatum och nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Långvariga neuroadaptationer producerade genom tillbakadragande från upprepad kokainbehandling: roll av dopaminerga receptorer i modulering av kortikal excitabilitet. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokaininducerad proliferation av dendritiska ryggar i nucleus accumbens är beroende av aktiviteten hos cyklinberoende kinas-5. Neurovetenskap 116: 19–22. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  104. O'Brien CP (1975). Experimentell analys av konditioneringsfaktorer i human narkotikamissbruk. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
  105. O'Brien CP (2003). Forskning framsteg inom förståelse och behandling av beroende. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
  106. O'Brien CP (2005). Antikraveringsmedicin för förebyggande av återfall: en möjlig ny klass av psykoaktiva läkemedel. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Artikeln | PubMed | ISI |
  107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Förhindrat narkotiskt tillbakadragande hos jumaner Vetenskap 195: 1000–1002. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Vad är i ett ord? Missbruk vs beroende i DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Artikeln | PubMed | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Delvis borttagning av cAMP-svarselementbindande proteingen främjar alkoholdricksbeteende. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). Grupp II metabotropisk glutamatreceptoragonist, LY379268, hämmar både kokain- och livsmedelssökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 186: 143–149. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). En kretsmodell för uttryck av beteendesensibilisering mot amfetaminliknande psykostimulanter. Brain ResRev 25: 192–216. | Artikeln | ChemPort |
  112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Det mesolimbiska dopaminsystemet: den sista gemensamma vägen för den förstärkande effekten av missbrukande droger? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-beroende synaptisk sensibilisering i hjärnans dopaminneuroner efter kokainuttag. Nat Neurosci 9: 605–607. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Craig AM (2000). Signalering mellan aktincytoskelet och den postsynaptiska densiteten hos dendritiska ryggar. Hippocampus 10: 527–541. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al, (2005). Glutamat inducerar snabb bildning av rygghuvudutsprång i hippocampusskivkulturer. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). En neural grund för socialt samarbete. Neuron 35: 395–405. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin förändrar strukturen hos neuroner i kärnan accumbens och neocortex hos råttor. Synaps 33: 160–162. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturell plasticitet i samband med exponering för missbruk. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 33-46. Enastående överblick över förändringar i ryggradens täthet i samband med kronisk användning av beroendeframkallande läkemedel. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  119. Schultz W (1998). Prediktiv belöningssignal från dopaminneuroner. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
  120. Schultz W (2004). Neural kodning av grundläggande belöningsvillkor för djurinlärningsteori, spelteori, mikroekonomi och beteendeekologi. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  121. Se RE (2002). Neurala substrat av konditionerat återfall till drogsökande beteende. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: effekter på katekolaminsystem och beteende. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivering av den ventromediala prefrontala cortex minskar uttrycket av konditionerad rädsla och försämrar efterföljande återkallelse av utrotning. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikeln | PubMed | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al, (2005). Samspelet mellan komponenter i ett nytt LIM-kinas-slanghot fosfataskomplex reglerar cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  125. Steward O, Worley PF (2001). En cellulär mekanism för att rikta nysyntetiserade mRNA till synaptiska platser på dendriter. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  126. Sun W, Rebec GV (2005). Rollen av prefrontal cortex D1-liknande och D2-liknande receptorer i kokain-sökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 177: 315–323. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopaminreceptorstimulering modulerar AMPA-receptorsynaptisk insättning i prefrontala cortexneuroner. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al, (2003). Extinktionsinducerad uppreglering i AMPA-receptorer minskar kokainsökande beteende. Natur 421: 70-75. Genombrottstudie som visar att utrotning är en aktiv inlärningsprocess som ger förändringar i prefrontal till accumbens glutamatergisk överföring. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al, (2006). Homer-isoformer reglerar differentiellt kokaininducerad neuroplasticitet. Neuropsykofarmakologi 31: 768–777. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokaininducerad återinförande kräver endogen stimulering av mu-opioidreceptorer i ventrala pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain ökar aktins cykling: effekter i återställningsmodellen för läkemedelssökning. J Neurosci 26: 1579-1587. Papper som beskriver rollen av ökad aktincykel vid reglering av excitatorisk överföring i beroende. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Hjärnbelöning reglerad av AMPA-receptorsubenheter i kärna accumbens skal. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Upprepad kokainadministration förändrar de elektrofysiologiska egenskaperna hos prefrontala kortikala nervceller. Neurovetenskap 113: 749. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Läkemedelsutveckling: framgångar och utmaningar. Pharmacol Ther 108: 94-108. Enastående överblick över den nuvarande statusen hos många potentiella behandlingar för missbruk. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin i drogmissbruk och missbruk: Resultat från bildbehandling och behandlingsimplikationer. Molpsykiatri 9: 557-569. Denna artikel beskriver den anmärkningsvärda minskningen av dopaminöverföring i striatum som åtföljer beroende av olika droger av missbruk. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al, (2002). Brain DA D2-receptorer förutsäger förstärkande effekter av stimulantia hos människor: replikationsstudie. Synaps 46: 79–82. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al, (2005). Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat i kokainberoende ämnen men inte i kontroller: relevans för missbruk. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al, (2006). Kokaintrådar och dopamin i dorsal striatum: mekanism för sug efter kokainberoende. J Neurovetenskap 26: 6583–6588. | Artikeln | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Effekt av naltrexon på alkohol 'hög' hos alkoholister. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
  140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-opioidreceptor och CREB-aktivering krävs för nikotinbelöning. Neuron 46: 933–943. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontala svar på droger: en neurokognitiv analys. Nat Neurosci 7: 211–214. | Artikeln | PubMed | ISI |
  142. Wise RA (2004). Dopamin, lärande och motivation. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Artikeln | ChemPort |
  143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psykomotoriska stimulanser och neuronal plasticitet. Neurofarmakologi 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al, (2006). Den nya dopamin D3-receptorantagonisten NGB 2904 hämmar kokainens givande effekter och kokaininducerad återinförande av drogsökande beteende hos råttor. Neuropsykofarmakologi 31: 1393–1405. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulering av grupp II metabotropisk glutamatreceptorsignalering med kronisk kokain. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
  146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator av G-proteinsignalering 3 reglerar opiataktivering av proteinkinas A-signalering och återfall av heroinsökande beteende. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
  147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al, (2006). En viktig roll för DeltaFosB i kärnan tillkommer i morfinverkan. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Artikeln | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Helcellsplasticitet vid kokainuttag: minskad natriumström i nervceller. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |

Fullständig studie: Narkotikamissbruk som en patologi av iscensatt neuroplasticitet

Peter W Kalivas1 och Charles O'Brien2, 1 avdelningarna för neurovetenskap, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA 2 Avdelningen för psykiatri, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, Korrespondens: Dr P Kalivas, avdelningar of Neurosciences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: +1 843; Fax: + 792 4400 1; E-post: [e-postskyddad],;

Abstrakt

Att använda beroendeframkallande läkemedel kan utvecklas från kontrollerad social användning till den kompulsiva återkommande sjukdomen som kännetecknar missbruk. Denna övergång till beroende beror på genetiska, utvecklings- och sociologiska sårbarheter, kombinerat med farmakologiskt inducerad plastiskhet i hjärnkretsar som stärker lärdomsrelaterade beteenden på bekostnad av adaptiv respons för naturliga belöningar. Framsteg under det senaste decenniet har identifierat hjärnkretsarna mest utsatta för läkemedelsinducerade förändringar, liksom många associerade molekylära och morfologiska underlag. Denna växande kunskap har bidragit till en ökad förståelse för hur droger använder sig av normal inlärningskretsar för att skapa missbrukarspatologi, vilket framgår av ofrivillig aktivering av belöningskretsar som svar på läkemedelsrelaterade signaler och samtidiga rapporter om läkemedelsbehov. Denna nya förståelse ger oöverträffade möjliga möjligheter till nya farmakoterapeutiska mål vid behandling av missbruk. Det verkar vara plasticitet i samband med beroendefenomenet i allmänhet samt förändringar som produceras av beroende av en särskild klass av beroendeframkallande läkemedel. Dessa resultat ger också grunden för den nuvarande förståelsen av missbruk som en kronisk, återkommande sjukdom i hjärnan med förändringar som kvarstår långt efter den sista användningen av läkemedlet. Här beskriver vi neuroplasticiteten i hjärnkretsar och cellfunktion inducerad av beroendeframkallande läkemedel som antas ligga bakom tvången för att återuppta läkemedelsförloppet och diskutera hur denna kunskap innebär utforskning och testning av nya beroendebehandlingar.