Resilience Factor Låg i Depression, skyddar möss från stress
Targeting Genregulator i Brain Reward Circuit Eyed som behandling
Forskare har upptäckt en mekanism som hjälper till att förklara motståndskraft mot stress, sårbarhet mot depression och hur antidepressiva medel fungerar. De nya resultaten, i belöningskretsen för mus och mänskliga hjärnor, har ansträngt ett högteknologiskt dragnet för föreningar som ökar verkan av en nyckelgenerator där, kallad deltaFosB.
En molekylär huvudströmbrytare - kallad en transkriptionsfaktor - inuti neuroner, deltaFosB slår på och stänger av flera gener, vilket utlöser produktionen av proteiner som utför en cells aktivitet.
”Vi fann att utlösande av deltaFosB i belöningskretsens nav är både nödvändigt och tillräckligt för motståndskraft; det skyddar möss från att utveckla ett depressionsliknande syndrom efter kronisk social stress, ”förklarade Eric Nestler, MD, från Mount Sinai School of Medicine, som ledde forskargruppen, som finansierades av National Institute of Health National Institute of Mental Health (NIMH).
”Antidepressiva medel kan vända detta sociala abstinenssyndrom genom att öka deltaFosB. Dessutom är deltaFosB påtagligt utarmat i hjärnan hos människor som led av depression. Således är induktion av detta protein en positiv anpassning som hjälper oss att hantera stress, så vi hoppas kunna hitta sätt att finjustera det farmakologiskt, "tillade Nestler, som också leder det pågående screeningprojektet.
Nestler och kollegor rapporterar resultaten som inspirerade jakten online May 16, 2010 i tidskriften Nature Neuroscience.
”Denna sökning efter små molekyler (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) som förstärker deltaFosB: s handlingar håller löfte om utveckling av en ny klass av resistivitetsstimulerande behandlingar för depression (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), Säger NIMH-regissören Thomas R. Insel. ”Projektet, finansierat enligt American Recovery and Reinvestment Act of 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), är ett fantastiskt exempel på hur ledningar från gnagarexperiment snabbt kan följas upp och översättas till potentiella kliniska tillämpningar. ”
DeltaFosB är mer aktiv i belöningsnavet, kallat kärnan accumbens (se diagram nedan), än i någon annan del av hjärnan. Kronisk användning av missbruksmedel - eller till och med naturliga belöningar (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) som överflödig mat, sex eller motion - kan gradvis inducera ökande nivåer av denna transkriptionsfaktor i belöningsnavet. Nestler och kollegor har visat att denna ökning av deltaFosB så småningom kan leda till varaktiga förändringar i celler som ökar givande svar på sådana stimuli och kapar en individs belöningskretsar - missbruk.
Den nya studien hos möss och mänskliga post mortem-hjärnor bekräftar att samma belöningskretsar är likadana korrumperade (men i mindre grad än med droger av missbruk) i depression via effekter av stress på deltaFosB.
Deprimerade patienter saknar ofta motivation och förmågan att uppleva belöning eller nöje - och depression och missbruk går ofta ihop. Faktum är att möss som är mottagliga för depressionsliknande syndrom visar förbättrade svar på missbruksmissbruk, har forskarna funnit.
Men likheten slutar där. För medan en uptick i deltaFosB främjar missbruk har forskarna bestämt att det också skyddar mot depressionstänkande stress. Det visar sig att stress utlöser transkriptionsfaktorn i en annan blandning av kärnan accumbens celltyper - arbetar genom olika receptortyper - än läkemedel och naturliga belöningar, som sannolikt står för de motsatta effekterna.
Forskarna utforskade deltaFosB: s funktion i en musmodell av depression (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Många som deprimerade patienter drakar karakteristiskt från social kontakt, möss utsatta för aggression av en annan dominerande mus dagligen för 10 dagar blir ofta socialt besegrade. De undviker kraftigt andra möss, även veckor senare.
Bland viktiga fynd i hjärnans belöningsnav:
- Mängden deltaFosB inducerad av stress bestämde mottaglighet eller motståndskraft mot att utveckla depressionsliknande beteenden. Den motverkade den starka tendensen att lära sig en förening eller generalisera den aversiva upplevelsen för alla möss.
- Induktion av deltaFosB krävdes för antidepressiva fluoxetin (Prozac) för att vända det stressinducerade depressionsliknande syndromet.
- Långvarig isolering från miljöstimuler reducerade nivåerna av deltaFosB, vilket ökar risken för depression-liknande beteenden.
- Bland många målgener som regleras av deltaFosB, är en gen som gör ett protein som kallas AMPA-receptorn kritisk för motståndskraften - eller skyddar möss från det depression-liknande syndromet. AMPA-receptorn är ett protein på neuroner som ökar cellens aktivitet när den binder till det kemiska messengerglutamatet.
- Ökad aktivitet av neuroner utlöst av ökad känslighet hos AMPA-receptorer till glutamat ökade känsligheten för stressinducerat depression-liknande beteende.
- Induktion av deltaFosB lugnade nervcellerna och skyddade mot depression genom att undertrycka AMPA-receptors känslighet för glutamat.
- Postmortem hjärnvävnad hos deprimerade patienter innehöll endast ungefär hälften så mycket deltaFosB som kontrollen, vilket tyder på att dåligt svar på antidepressiva behandlingar kan spåras, delvis till svag induktion av transkriptionsfaktorn.
Minskad deltaFosB i belöningsnavet bidrar sannolikt till att redogöra för den nedsatta motivationen och belöningsbeteendet som ses i depression, säger Nestler. Förstärkning verkar det vara möjligt för en individ att bedriva målriktat beteende trots stress.
Den högteknologiska screeningen (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) för molekyler som ökar DeltaFosB, som stöds av återbetalningslagen, kan leda till utveckling av mediciner som skulle hjälpa människor att klara av kronisk stress. Molekylerna kan också potentiellt användas som telltale spårämnen i hjärnbildning för att kartlägga deprimerade patienters behandlingsframsteg genom att reflektera förändringar i deltaFosB, sade Nestler.
NIMH: s uppdrag är att omvandla förståelsen och behandlingen av psykiska sjukdomar genom grundläggande och klinisk forskning, vilket banar vägen för förebyggande, återhämtning och botemedel. För mer information besök www.nimh.nih.gov.
Om National Institute of Health (NIH): NIH, landets medicinska forskningsbyrå, inkluderar 27-institut och centra och är en del av det amerikanska departementet för hälsa och mänskliga tjänster. NIH är den primära federala byrån som bedriver grundläggande, klinisk och translationell medicinsk forskning och undersöker orsaker, behandlingar och botemedel för både vanliga och sällsynta sjukdomar. För mer information om NIH och dess program, besök http://www.nih.gov.
NIH ... Att göra upptäckten till hälsa ®
De aktiviteter som beskrivs i denna utgåva finansieras genom American Recovery and Reinvestment Act (ARRA). För att följa utvecklingen av HHS-aktiviteter som finansieras genom ARRA, besök www.hhs.gov/recovery. För att spåra alla federala medel som tillhandahålls genom ARRA, besök www.recovery.gov.
Referens:
DeltaFosB i hjärnbelöningskretsar medierar motståndskraft mot stress och antidepressiva reaktioner. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Maj 16.
;
