Kommentarer: Det här är för allmänheten, men det kan vara lite tekniskt. Ändå är det en av de bästa och mest kompletta artiklarna skrivna om beroende.
Av Eric J. Nestler och Robert C. Malenka
Februari 09, 2004
Drogmissbruk ger långsiktiga förändringar i hjärnans belöningskretsar. Kunskap om de cellulära och molekylära detaljerna av dessa anpassningar kan leda till nya behandlingar för det tvångsmässiga beteendet som ligger till grund för missbruk.
Vita linjer på en spegel. En nål och sked. För många användare kan synen av ett läkemedel eller tillhörande tillbehör framkalla skakningar av förväntat nöje. Sedan, med fixen, kommer den verkliga rusningen: värmen, klarheten, visionen, lättnaden, känslan av att vara i centrum av universum. Under en kort period känns allt rätt. Men något händer efter upprepad exponering för missbrukande droger - vare sig heroin eller kokain, whisky eller speed.
Mängden som en gång producerade eufori fungerar inte lika bra, och användare kommer att behöva ett skott eller en fnys bara för att känna sig normala; utan det blir de deprimerade och ofta fysiskt sjuka. Sedan börjar de använda drogen tvångsmässigt. Vid denna tidpunkt är de beroende, förlorar kontrollen över sin användning och lider kraftfulla begär även efter spänningen är borta och deras vana börjar skada deras hälsa, ekonomi och personliga relationer.
Neurobiologer har länge vetat att euforin som orsakas av missbruksdroger uppstår på grund av att alla dessa kemikalier i slutändan ökar aktiviteten i hjärnans belöningssystem: en komplex krets av nervceller eller nervceller som utvecklades för att få oss att känna oss spola efter att ha ätit eller sex-saker vi måste göra för att överleva och förmedla våra gener. Åtminstone till att börja med får vi det bra att använda detta system och uppmuntrar oss att upprepa vilken aktivitet som gav oss ett sådant nöje.
Men ny forskning tyder på att kronisk läkemedelsanvändning inducerar förändringar i systemets nervceller och funktion som varar i veckor, månader eller år efter den senaste fixen. Dessa anpassningar dämpar pervers de behagliga effekterna av ett kroniskt missbrukat ämne men ökar också begäret som fångar missbrukaren i en destruktiv spiral av eskalerande användning och ökat nedfall på jobbet och hemma. Förbättrad förståelse för dessa neurala förändringar bör hjälpa till att ge bättre interventioner för missbruk, så att människor som har blivit offer för vanabildande droger kan återfå sina hjärnor och sina liv.
Droger att dö för
Förståelsen att olika droger av missbruk i slutändan leder till missbruk genom en gemensam vägen framkom till stor del av studier av laboratoriedjur som började omkring 40 år sedan. Med tanke på möjligheten kommer råttor, möss och icke-humana primater att själv administrera samma ämnen som människor missbrukar. I dessa experiment är djuren anslutna till en intravenös linje. De lär sig sedan att trycka på en spak för att få en infusion av läkemedel genom IV, en annan spak för att få en relativt ointressant saltlösning och en tredje spak för att begära en matpellets. Inom några dagar är djuren hakade: de är lättadministrerade till kokain, heroin, amfetamin och många andra vanliga vanaformande läkemedel.
Dessutom visar de så småningom olika missbruk. Enskilda djur tar droger på bekostnad av normala aktiviteter som att äta och sova - vissa till och med till att de dör av utmattning eller undernäring. För de mest beroendeframkallande ämnena, såsom kokain, kommer djuren att tillbringa större delen av sin vakningstid för att få mer, även om det innebär att man trycker på en spak hundratals gånger för en enda träff. Och precis som mänskliga missbrukare upplever intensiva begär efter att de stöter på drogutrustning eller platser där de har fått poäng, kommer också djuren att föredra en miljö som de associerar med drogen - ett område i buret där hävstångspressning alltid ger kemisk kompensation .
När ämnet tas bort slutar djuren snart att arbeta för kemisk tillfredsställelse. Men glädjen är inte glömd. En råtta som har förblivit ren - även i flera månader - kommer omedelbart att återgå till sitt stångpressande beteende när det bara ges en smak av kokain eller placeras i en bur som den associerar med ett läkemedelshögt. Och vissa psykologiska påfrestningar, såsom en periodisk, oväntad fotchock, kommer att skicka råttor som rusar tillbaka till droger. Samma typer av stimuli - exponering för låga doser av läkemedel, drogassocierade ledtrådar eller stress - utlöser begär och återfall hos mänskliga missbrukare.
Med hjälp av denna självadministration och relaterade tekniker kartlade forskare hjärnregionerna som förmedlar beroendeframkallande beteenden och upptäckte den centrala rollen i hjärnans belöningskrets. Narkotika befaller denna krets och stimulerar dess aktivitet med en kraft och uthållighet som är större än någon naturlig belöning.
En nyckelkomponent i belöningskretsarna är det mesolimbiska dopaminsystemet: en uppsättning nervceller som har sitt ursprung i det ventrala tegmentala området (VTA), nära hjärnbasen, och skickar utsprång till målregioner framför hjärnan - mest särskilt till en struktur djupt under den främre cortex som kallas nucleus accumbens. Dessa VTA-neuroner kommunicerar genom att skicka den kemiska budbäraren (neurotransmittorn) dopamin från terminalerna, eller spetsarna, av deras långa utsprång till receptorer på nervcellerna i nucleus accumbens. Dopaminvägen från VTA till nucleus accumbens är kritisk för missbruk: djur med skador i dessa hjärnregioner visar inte längre intresse för missbrukande ämnen.
Rheostat of Reward
Belöningsvägar är evolutionärt gamla. Även den enkla, jordboende masken Caenorhabditis elegans har en rudimentär version. I dessa maskar, inaktivering av fyra till åtta viktiga dopamininnehållande nervceller får ett djur att plöja rakt förbi en hög bakterier, dess favoritmåltid. Hos däggdjur är belöningskretsen mer komplex och den är integrerad med flera andra hjärnregioner som tjänar till att färga en upplevelse med känslor och rikta individens svar på givande stimuli, inklusive mat, sex och social interaktion. Amygdala, till exempel, hjälper till att bedöma om en upplevelse är angenäm eller aversiv - och om den ska upprepas eller undvikas - och hjälper till att skapa kopplingar mellan en upplevelse och andra ledtrådar; hippocampus deltar i inspelningen av minnen från en upplevelse, inklusive var och när och med vem den inträffade; och hjärnbarkens främre regioner samordnar och bearbetar all denna information och bestämmer individens ultimata beteende. VTA-accumbens-vägen fungerar under tiden som en reostat av belöning: den "berättar" för de andra hjärncentrerna hur givande en aktivitet är. Ju mer givande en aktivitet anses, desto mer sannolikt är organismen att komma ihåg den och upprepa den.
Även om de flesta kunskaper om hjärnans belöningskretsar har härrörts från djur, har hjärnbildningsstudier som genomförts under de senaste tio åren visat att motsvarande vägar kontrollerar naturliga och läkemedelsbelöningar hos människor. Med hjälp av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) eller positronemissionstomografi (PET) (tekniker som mäter förändringar i blodflödet i samband med neuronal aktivitet) har forskare sett kärnan hos kokainmissbrukare lysa upp när de erbjuds en fnys. När samma missbrukare visas en video av någon som använder kokain eller ett fotografi av vita linjer på en spegel, svarar lantmännen på samma sätt, tillsammans med amygdala och vissa delar av cortex. Och samma regioner reagerar i tvångsspelare som visas bilder av spelautomater, vilket tyder på att VTA-accumbens-vägen har en lika kritisk roll även i narkotikamissbruk.
Dopamin, snälla
Hur är det möjligt att olika beroendeframkallande ämnen - som inte har några gemensamma strukturella egenskaper och utövar en mängd olika effekter på kroppen - framkallar alla liknande svar i hjärnans belöningskretsar? Hur kan kokain, ett stimulerande medel som får hjärtat att tävla, och heroin, ett smärtstillande lugnande medel, på vissa sätt vara så motsatta och ändå rikta sig mot belöningssystemet? Svaret är att alla missbruksdroger, förutom alla andra effekter, får kärnan till att få en flod av dopamin och ibland också dopamin-efterliknande signaler.
När en nervcell i VTA är upphetsad skickar den ett elektriskt meddelande som springer längs axonen - den signalbärande "motorvägen" som sträcker sig in i kärnan. Signalen får dopamin att frigöras från axonspetsen till det lilla utrymmet - den synaptiska klyftan - som skiljer axonterminalen från en neuron i kärnan. Därifrån hakar dopamin på sin receptor på den tillhörande neuronen och överför sin signal till cellen. För att senare stänga av signalen avlägsnar VTA-neuronen dopaminen från den synaptiska klyftan och packar om den för att användas igen efter behov.
Kokain och andra stimulanser eliminerar temporärt transportörproteinet som returnerar neurotransmittorn till VTA-neuronterminalerna, vilket därigenom lämnar överskott av dopamin för att verka på kärnans accumbens.
Heroin och andra opiater binder å andra sidan till neuroner i VTA som normalt stänger av de dopaminproducerande VTA-neuronerna. Opiaterna släpper ut denna cellulära klämma, vilket frigör de dopaminutsöndrande cellerna för att hälla extra dopamin i nucleus accumbens. Opiater kan också generera ett starkt ”belönings” -meddelande genom att agera direkt på kärnan.
Men droger gör mer än att ge dopaminstödet som inducerar eufori och förmedlar den första belöningen och förstärkningen. Med tiden och med upprepad exponering initierar de de gradvisa anpassningarna i belöningskretsarna som ger upphov till missbruk.
En missbruk är född
De tidiga stadierna av missbruk kännetecknas av tolerans och beroende. Efter en drogbinge behöver en missbrukare mer av ämnet för att få samma effekt på humör eller koncentration och så vidare. Denna tolerans provocerar sedan en eskalering av narkotikamissbruk som skapar beroende - ett behov som manifesterar sig som smärtsamma emotionella och ibland fysiska reaktioner om tillgången till ett läkemedel avbryts. Både tolerans och beroende uppstår eftersom frekvent droganvändning ironiskt nog kan undertrycka delar av hjärnans belöningskrets.
Kärnan i denna grymma undertryckning ligger en molekyl som är känd som CREB (cAMP-responselementbindande protein). CREB är en transkriptionsfaktor, ett protein som reglerar uttrycket eller aktiviteten av gener och därmed det övergripande beteendet hos nervceller. När läkemedel av missbruk administreras, stiger dopaminkoncentrationerna i kärnans accumbens, vilket inducerar dopaminreaktiva celler för att öka produktionen av en liten signalmolekyl, cyklisk AMP (cAMP), som i sin tur aktiverar CREB. Efter att CREB är påslagen, binder den till en specifik uppsättning gener som utlöser produktion av proteinerna som generna kodar.
Kronisk narkotikamissbruk medför fortsatt aktivering av CREB, vilket ökar uttrycket av dess målgener, av vilka vissa kodar för proteiner som dämpar belöningskretsarna. Till exempel styr CREB produktionen av dynorfin, en naturlig molekyl med opiumliknande effekter.
Dynorfin syntetiseras av en delmängd av nervceller i kärnan accumbens som slingrar tillbaka och hämmar neuroner i VTA. Induktion av dynorfin av CREB kväver därmed hjärnans belöningskretsar, vilket inducerar tolerans genom att göra samma gamla dos av läkemedel mindre givande. Ökningen av dynorfin bidrar också till beroende, eftersom dess hämning av belöningsvägen lämnar individen, i läkemedlets frånvaro, deprimerad och oförmögen att njuta av tidigare roliga aktiviteter.
Men CREB är bara en del av historien. Denna transkriptionsfaktor stängs av inom några dagar efter att läkemedelsanvändningen har upphört. Så CREB kan inte redogöra för det långvariga grepp som missbrukade ämnen har i hjärnan - för hjärnförändringar som får missbrukare att återvända till ett ämne även efter år eller decennier av avhållsamhet. Ett sådant återfall drivs till stor del av sensibilisering, ett fenomen där effekterna av ett läkemedel förstärks.
Även om det kan låta kontraintuitivt, kan samma läkemedel framkalla både tolerans och sensibilisering.
Kort efter en träff är CREB-aktiviteten hög och toleransregler: i flera dagar skulle användaren behöva ökade mängder läkemedel för att gå över belöningskretsen. Men om missbrukaren avstår, minskar CREB-aktiviteten. Vid den tiden sätter tolerans och sensibilisering in, sparkar bort det intensiva begäret som ligger till grund för missbrukets tvångsmedelssökande beteende. Enbart smak eller minne kan rita narkomanen tillbaka. Denna obevekliga längtan fortsätter även efter långa perioder av nedlagd röst. För att förstå känslighetens rötter måste vi leta efter molekylära förändringar som varar längre än några dagar. En kandidat skyldig är en annan transkriptionsfaktor: delta FosB.
Vägen till återfall
Delta FosB verkar fungera mycket annorlunda i beroende än CREB gör. Studier av möss och råttor indikerar att delta FosB-koncentrationer som svar på kronisk drogmissbruk stiger gradvis och gradvis i kärnan accumbens och andra hjärnregioner. Eftersom proteinet är utomordentligt stabilt, förblir det dessutom aktivt i dessa nervceller i veckor till månader efter administrering av läkemedel, en persistens som skulle möjliggöra att bibehålla förändringar i genuttryck långt efter drogupptagning.
Studier av mutanta möss som producerar stora mängder delta FosB i nucleus accumbens visar att långvarig induktion av denna molekyl får djur att bli överkänsliga för droger. Dessa möss var mycket benägna att återfalla efter att läkemedlen togs ut och senare gjordes tillgängliga - ett resultat som antyder att delta FosB-koncentrationer mycket väl kan bidra till långvarig ökning av känslighet i människors belöningsvägar. Intressant är att delta FosB också produceras i nucleus accumbens hos möss som svar på upprepade icke-läkemedelsbelöningar, såsom överdriven hjulkörning och sockerförbrukning. Därför kan det ha en mer allmän roll i utvecklingen av tvångsmässigt beteende mot ett brett spektrum av givande stimuli.
Senaste bevis tyder på en mekanism för hur sensibilisering kan kvarstå även efter delta FosB-koncentrationer återgår till det normala. Kronisk exponering för kokain och andra missbruksdroger är känd för att framkalla de signalmottagande grenarna av nucleus accumbens neuroner att spira ytterligare knoppar, benämnda dendritiska spines, som förstärker cellernas kopplingar till andra neuroner. Hos gnagare kan denna grodning fortsätta i några månader efter att läkemedlet har upphört. Denna upptäckt antyder att delta FosB kan vara ansvarig för de tillagda ryggarna.
Mycket spekulativ extrapolering från dessa resultat ökar möjligheten att de extra anslutningar som genereras av delta FosB-aktivitet förstärker signalering mellan de länkade cellerna i åratal och att sådan ökad signalering kan få hjärnan att överreaktera till narkotikarelaterade signaler. De dendritiska förändringarna kan i slutändan vara den nyckelanpassning som står för missbrukets oförmåga.
Lärande missbruk
Hittills har vi fokuserat på läkemedelsinducerade förändringar som relaterar till dopamin i hjärnans belöningssystem. Minns dock att andra hjärnregioner - nämligen amygdala, hippocampus och frontal cortex - är involverade i missbruk och kommunicerar fram och tillbaka med VTA och nucleus accumbens. Alla dessa regioner pratar med belöningsvägen genom att släppa neurotransmittorn glutamat. När missbrukande droger ökar frisättningen av dopamin från VTA till nucleus accumbens, förändrar de också responsen hos VTA och nucleus accumbens för glutamat i flera dagar.
Djurförsök indikerar att förändringar i känslighet för glutamat i belöningsbanan förbättrar både frisättningen av dopamin från VTA och responsivitet mot dopamin i kärnans accumbens, varigenom främjar CREB- och delta-FosB-aktivitet och de olyckliga effekterna av dessa molekyler.
Vidare verkar det som att denna förändrade glutamatkänslighet stärker de neuronala vägarna som kopplar minnen av läkemedelsupplevelser med hög belöning och därigenom utfodrar lusten att söka drogen.
Mekanismen genom vilken läkemedel förändrar känsligheten för glutamat i neuroner i belöningsvägen är ännu inte känd med säkerhet, men en arbetshypotes kan formuleras baserat på hur glutamat påverkar nervceller i hippocampus. Där kan vissa typer av kortvariga stimuli förbättra cellens respons på glutamat under många timmar. Fenomenet, som kallas långvarig potentiering, hjälper minnen att bildas och verkar förmedlas genom att vissa glutamatbindande receptorproteiner slingras från intracellulära butiker, där de inte är funktionella, till nervcellsmembranet, där de kan svara på glutamat släpptes i en synaps. Missbruksdroger påverkar shuttling av glutamatreceptorer i belöningsvägen. Vissa resultat tyder på att de också kan påverka syntesen av vissa glutamatreceptorer.
Sammantaget främjar alla de läkemedelsinducerade förändringarna i den belöningskrets som vi har diskuterat i slutändan tolerans, beroende, begär, återfall och de komplicerade beteenden som följer med missbruk.
Många detaljer förblir mystiska, men vi kan säga vissa saker med säkerhet. Under långvarig läkemedelsanvändning, och strax efter användning upphör, dominerar förändringar i koncentrationerna av cyklisk AMP och aktiviteten av CREB i neuroner i belöningsvägen. Dessa förändringar orsakar tolerans och beroende, minskar känsligheten för drogen och gör missbrukaren deprimerad och saknar motivation. Med mer långvarig nedläggning dominerar förändringar i delta FosB-aktivitet och glutamatsignalering. Dessa åtgärder verkar vara de som drar en missbrukare tillbaka för mer - genom att öka känsligheten för läkemedlets effekter om den används igen efter ett förfall och genom att framkalla kraftfulla svar på minnen från tidigare toppar och till ledtrådar som gör att dessa minnen kommer i åtanke.
Revisionerna i CREB, delta FosB och glutamatsignaler är centrala för missbruk, men de är verkligen inte hela historien. När forskningen fortskrider, kommer neurovetenskapliga experter säkert att avslöja andra viktiga molekylära och cellulära anpassningar i belöningskretsen och i relaterade hjärnområden som kommer att belysa den sanna naturen av missbruk.
En vanlig botemedel?
Utöver att förbättra förståelsen för den biologiska grunden för narkotikamissbruk ger upptäckten av dessa molekylära förändringar nya mål för den biokemiska behandlingen av denna sjukdom. Och behovet av färska terapier är enormt. Förutom missbrukets uppenbara fysiska och psykiska skador är tillståndet en ledande orsak till medicinsk sjukdom. Alkoholister är benägna att levercirros, rökare är mottagliga för lungcancer och heroinmissbrukare sprider HIV när de delar nålar. Beroende på hälsa och produktivitet i USA har beräknats till mer än 300 miljarder dollar per år, vilket gör det till ett av de allvarligaste problemen som samhället står inför. Om definitionen av missbruk utvidgas till att omfatta andra former av tvångsmässigt patologiskt beteende, såsom överätning och spel, är kostnaderna mycket högre. Terapier som kan korrigera avvikande, beroendeframkallande reaktioner på givande stimuli - oavsett kokain eller ostkaka eller spänningen att vinna på blackjack - skulle ge en enorm fördel för samhället.
Dagens behandlingar misslyckas med att bota de flesta missbrukare. Vissa mediciner hindrar läkemedlet från att nå sitt mål. Dessa åtgärder lämnar användare med en ”beroende hjärna” och intensivt drogbehov. Andra medicinska ingrepp efterliknar läkemedlets effekter och dämpar därigenom begäret tillräckligt länge för att en missbrukare ska sparka vanan. Dessa kemiska ersättare kan dock bara ersätta en vana med en annan. Och även om icke-medicinska, rehabiliterande behandlingar - som de populära 12-stegsprogrammen - hjälper många att kämpa med deras missbruk, återkommer deltagarna fortfarande i hög takt.
Beväpnad med insikt i missbrukets biologi kan forskare en dag kunna designa läkemedel som motverkar eller kompenserar för de långsiktiga effekterna av missbrukande läkemedel på belöningsregioner i hjärnan. Föreningar som interagerar specifikt med receptorerna som binder till glutamat eller dopamin i nucleus accumbens, eller kemikalier som hindrar CREB eller delta FosB från att verka på sina målgener i det området, kan potentiellt lossa ett läkemedels grepp om en missbrukare.
Dessutom måste vi lära oss att känna igen de personer som är mest benägna att missbruka. Även om psykologiska, sociala och miljömässiga faktorer verkligen är viktiga, tyder studier i mottagliga familjer på att människor på 50 procent av risken för narkotikamissbruk är genetiska. De specifika gener som är inblandade har ännu inte identifierats, men om mottagliga individer skulle kunna erkännas tidigt kan interventioner riktas mot denna utsatta befolkning.
Eftersom känslomässiga och sociala faktorer fungerar i missbruk kan vi inte förvänta oss att mediciner behandlar missbrukets syndrom till fullo. Men vi kan hoppas att framtida terapier kommer att dämpa de intensiva biologiska krafterna - beroendet, begäret - som driver missbruk och därmed kommer att göra psykosociala interventioner mer effektiva för att återuppbygga en missbrukares kropp och själ.
ERIC J. NESTLER och ROBERT C. MALENKA studerar den molekylära grunden för narkotikamissbruk. Nestler, professor i och ordförande för avdelningen för psykiatri vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, valdes till Institute of Medicine i 1998. Malenka, professor i psykiatri och beteendevetenskap vid Stanford University School of Medicine, gick med i fakulteten där efter att ha fungerat som chef för Center for Neurobiology of Addiction vid University of California, San Francisco. Med Steven E. Hyman, nu vid Harvard University, skrev Nestler och Malenka läroboken Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
;