Överuttryck av DeltaFosB är associerad med dämpad kokaininducerad undertryckning av sackarinintag hos möss. (2009)

FULLSTUDIE

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

källa

Institutionen för neurala och beteendevetenskaper, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

Gnagare undertrycker intag av sackarin när det är parat med ett missbruk (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Av författarens konto betraktas detta fenomen, som kallas belöningssammanställning, förmedlas av förväntan på läkemedlets givande egenskaper (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Även om en stor del ännu inte har upptäckts beträffande den neurala grunden för belöning och missbruk är det känt att överuttryck av ΔFosB är associerad med en ökning av läkemedelssensibilisering och incitament. Mot bakgrund av detta motiverade författarna att överuttryck av ΔFosB också skulle stödja större läkemedelsinducerad devalvering av en naturlig belöning. För att testa denna hypotes skulle NSE-tTA × TetOp-FosB-möss (Chen et al., 1998) med normal eller överuttryckt ΔFosB i striatum gavs tillgång till en sackarinval och injicerades därefter med saltlösning, 10 mg / kg kokain eller 20 mg / kg kokain. I motsats till den ursprungliga förutsägelsen associerades överuttryck av ΔFosB med försvagad kokaininducerad undertryckning av sackarinintag. Det är hypotesen att höjningen av ΔFosB inte bara ökar belöningsvärdet av drog, men också belöningssvärdet av sackarin cue.

Nyckelord: belöningssammanställning, naturliga belöningar, transgena möss, CTA, intag

ΔFosB är medlem i Fos-familjen av transkriptionsfaktorer som har fått stor uppmärksamhet som en möjlig molekylärbrytare för den långsiktiga neuronal plasticitet som observeras vid narkotikamissbruk (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz och Chen, 1999). ΔFosB kan homodimerisera (Jorissen et al., 2007) eller heterodimerisera med JunD (och i mindre utsträckning JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys och Morgan, 1998) för att bilda aktivatorprotein-1-komplex (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Aktivatorprotein-1 binder sedan vid aktivatorprotein-1-konsensusplatsen (TGAC / GTCA) för att främja eller hämma transkription av olika gener inklusive, men inte begränsat till, dynorfin, AMPA glutamatreceptor-subenheten GluR2, cyklinberoende kinas 5 , och kärnkraftfaktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner och Verma, 1991). I kärnan accumbens, höjning av ΔFosB hämmar transkription av dynorfin (McClung et al., 2004, men se Andersson, Westin, & Cenci, 2003) men främjar transkription av GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), cyklinberoende kinas 5 (McClung & Nestler, 2003) och nukleär faktor kappa B (Ang et al., 2001). Manipulering av många av dessa gener (och / eller deras produkter) har visat sig påverka känsligheten för missbruksmissbruk. Exempelvis ökar överuttryck av GluR2 med användning av viral-medierad genöverföring hos råttor eller blockering av dynorfin genom K-receptorantagonisten eller BNI hos möss, vilket ökar de givande effekterna av kokain respektive morfin (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Ett antal faktorer kan höja ΔFosB i hjärnan, och höjden kan vara regionspecifik. Kronisk stress, antipsykotiska läkemedel och missbrukande läkemedel lyfter alla ΔFosB i dorsala (caudate-putamen) och ventralstriatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). I den ventrala striatumen (dvs kärnan accumbens) höjer emellertid alla dessa faktorer differentiellt AFosB i specifika celltyper. Till exempel ökar kronisk stress ΔFosB i dynorfinen + / substansen P + och enkefalin + delmängder av medelstarka dopaminneuroner i ventralstriatumen (Perrotti et al., 2004). Antipsykotiska läkemedel höjer ΔFosB i enkefalin + dopaminneuron i ventralstriatum (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996) och missbruksmedel höjer ΔFosB i dynorfin + / substansen P + dopaminneuroner i ventralstriatumen (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Det är det senare mönstret av ΔFosB-uttryck i dorsalstriatumen och i dynorfin + / substansen P + dopaminneuroner i kärnan accumbens som vi hänvisar till som "striatal" -uttryck i denna artikel (om inte annat anges) eftersom det är detta uttrycksmönster som är mest relevant för naturliga belöningar, missbruk och missbruk (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), och det är detta uttrycksmönster som finns i de transgena mössen som används i våra studier (Kelz et al., 1999).

Intressant är att höjningen av ΔFosB av missbruksmedel kräver kronisk snarare än akut exponering (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Således ökar även om akut exponering för läkemedel många Fos-familjeproteiner snabbt i striatumet, såsom c-Fos och FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman och Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990) finns det endast en mycket liten ökning av ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). När en gång genererats är ΔFosB relativt stabil och har en in vivo halveringstid på mer än 1-veckan jämfört med 10-12-h för andra Fos-proteiner (Chen et al., 1997). Denna stabilitet möjliggör långsam ackumulering av ΔFosB med kronisk exponering för läkemedel. Andra Fos-proteiner visar i jämförelse ett desensibiliserat svar över tiden (Hopp et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Kronisk drogexponering tillåter då ΔFosB att nå nivåer vid vilka det kan påverka genuttryck och bli beteenderelevant.

Det finns en växande litteratur som visar att höjningen av ΔFosB ökar det upplevda belöningsvärdet av missbrukande droger. Till exempel ökas preferensen för läkemedelsassocierade platser, modellerad med konditionerad platspreferens, hos möss med förhöjt ΔFosB i striatumet (Kelz et al., 1999). Förvärv och underhåll av läkemedelsbeteende, liksom motivation att få läkemedel, ökar på samma sätt hos möss med förhöjt FFosB (Colby et al., 2003). Även om framsteg har gjorts för att förstå effekterna av ΔFosB i många aspekter av narkotikamissbruk, är ett område som inte undersökts effekten av ΔFosB på läkemedelsinducerad devalvering av naturliga belöningar. Hos människor är detta fenomen manifesterat i minskad motivation för arbete, vänner, familj och penningvinst (t.ex. Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell och Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Våra data tyder på att denna förödande konsekvens av missbruk hos människor kan modelleras i gnagare genom att använda belöningssammanställningsparadigmet (Grigson & Twining, 2002). I detta paradigm följs tillgången till en annars välsmakande sackarinval av tillgång till missbruk, som morfin eller kokain. Under dessa omständigheter kommer råttor och möss för att undvika intag av smakcue i väntan på administrering av läkemedlet (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Enligt jämförelsehypotesen för belöning undviks intag av en naturlig belöningsljud efter parning med missbruk, åtminstone initialt (se Wheeler et al., 2008), eftersom värdet av gustatory stimulus pales i jämförelse med läkemedlets potentiella givande egenskaper (Grigson, 1997). Denna uppfattning skiljer sig från den långvariga konditionerade smakaversionen (CTA) -registret för data-det vill säga uppfattningen skiljer sig från förslaget att råttor undviker intag av smaksignalen eftersom det förutsäger aversiva läkemedelsegenskaper (Nachman, Lester och Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Om belöningssammanhäftningshypotesen är korrekt, måste varje tillstånd eller omständighet som förstärker det uppfattade värdet av läkemedelsbelöningen öka ökningen av den mindre sackarinmenen. I enlighet med detta uppvisar läkemedelskänsliga Lewis-råttor större undvikande av en sackarincue efter sackarin-kokainparationer än mindre känsliga Fischer-råttor (Grigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley-råttor uppvisar också större undvikande av en smakcue i kombination med kokain eller sackaros efter en historia av kronisk morfinbehandling (Grigson, Wheeler, Wheeler och Ballard, 2001). Intressant är att både narkotika-naiva Lewis-råttor och Sprague-Dawley-råttor med en historia av kronisk morfinbehandling har förhöjt ΔFosB i nukleinsymbolerna (Haile, Hiroi, Nestler och Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Experiment 1 undersöker direkt ΔFosB: s roll i läkemedelsinducerad undertryckning av konditionerat stimulusintag (CS) genom att utvärdera kokaininducerad undertryckning av intag av en sackarincue i möss som överuttrycker denna transkriptionsfaktor i striatumet.

experiment 1

Tidigare studier har visat att möss undertrycker intag av smaksignal när de är parade med missbruksmedel på ett sätt som liknar det som ses hos råtta (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Såsom studier som involverade råttor, använde dessa studier begränsad tillgång till vatten och en föredragen 0.15% sackarinlösning som CS (Bachmanov, Tordoff och Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). I dessa experiment undertryckades intag av en sackarinval när åtkomst till sackarin följdes av injektion av 10 mg / kg kokain (i DBA / 2-möss) eller 20 mg / kg kokain (i DBA / 2 och C57BL / 6-möss ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Experimentet 1 utvärderade därför fördjupningen av intag av en 0.15% sackarin cue när den kombinerades med saltlösning, 10 mg / kg kokain eller 20 mg / kg kokain i vattenberövade NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A-möss. Dessa vuxna transgena möss (SJL × C57BL / 6-bakgrund) demonstrerar selektiv överuttryck av FFosB i striatum vid avlägsnande av doxycyklin från vattnet (Chen et al., 1998). På grundval av data erhållna hos råttor antydde vi att höjningen av ΔFosB i dessa möss skulle öka läkemedlets lönande effekter och därigenom underlätta läkemedelsinducerad undertryckning av intag av sackarinmen i förhållande till ΔFosB-normala kontroller.

Metod

Ämnen

Ämnenna var 60 manlig NSE-tTA × TetOp-FFB-linje En bitransgen möss. Mössen genererades av djuranläggningen vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, Texas och upprätthölls på 100 μg doxycyklin / ml i dricksvattnet. Detta tillvägagångssätt upprätthåller fullständig repression av transgena ΔFosB-uttryck och möjliggör därigenom normal utveckling (som beskrivs i Chen et al., 1998). Mössen sändes sedan till djuranläggningen vid Pennsylvania State University College of Medicine i Hershey, Pennsylvania, och karantäner i 2 månader (alla möss behölls på doxycyklin under transport och under karantän). Vid frisläppande från karantän, hälften av mössen (n = 30) hade doxycyklin avlägsnat, och ΔFosB-överuttryckning fick fortgå under 8-veckor före testning, den tid som erfordras för maximal ΔFosB-verkan (McClung & Nestler, 2003). Resten av mössen (n = 30) förblir på doxycyklin under studiens varaktighet. Möss vägde mellan 31.2 g och 45.0 g vid experimentets början och var inrymda individuellt i standard, klara plastpannburar i en temperaturstyrd (21 ° C) djurvårdsanläggning med en 12-hr ljusmonk cykel (lyser på vid 7: 00 am). Alla experimentella manipuleringar genomfördes 2 hr (9: 00 am) och 7 hr (2: 00 pm) i cykelens ljusfas. Mössen behölls med fri tillgång till torr Harlan Teklad gnagare diet (W) 8604 och vatten, med undantag för var annat noterades.

Apparater

Alla experimentella manipuleringar genomfördes i hemburarna. Modifierade Mohr-graderade pipetter användes för att tillhandahålla dH2O- och sackarinåtkomst. Pipetter omvandlades till glascylindrar genom att avlägsna de avsmalnande ändarna. Ett gummipropp med en rostfritt stålpip som sätts in genom mitten placerades sedan i botten av cylindern och en liknande gummipropp (minus tippen) förseglade cylinderns topp. Intag av dH2O och sackarin registrerades i 1 / 10 ml.

Tillvägagångssätt

Alla ämnen vägdes en gång om dagen under hela studien. Efter frisättning från karantän och, såsom beskrivits, avfosB-överuttrycksmusen (n = 30) avtogs av 100 ^ ig / ml doxycyklin. Dessa möss fick unadulterated dH2O för återstoden av studien, och den andra halvan av mössen (n = 30), fortsatte ΔFosB-normala grupper på doxycyklin. Efter 8-veckor av ΔFosB-överuttryck utvärderades basvattenintaget. För baslinjemätningar placerades alla möss på ett vattenavskrivningsschema som bestod av tillgång till dH2O (med eller utan doxycyklin beroende på behandlingsgruppen) för 1 hr som börjar vid 9: 00 am och för 2 hr som börjar vid 2: 00 pm Baslinjeintag och kroppsvikt noterades under 1-veckan. Under provningen fick alla möss 1 hr tillgång till 0.15% sackarin på morgonen följt genast genom en intraperitoneal injektion av saltlösning (n = 10 / cell), 10 mg / kg kokain (n = 10 / cell) eller 20 mg / kg kokain (n = 10 / cell). Smakläkemedelsparningar skedde varje 48-timme i fem försök. För att bibehålla hydrering fick alla ämnen 2 hr tillgång till dH2O eller 100 μg / ml doxycyklin varje eftermiddag och 1 hr tillgång till dH2O eller 100 μg / ml doxycyklin varje morgon mellan konditioneringsförsök, enligt grupptilldelning. Sackarin erhölls från Sigma Chemical Company, St. Louis, MO och kokain HCl tillhandahölls av National Institute on Drug Abuse. Sackarinlösningen presenterades vid rumstemperatur.

Resultat och diskussion

CS-intag

Intag och kroppsvikt analyserades med användning av 2 × 3 × 5 blandade faktoranalyser av variationer (ANOVA) varierande behandling (normal mot överuttryck av FosB), läkemedel (saltlösning, 10 mg / kg kokain eller 20 mg / kg kokain) och försök (1-5). Posthoc-tester utfördes, vid behov, med Neuman-Keuls-tester med en alfa av .05. Observation av Figur 1 visar att överuttryck av ΔFosB i striatumen är associerad med en reduktion snarare än en förstärkning av kokaininducerad undertryckning av intag av sackarincue.

Figur 1 

Medel (± SEM) intag (ml / 1 hr) av 0.15% sackarin efter fem parningar med intraperitoneal injektion av saltlösning, 10 mg / kg kokain eller 20 mg / kg kokain i NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A möss med normal (vänster panel) eller förhöjd .

Stöd för denna observation gavs genom posthoc-analys av en signifikant behandling x Drug × Trials interaktion, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Specifikt visade resultaten från Newman-Keuls-test efter hoc att även om dosen 10 mg / kg kokain var ineffektiv för att minska CS-intaget i båda behandlingsgrupperna (p > .05) var dosen 20 mg / kg mindre effektiv hos möss med förhöjt uttryck av ΔFosB (se Figur 1, höger panel). Det vill säga, även om behandling med dosen 20 mg / kg kokain signifikant minskade intag av sackarin-kue i förhållande till varje grupps saltbehandlade kontroller på försök 2-5 (ps <.05), konsumerade möss med förhöjt uttryck av ΔFosB signifikant mer av sackarinkön som parades med 20 mg / kg kokain än de normala uttryckande kontrollerna. Detta beteendemönster var betydelsefullt i försök 3–5 ( ps <.05).

Kroppsvikt

Varken överuttryck av ΔFosB i striatum eller läkemedelsexponering förändrade signifikant kroppsvikt. Denna slutsats stöddes av en obetydlig huvudsaklig effekt av behandlingen, F <1, eller läkemedel, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Den huvudsakliga effekten av försöken var signifikant, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, vilket indikerar att kroppsvikt förändrades under på varandra följande försök. Slutligen, även om 2 × 3 × 6 upprepade åtgärder ANOVA avslöjade en signifikant behandling × Läkemedels × försök interaktion, F(10, 265) = 4.35, p <.01, resultaten av post hoc-testerna var obemärkliga.

Morgonvattenintag

Morgonintag av dH2O (ml / h) på dagarna mellan konditioneringsförsök (baslinje, test W1-W4) presenteras i Figur 2 (vänstra och vänstra paneler).

Figur 2 

Medel (± SEM) intag av dH2O på morgonen (ml / 1 hr, topppaneler) och eftermiddag (ml / 2 hr, bottenpaneler) i NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A möss med normala (vänstra paneler) eller förhöjda (högra paneler) nivåer av ΔFosB i striatumet .

En 2 × 3 × 5 blandad faktoriell ANOVA avslöjade att varken överuttryck av ΔFosB i striatum eller läkemedelsexponering förändrade väsentligt morgonen dH2O-intaget, vilket indikeras av en icke signifikant behandling × läkemedels × försöksinteraktion (F <1). Dessutom varken huvudeffekten av behandlingen, F <1, eller läkemedel, F(2, 53) = 2.55, p = .09, inte heller behandlingen × läkemedelsinteraktion, F(8, 212) = 1.57, p = .14, var statistiskt signifikant.

Eftermiddagsvattenintag

Intag av dH2O för 2-hr-åtkomstperioden på eftermiddagen för alla försök presenteras i Figur 2 (nedre vänstra och högra paneler). Den huvudsakliga effekten av behandlingen var inte signifikant (F <1), vilket antyder att överuttryck av ΔFosB inte påverkade dH eftermiddag2Ointaget totalt sett. Drogens huvudsakliga effekt uppnådde emellertid statistisk signifikans, F(2, 53) = 7.95, p <.001, liksom interaktionen med behandling × läkemedel × försök, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post hoc-tester av denna trevägs ANOVA avslöjade den eftermiddagen dH2O-intaget i 10 mg / kg kokaingrupperna skilde sig inte signifikant från det för saltlösningskontrollerna (ps> .05). Men eftermiddagen dH2O-intaget ökade signifikant i grupperna 20 mg / kg jämfört med deras saltlösningskontroller, och denna effekt var signifikant vid konditioneringsförsök där möss hade undvikit intag av sackarincue på morgonen (dvs. test 3, 4 och 5 i möss med normala ΔFosB och försök 4 och 5 hos möss med förhöjd ΔFosB, ps <.05).

experiment 2

Resultaten erhållna i Experiment 1 är motsatta de som förutspås på basis av tidigare publicerade data. Möss med förhöjt uttryck av FFosB uppvisade mindre, snarare än större, undvikande av en sackarincue efter upprepade sackarin-kokainparningar. Det finns ett antal möjliga förklaringar för dessa data. Det mest uppenbara, med tanke på litteraturen, är att detta paradigm är känsligt för avrivande, snarare än givande, läkemedelsegenskaper (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Förhöjd ΔFosB kan då inte bara öka responsiviteten mot givande läkemedelsegenskaper, men kan också minska responsen på aversiva läkemedelsegenskaper. Om så är fallet kan möss med förhöjd ΔFosB också förväntas visa mindre LiCl-inducerade CTAs än möss med normalt uttryck av FFosB. För att testa den här hypotesen kördes samma möss i ett standardkonditionerat smakavvikande paradigm, som de fick 1 hr-tillgång till en ny 0.1 M NaCl-lösning och omedelbart därefter injicerades intraperitonealt med saltlösning, 0.018 M LiCl eller 0.036 M LiCl.

Metod

Ämnen

Ämnenna var 58 (29-overuttryckta ΔFosB och 29-normalafFosB) han-NSE-tTA × TetOp-AFosB-linje A-möss som användes i Experiment 1. Mössen motverkades för att jämnt fördela tidigare sackarin-saltlösning eller sackarin-kokain erfarenhet bland grupperna. Vid provetiden hade möss i försöksgruppen överuttryck av ΔFosB i striatumen i ungefär 17 veckor och alla möss vägde mellan 31.7 och 50.2 vid början av experimentet. De hölls individuellt och upprätthölls såsom beskrivits ovan.

Apparater

Apparaten var densamma som den som beskrivits Experiment 1.

Tillvägagångssätt

Alla ämnen vägdes en gång om dagen under hela studien. För baslinjemätningar placerades alla möss på det ovan beskrivna vattenavskrivningsschemat (1 hr am och 2 pm), med eller utan doxycyklin enligt grupptilldelning. Baslinjeintag och kroppsvikt noterades under 1-veckan. Under provningen fick alla möss 1 hr tillgång till 0.1 M NaCl på morgonen följt omedelbart genom en intraperitoneal injektion av saltlösning (n = 9 / cell), 0.018 M LiCl (n = 10 / cell) eller 0.036 M LiCl (n = 10 / cell). Hos råttor har den undertryckande effekten av en 0.009 M-dos av LiCl matchats med den dos av 10 mg / kg dos av kokain (Grigson, 1997). Med tanke på tidigare erfarenhet av mössen i Experiment 1 och bevis som visar att sådan tidigare erfarenhet kan fördröja utvecklingen och / eller uttrycket av en efterföljande CS-unconditioned stimulus-föreningen (USA)Twining et al., 2005), använde vi något högre doser av LiCl (0.018 M och 0.036 M). Smakläkemedelsparningar skedde varje 48-timme i fem försök. Alla ämnen fick 2 hr-åtkomst till dH2O eller 100 μg / ml doxycyklin varje eftermiddag och 1 hr tillgång till dH2O eller 100 μg / ml doxycyklin varje morgon mellan konditioneringsförsök. NaCl erhölls från Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl erhölls från Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. NaCl-lösningen presenterades vid rumstemperatur.

Resultat och diskussion

CS-intag

Intaget analyserades med hjälp av en 2 × 3 × 5 blandad faktoriell ANOVA varierande behandling (normal mot överuttryck av FosB), läkemedel (saltlösning, 0.018 M LiCl eller 0.036 M LiCl) och försök (1-5). Posthoc-tester utfördes, vid behov, med Neuman-Keuls-tester med en alfa av .05. Effekten av överuttryck av ΔFosB på LiCl CTA-lärande visas i Figur 3.

Figur 3 

Medel (± SEM) intag (ml / 1h) av 0.1 M NaCl efter fem parningar med intraperitoneal injektion av saltlösning, 0.018 M LiCl eller 0.036 M LiCl i NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A möss med normal ) eller förhöjd (höger panel) .

Resultaten från ANOVA avslöjade en signifikant interaktion mellan läkemedel × trials, F(8, 204) = 5.08, p <.001, vilket visar att alla möss, oavsett ΔFosB-uttryck, undvek intag av NaCl CS som parats ihop med det sjukdomsframkallande medlet LiCl i förhållande till de saltlösningspatienter. Till skillnad från de kokaindata som beskrivs ovan närmade sig trevägs ANOVA inte statistisk signifikans (F <1). Dessutom fanns det ingen signifikant effekt av behandlingen (dvs. doxy eller vatten; F <1), behandling × försöksinteraktion (F <1), eller behandling × Läkemedelsinteraktion (F <1). Ändå observerar de uppgifter som visas i Figur 3 föreslår att den undertryckande effekten av LiCl, som den för kokain, kan ha varit mindre i de överuttryckta ΔFosB-mössen. Således analyserade vi behandlingsgrupperna separat med hjälp av 3 × 5 blandade factorial ANOVAs varierande läkemedel och försök. Resultaten av dessa ANOVAs bekräftade en signifikant interaktion mellan Drug × Trials för både normala, F(8, 100) = 3.48, p <.001, och det överuttryckta, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB-möss. Post hoc-tester visade en signifikant minskning av CS-intaget med den högre dosen LiCl på försök 3–5 för de normala mössen och på försök 3 och 4 för de överuttryckande mössen (ps <.05).

Trots en relativt hög samplingsstorlek är LiCl-data mer variabla än kokaindata i Experiment 1. Den variabilitet som visas i Figur 3 sannolikt avser historien om saltlösning eller kokainbehandling i Experiment 1. I ett försök att testa den här hypotesen analyserade vi LiCl CTA-data med hjälp av en 2 × 2 × 3 × 5 blandad faktoriell ANOVA-varierande historia (saltlösning mot kokain), behandling (normal mot överuttryck av ΔFosB), läkemedel (saltlösning, 0.018 M LiCl eller 0.036 M LiCl) och försök (1-5). För enkelhetens skull återspeglade kokainhistoriken ett medelvärde av data från möss med erfarenhet av 10 mg / kg och dosen 20 mg / kg kokain. På samma sätt som resultaten från den inledande analysen misslyckades också den fyrvägssamverkan att uppnå statistisk signifikans, F(8, 180) = 1.34, p = .22. En historia av sackarin-salt- eller sackarin-kokainparationer bidrar då sannolikt till variabilitet i data, men inverkan är inte enhetlig och inkludering av historiafaktorn är inte till hjälp för att avslöja statistiskt signifikanta skillnader i storleken av LiCl- inducerad CTA mellan de vanliga ΔFosB-mössen och mössen med en överuttryck av FFosB. Sammanfattningsvis dämpar LiCl intag av NaCl CS, och även om det finns en tendens för en något minskad effekt i de överuttryckta ΔFosB-mössen, var skillnaden mellan behandlingsgrupper inte i närheten av statistisk signifikans.

Sammantaget visar resultaten från experiment 1 och 2 att möss med förhöjd ΔFosB konsumerar signifikant mer av en sackkarin CS efter sackarin-kokainparningar och tenderar att konsumera mer av en NaCl CS efter NaCl-LiCl-parning. Tendensen att konsumera mer av de läkemedelsassocierade CS: erna (i synnerhet i Experiment 1) kan vara resultatet av en ökning i känslighet för sackarinens och / eller NaCl CS: s givande egenskaper, eftersom förhöjda nivåer avFosB är kända för att vara associerade med en ökning av responsen mot andra naturliga belöningar såsom matpellets (Olausson et al., 2006) och hjulkörning (Werme et al. 2002). Experiment 3 testar om dessa möss med förhöjda striatalnivåer av ΔFosB reagerar starkare på de givande egenskaperna hos en rad koncentrationer av sackaros och salt i tvåflaskaintagstester med vatten.

experiment 3

Experiment 3 var utformad för att undersöka hypotesen att den reducerade undertryckningen av CS-intag av de överuttryckta ΔFosB-mössen i Experiment 1 var ett resultat av förstärkning av det uppfattade belöningsvärdet av inte bara missbrukemedlet, utan också den naturliga sackarinbelöningen cue. För att utvärdera denna hypotes använde vi en- och tvåflaskaintagstest för att undersöka effekten av överuttryck av ΔFosB vid intag av en givande stimulans (sackaros). Dessutom, med tanke på tendensen för dessa möss att överkonsumera NaCl CS efter NaCl-LiCl-parning i Experiment 2, använde vi också en- och tvåflaskaintagstester för att undersöka effekten av förhöjd FosB vid intag av ett antal koncentrationer av mer "neutrala" NaCl-lösningar. Tre koncentrationer av NaCl (0.03 M, 0.1 M och 0.3 M) och sackaros (0.01 M, 0.1 M och 1.0 M) undersöktes. Det antogs att om höjning av ΔFosB ökar det givande värdet av naturliga belöningar, skulle intaget av sackaros vara större i de experimentella mössen jämfört med kontroller.

Metod

Ämnen

Ämnenna var 28 (14-overuttryckta ΔFosB och 14-normalafFosB) han-NSE-tTA × TetOp-AFosB-linje A-möss som användes i Experiment 1. Vid tidpunkten för testningen hade möss i försöksgruppen överuttryck av ΔFosB i striatumen i ungefär 25-veckor. Dessutom hade möss tidigare erfarenhet av sackarin-sackarosparningar i ett misslyckat förhoppande kontrastexperiment (parametrarna som stöder förväntad kontrast hos möss undersöks fortfarande). Möss vägde mellan 31.5 och 54.5 g vid experimentets början. De hölls och bibehölls som tidigare beskrivits.

Apparater

Anordningen var densamma som den som beskrivits i Experiment 1.

Tillvägagångssätt

Alla ämnen vägdes en gång dagligen. Under 4-dagens uppehållsperiod fick varje mus 1 hr-åtkomst till dH2O på morgonen och 2 timmar om eftermiddagen. Under hela försöket möss med förhöjd ΔFosB (n = 14) mottog dH2O att rehydrera varje eftermiddag och möss med normal ΔFosB (n = 14) fick 100 ^ ig / ml doxycyklin. Tre koncentrationer av NaCl (0.03 M, 0.1 M och 0.3 M) och sackaros (0.01 M, 0.1 M och 1.0 M) användes som smakämnen. Varje koncentration presenterades för mössen under morgonen 1-hr-perioden under 3 på varandra följande dagar. De första 2-dagarna var en flaskpresentation av smakaren och 3rd-dagen bestod av en flaskpresentation av smakämnet och dH2O. Flaskans position var motbalanserad, vänster och höger, inom grupper och tvärflaska test sessioner. Lösningarna presenterades i en stigande ordning och intag av NaCl testades före sackaros. Två dH2O-bara försök utfördes mellan NaCl och sackarosprovning. Intaget mättes på varje dag till närmaste 1 / 10 ml.

Dataanalys

Data analyserades med användning av t tester med en alfa av .05.

Resultat och diskussion

Uppgifterna från testen med två flaskor var mest informativa och presenteras således här (se Figur 4). Baslinjen med en flaska vattenintag visas också som en referenspunkt.

Figur 4 

Medel (± SEM) intag (ml / 1 hr) av en rad koncentrationer av NaCl (topppaneler) och sackaros (bottenpaneler) mot dH2O i NSE-tTA × TetOp-AFosB-linje En möss med normala (vänstra paneler) eller förhöjda (högra paneler) nivåer av ΔFosB .

NaCl-preferens

Sammantaget hindrade CTA-historiens historia att lära sig 0.1 M NaCl-lösningen efter parning med de relativt låga doserna av LiCl inte att uttrycket av preferensavviksfunktioner ökade koncentrationerna av NaCl när de undersöktes i intagetestet. Vid möss med normal ΔFosB (vänstra vänstra panelen) skiljde intaget av de två lägsta koncentrationerna NaCl (0.03 M och 0.1 M) inte från intaget av dH2O i testen med två flaskor (ps> .05). Den högsta koncentrationen av NaCl (0.3 M) var emellertid signifikant mindre föredragen än dH2O (p <.0001), i överensstämmelse med den aversiva karaktären hos denna koncentration (Bachmanov, Beauchamp och Tordoff, 2002). I mössen med förhöjd ΔFosB (högra höger panel) var ett liknande mönster uppenbart med 0.3 M-koncentrationen av NaCl (p <.01), vilket indikerar att förhöjning av ΔFosB inte signifikant förändrade svaret på denna aversiva stimulans. Ett annat mönster inträffade dock med de lägre NaCl-koncentrationerna. Specifikt visade råttor med förhöjt uttryck av ΔFosB en preferens för de lägre 0.03 M och 0.1 M koncentrationerna av NaCl i förhållande till dH2O i testen med två flaskor (ps <.03). Höjning av ΔFosB kan då flytta preferensen för lägre koncentrationer av NaCl från neutral till föredragen.

Sackarospreferens

Analyser med t test för beroende prov indikerade att intaget av den lägsta koncentrationen av sackaros (0.01 M) hos möss med normal ΔFosB inte var signifikant annorlunda än dH2O (p = .82). I motsats till detta föredrages 0.1 M och 1.0 M sackarokoncentrationerna signifikant till dH2O (ps <.0001). Hos mössen med förhöjd ΔFosB föredrogs sackaros signifikant framför dH2O över alla testade koncentrationer (ps <.02). Detta resultat ger stöd för slutsatsen att höjning av ΔFosB ökar preferensen för naturliga belöningar.

Allmän diskussion

Uppgifterna i denna artikel visar att höjningen av ΔFosB i striatumen är associerad med dämpad kokaininducerad undertryckning av sackarinintag. Detta resultat strider mot vår ursprungliga förutsägelse att sådana höjningar skulle underlätta de undertryckande effekterna av kokain. Specifikt ökar elevationen av ΔFosB det belönade värdet av missbruksmissbruk (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999) och djur med en beroendeframkallande fenotyp eller med behandlingshistoria med kronisk morfin (vilka båda ger upphov till ΔFosB) demonstrerar större läkemedelsinducerad undertryckning av sackarinintag i förhållande till kontroller (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Det är emellertid viktigt att notera att ämnen i de tidigare experimenten inte bara innehade förhöjda ΔFosB utan också de myriade neuronala anpassningarna som är resultatet av exponering för missbruksmedel eller den beroendeframkallande fenotypen (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Dessa ytterligare anpassningar bidrog utan tvekan till beteende och presenterade en möjlig konfoundation när man försökte tolka rollen avFosB i sig i läkemedelsinducerad undertryckning av CS-intag. Denna förvirring kontrollerades i dessa experiment (dvs. alla ämnen var desamma med undantag för höjningar i ΔFosB), vilket möjliggjorde en mer direkt tolkning av ΔFosB: s roll i fenomenet. Som angivits ovan visar de aktuella data att kokaininducerad undertryckning av sackarinintag sker i närvaro av förhöjd striatalafFosB, men effekten dämpas relativt kontrollerna. Höjning av ΔFosB i striatumet tjänar då att minska snarare än att förbättra kokaininducerad undertryckning av sackarinintag.

Det finns flera tolkningar av den dämpade effekten som kan uteslutas ganska snabbt. Först är det möjligt att höjningar i ΔFosB minskade det belönade värdet av kokain. Detta verkar vara en osannolik förklaring med tanke på den omfattande litteraturen som kopplar upp förhöjda ΔFosB till en ökning av det uppfattade belöningsvärdet av kokain och andra missbruksmissbruk (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). För det andra kan dämpningen återspegla artskillnader i läkemedelsinducerad undertryckning och beteendeffekter av ΔFosB. Igen stöder litteraturen inte denna möjlighet eftersom råttor och möss visar liknande trender i läkemedelsinducerad undertryckning av CS-intag (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) och beteendessensibilisering av ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Slutligen är det möjligt att höjning av ΔFosB kan skapa ett allmänt associerat underskott som skulle dämpa kokaininducerad undertryckning av sackarinintag. Denna möjlighet verkar också osannolikt, eftersom störningar av denna typ inte ses vid inlärning eller utförande av operant beteende (Colby et al., 2003) och förvärv av LiCl-inducerad CTA skilde sig inte signifikant, som en funktion av ΔFosB-uttryck i Experiment 2. De ΔFosB-överuttryckta mössen uppför sig också normalt i Morris-vattendyran och vid konditionerad platspreferens (Kelz et al., 1999).

En annan möjlighet uppstår genom en traditionell CTA-tolkning av data i Experiment 1. Det vill säga, om kokaininducerad undertryckning av intag av sackarinvalet drivs av aversiva läkemedelsegenskaper, skulle man kunna dra slutsatsen att förhöjd ΔFosB minskade, åtminstone delvis, effekten av dessa aversiva läkemedelsegenskaper. Faktum är att det finns bevis på att missbruksmedel har aversiva egenskaper. Kokain har visat sig förstärka panik som flygsvar (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) och defensiv beteende (Blanchard & Blanchard, 1999) hos möss. Trots detta har de flesta bevisen föreslagit att missbruksmissbruk undertrycker CS-intag via givande läkemedelsegenskaper (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler och Geddes, 2008). Till exempel är lesioner av gustatory thalamus (Grigson, Lyuboslavsky och Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson och Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), gustatory thalamocorticol loop (Geddes, Han och Grigson, 2007) och insulär cortex (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller och van der Kooy, 1986) störa undertryckande av en sackarincue av sackaros och missbruksmedel men inte av LiCl. På liknande sätt demonstrerar selektiva råttestammar differentiell undertryckning för ett läkemedel av missbruk eller sackaros USA, men inte för en LiCl US (Glowa, Shaw och Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Liknande dissociationer har visats med manipuleringar av deprivationstillstånd (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase och Wheeler, 1999) och hos råttor med kronisk morfinhistoria (Grigson et al., 2001). Dessutom hade höjningen av APFB i experiment 3 och 2 ingen effekt på antingen det okonditionerade eller det konditionerade svaret mot aversiva stimuli. I förhållande till de normala mössen uppvisade sålunda möss med förhöjd ΔFosB en liknande aversion mot den potenta 0.3 M NaCl-lösningen i Experiment 3 och en statistiskt liknande aversion mot den LiCl-associerade CS i Experiment 2.

Denna bevisning åt sidan, i en nyligen genomförd studie erhöll vi bevis på att kokaininducerad undertryckning av intag av en sackarinval är associerad med uppkomsten av ett konditionerat aversivt tillstånd (Wheeler et al., 2008). Vi förutser att aversiv tillstånd förmedlas, till stor del, av utvecklingen av cue-inducerad återkallelse (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Möjligheten kan då anses att ökningen i ΔFosB i striatum leder till mindre undvikande av den läkemedelsrelaterade köen eftersom läkemedlet stöder utvecklingen av mindre cue-inducerad uttagning. Även om det är möjligt, förefaller denna slutsats också svårt att acceptera, eftersom hos råttor är mer aversion mot CS (som uppmätt av en ökning av aversiv smakreaktivitetsbeteende) associerad med en ökning av responsivitet hos läkemedlet (Wheeler et al., 2008). Med hjälp av denna logik skulle vi därför vara tvungna att dra slutsatsen att möss med förhöjd ΔFosB är mer mottagliga för läkemedlets givande egenskaper, vilket har visats, men uppvisar också mindre cue-inducerad begär eller uttag. Det verkar osannolikt.

En mer heuristisk förklaring till den dämpade effekten i nuvarande data är att även om höjningen av ΔFosB ökade de givande effekterna av kokain i dessa möss ökade det också upplevda givande värde av sackarin. Om ΔFosB ökade det absoluta belöningsvärdet för sackarin och kokain på liknande sätt skulle den uppfattade ökningen av säljarinens belöningsvärde vara större (jämfört med kokain) enligt Webers lag (dvs. känsligheten för en uppfattad förändring är omvänd beror på stimuliens absoluta styrka ; Weber, 1846). En sådan ökning i relativ CS-smaklighet skulle minska den relativa skillnaden mellan belöningarna och dämpa belöningssammanställningseffekten (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky & Krauss, 1994). Denna tolkning stöds ytterligare av litteraturen som visar att höjningen av ΔFosB ökar svara på naturliga belöningar. Till exempel, hjulkörning (Werme et al., 2002) och motivation för matpellets (Olausson et al., 2006) ökar båda med förhöjning av ΔFosB. Dessutom visar de data som erhållits i Experiment 3 att höjningen av ΔFosB ökar preferensen för sackaros (0.03 M, 0.1 M och 0.3 M) och för lägre koncentrationer av NaCl (0.01 och 0.1 M) i tvåflaskestest med vatten.

Målet med detta experiment var att utvärdera effekten av förhöjt ΔFosB i belöningssammanställningsparadigmet, ett förfarande som trodde modellera läkemedelsinducerad devalvering av naturliga belöningar mänskliga missbrukare (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Addiction har en komplex beteendemässig fenotyp, och många faktorer är involverade i beteendeuttrycket av beroende. På grundval av den aktuella litteraturen verkar dock höjningen av ΔFosB inducerad av kronisk exponering för missbruksmedel att spela en roll i sensibiliseringen av de givande effekterna läkemedlet (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) och i ökat svar för naturliga belöningar (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Denna artikel lyfter fram effekten av ΔFosB i interaktionen mellan dessa belöningar. Höjningen av ΔFosB verkar inte nödvändig för läkemedelsinducerad devalvering av sackarincue. I själva verket undertryckte kontrollmöss intag av sackarincue på lämpligt sätt. Snarare tyder våra uppgifter på att höjningen av ΔFosB i striatum kan motsätta sig detta fenomen genom att minska den uppfattade skillnaden i belöningsvärde mellan naturliga belöningar och missbrukande droger. Därigenom kan möss med denna fenotyp faktiskt vara bättre skyddade mot drogen när det presenteras med lönsamma naturliga belöningar. Till stöd för tillgången till sackarin blunter kärnan accumbens dopamin svaret på den ursprungliga injektionen av morfin i Sprague-Dawley råttor (Grigson & Hajnal, 2007) och kort daglig tillgång till en välsmakande sackaroslösning minskar råttornas vilja att arbeta för kokain tidigt under förvärvet (Twining, 2007) Således kan höjden avAFFBB predisponera råttor och möss för läkemedelsuppträdande i frånvaro av alternativa belöningar, men det kan sålunda skydda subjektet från droguppträdande i närvaro av en livskraftig alternativ naturlig belöning.

Erkännanden

Denna forskning stöddes av Public Health Service Grants DA09815 och DA024519 och av PA State Tobacco Settlement Fund 2006-07.

referenser

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Tidskurs för striatal DeltaFosB-liknande immunreaktivitet och prodynorfinmRNA-nivåer efter avbrytande av kronisk dopaminomimetisk behandling. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Induktion av kärnfaktor-kappaB i kärnan accumbens genom kronisk kokainadministration. Journal of Neurochemistry. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Regionspecifik induktion av deltaFosB genom upprepad administrering av typiska kontra atypiska antipsykotiska läkemedel. Synapse. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Frivillig konsumtion av NaCl, KCl, CaCl2 och NH4CI lösningar med 28 musstammar. Beteendegenetik. 2002; 32: 445-457. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Sötningspreferens av C57BL / 6ByJ och 129P3 / J-möss. Kemiska sinnen. 2001; 26: 905-913. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain förstärker defensiva beteenden relaterade till rädsla och ångest. Neurovetenskap och biobeteende recensioner. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain producerar panikliknande flygsvar i möss i musförsvarets testbatteri. Farmakologi biokemi och beteende. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hopp BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kroniska Fos-relaterade antigener: Stabila varianter av deltaFosB inducerad i hjärnan genom kroniska behandlingar. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgena djur med inducerande, riktade genuttryck i hjärnan. Molekylär farmakologi. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Reglering av delta FosB och FosB-liknande proteiner genom elektrokonvulsiv anfall och kokainbehandlingar. Molekylär farmakologi. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal celltypsspecifik överuttryck av DeltaFosB ökar incitamentet för kokain. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR, Jr Fos och Jun: AP-1-anslutningen. Cell. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akut och kronisk kokainadministration förändrar differentiellt mRNA-fenomen av striatal opioid och nukleär transkriptionsfaktor. Synapse. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Båda produkterna från fosB-genen, FosB och dess korta form, FosB / SF, är transkriptionella aktivatorer i fibroblaster. Molecular and Cellular Biology. 1991; 11: 5470-5478. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Efterföljande, samtidig och förebyggande kontrast i konsumtionen av sackarinlösningar. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relativt hedoniskt värde modulerar antagande kontrast. Fysiologi och beteende. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustavs-kärlkorselskador stör läkemedelsinducerad, men inte litiumkloridinducerad, undertryckning av konditionerat stimulansintag. Beteende neurovetenskap. 2008; 122: 1038-1050. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lesioner av den gustatory thalamocorticol loop-blocket läkemedelsinducerad devalvering av en naturlig sackarinbelöningskur, samtidigt som instrumentet svarade för läkemedlet intakt. Aptit. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokaininducerad konditionerad smakavvikelse: Jämförelser mellan effekter i LEW / N och F344 / N råttstammar. Psykofarmakologi (Berlin) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Effekten av graderad monetär belöning på kognitiva händelserelaterade potentialer och beteende hos unga friska vuxna. International Journal of Psychophysiology. 2006; 62: 272-279. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Kompromisslös känslighet för monetär belöning i nuvarande kokainanvändare: En ERP-studie. Psychophysiology. 2008; 45: 705-713. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokaininducerad konditionerad smakavvikelse hos råttor. Farmakologi biokemi och beteende. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Kondenserade smakavvikelser och missbruksmissbruk: En omtolkning. Beteende neurovetenskap. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Läkemedel av missbruk och belöning jämförelse: En kort recension. Aptit. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Som droger för choklad: Separata belöningar modulerade av vanliga mekanismer? Fysiologi och beteende. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. De undertryckande effekterna av sackaros och kokain, men inte litiumklorid, är större i Lewis än i Fischer-råttor: Bevis för jämförelseshypotesen för belöning. Beteende neurovetenskap. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. En gång är för mycket: Konditionerade förändringar i accumbens dopamin efter en enda sackarin-morfinparring. Beteende neurovetenskap. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Bilaterala lesioner av gustatory thalamus stör morfin- men inte LiCl-inducerad intagssuppression hos råttor: Bevis mot den konditionerade smakaversionshypotesen. Brain Research. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Vattenberövning förhindrar morfin- men inte LiCl-inducerad undertryckning av sackarosintag. Fysiologi och beteende. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Kokaininducerad undertryckning av sackarinintag: En modell av läkemedelsinducerad devalvering av naturliga belöningar. Beteende neurovetenskap. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Droginducerad undertryckning av konditionerat stimulansintag: Belöning, aversion och beroende. I: Reilly S, Schachtman T, redaktörer. Konditionerad smakaversion: Behaviorala och neurala processer. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74-90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Kronisk morfinbehandling överdriver de undertryckande effekterna av sackaros och kokain, men inte litiumklorid, på sackarinintag i Sprague-Dawley-råttor. Beteende neurovetenskap. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Differentiella beteendemässiga svar på kokain är associerade med dynamik hos mesolimbiska dopaminproteiner i Lewis- och Fischer 344-råttor. Synapse. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atypiska och typiska neuroleptiska behandlingar inducerar distinkta program för transkriptionsfaktoruttryck i striatumet. Journal of Comparative Neurology. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Viktig roll för fosB-genen i molekylära, cellulära och beteendemässiga verkningar av kroniska elektrokonvulsiva anfall. Journal of Neuroscience. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hopp B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglering av omedelbart tidigt genuttryck och AP-1-bindning i råttkärnan accumbens av kronisk kokain. Förlopp av National Academy of Sciences, USA. 1992; 89: 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Hoppas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan av kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Nervcell. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. De ekonomiska kostnaderna för alkoholrelaterad frånvaro och minskad produktivitet bland arbetsbefolkningen i Nya Zeeland. Missbruk. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerisering och DNA-bindande egenskaper hos transkriptionsfaktorn DeltaFosB. Biokemi. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: En molekylär växel som ligger bakom långvarig neural plasticitet. Nuvarande yttrande i neurologi. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Viscerala cortexläkningar blockerar konditionerade smakavvikelser inducerade av morfin. Farmakologi biokemi och beteende. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och DeltaFosB. Natur Neurovetenskap. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: En molekylär växel för långsiktig anpassning i hjärnan. Brain Research Molecular Brain Research. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Nätverksnivå förändras i uttryck av inducerbara Fos-Jun proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling och uttag. Nervcell. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Alkoholavvikelse i råttan: Behavioral bedömning av skadliga läkemedelseffekter. Vetenskap. 1970 juni 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Riskfaktorer för avbrott i primär omsorg bland spädbarn som missbrukar kvinnor. Barnmisshandel och försummelse. 1997; 21: 1039-1051. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. En naturligt förekommande trunkerad form av FosB som hämmar Fos / Jun transkriptionsaktivitet. Cell. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekylär grund för beroendeframkallande tillstånd. Hjärnforskare. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Molekylär grund för långvarig plasticitet underliggande beroende. Naturrecensioner Neurovetenskap. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molecular neurobiology of addiction. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekylär och cellulär grund för beroende. Vetenskap. 1997 oktober 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: En hållbar molekylärbrytare för missbruk. Förlopp av National Academy of Sciences, USA. 2001; 98: 11042-11046. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: En molekylär mediator av långvarig neural och beteendets plasticitet. Brain Research. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hopp BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiska studier av reglering av kronisk FOS-relaterad antigeninduktion av kokain i striatum och kärnan accumbens. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Induktion av kroniska Fos-relaterade antigener i råtthjärna genom kronisk morfinadministration. Molekylär farmakologi. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB i kärnan accumbens reglerar matförstärkt instrumentalt beteende och motivation. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonism åtföljs av vidhäftande uttryck av ett delta-FosB-liknande protein i dopaminerga vägar. Brain Research: Molecular Brain Research. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induktion av deltaFosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Distinkta mönster av DeltaFosB induktion i hjärnan av missbruk. Synapse. 2008; 62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Braintransskriptionsfaktoruttryck: Effekter av akut och kronisk amfetamin och injektionsspänning. Brain Research: Molecular Brain Research. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Gustalala talamusskador i råttan: II. Aversive och aptitretande konditionering. Beteende neurovetenskap. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Konditionerade smakavvikelser: Ett beteendeindex för toxicitet. Annaler från New York Academy of Sciences. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Conditioning tastant och förvärv av konditionerad smak undvikande läkemedel av missbruk i DBA / 2J möss. Psykofarmakologi (Berlin) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F et al. Näringsvärdering av narkomaner. Drog- och alkoholberoende. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatoriska funktioner, natriumappetit och konditionerad smakaversion överlever excitotoxiska lesioner av thalaminsmaksområdet. Beteende neurovetenskap. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktorer som bidrar till individuella skillnader i respons på kokain och naturliga belöningar i ett belöningsjämförelseparadigm. Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Rollen av gustatory thalamus i förväg och jämförelse av belöningar över tid hos råttor. American Journal of Physiology Regulatory, Integrativ och Comparative Physiology. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Reglering och funktion av c-fos och andra omedelbara tidiga gener i nervsystemet. Nervcell. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Mus smak preferens tester: Varför bara två flaskor? Kemiska sinnen. 2003; 28: 315-324. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  71. Twining RC. Utvecklingen av en ny gnagare modell av läkemedelsinducerad devalvering av naturliga belöningar och dess relevans för funktioner av narkotikamissbruk. Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lesioner av det ventrala tegmentala området stör störningar som orsakats av läkemedel, vilket ger upphov till en positiv jämförelse mellan priserna. International Journal of Comparative Psychology. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und Das Gemeingefuhl. I: Wagner R, redaktör. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunschweig, Tyskland: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB reglerar hjulkörning. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Beteendemässiga och elektrofysiologiska index med negativ påverkan förutsäger självständig administration av kokain. Nervcell. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Visdom RM, Tratner I, Verma IM. En alternativ spliced ​​form av FosB är en negativ regulator för transkriptionell aktivering och transformation med Fos-proteiner. Förlopp av National Academy of Sciences, USA. 1991; 88: 5077-5081. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. En viktig roll för DeltaFosB i kärnan accumbens i morfin åtgärder. Natur Neurovetenskap. 2006; 9: 205-211. [PubMed]