Prefrontal Cortical Circuit för depressions- och ångestrelaterade beteenden medierade av Cholecystokinin: Roll av ΔFosB (2014)

Vincent Vialou,^1,6,7,8 Rosemary C. Bagot,¹ Michael E. Cahill,¹ Deveroux Ferguson,¹ Alfred J. Robison,² David M. Dietz,³ Barbara Fallon,² Michelle Mazei-Robison,² Stacy M. Ku,¹ Eileen Harrigan,¹ Catherine A. Winstanley,⁴ Tej Joshi,¹ Jian Feng,¹ Olivier Berton,⁵ och Eric J. Nestler¹

Författarinformation ► Artikelnoter ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Minskad medial prefrontal cortex (mPFC) neuronaktivitet är förknippad med sociala nederlagsinducerade depressions- och ångestliknande beteenden hos möss. De molekylära mekanismerna som ligger bakom den minskade mPFC-aktiviteten och dess prodepressiva roll förblir emellertid okända. Vi visar här att induktion av transkriptionsfaktorn ΔFosB i mPFC, speciellt i prelimbic (PrL) -området, medierar känslighet mot stress. ΔFosB induktion i PrL inträffade selektivt i mottagliga möss efter kronisk social nederlagsspänning och överuttryck av FosB i denna region, men inte i det närliggande infralimbiska (IL) området, ökad stresskänslighet. ΔFosB producerade dessa effekter delvis genom induktion av cholecystokinin (CCK) -B-receptorn: CCKB-blockad i mPFC inducerar en fjädrande fenotyp, medan CCK-administrering i mPFC efterliknar de anxiogena och depressiva liknande effekterna av social stress. Vi har tidigare funnit att optogenetisk stimulering av mPFC-neuroner hos mottagliga möss reverserar flera beteendemässiga abnormiteter som ses efter kronisk social nederlagsspänning. Därför antog vi att optogenisk stimulering av kortikala projiceringar skulle rädda CCK: s patologiska effekter i mPFC. Efter CCK-infusion i mPFC stimulerade vi optogenetiskt mPFC-projiceringar till basolaterala amygdala eller kärnan accumbens, två subkortiska strukturer inblandade i humörreglering. Stimulering av kortikamygdalaprojektioner blockerade CCK: s anxiogena effekt, även om ingen effekt observerades på andra symtom på socialt nederlag. Omvänt reverserade stimulering av corticoaccumbensprojektioner CCK-inducerad social undvikande och sackarospreferensunderskott men inte anxiogenliknande effekter. Tillsammans indikerar dessa resultat att sociala stressinducerade beteendeunderskott förmedlas delvis av molekylära anpassningar i mPFC som involverar ΔFosB och CCK genom kortikala projiceringar till distinkt subkortiskt måls.

Hjärnomfattande kartläggning av ΔFosB induktion genom kronisk social nederlagsspänning

Vi undersökte först ΔFosB-induktion genom immunhistokemi i kontroll, mottagliga och fjädrande möss efter en kronisk (10 d) social nederlagsspänning, med fokus på förehjärn- och midbrainregioner som tidigare var inblandade i stressresponser. Djur analyserades 24 h efter det sista nederlagssegmentet. Kronisk social stress inducerar ΔFosB i många hjärnområden med distinkta mönster observerade mellan fjädrande och mottagliga möss. Som visas i Tabell 1 och Figur 1A, IL, BLA, dentate gyrus av hippocampus, dorsalstriatum och NAc-kärna visade preferentiell aktivering i fjädrande möss; Sådana resultat i NAc överensstämmer med publicerade resultat (Vialou et al., 2010). I slående kontrast visade mottagliga möss större induktion i PrL, lateral septum och bed-kärnan av stria terminalis. Flera hjärnregioner visade jämförbar FFosB-induktion i mottagliga och fjädrande möss; Dessa inkluderade orbitofrontal cortex (OFC, ett annat område av PFC), NAc-skal, dorsal raphé och periaqueducal grå (PAG).

För att identifiera den neuronala subtyp som uppvisar FFB-induktion i kortikala regioner utsattes GAD2-tdTomato-möss för kronisk social nederlagsspänning. ΔFosB immunreaktivitet hos mottagliga möss var odetekterbar i GABAerga neuroner (Fig 1B), vilket bekräftar tidigare fynd av specifik induktion av FFosB i kortikala pyramidala neuroner efter andra former av kronisk stress (Perrotti et al., 2004). I icke nedsläckta kontrollmöss, baslinjen ΔFosB-nivåer över hjärnområdena var liknande de som rapporterats i tidigare studier (Perrotti et al., 2004, 2008) med mycket högre basala nivåer i NAc och dorsalstriatum jämfört med någon annan region, med det enda undantaget för dentat gyrus, vilka visade nivåer jämförbara med de i striatala regionerna (Tabell 1).

ΔFosB i mPFC främjar känslighet för stress

För att följa upp dessa fynd fokuserade vi på PrL eftersom vi tidigare visat att optogenetisk aktivering av denna region utövade antidepressiva effekter i det sociala nederlagsparadigmet (Covington et al., 2010). För att testa de funktionella följderna av ΔFosB induktion i denna hjärnregion överuttryckte vi viralt ΔFosB i PrL av kontrollmöss (Fig 1C) och utsattes för en submaximal kurs av social nederlagsspänning, vilket inte medför social undvikning hos normala djur. Möss som överuttryckte ΔFosB i PrL var mer mottagliga för social nederlag än GFP-injicerade kontrollmöss genom att de visade social undvikningsbeteende efter submaximal social nederlag (interaktion, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, huvudeffekt av virus, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.447, p <0.05) (Fig 1D). Dessa möss visade också ökad immobilitet i ett 1-dygnstvingat prov (F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Bonferroni posttest t = 3.518, p <0.05) (Fig 1E), en motsats mot den som produceras av antidepressiva läkemedel. I motsats härmed förändrade ΔFosB-överuttryck i PrL inte flera baslinjeåtgärder av ångestliknande beteende, sackarospreferens, social interaktion eller lokomotorisk aktivitet (Fig 1F-J). Tillsammans stöder dessa fynd hypotesen att den selektiva induceringen av ΔFosB i PrL av mottagliga möss bidrar till sårbarhet mot stress och dess skadliga konsekvenser. I motsats till detta hade ΔFosB-överuttryck i en annan region av mPFC, IL, ingen effekt på baslinjens emotionella beteenden eller på svar på social nederlagsspänning (Fig 1D-J), medan ΔFosB-överuttryck i medial OFC trenderade mot att främja motståndskraft mot kroniskt socialt nederlag, även om denna effekt inte nått statistisk signifikans (interaktion, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, huvudeffekt av interaktionstid, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Bonferroni posttest t = 3.860, p <0.05 inom GFP-gruppen; t = 1.960, p <0.05 inom ΔFosB-gruppen; effekt av virus, t = 2.447, p <0.05) (Fig 1K).

ΔFosB främjar CCKB induktion i mPFC

En stor del av bevisen stöder tanken att CCK, en riklig neuropeptid i hjärnan, spelar en viktig roll i neurobiologiska mekanismer av stress och ångest (Rotzinger och Vaccarino, 2003). I synnerhet är frisättning av CCK i mPFC under social stress hos råttor associerad med ångestrelaterade beteenden (Becker et al., 2001). Trots att CCK: s involvering i mänsklig depression fortfarande är oklart pekar nya bevis på sin roll i socialt nederlagsinducerat depressionliknande beteende hos råttor (Becker et al., 2008). Vi förmodade sålunda att förändringar i CCK eller dess CCKB-nivåer (även känd som CCK2) -receptor i mPFC kan bidra till skillnader mellan mottagliga och fjädrande möss. Vid 48 h efter den slutliga nederlagssekvensen minskade CCKB-mRNA-nivåerna i mPFC endast av fjädrande möss (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Bonferroni posttest, t = 3.104, p <0.05 kontra kontroll; t = 5.113, p <0.01 mot känslig) (Fig 2A). Ingen skillnad observerades i CCK-mRNA-nivåer i antingen mottagliga eller fjädrande möss (data ej visade). Vi observerade en ökning av ΔFosB mRNA-nivåer endast i mottagliga möss som överensstämmer med de ovan angivna proteindata (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Bonferroni posttest t = 3.336, p <0.05 mot känslig; t testa t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 mot kontroll) (Fig 2B). Eftersom ΔFosB reglerar transkriptionen av flera gener (McClung och Nestler, 2003; Winstanley et al., 2007), ansåg vi möjligheten att det skulle kunna reglera CCKB mRNA-uttryck. För att ta itu med denna fråga överprövade vi först ΔFosB i PrL och fann att denna manipulation uppregulerar CCKB mRNA-nivåer i denna region (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 mot GFP) (Fig 2C). Intressant, vi hittade också en minskning i c-Fos mRNA-nivåer efter ΔFosB-överuttryckning (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Fig 2C). TDessa fynd föreslår vidare att ΔFosB-induktion i PrL av mottagliga möss är en aktiv mottagningsmekanism genom att förhindra undertryckandet av CCKB ses i fjädrande möss.

För att ytterligare stärka dessa observationer överskattade vi ΔJunD, en ΔFosB bindande partner som saknar sin transaktiveringsdomän och därmed verkar som en dominant negativ antagonist och bestämde dess effekt på stressinducerat CCKB-uttryck. Vi bekräftade att kronisk social nederlag stress ökade CCKB protein nivåer i PrL av mottagliga möss (t testa t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 mot kontroll) (Fig 2D,E). Dessutom var sådan induktion fullständigt blockerad av AJunD-överuttryck i denna region (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, Bonferroni-posttest t = 3.615_, p <0.01) (Fig 2D,E), som stöder hypotesen att ΔFosB medierar stressinducerat CCKB-uttryck. Vidare främjar blockad av ΔFosB-aktivitet i PrL, via lokalt ΔJunD-uttryck, även motståndskraft för att besegra stress (t testa t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 vs kontroll) (Fig 2F). Mekanismen som ligger till grund för nedreglering av CCKB i fjädrande möss återstår att belysas.

CCKB: s roll i motståndskraft och känslighet för stress

För att direkt testa rollen av CCKB-reglering i PrL för att förmedla mottaglighet mot motståndskraft, infuserade vi den selektiva CCKB-receptorantagonisten CI-988 (10 ng) direkt i denna hjärnområde av mottagliga möss. CI-988 antagoniserar effektivt CCKB-receptorer in vivo- eftersom den uppvisar nanomolär affinitet och hög selektivitet för CCKB-receptorsubtypen (Noble et al., 1999). Blockad av CCKB-aktivitet ökade starkt social interaktion (Fig 2G) (interaktion, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; läkemedel F_(1,20) = 5.38, p <0.05, Bonferroni-posttest t = 3.615_, p <0.01). CI-988-infusion reverserade också underskottet i sackarospreferens som observerades hos mottagliga möss (t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Fig 2H). Båda beteendemässiga resultaten indikerar att blockad av CCK-verkan i PrL utövar potenta antidepressiva-liknande effekter. Intressant, när det administrerades intraperitonealt, var CI-988 ineffektivt vid reversering av social undvikning (data ej visad).

För att testa den motsatta kan den aktiveringen av CCKB i PrL förmedla den sociala undvikningen och minskad sackarospreferens inducerad av kronisk social nederlagsspänning, vi undersökte effekten av lokal infusion av CCK-8 (10 ng), den dominerande formen av CCK i hjärnan , på depression och ångestrelaterade beteenden. Dosen av läkemedlet valdes baserat på tidigare resultat i litteraturen (De Witte et al., 1987; Rotzinger och Vaccarino, 2003; Zanoveli et al., 2004). Möss utsattes för submaximal social nederlagsspänning 24 h före beteendestestning (Fig 3A). CCK-8, infunderad 30 min före testning, var tillräcklig för att inducera social undvikande i det sociala interaktionstestet samt en minskning av tiden som spenderas i de öppna armarna i den förhöjda plus labyrinten (SI: BLA, interaktion, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; huvudeffekt av läkemedel, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.957_, p <0.05; NAc: interaktion, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, Bonferroni-posttest t = 2.816_, p <0.05; EPM: BLA, interaktion, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni posttest t = 2.509_, p <0.05 läkemedelseffekt; t = 2.528, p <0.05 viruseffekt; NAc, t testa t₍₁₇₎ = 1.961; p <0.05 läkemedelseffekt inom eYFP-gruppen) (Fig 3VARA, vänster). Inga skillnader observerades vid sackarospreferens (Fig 3F,G, vänster). Slutligen hade CCK-8-infusion ingen effekt på beteendet (social interaktion och förhöjd plus labyrint) hos naiva icke-utsatta möss i dessa analyser (data ej visade). TDessa resultat visar att den ΔFosB-medierade ökningen i CCKB-aktivitet i PrL av mottagliga möss, jämfört med fjädrande möss, bidrar till några av de stressinducerade beteendeunderskotten som uppvisas av dessa djur.

Blockad av CCK-inducerad känslighet mot stress genom aktivering av kortikala prognoser mot BLA kontra NAc

Minskad mPFC-neural aktivitet korrelerar med depressionliknande beteenden hos möss, med optogenisk stimulering av mPFC-neuroner av mottagliga mössproducerande antidepressiva-liknande effekter (Covington et al., 2010). Vi förmodade sålunda att CCK skulle kunna fungera i PrL genom att hämma neuronaktivitet och därigenom orsaka depressionliknande beteende. I överensstämmelse med denna hypotes upplevde vi en minskning i c-Fos mRNA-nivåer i PrL som svar på CCK-infusion i denna hjärnområde (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Fig 3H).

Vi förutsåg att den optogeniska stimuleringen av mPFC utövar dess antidepressiva åtgärder genom att motverka effekterna av CCK på neuronaktivitet. Vid testning av denna hypotes undersökte vi de subkortiska strukturerna som medierar CCKs anxiogena och propresionsliknande effekter. Pyramidala neuroner i mPFC-projektet sträcker sig kraftigt mot NAc och BLA, två limbiska strukturer som är inblandade i beteendemässiga reaktioner på stress. Ändrad aktivitet hos båda hjärnregionerna har visat sig spela en väsentlig roll vid uttryck av ångest- och depressionliknande beteende (Vialou et al., 2010; Tye et al., 2011). Vi testade därför huruvida stimulering av glutamatergiska utsprång från PrL till NAc eller till BLA skulle motverka de skadliga effekterna av CCK-mikroinfusion i PrL (Fig 3A). Vi injicerade AAV-CaMKII-ChR2-EYFP eller AAV-CaMKII-EYFP som en kontroll i PrL. CaMKII-promotorn är känd för att rikta viralt uttryck på glutamatergiska pyramidala neuroner i kortikala regioner. Vi fick sedan tillräckligt med tid (6 veckor) för transgenerna att transporteras till nervterminalerna för dessa pyramidala neuroner i NAc och BLA (Fig 3I). Möss fick submaximal social nederlag; 24 h senare infiltrerade vi CCK-8 till PrL och, 30 min efter det, mättes social interaktion under optogenisk stimulering av glutamatergiska terminaler i NAc eller BLA. Omedelbart efter det sociala interaktionstestet utvärderades möss i den förhöjda plus labyrinten för att bedöma ångestrelaterat beteende och sedan för sackarospreferens för att bedöma anedoni.

Optogenetisk stimulering av PrL glutamatergiska projicer till NAc reverserade fullständigt den sociala undvikningen inducerad av intra-PrL CCK-8 (interaktion, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, ingen läkemedelseffekt i ChR2-gruppen) (Fig 3C). I motsats härtill hade sådan PrL till NAc-stimulering ingen effekt på ångestliknande beteende som mätt i den förhöjda plus labyrinten (Fig 3E); emellertid ökade sådan stimulering av sackarospreferensen jämfört med ostimulerade möss (interaktion, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Bonferroni posttest t = 2.998_, p <0.05 stimuleringseffekt hos CCK-8-behandlade djur) (Fig 3G).

Ett mycket annat beteendemönster ses med optogenetisk stimulering av PrL glutamatergiska projiceringar till BLA. Sådan stimulering hindrade inte den sociala undvikningen inducerad genom intra-PrL CCK-8-infusion (interaktion, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; huvudeffekt av läkemedel, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; ingen effekt i stimulerad grupp, t testa t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Fig 3B). Stimulering av BLA-afferenter utövade emellertid en anxiolytiskliknande effekt som indikeras av ökad tid som spenderades i de öppna armarna hos den förhöjda plus labyrinten (interaktion, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni posttest t = 2.528, p <0.05 viruseffekt inom CCK-8-behandlade grupper) (Fig 3D). Stimulering av glutamatergiska projiceringar mot BLA hade ingen signifikant effekt på sackarospreferensen (interaktion, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Fig 3F).

ΔFosB: kartläggning av ett limbiskt stressnätverk och roll i mPFC

ΔFosB immunhistokemi identifierar neuroner som påverkas av kronisk stress med encellsupplösning och har använts för kartläggning av spänningsreglerad neuronkrets (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann och Herkenham, 2011). Vi använde denna metod för att visa att kronisk social nederlagsspänning inducerar ΔFosB i flera hjärnområden med olika mönster mellan fjädrande och mottagliga grupper, med vissa regioner som endast visar induktion i fjädrande möss, andra endast hos mottagliga möss och fortfarande andra under båda förhållandena (Tabell 1). Tidigare arbete visade att ΔFosB induktion i NAc eller ventral PAG främjar motståndskraft mot kronisk stress och bidrar till antidepressiva reaktioner (Berton et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Induktion av ΔFosB i PrL av mottagliga möss, i kombination med tidigare upptäckter att optogenetisk stimulering av denna region utövar antidepressiva effekter (Covington et al., 2010), uppmanade oss att studera påverkan av ΔFosB i denna kortikala region. Tvärt emot fynd i NAc och ventral PAG fann vi att ΔFosB i PrL främjar mottaglighet för kronisk social nederlagsspänning och producerar en prodepressionsliknande effekt i det tvångsvimmade testet, utan att påverka angstliknande beteende eller sackarospreferens. I motsats till PrL fann vi ingen effekt av ΔFosB-överuttryck i den närliggande IL. En ny studie visade förhöjda nivåer av FFosB i IL i fjädrande möss och medförde detta subregion i motståndskraft mot social stress (Lehmann och Herkenham, 2011). Vidare behövs ytterligare studier för att åtgärda differentierade roller för dessa två mPFC-subregioner, vilka har visat sig producera motsatta effekter i andra beteendemässiga domäner (Sierra-Mercado et al., 2011; Burgos-Robles et al., 2013; Richard och Berridge, 2013). Vi rapporterade tidigare att deprimerade människor uppvisar lägre nivåer av ΔFosB i NAc-undersökt postmortem (Vialou et al., 2010), whäri högre nivåer av ΔFosB har visats i dorsolateral PFC (Brodmann area 46) hos deprimerade människor (Teyssier et al., 2011). Andra kortikala regioner undersöktes inte i den senare studien. Under alla omständigheter stödjer dessa fynd tillsammans regionspecifika abnormiteter i ΔFosB-uttryck vid human depression, där transkriptionsfaktorn utövar väldigt olika effekter på stressproblem. Det skulle vara intressant i framtida studier för att undersöka påverkan av ΔFosB i många andra hjärnregioner där det induceras (Tabell 1) på stressresponser.

En mekanism genom vilken ΔFosB-induktion i PrL kan bidra till depressionliknande beteende är via undertryckning av PrL-aktivitet. ΔFosB har visat sig undertrycka AMPA glutamatreaktioner, och c-Fos uttryck i NAc-medium snygga neuroner (Renthal et al., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013). På samma sätt fann vi en minskning i c-Fos uttryck efter ΔFosB-överuttryck i PrL. Således kan ΔFosB-induktion i PrL vara ansvarig för reducerad neuronaktivitet som ses i denna region efter kronisk social nederlagsspänning. Sådan minskad ton av PrL över dess subkortiska mål, såsom BLA och NAc, skulle förväntas öka rädslets uttryck och oförmågan att släcka känslomässiga respons på stress (Fales et al., 2008, 2009). Dessutom inducerar mPFC-lesioner sensibiliserade stressresponser och underskott i rädslautrotning (Holson, 1986; Silva et al., 1986; Diorio et al., 1993; Milad och Quirk, 2002), vilket tyder på att stress-inducerad försämring av mPFC, som medieras delvis via FFB-induktion, kan bidra till depression och andra stressrelaterade störningar (Choi et al., 2012).

CCK: s roll i stressproblem

Vi ger bevis för att CCKB-receptorn är ett mål för ΔFosB, så att ΔFosB-induktion i PrL av mottagliga möss bara är en mekanism genom vilken ΔFosB utövar sina prodepressionsliknande effekter i denna region. Trots att CCK: s specifika åtgärder i mPFC-kretsar är oklara, är gnagare CCK lokaliserad inom GABAergic interneurons (Somogyi et al., 1984). Det anses att undertrycka aktiviteten hos kortikala pyramidala neuroner genom att förbättra lokal GABA-frisättning och verkande direkt på CCKB-receptorer uttryckta av pyramidala neuroner (Yaksh et al., 1987; Benoliel et al., 1992; Pérez de la Mora et al., 1993; Gallopin et al., 2006). Således kan CCKergic neurotransmission bidra till den reducerade PrL-aktiviteten som noterats ovan.

CCK är ett anxiogent medel, med systemisk administrering av CCKB-agonister som inducerar panikattacker hos friska frivilliga. Patienter som är predisponerade för panikattacker blir överkänsliga efter CCK-exponering (de Montigny, 1989; Bradwejn et al., 1991). Flera studier har bekräftat CCK: s ångestdämpande effekter hos gnagare (Rotzinger och Vaccarino, 2003). CCK-frisättning i mPFC under nederlagsspänning hos råttor är associerad med ångestrelaterade beteenden (Becker et al., 2001); PrL och IL delregioner differentierades inte i denna studie. Mer sistnämnd utövade systemisk, kronisk blockad av CCKB med CI-988 antidepressiva-liknande effekter hos råtta (Becker et al., 2008). CI-988 normaliserad immobilitetstid i tvångsvattentestet. Det förhindrade också hypotalamisk-hypofys-adrenal axel-hyperaktivitet, minskad hippocampalvolym och cellproliferation och minskad sackarospreferens som normalt framkallas av socialt nederlag. Här bekräftar vi dessa resultat genom att visa en antidepressiv-liknande effekt av CI-988 infunderad i PrL av mottagliga möss, fastän en enda systemisk injektion inte efterliknade denna effekt.

Förutom CCK: s akuta åtgärder i PrL identifierade vi minskade nivåer av CCKB-mRNA i fjädrande möss, vilket kan vara en molekylär anpassning underliggande motståndskraft. Faktum är att förändringar i CCKergic-tonen, specifikt CCKB-nivåer, utgör en viktig mekanism för uttryck av ångest. Transgena möss som överuttrycker CCKB i förekomst visar ökad ångest och rädslesvar (Chen et al., 2006). Vår upptäckt av förändrade CCKB-nivåer mellan fjädrande och mottagliga möss kan bidra till de fenotypiska skillnaderna i ångest och depressivt beteende. Här demonstrerar vi PrL som ett kritiskt anatomiskt substrat för de ångestdämpande och prodepressiva effekterna av CCK i samband med social stress. Ändå är flera andra hjärnregioner involverade i CCK: s beteendemässiga handlingar, inklusive BLA, hippocampus, NAc och PAG (De Witte et al., 1987; Belcheva et al., 1994; Noble och Roques, 1999; Zanoveli et al., 2004; Rezayat et al., 2005). Vi fann också en ökning av CCKB-proteinnivåer, men inte mRNA-nivåer, i mPFC hos mottagliga djur. Dessa resultat understryker att, även om mRNA-nivåer ofta korrelerar med proteinnivåer, är detta inte nödvändigtvis fallet (Gygi et al., 1999).

Våra optogenetiska experiment visar att ökad aktivitet av glutamatergiska utsprång från PrL till NAc eller BLA motverkar effekterna av CCK i PrL. Ytterligare studier behövs för att fastställa att denna effekt av optogenetisk stimulering medieras av samma PrL-neuroner som kontrolleras av CCK. Intressant är att våra data avslöjar olika roller hos dessa två mikrokretsar för att förmedla olika domäner av beteendeavvikelser. Cortico-NAc-projektionen kontrollerar anhedonia och belöning; Det faktum att det reglerar social undvikande bekräftar att detta symptom är mer avspegling av minskad motivation och belöning för socialt beteende och inte av ökad social ångest. Denna slutsats är förenlig med bensodiazepins oförmåga att korrigera denna abnormitet (Berton et al., 2006) och med den senaste demonstrationen att mPFC-stimulering av NAc ökar belöning och motivation för missbruksmissbruk (Britt et al., 2012). I motsats härtill styr cortico-BLA-projektionen ångestrelaterade symptom, i överensstämmelse med en stor litteratur hos gnagare och människor (se ovan).

Sammanfattningsvis Resultaten av den föreliggande studien identifierar ett mönster av limbiska hjärnregioner som är inblandade i mottagliga och fjädrande djur och visar förändringar i PrL som främjar mottaglighet. Dessa förändringar involverar induktion av ΔFosB och dess induktion av CCKB-receptorn. I motsats härtill främjar blockad av CCK-åtgärder i PrL antidepressiva och anxiolytiska liknande effekter. Vi fastställer också de subkortiska målen för dessa kortikala pyramidala neuroner som medlar dessa åtgärder, med en cortico-NAc-krets som är väsentlig för depressionsrelaterade beteenden och en cortico-BLA-krets som är nödvändig för ångestrelaterade beteenden. Kliniska studier av CCKB-antagonister hos deprimerade patienter i 1990 gav inte lovande resultat. De föreliggande resultaten tyder på värdet av att återvända den terapeutiska potentialen hos sådana medel i delmängder av patienter utsatta för höga stressnivåer.

Detta arbete stöddes av National Institute of Mental Health (EJN) och Brain & Behavior Research Foundation National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award to VV

Författarna förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen.

• Akirav I, Maroun M. Rollen av den mediala prefrontala cortex-amygdala-kretsen i stresseffekter vid utrotning av rädsla. Neural Plast. 2007; 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Barbas H, Blatt GJ. Topografiskt specifika hippokampala projicer riktar sig på funktionellt tydliga prefrontala områden i rhesusapa. Hippocampus. 1995; 5: 511-533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Cross Ref]
• Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Förhöjda kortikala extracellulära nivåer av kolecystokininliknande material i en modell av förväntan på social nederlag i råttan. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
• Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Upprepad social nederlag-inducerad depressionliknande beteendemässiga och biologiska förändringar hos råttor: involvering av cholecystokinin. Mol psykiatri. 2008; 13: 1079-1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Cross Ref]
• Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Asymmetri i beteendemässiga reaktioner på cholecystokinin mikroinjicerade i råttkärnan accumbens och amygdala. Neuro. 1994; 33: 995-1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Cross Ref]
• Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, som verkar vid både GABAA- och GABAB-receptorer, inhiberar frisättningen av kolecystokininliknande material från råttryggmärgen in vitro. Brain Res. 1992; 590: 255-262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Cross Ref]
• Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. BDNF: s viktig roll i den mesolimbiska dopaminvägen i social nederlagsspänning. Vetenskap. 2006; 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Cross Ref]
• Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Induktion av 5FosB i periaqueductalgrået genom stress främjar aktiva coping-svar. Nervcell. 2007; 55: 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Cross Ref]
• Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Nucleus accumbens djup hjärnstimulering minskar graden av depression och ångest i behandlingsresistent depression. Biolpsykiatri. 2010; 67: 110-116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Cross Ref]
• Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Förhöjd känslighet för cholecystokinintetrapeptid i panikstörning: kliniska och beteendefynd. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 603-610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Cross Ref]
• Bremner JD. Störmer stressen hjärnan? Biolpsykiatri. 1999; 45: 797-805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Bremner JD. Traumatisk stress: effekter på hjärnan. Dialoger Clin Neurosci. 2006; 8: 445-461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Bremner JD. Neuroimaging i posttraumatisk stressstörning och andra stressrelaterade störningar. Neuroimaging Clin North Am. 2007; 17: 523-538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Synaptisk och beteendemässig profil för flera glutamatergiska ingångar till kärnan accumbens. Nervcell. 2012; 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Burgos-Robles A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Prelimbiska och infralimbiska neuroner signalerar olika aspekter av appetitivt instrumentalt beteende. PLOS One. 2013; 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Förhöjd cholecystokininergisk ton utgör en viktig molekylär / neuron mekanism för uttryck av ångest i musen. Proc Natl Acad Sci USA A. 2006; 103: 3881-3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Prelimbisk BDNF och TrkB-signalering reglerar konsolidering av både aptit och aversiv känslomässig inlärning. Transl Psychiatry. 2012; 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. IκB-kinas reglerar socialt nedbrytande stressinducerad synaptisk och beteendetsplasticitet. J Neurosci. 2011; 31: 314-321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Kort social nedslagspänning: långvariga effekter på kokain som tas under ett binge och zif268 mRNA uttryck i amygdala och prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 310-321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Antidepressiv effekt av optogenetisk stimulering av medial prefrontal cortex. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. En roll för repressiv histon-metylering i kokain-inducerad sårbarhet mot stress. Nervcell. 2011; 71: 656-670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• de Montigny C. Cholecystokinin tetrapeptid inducerar panikliknande attacker hos friska frivilliga personer: preliminära fynd. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 511-517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Cross Ref]
• De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Motsvarande effekter av cholecystokininkatapeptid (CCK-8) och tetrapeptid (CCK-4) efter injektion i den caudala delen av kärnans accumbens eller i dess rostral-del och cerebrala ventriklerna. Neurochem Int. 1987; 10: 473-479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Cross Ref]
• Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Rollen av medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) vid reglering av hypotalamus-hypofys-adrenal respons på stress. J Neurosci. 1993; 13: 3839-3847. [PubMed]
• Drevets WC. Neuroimaging och neuropatologiska studier av depression: konsekvenser för de kognitiva känslomässiga egenskaperna hos humörsjukdomar. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 240-249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Ändrad känslomässig interferensbehandling i affektiv och kognitiv kontroll hjärnkrets i större depression. Biolpsykiatri. 2008; 63: 377-384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Antidepressiv behandling normaliserar hypoaktivitet i dorsolateral prefrontal cortex under emotionell störning vid större depression. J Påverka Disord. 2009; 112: 206-211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psykobiologi och molekylär genetik av motståndskraft. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. doi: 10.1038 / nrn2649. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Kortikala källor till CRF, NKB och CCK och deras effekter på pyramidala celler i neocortex. Cereb Cortex. 2006; 16: 1440-1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Cross Ref]
• Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Neuropsykologisk säkerhet av kärnan skapar djup hjärnstimulering för större depression: effekter av 12-månadstimulering. Världen J Biol Psykiatri. 2011; 12: 516-527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Cross Ref]
• Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB modulerar differentiellt kärnan accumbens direkt och indirekt vägfunktion. Proc Natl Acad Sci USA A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Korrelation mellan protein och mRNA överflöd i jäst. Mol Cell Biol. 1999; 19: 1720-1730. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Den mediala prefrontala cortexen i råttan: Bevis för en dorso-ventral skillnad baserad på funktionella och anatomiska egenskaper. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555-579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Cross Ref]
• Holson RR. Mesiella prefrontala kortikala skador och rodnad hos råttor: I. Reaktivitet för aversiva stimuli. Physiol Behav. 1986; 37: 221-230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. De neurala korrelaten av anhedonia vid större depressiv sjukdom. Biolpsykiatri. 2005; 58: 843-853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Cross Ref]
• Kennedy SH, Giacobbe P. Behandlingsresistent depression: framsteg i somatiska terapier. Ann Clin Psychiatry. 2007; 19: 279-287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Cross Ref]
• Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Förändringar i regional glukosmetabolism i hjärnan mätt med positronemissionstomografi efter paroxetinbehandling av större depression. Am J Psykiatri. 2001; 158: 899-905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Cross Ref]
• Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannös P, Grön TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Molekylära anpassningar som ligger bakom känslighet och motstånd mot socialt nederlag i hjärnbelöningsregioner. Cell. 2007; 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
• Krishnan V, Nestler EJ. Den molekylära neurobiologin av depression. Natur. 2008; 455: 894-902. doi: 10.1038 / nature07455. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Lehmann ML, Herkenham M. Miljöberikning ger spänningsförmåga till socialt nederlag genom en infralimbisk cortexberoende neuroanatomisk väg. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Leistedt SJ, Linkowski P. Brain, nätverk, depression och mer. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 55-62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Djup hjärnstimulering för behandlingsresistent depression. Nervcell. 2005; 45: 651-660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Cross Ref]
• Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mekaniker M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Viktig roll för histon-metyltransferas G9a i kokaininducerad plasticitet. Vetenskap. 2010; 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• McClung CA, Nestler EJ. Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ. Neuroner i medial prefrontal cortex-signalminne för rädsla utrotning. Natur. 2002; 420: 70-74. doi: 10.1038 / nature01138. [PubMed] [Cross Ref]
• Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Bilateral epidural prefrontal kortikal stimulering för behandlingsresistent depression. Biolpsykiatri. 2010; 67: 101-109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Långvarig förändring i mesokortikolimbiska strukturer efter upprepad social nederlagsspänning hos råttor: tidsförlopp av mu-opioidreceptor mRNA och FosB / DeltaFosB immunreaktivitet. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Noble F, Roques BP. CCK-B-receptor: kemi, molekylärbiologi, biokemi och farmakologi. Prog Neurobiol. 1999; 58: 349-379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Cross Ref]
• Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Internationella Unionen av Farmakologi: XXI. Struktur, fördelning och funktioner av cholecystokininreceptorer. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745-781. [PubMed]
• Pérez de la Mora M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 ökar K (+) - framkallade [³H] gamma-aminobutyrsyrafrisättning i skivor från olika hjärnområden. Eur J Pharmacol. 1993; 250: 423-430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Cross Ref]
• Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induktion av 5FosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
• Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinkta mönster av DeltaFosB induktion i hjärnan av missbruk. Synapse. 2008; 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Upprepad stress inducerar dendritisk ryggradsförlust i råttmedial prefrontal cortex. Cereb Cortex. 2006; 16: 313-320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Cross Ref]
• Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB medierar epigenetisk desensibilisering av c-fos-genen efter kronisk amphetaminexponering. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin och GABA-interaktion i råttans dorsala hippocampus i det förhöjda plus-labyrintet av ångest. Physiol Behav. 2005; 84: 775-782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Cross Ref]
• Richard JM, Berridge KC. Prefrontal cortex modulerar lust och skräck genererad av kärnan accumbens glutamat störning. Biolpsykiatri. 2013; 73: 360-370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Rotzinger S, Vaccarino FJ. Cholecystokininreceptorsubtyper: roll i moduleringen av ångestrelaterade och belöningsrelaterade beteenden i djurmodeller. J Psykiatri Neurosci. 2003; 28: 171-181. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Djup hjärnstimulering för att belöna kretsar lindrar anhedonia i eldfast huvuddepression. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Dissociable roller av prelimbic och infralimbic cortices, ventral hippocampus och basolateral amygdala i uttryck och utrotning av konditionerad rädsla. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 529-538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Beteendeeffekter av stora och små lesioner av råtta medial frontal cortex. Exp Brain Res. 1986; 65: 176-181. [PubMed]
• Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Olika populationer av GABAerga neuroner i den visuella cortexen och hippocampusen av katten innehåller somatostatin- eller kolecystokininimmunreaktivt material. J Neurosci. 1984; 4: 2590-2603. [PubMed]
• Surget A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Antidepressiva rekryterar nya neuroner för att förbättra stressresponsreglering. Mol psykiatri. 2011; 16: 1177-1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. En resurs av Cre drivrutiner för genetisk inriktning av GABAergic neuroner i hjärnbarken. Nervcell. 2011; 71: 995-1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Aktivering av ett DeltaFOSB-beroende genuttrycksmönster i den dorsolaterala prefrontala cortexen hos patienter med stor depressiv sjukdom. J Påverka Disord. 2011; 133: 174-178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Cross Ref]
• Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Hållbar hippocampal kromatinreglering i en musmodell av depression och antidepressiv verkan. Nat Neurosci. 2006; 9: 519-525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala-kretsar som medierar reversibel och dubbelriktad kontroll av ångest. Natur. 2011; 471: 358-362. doi: 10.1038 / nature09820. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. DeltaFosB i hjärnbelöningskretsar medierar motståndskraft mot stress och antidepressiva reaktioner. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funktionell heterogenitet i cingulär cortex: de främre verkställande och bakre utvärderande regionerna. Cereb Cortex. 1992; 2: 435-443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Cross Ref]
• Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Imipraminbehandling och elasticitet uppvisar liknande kromatinreglering i muskelkärnan accumbens i depression modeller. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
• Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB-induktion i orbitofrontal cortex medger tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
• Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Go VL. Frisättning av cholecystokinin från råtta cerebral cortex in vivo: roll av GABA och glutamatreceptorsystem. Brain Res. 1987; 406: 207-214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr Systemiska och intra-dorsala periaqueduktala grå injektioner av cholecystokininsulfaterad oktapeptid (CCK-8) inducerar ett panikliknande svar hos råttor som lämnas till den förhöjda T-labyrinten. Peptider. 2004; 25: 1935-1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Cross Ref]