Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och DeltaFosB (2003)

Nat Neurosci. 2003 Nov; 6 (11): 1208-15. Epub 2003 Oct 19.

McClung CA, Nestler EJ.

Källa

University of Texas Southwestern Medical Center, Institutionen för psykiatri och Centrum för grundläggande neurovetenskap, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9070, USA.

Abstrakt

DeltaFosB (en trunkerad form av FosB) och CREB (cAMP-svarselementbindande protein) är transkriptionsfaktorer som induceras i hjärnans belöningsvägar efter kronisk exponering för missbrukande droger. Men deras verkningsmekanismer och generna de reglerar är fortfarande oklara. Usjunger mikroarrayanalys i kärnan accumbens av inducerbara transgena möss, fann vi att CREB och en dominant-negativ CREB har motsatta effekter på genuttryck, liksom långvarigt uttryck av DeltaFosB och aktivatorprotein-1 (AP-1) antagonisten DeltacJun.

I motsats till CREB hade emellertid kortfristig och långvarig DeltaFosB-induktion motsatta effekter på genuttryck. Genuttryck inducerat av kortvarigt DeltaFosB och CREB var påfallande likartat, och båda reducerade de givande effekterna av kokain, medan långvarigt DeltaFosB-uttryck ökade läkemedelsbelöningen. Genuttryck efter en kort kokainbehandling var mer beroende av CREB, medan genuttryck efter en längre kokainbehandling blev alltmer DeltaFosB-beroende. Dessa fynd hjälper till att definiera molekylära funktioner hos CREB och DeltaFosB och identifiera kluster av gener som bidrar till kokainberoende.