Belöningssystem Omedelbar tidig genuttryck i humörsjukdomar (2017)

. 2017; 11: 77.

Publicerad online 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstrakt

Under de senaste tre decennierna har det blivit klart att avvikande funktion hos nätverket av sammanlänkade hjärnregioner med ansvar för belöningsprocesser och motiverat beteende ligger till grund för en rad humörstörningar, inklusive depression och ångest. Det är också klart att stressinducerade förändringar i belöningsnätverksaktivitet som ligger bakom både normalt och patologiskt beteende också orsakar förändringar i genuttryck. Här försöker vi definiera belöningskretsarna och utforska de kända och potentiella bidragen av aktivitetsberoende förändringar i genuttryck inom denna krets till stressinducerade förändringar i beteende relaterat till humörsjukdomar och kontrastera några av dessa effekter med de som induceras av exponering till missbruksmissbruk. Vi fokuserar på en serie omedelbara tidiga gener som regleras av stress inom denna krets och deras kopplingar, både välutforskade och relativt nya, till kretsfunktion och efterföljande belöningsrelaterade beteenden. Vi drar slutsatsen att IEG spelar en avgörande roll i stressberoende ombyggnad av belöningskretsar och att de kan fungera som inroads mot molekylära, cellulära och kretsnivåmekanismer av humörstörningseteori och behandling.

Nyckelord: depression, belöningssystem, omedelbar tidig gen (IEG), FosB / FosB, CREB, accumbens, hippocampus, humörstörningar

Beskrivning

Neurokretsen har utvecklats för att belöna beteenden som bidrar till evolutionstrening med känslor av nöje, motivation av enskilda organismer att värdera och upprepa åtgärder som ökar sannolikheten för att sprida sitt genetiska material. Dessa kan omfatta att ha sex, äta vissa livsmedel, ta hand om avkomma eller delta i social aktivitet. Den moderna mänskliga miljön, fylld med rikliga resurser och tillgång till glädjande stimuli, kan emellertid tillåta ökad belöning att bearbeta för att framkalla missanpassande sysslor, såsom överätning eller missbruk av droger eller sex (Berridge och Kringelbach, ). Omvänt bidrar brist i belöningsprocesser till de anhedoniska symptomen på humörsjukdomar som depression (Nestler, ; Luking et al., ), och aktuell behandling och forskning inom humörsjukdomar fokuserar på kretsens underliggande belöning och mekanismer som kan bidra till felaktig belöning.

Belöning beteende blir favoriserad eftersom de förstärks. Denna process kräver att de: (1) ger upphov till positiva känslor (nöje), (2) inducerar inlärning, och (3) producerar ytterligare konsumtionellt beteende (dvs att äta, kopiera, interagera, etc.). Således måste belöningskretsarna integrera information från hjärnstrukturer som driver känslor av nöje, bildande och lagring av minnen, beslutsfattande och beteendeutgång. Det har blivit allt tydligare under de senaste två decennierna att förändringar i gentranskription inom denna belöningskrets bidrar till utvecklingen av humörsjukdomar (Nestler, ). Dessa sjukdomsrelaterade förändringar kan involvera mekanismer som är så olika som histon- och DNA-modifiering, icke-kodande RNA-expression och transkriptionsfaktorinduktion och -aktivitet (Dalton et al., ; Geaghan och Cairns, ; Nestler, ). Uttrycket av många transkriptionsfaktorer involverade i dessa förfaranden regleras tätt av neuronaktivitet, och sådana transkriptionsfaktorer hör till en klass av molekyler benämnda omedelbara tidiga gener (IEG). Dessa IEG representerar en särskilt attraktiv mekanism för sjukdomar som involverar anhedonia, eftersom belöningssystemet kretsneuronal aktivitet förändras i många modeller av depression (Russo och Nestler, ; Lammel et al., ), och sålunda dysregleras uttrycket av många IEG-enheter i samma modeller (Reul, ; Nestler, ). Därför är det viktigt att vi fullständigt unravel etiologin för humana humörstörningar, det är avgörande att vi upptäcker reglering av IEG i belöningskretsarna under både basala och sjukdomstillstånd. Denna översyn kommer att omfatta framsteg när det gäller att identifiera reglerna och nedströmsmålen för IEG inom hjärnregionerna som innefattar belöningskretsarna och det aktuella beviset som länkar belöningskretsarna IEG för att stressa reaktioner och humörstörningar.

Cortico-basal ganglia belöningsnätverket

Den centrala egenskapen hos belöningskretsarna är frisättningen av dopamin (DA) från de ventrala tegmentala områdena (VTA) -neuronerna i limbiska hjärnregioner som styr förutsägelse, uppfattning och behandling av givande stimuli. VTA DA-neuroner har stora prognoser mot prefrontal cortex (PFC, den mesokortiska vägen) och till kärnan accumbens (NAc, den mesolimbiska vägen), men även projekt till hippocampus, amygdala och flera andra förejordregioner. Mesocortical DA anses vara involverad i känslomässiga svar och kontroll av kognition (Nestler et al., ), medan mesolimbic DA är traditionellt kopplad till belöning och motiverat beteende. Mesolimbic DA-frigöring aktiverar dopaminreceptorer (DR) på NAc-mediumspiny neuroner (MSN), GABAerga celler bestående av två i stort sett separata populationer som huvudsakligen uttrycker D1 eller D2 DR (Surmeier et al., ; Lobo, ). D1 MSNs utgör den "direkta" vägen, som i slutändan ökar thalamocortical drive, medan D2 MSN utgör den "indirekta" vägen, vilket resulterar i minskad thalamocortical drive. Eftersom D1 DRs ökar känsligheten för glutamatergisk excitation medan D2 DRs minskar denna glutamat excitabilitet, underlättar VTA DA-frigöringen den direkta vägen samtidigt som den bromsar den indirekta vägen, med den kombinerade effekten av ökad kortisk drev.

NAc MSNs tar emot glutamatergiska ingångar från flera kortikala och limbiska strukturer, inklusive mediala och laterala uppdelningar av PFC, ventralhippocampus (vHPC), basolateral amygdala (BLA) och medial thalamus (Sesack and Grace, ; Floresco, ). PFC-inmatningar på NAc reglerar målinriktade beteenden, såsom att söka och konsumera ämnen / aktiviteter i samband med belöning, inklusive mat, sex, droger och sociala interaktioner (Kalivas et al., ; Gruber et al., ), vilket ger den "verkställande kontrollen" som krävs för att planera och utföra åtgärder för att erhålla belöningar. vHPC-ingångar till NAc ger förmodligen information om affektiv valens av platser i rymden och tidigare erfarenheter som genereras av emotionellt lärande. Detta gäller både positiva och negativa känslomässiga tillstånd, dvs. belöning och aversionsbaserat lärande, inklusive kontextberoende räddningskonditionering, utfodringsbeteende och svar på missbruksmissbruk (Vezina et al, ; Fanselow, ; Kanoski och Grill, ). Medan generell BLA-aktivitet och BLA-projektioner till många andra hjärnregioner reglerar rädslelaterad inlärning och beteende, ökar glutamatergiska ingångar från BLA till NAc MSNs belöning som söker och stöder positiv förstärkning (Ambroggi et al., ; Stuber et al., ; Janak och Tye, ).

Många av dessa NAc-glutamatergiska ingångsregioner sträcker sig också till varandra, och NAc MSN sänder och tar emot GABAergic-projiceringar till och från VTA också. Detta resulterar i ett komplext nätverk för kortiko-basal ganglier (Sesack and Grace, ; Floresco, ), en förenklad version av vilken presenteras här (Figur (Figure1A) .1A). Den ultimata funktionen hos detta nätverk är att reglera och integrera kortikala / limbiska glutamatergiska signaler som representerar styrning, minne och känslor med dopaminergisk belöningsprocessering för att styra de thalamokortala utgångarna som driver beteende. Kritiskt genomgår många av de regioner som är involverade i denna krets långsiktiga förändringar i genuttryck och cellfunktion, ofta som en följd av stressexponering, som kan driva humörrelaterade störningar, och dessa förändringar är delvis resultatet av avvikande uttryck och funktionen av IEG. Detta är särskilt tydligt i stressinducerade förändringar i strukturen av belöningsnätverk neuroner.

Figur 1  

Cortico-basal ganglia belöningsnätverk. (EN) Kärnan accumbens (NAc) integrerar glutamatergiska ingångar (röda) som reglerar rumslig (ventral hippocampus, vHPC), känslomässig (basolateral amygdala, BLA) och verkställande (prefrontal cortex, PFC) beteenden, och .

Kronisk social nederlagsspänning, en gnagaremodell av depression, orsakar en ökning av dendritisk ryggradensitet i NAc MSNs (Figur (Figure1B) .1B). MSN dendritiska spines är det strukturella korrelatet av glutamatergiska ingångar, och antalet och formen av spines representerar antalet och styrkan hos de enskilda ingångarna. Den ökade ryggradensitet som observerats i NAc efter kronisk social nederlagsspänning (CSDS) beror främst på en ökning av antalet stubbiga ryggraden, som är omogna, och det finns ingen förändring i mogna svampformade ryggraden (Christoffel et al. ). Stubbyna är associerade med mindre postsynaptiska densiteter (PSD) och svagare respons på glutamat, men ökningen av densitet efter stress kan utgöra en ökning av glutamatergisk signalering till NAc, och det åtföljs verkligen av en ökning av antalet (men inte amplitud) av miniatyr excitatoriska postsynaptiska potentialer (mEPSPs; Christoffel et al., ). Förutom stressparadigmer som CSDS ökar administreringen av psykostimulanta medel som kokain också dendritisk ryggradsdensitet, främst beroende på en ökning av antalet tunna ryggraden (Robinson och Kolb, ; Russo et al., ), en form anses också omogna. I motsats till stress ökar emellertid stimulansmedicinsk administrering dendritisk ryggradskomplexitet i NAc MSN, med många ryggraden som förgrenar sig med flera huvuden (Robinson och Kolb, ; Figur Figure1B) .1B). Denna ökning av komplexitet kan representera en omorganisation och ökning av synaptisk signalering, vilket indikerar en förändring i kretsfunktionen efter läkemedelsupplevelse. Många genprodukter kan vara involverade i reglering av dendritiska ryggraden i de stressade och läkemedelsexponerade tillstånden, inklusive flera av de IEG som diskuteras nedan (t.ex. ΔFosB, CREB; Maze et al., ; Russo et al., ). En bättre förståelse av kopplingarna mellan IEG-uttryck och strukturella och funktionella plasticitet i belöningsnätverket är avgörande för utvecklingen av vår förståelse för humör- och missbrukspatologier.

cAMP-responselementbindande protein (CREB)

CREB är en transkriptionsfaktor som binder till det kanoniska cAMP-responselementet (CRE) i DNA som svar på aktivering av signalvägar som involverar cAMP, Ca2+/ kalmodulin eller olika tillväxtfaktorer och / eller cytokiner. CREB-aktivering av målgen transkription (Figur (Figure2) 2) kontrolleras genom fosforylering vid serin 133 av proteinkinas A (PKA, nedströms om cAMP), Ca2+/ kalmodulinberoende proteinkinas IV (CaMKIV, nedströms Ca2+) och / eller MAP-kinasignalering (nedströms tillväxtfaktorer och cytokiner, Kida och Serita, ). Ser133-fosforylering främjar interaktion med CREB-bindande protein (CBP), ett kritiskt steg för transkriptionell aktivering (Chrivia et al., ). De tidigaste och mest omfattande studierna av CREB: s roll i neuronal funktion var inriktade på dess kontroll av gentranskription som ligger bakom långvarig förstärkning av synapser och minnesbildning. CREB är avgörande för minne och synaptisk plasticitet i den ryggradslösa havssnigeln Aplysia (Dash et al., ; Kandel, ) och fruktfluga (Yin et al., ) och det långsiktiga minnet försämras i CREB-förlustfunktionerna möss, men förbättras i CREB gain-of-function-möss, främst på grund av sin roll i hippocampus (sammanfattad i Kida och Serita, ).

Figur 2  

Signalvägar som leder till CREB-aktivering. Extracellulära signaler och förändringar i membranpotential aktivera receptorer och kanaler inklusive: G-proteinkopplade receptorer (GPCR), NMDA-typ glutamatreceptorer (NMDAR), spänningsskyddad Ca2+ kanaler (VGCC), .

CREB stimuleras i NAc genom exponering för olika stressorer, och dess aktivering i NAc har kopplats till en mängd emotionella svar, varvid den allmänna konsensusen är att kronisk aktivering av CREB i NAc leder till anhedonia medan inhibering av CREB-funktion i NAc främjar belöning (Barrot et al., ; Carlezon et al., ). Dessutom verkar reducerad CREB-aktivitet i NAc ha antidepressiva-liknande effekter i flera stressmodeller (Pliakas et al., ; Conti et al., ; Newton et al., ; Covington et al., ), vilket tyder på att stressinducerad CREB-aktivering i NAc kan bidra till etiologin av depression. Det motsatta framstår emellertid sant med avseende på ångestliknande beteenden, eftersom ökad NAc CREB-aktivitet verkar anxiolytisk medan inhibering av NAc CREB främjar ångest (Barrot et al., , ; Wallace et al., ), vilket indikerar att manipulering av NAc CREB-aktivitet inte kan vara en enkel terapeutisk inroad för behandling av humörstörningar.

I motsats till dess funktion i NAc producerar CREB-aktivering i hippocampus en antidepressiv effekt (Chen et al., ) och det är verkligen framkallat i hippocampus genom en mängd olika antidepressiva behandlingar (Nibuya et al., ; Thome et al., ). En av de många identifierade målgenerna för CREB är hjärnavledd neurotrofisk faktor (BDNF), och BDNF induceras också i hippocampus av antidepressiva medel (Nibuya et al., ) och det är en nyckelomvandlare av antidepressiva effekter (Björkholm och Monteggia, ). Denna CREB-BDNF-vägen har postulerats för att inducera hippocampal neurogenes som ett avgörande steg i antidepressiv verkan (Duman, ; Carlezon et al., ). Det följer därför att dysfunktion av CREB i hippocampus kan ligga till grund för både depression och en del av den kognitiva dysfunktionen kopplad till kronisk stress som ofta är kombinerade med humörstörningar (Bortolato et al., ). Det är också kritiskt att notera att CREB reglerar uttrycket av många andra IEG som är kopplade till stressrespons och depression, inklusive FosB, c-fos och Arc (se nedan) och kan så fungera som en huvudregulator av den aktivitetsberoende transkriptionella svar på stress genom hela belöningskretsarna.

AP-1-proteiner-c-fos, FosB / AFosB, Jun

Aktivatorprotein 1 (AP1) är ett komplex bestående av heterodimerer mellan Fos-familjeproteiner, Jun-familjeproteiner, Jun-dimeriseringsproteiner och / eller aktiverande transkriptionsfaktor (ATF) proteiner som vid montering verkar som potenta och specifika regulatorer för gentranskription. Ett typiskt AP1-komplex består av Fos-Jun heterodimerer som utnyttjar leucin-zippers närvarande i båda proteinerna för dimerisering och en basregion som interagerar med DNA. Fos-familjen av transkriptionsfaktorer består av c-fos, FosB (och dess splitsningsvarianter, ΔFosB och A2AFosB), Fra1 och Fra2, vilka alla induceras av neuronaktivitet. c-fos induceras övergående och robust, med halveringstid från minuter upp till ett par timmar (Sheng och Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara et al., ) och är hypotesen att rikta sig till ett brett utbud av gener som är associerade med celldifferentiering, cell- och synapsutveckling, synaptisk plasticitet och lärande (Alberini, ; Väst och greenberg ). Den tydliga kopplingen till cellaktivitet har lett till att den används som en markör för hjärnregionens aktivering inom en rad olika beteendemässiga och fysiologiska förhållanden, men det finns ännu inte några konkreta bevis för c-fos-specifika genmål och dess direkta roll i neuronal funktionen förblir obeskyrlig. Det induceras genom hela belöningskretsarna med praktiskt taget alla känslomässigt framträdande stimuli (Kovács, ; Cruz et al., ; Nestler, ), men dess funktionella roll i humörsjukdomar och antidepressiva reaktioner är inte väl förstådd.

FosB kodas av FosB genen och delar många egenskaper med c-fos: FosB har lågt basalt uttryck och transienteras och robust induceras av neuronaktivitet (Nestler et al., ), med en liknande kort halveringstid i celler som för c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara et al., ; Ulery et al., ). Splice variation av FosB gentransskriptioner alstrar ett för tidigt stoppkodon som resulterar i det stympade ΔFosB-proteinet, vilket saknar två c-terminala degrondomäner som låter det öka stabiliteten (Carle et al., ). De flesta andra IEG har halveringstid på några timmar, medan ΔFosB har ett ovanligt långt livslängd, upp till 7 dagar in vivo- (Hope et al., ; Andersson et al., ; Ulery-Reynolds et al., ), vilket gör det till en markör för kronisk neuronal aktivitet. ΔFosB induceras genom hela belöningskretsen genom kronisk stress (Perrotti et al., ) och kronisk antidepressiva exponering (Vialou et al., ) och som CREB (vilket är väsentligt för ΔFosB induktion, Vialou et al., ), varierar beteendeeffekterna av dess uttryck med hjärnregionen. I NAc induceras ΔFosB av kronisk social nederlagsspänning och dess induktion är större hos djur som är elastisk mot beteendeeffekterna av stress än hos de som är mottagliga för den depressionliknande fenotypen (Vialou et al., ). Vidare främjar ΔFosB induktion i NAc resistivitet mot kronisk stress och är nödvändig för de antidepressiva effekterna av SSRI som fluoxetin (Vialou et al., ), tydligen genom modulering av AMPA-receptor-subenhetsuttryck och epigenetisk reglering av CaMKIIa-uttryck (Vialou et al., ; Robison et al., ). Dess induktion genom spänning i fjädrande möss framträder specifikt för MSX-D1-typ i NAc, medan en lägre induktionsnivå ses i D2-typ MSN från mottagliga möss (Lobo et al., ). Den specifika överuttrycket av ΔFosB i D1 MSN verkar faktiskt ha antidepressiva effekter (Vialou et al., ; Muschamp et al., ; Donahue et al., ), och det ändrar strukturen av glutamatergiska synapser på dessa specifika neuroner. ΔFosB främjar uttrycket av omogna tunna och stubbya dendritiska ryggraden och en samtidig ökning av tysta synapser, i D1 men inte D2 MSNs (Grueter et al., ), vilket tyder på att det selektivt ändrar glutamatergiska ingångar på NAc-direktvägsutgående neuroner, direkt modulerande belöningsbehandling.

I medial PFC induceras ΔFosB selektivt hos möss som är mottagliga för kronisk social nederlagsspänning (Vialou et al., ). Vidare, i direkt motsats till dess effekter i NAc D1 MSN, främjar ΔFosB-inhibering i mPFC-neuroner resistens mot kronisk stress, medan AFosB-överuttryckningsdriven är mottagliga, åtminstone delvis genom induktion av cholecystokinin-B-receptorn (Vialou et al., ). Effekten verkar vara förmedlad av ΔFosB-uttryck i mPFC-neuroner som projektar till NAc, och betonar den kritiska karaktären av aktivitetsberoende genuttryck inom lönkretsarna. Vi rapporterade nyligen att ΔFosB-uttryck i hippocampus är kritiskt för flera former av lärande (Eagle et al., ), men rollen av hippocampal ΔFosB i stressresponser och humörsjukdomar, både lokalt och i prognoser mot NAc eller PFC, är fortfarande okänt.

Serumresponsfaktor (SRF)

SRF är en transkriptionsfaktor som binder specifikt till serumresponselementet som finns i promotorerna från många andra IEG och ett antal hjärtspecifika gener (Knöll och Nordheim, ). I den vuxna hjärnan krävs SRF för aktivitetsinducerat genuttryck och synaptisk plasticitet men inte för neuronal överlevnad (Ramanan et al., ). Genom sin medling av uttrycket och funktionen hos cytoskeletala associerade proteiner verkar SRF vara avgörande för att omvandla synaptisk aktivitet till plastisk associerade strukturförändringar i neuronala kretsar (Knöll och Nordheim, ), vilket gör den till en potentiell aktör i det aktivitetsberoende genuttrycket underliggande stressinducerade förändringar i belöningskretsar. Faktum är att SRF induceras i NAc av fjädrande möss efter kronisk social nederlagsspänning, och det binder till FosB promotorn och ökar transkriptionen av genen (Vialou et al., ). Den efterföljande SRF-beroende spänningsinduktionen avAFFB är kritisk för den fjädrande fenotypen och framstår, till skillnad från kokainberoende induktion avAFFB, oberoende av CREB-åtgärder vid FosB promotorn (Vialou et al., , ).

Tidigt tillväxtresponsprotein-1 (Egr-1)

Egr-1, även känd som zinkfingerprotein 268, är en aktivitetsberoende neuronal transkriptionsfaktor som binder DNA via tre distinkta zinkfingerdomäner. Det verkar spela en roll i neuronal plasticitet (Knapska och Kaczmarek, ), kanske genom sin reglering av uttrycket av synaptobrevin II (Petersohn och Thiel, ). Egr-1 induceras i hippocampus genom akut stress, som tvingad simning hos råttor, genom aktivering av en komplex epigenetisk mekanism som härrör från aktivering av hippocampal glukokortikoidreceptor (GR) (sammanfattad i Reul, ). MAPK-signalering nedströms GRs driver MSK1 och Elk-1-aktivitet, en väg också uppströms CREB och c-fos-induktion. Detta gynnar Ser10-fosforylering och Lys14-acetylering av histon 3 vid Erg-1-genpromotorn, vilket leder till avslappnad kromatinkomprimering, förändringar i DNA-metylering och Erg-1-uttryck (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson et al., ). Denna effekt varar åtminstone dagar i hjärnan och kan vara ansvarig för efterföljande förändrade svar på tvångsvimning, kanske underliggande långvarig stressinducerad förtvivlan, ett kännetecken för humörstörningar. Faktum är att Egr-1-uttrycket reduceras både i hippocampus och PFC genom social isolering (Ieraci et al., ), vilket indikerar att det kan bidra till långsiktiga förändringar i humör på grund av långvarig stress. I framtiden kommer det att vara avgörande att avgöra om effekterna av Egr-1-uttryck i hippocampus uppstår på grund av förändring av hippocampala projicer till eller från andra belöningskretskomponenter, såsom NAc.

Egr-3, som samlas med Egr-1 och också induceras på ett aktivitetsberoende sätt, har nyligen varit inblandad i flera humörsjukdomar. Egr-3s många mål inkluderar Arc (Li et al., ) diskuteras nedan, liksom NMDA- och GABA-receptorunderenheter (Roberts et al., ; Kim et al., ), vilket tyder på att det kan bidra till excitatorisk / hämmande balans i belöningskretsar. Initiala studier med hjälp av SNP i Egr-3-genen hittade en potentiell association med barnbipolär sjukdom (Gallitano et al., ). En senare studie använde storskaliga mikroarraydata och fann att Erg-3 kan spela en kritisk roll vid dysregulering av PFC-transkriptionella nätverk hos patienter med bipolär depression (Pfaffenseller et al., ). Dessutom tyder gnagare studier på att Egr-3 kan ligga bakom några av effekterna av clozapin vid behandling av både psykos och bipolära symptom (Gallitano-Mendel et al., ; Williams et al., ), vilket tyder på att ytterligare studie av Egr-3 kan ge kritisk inblick i etiologin av humörsjukdomar.

NPAS4

Neuronalt PAS-domänprotein 4, eller NPAS4, är en aktivitetsberoende transkriptionsfaktor uttryckt uteslutande i neuroner. Det är nödvändigt för normal utveckling av hämmande inreuroner såväl som neuronal plasticitet som svar på erfarenhet (Lin et al., ; Ploski et al., ; Ramamoorthi et al., ; Sim et al., ). Eftersom NPAS4 induceras i både excitatoriska och inhiberande neuroner och initierar separata kaskader i varje celltyp (Spiegel et al., ) antas det att reglera excitatoriskt och hämmande balans inom kretslopp (Bloodgood et al., ). Identifierade downstream-mål för NPAS4 inkluderar hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF) i excitatoriska neuroner och FERM och PDZ-domänhaltigt protein 3 (Frmpd3) i hämmande neuroner (Spiegel et al., ).

I HPC kräver NPAS4-induktion genom både synaptisk potentiering och depression protokoll MAPK och PI3K-vägar (Coba et al., ), vilket tyder på en länk till aktivering av andra IEG, som CREB. Stress medierar direkt NPAS4-aktivering, eftersom agonistbunden glukokortikoidreceptor binder till NPAS4-promotorn för att nedreglera sitt uttryck under akut stress (Furukawa-Hibi et al., ). Efter kronisk stress minskar NPAS4 mRNA signifikant i unga mössas hippocampus, och dessa NPAS4-bristande ungdomar utvecklade kognitiva underskott vid vuxen ålder (Ibi et al., ; Yun et al., ; Coutellier et al., ). Dessa långsiktiga förändringar kan uppstå genom epigenetisk reglering, eftersom NPAS4-promotorn har flera CpG-öar och stress ökar metyleringen vid dessa ställen (Furukawa-Hibi et al., ). Flera djurstammar, inklusive SERT knockout-råttor och Flinders Sensitive Line, har visat samband mellan lågt NPAS4-uttryck, depressivt liknande beteenden och antidepressiv resistens (Guidotti et al., ; Bigio et al., ). Många av detta arbete har gjorts i HPC, och ytterligare studier behövs för att karakterisera rollen som NPAS4 i NAc och andra belöningssystemsområden inom ramen för samma depression modeller. Dessutom är NPAS4 uppreglerade i NAc efter exponering för missbrukande läkemedel (Guo et al., ), men är en roll i läkemedelssvar eller beteenden som ligger till grund för missbruk är fortfarande okänd.

Aktivitetsreglerat cytoskelet-associerat protein (Arc)

Arc är ett flexibelt, modulärt multidomainprotein som interagerar med många partners (Myrum et al., ; Zhang et al., ). Genom dessa interaktioner tjänar Arc för att upprätthålla fosforyleringen av aktin-depolymerisationsfaktor-cofilinet, bevarar sin inaktiva form och därigenom gynnar polymerisationen av aktin (Messaoudi et al., ). På detta sätt främjar Arc induktionen av tunna, omogna dendritiska spines, en funktion som delas med ΔFosB (se ovan). Betydligt är Arc också lokaliserad för postsynaptisk densitet där den spelar en kritisk roll vid internalisering av AMPA-receptorer (Chowdhury et al., ) och främjar bildning av omogna dendritiska spines (Peebles et al., ) och långsiktig depression (LTD; Bramham et al., ).

Nya bevis tyder på att Arc uttryck och funktion kan vara knuten till flera aspekter av depression. I en rad olika rått- och musparadigmer induceras Arc konsekvent genom hela cortex och hippocampus genom akut stress, men kan vara upp- eller nedreglerad av kroniska stressorer beroende på paradigmet (Elizalde et al., ; Molteni et al., ; Boulle et al., ). Dessutom föreslår de allra flesta studier att kronisk antidepressiv behandling inducerar Arc-uttryck genom hela gnagarkortex och hippocampus, och stress-inducerat Arc-uttryck i specifika hjärnregioner tycks förutsäga de efterföljande effekterna av stress på kognitiv funktion (sammanfattad i Li et al. , ). Det verkar sålunda möjligt att stress- eller antidepressivinducerad båge kan vara kritisk för omformning av synkroniseringsbeloppskretsar, kanske i glutamatergiska ingångar till NAc eller kopplingar mellan andra kortikala och basala ganglieregioner, men ytterligare studie kommer att krävas för att bestämma exakt bidrag från Arc-uttryck till stressresponser och humörsjukdomar.

Homer1a

Homer1-proteiner verkar huvudsakligen som byggnadsställningar som medierar interaktionerna och lokaliteterna för andra neuronala proteiner, inklusive metabotropa glutamatreceptorer (t.ex. mGluR1 och mGluR5), IP3 receptorer, Shank och andra. Den korta splitsningsvarianten av Homer1, Homer1a, induceras av neuronaktivitet och verkar som en dominant negativ för att blockera interaktioner hos de långa konstitutivt aktiva splitsningsvarianterna (Homer1b och Homer1c) med sina normala ligander via tävling för EVH1-bindningsställen. Exempelvis har Homer1a visat sig koppla bort mGluR-receptorer från nedströms signalering (Tu et al., ) samt orsaka en minskning av storleken och densiteten hos dendritiska spines (Sala et al., ) via inhibering av Shank-inriktning mot synapser. De Homer1 genen är inblandad i patogenesen av huvuddepression genom genomomfattande association såväl som neuroimaging-studier (Rietschel et al., ). I en upprepad tvungen simma-musmodell av depression reduceras Homer1a i cortex, och detta reverseras genom exponering för antidepressiva medel (Sun et al., ). Intressant induceras Homer1b och 1c i HPC genom social nederlagsspänning (Wagner et al., ), och öka deras nivåer i förhållande till Homer1a kan fungera som en mekanism av motståndskraft. Detta beror på att överuttryck av Homer1a i mus HPC främjar mottaglighet för social nederlagsspänning, med överuttryckande djur som visar ökat beteendeförtvivlan och mindre aktivt hanteringsbeteende (Wagner et al., ). I accumbens induceras Homer1a av antipsykotika som verkar vid dopaminreceptorer (ses över i Iasevoli et al., ), men någon roll som Homer1a i accumbens-medierade beteendemässiga svar på stress och missbruksmissbruk återstår att avslöja.

Utestående frågor och framtida riktningar

Trots ackumulerande bevis på IEG-induktion inom belöningskretsar i gnagarmodeller och patienter med humörsjukdomar förstår vi fortfarande inte helt IEGs bidrag till belöning av kretsfunktion och patologiskt beteende. Ett avgörande nästa steg är att rikta IEG i specifika neurala kretsar. Ett sådant tillvägagångssätt har varit svårt med klassiska tekniker, men de senaste framstegen inom cellmärkning och cell- och kretsspecifik manipulation ger spännande vägar att ta itu med några kritiska utestående frågor.

Finns det olika roller för IEG i specifika neuronella subtyper?

Fungerar IEGs samma funktioner i alla neuronala celltyper? Eftersom vissa IEG-celler induceras mer sparsamt jämfört med andra (t.ex. NPAS4), kan relevansen av IEG-uttryck för humörsjukdomar vara knutna till deras induktion i specifika cellpopulationer. Transgena muslinjer som möjliggör selektiv överuttryckning eller knockout av IEG i neuroner som producerar specifika neurotransmittorer (dvs DAT-Cre eller GAD-Cre) eller uttrycker specifika receptorer (dvs. D1-Cre eller D2-Cre) är ett kritiskt verktyg i framtida studier . Vidare kommer koppling av dessa linjer med Cre-beroende virusvektorer att ta itu med rollen av IEG i enskilda neuronella subtyper med både rumslig och temporal specificitet.

Vad är IEG: s roll i specifika hjärnkretsar?

Även om IEG kan aktiveras i många hjärnregioner som svar på stress eller droger, är deras relevans i kretsar som ligger till grund för missbruk och depression beteende inte helt förstådda. För att bedöma bidraget från aktiverade IEG-sviter inom mesolimbiska och kortikala kretsar till cellfunktion och djurbeteenden kommer nya retrograde virala vektor-metoder att vara kritiska. Genom att kombinera ett retrograd virus-uttryckande Cre injicerat i en målregion, såsom NAc med ett lokalt uttryckande virus, överuttrycker en IEG av intresse på ett Cre-beroende sätt injicerat i ventral HPC, kunde man mäta effekterna av IEG på funktionen av HPC-neuroner som specifikt utprover NAc, liksom djurets efterföljande beteende (Figur (Figure3A) .3A). Alternativt kan CRISPR-medierad redigering av en IEG kombineras genom att kombinera retrograd expression av Cas9-enzymet med ett lokalt uttryck av styr-RNA för att bestämma sin kretsspecifika roll (Figur (Figure3B), 3B), ett tillvägagångssätt som för närvarande styrs av vår grupp och andra. Naturligtvis kan dessa tekniker kombineras med transgena Cre-drivrutiner beskrivna ovan för att tillåta celltyp och kretsspecifik manipulation av IEG, kritiska steg för vår förståelse av deras roll i patofysiologin av psykiatrisk sjukdom.

Figur 3  

Potentiella metoder för kretsspecifik förhör av IEG-funktion. (EN) Schematiskt som visar kombinationen av ett retrograd Cre-virus (grönt) injicerat i en målregion som NAc med ett lokalt virus som uttrycker ett IEG på ett Cre-beroende sätt injicerat .

Vad är genmålet för IEG i specifika celltyper och kretsar?

Även om det är kritiskt att förstå rollerna av IEG i specifika celltyper, neuronalband och specifika kretsar, gör många IEG: er osannolika farmakologiska mål för behandling av psykisk sjukdom, eftersom de ofta spelar viktiga roller i icke-sjukdomsrelaterade hjärnområden och andra vävnader. Att upptäcka genmålen för IEG-transkriptionsfaktorer, som Fos-familjeproteiner eller NPAS4, kan emellertid avslöja kritiska mediatorer av patofysiologi som är mer mottagliga för farmakologisk manipulation. Nya framsteg i genuttrycksprofilering, som att översätta ribosomal affinitetsrening (TRAP; Heiman et al., ), är tillräckligt flexibla och robusta att appliceras på Cre-beroende cell- och kretsspecifika metoder beskrivna ovan (Lobo, ; McCullough et al., ) och primerade för användning i Cre-beroende ensemble-specifika tillvägagångssätt (Sakurai et al., ). Användning av Cre-beroende reportermuslinjer som uttrycker GFP-märkta ribosomer i kombination med retrograde Cre-virus tillåter kretsspecifik TRAP-profilering av genuttryck (Figur (Figure3C) .3C). Kombinationen av ett sådant tillvägagångssätt med möss som floxas för en specifik IEG tillåter då bedömning av bidraget från den IEG till kretsspecifikt genuttryck i samband med stress eller droger. Vi förutser att sådana tekniker kommer att avslöja nya genprodukter underliggande stämningar eller substansanvändningsstörningar som kan vara farmakologiskt tillgängliga mål för nya behandlingar.

Slutsatser

Det är uppenbart att exponering för stressiga händelser i livet ökar risken för humörsjukdomar och de många prekliniska och färre postmortemstudierna som sammanfattas här tyder på att detta kan uppstå delvis av stressinducerad remodeling av belöningskretsar som drivs av IEG-uttryck. För vissa av dessa IEG, som CREB, Homer1a och ΔFosB, finns bevis för sina roller i stressresponser, flera aspekter av humörsjukdomar, narkotikamissbruk och till och med antidepressiva behandlingar och utmaningen ligger nu i att integrera sina funktioner över hjärnregionerna och celltyper som är involverade och bestämmer deras nedströms mål för att upptäcka potentiella nya läkemedelsmål. För andra IEG, som Egr-1, NPAS4 och Arc, gör deras induktion genom stress dem intressanta molekyler för humörundersökningsforskning, men orsakssamband till depressionrelaterade beteenden har ännu inte avslöjats och fortsatt studie av deras roll i belöningskretsfunktion behövs. I alla fall har det blivit klart att spänningsberoende ombyggnad av belöningskretsarna, särskilt glutamatergiska ingångar till NAc, är en kritisk komponent i utvecklingen av depressions- och beroendeberoende fenotyper och att IEG spelar en avgörande roll i denna process och kan ge en väg till molekylära, cellulära och kretsnivåmekanismer av humörstörningseteori och behandling.

Författarbidrag

CM, EW och AR forskat, skrev och redigerade manuskriptet.

Finansiering

Detta arbete finansierades av utmärkelser till AR från National Institute of Mental Health (1R01MH111604-01) och Whitehall Foundation (2013-08-43).

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Anmärkningar

Detta dokument stöddes av följande bidrag:

National Institute of Mental Health10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Whitehall Foundation10.13039/100001391 2013-08-43.

Referensprojekt

  • Alberini CM (2009). Transkriptionsfaktorer i långtidsminne och synaptisk plasticitet. Physiol. Rev. 89, 121-145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterala amygdala-neuroner underlättar belöningssökande beteende genom spännande kärnor accumbens neuroner. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Tidskurs för striatala ΔFosB-liknande immunreaktivitet och prodynorfinmRNA-nivåer efter avbrytande av kronisk dopaminomimetisk behandling. Eur. J. Neurosci. 17, 661-666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). CREB-aktivitet i kärnan accumbens skal kontrollerar gating av beteendemässiga svar på emotionella stimuli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11435-11440. 10.1073 / pnas.172091899 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. . (2005). Reglering av ångest och initiering av sexuellt beteende av CREB i kärnan accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 8357-8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Nöjesystem i hjärnan. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). Epigenetik och energikemi i ventral hippocampus förmedlar snabb antidepressiv verkan: Inverkan på behandlingsresistens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 7906-7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - en viktig omvandlare av antidepressiva effekter. Neurofarmakologi 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Den aktivitetsberoende transkriptionsfaktorn NPAS4 reglerar domänspecifik inhibering. Natur 503, 121-125. 10.1038 / nature12743 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitiv dysfunktion vid stor depressiv sjukdom: en toppmodern klinisk granskning. CNS Neurol. Disord. Drogmål 13, 1804-1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Hippokampala och beteendestörningar i en musmodell av miljöbelastning: normalisering av agomelatin. Övers. Psykiatri 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., et al. . (2010). Arcen av synaptiskt minne. Exp. Brain Res. 200, 125-140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. . (2007). Proteasomberoende och oberoende mekanismer för FosB-destabilisering: identifiering av FosB degron-domäner och konsekvenser för FosB-stabilitet. Eur. J. Neurosci. 25, 3009-3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). CREBs många ansikten. Trender Neurosci. 28, 436-445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Uttryck av cAMP-responselementbindningsproteinet (CREB) i hippocampus ger en antidepressiv effekt. Biol. Psykiatri 49, 753-762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Arc / Arg3.1 interagerar med endocytiska maskiner för att reglera AMPA-receptorhandel. Neuron 52, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. . (2011). IkappaB-kinas reglerar socialt nedbrytande stressinducerad synaptisk och beteendetsplasticitet. J. Neurosci. 31, 314-321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lam N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosforylerad CREB binder specifikt till kärnprotein CBP. Natur 365, 855-859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinasnät integrerar profiler av N-metyl-D-aspartatreceptormedierat genuttryck i hippocampus. J. Biol. Chem. 283, 34101-34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). cAMP-responselementbindande protein är väsentligt för uppreglering av hjärnavledad neurotrofisk faktor transkription, men inte beteendets eller endokrina svar på antidepressiva läkemedel. J. Neurosci. 22, 3262-3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4-brist ökar risken för ungdomsspänning hos möss. Behav. Brain Res. 295, 17-25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, et al. . (2011). En roll för repressiv histon-metylering i kokain-inducerad sårbarhet mot stress. Neuron 71, 656-670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hopp BT (2015). Använda c-fos att studera neuronala ensembler i kortikostriatala kretsar av beroende. Brain Res. 1628, 157-173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalton VS, Kolhus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetik och depression: Återvändande av de undertryckta. J. Affect. Disord. 155, 1-12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Injektion av det cAMP-responsiva elementet i kärnan hos sensoriska neurons av Aplysia blockerar långvarig förenkling. Natur 345, 718-721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Båda produkterna från fosB-genen, FosB och dess korta form, FosB / SF, är transkriptionella aktivatorer i fibroblaster. Mol. Cell. Biol. 11, 5470-5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Effekter av striatalafFosB-överuttryck och ketamin på socialt nederlagsspänningsinducerad anhedoni hos möss. Biol. Psykiatri 76, 550-558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Duman RS (2004). Depression: ett fall av neuronal liv och död? Biol. Psykiatri 56, 140-145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. . (2015). Erfarenhetsberoende induktion av hippocampal ΔFosB kontrollerar inlärning. J. Neurosci. 35, 13773-13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elizalde N., Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Reglering av markörer av synaptisk funktion i musmodeller av depression: kronisk mild stress och minskat uttryck av VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302-1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Fanselow MS (2000). Kontextuell rädsla, gestalt minnen och hippocampus. Behav. Brain Res. 110, 73-81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. . (2003). De strukturella determinanterna som är ansvariga för c-Fos proteinproteasomal nedbrytning skiljer sig beroende på expressionsbetingelserna. Onkogen 22, 1461-1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB (2015). Kärnan accumbens: ett gränssnitt mellan kognition, känslor och handling. Annu. Rev. Psychol. 66, 25-52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stress ökar DNA-metylering av den neuronala PAS-domänen 4 (Npas4) -genen. Neuroreport 26, 827-832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Transkriptionell undertryckning av den neuronala PAS-domänen 4 (Npas4) -genen genom stress via bindningen av agonistbunden glukokortikoidreceptor till dess promotor. J. Neurochem. 123, 866-875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Familjebaserad föreningsstudie av tidig tillväxtresponsgen 3 med barnbipolär I-störning. J. Affect. Disord. 138, 387-396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Möss som saknar den omedelbara tidiga genen Egr3 svarar mot de anti-aggressiva effekterna av clozapin men är relativt resistenta mot dess sedativa effekter. Neuropsykofarmakologi 33, 1266-1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MicroRNA och posttranscriptional dysregulation i psykiatri. Biol. Psykiatri 78, 231-239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Kärnan tillhör: en växel för målstyrt beteende. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB modulerar modulellt kärnan accumbens direkt och indirekt vägfunktion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 1923-1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guidotti G., Calabres F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). Utvecklingspåverkan av serotonintransportören på uttrycket av npas4 och GABAergic markörer: modulering genom antidepressiv behandling. Neuropsykofarmakologi 37, 746-758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, et al. . (2012). Uppreglering av Npas4 proteinuttryck genom kronisk administrering av amfetamin i ryggkärnans accumbens in vivo-. Neurosci. Lett. 528, 210-214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Långvariga beteenderesponser på stress involverar en direkt interaktion mellan glukokortikoidreceptorer med ERK1 / 2-MSK1-Elk-1-signalering. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 13806-13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Celltypspecifik mRNA-rening genom att översätta ribosomaffinitetsrening (TRAP). Nat. Protoc. 9, 1282-1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hoppas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan av kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Dopaminreceptorsubtyper bidrar till homer1a-induktion: insikter i antipsykotisk molekylaktivitet. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 33, 813-821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. . (2008). Social isolering, uppfödningsinducerad nedsättning av den hippocampala neurogenesen är associerad med underskott i rumsminne och känslorelaterade beteenden hos unga möss. J. Neurochem. 105, 921-932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Social isolationsstress inducerar oroligt depressivt liknande beteende och förändringar av neuroplasticitetsrelaterade gener hos vuxna hanmus. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Från kretsar till beteende i amygdala. Natur 517, 284-292. 10.1038 / nature14188 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Omanövrerad motivation i beroende: en patologi i prefrontal-accumbens glutamatöverföring. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel ER (2012). Minnesmolekylbiologi: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 och CPEB. Mol. Hjärna 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Hippocampus bidrag till matintagskontroll: mnemonala, neuroanatomiska och endokrina mekanismer. Biol. Psykiatri 81, 748-756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Funktionella roller CREB som en positiv regulator i bildandet och förbättring av minnet. Brain Res. Bull 105, 17-24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, et al. . (2012). Hjärnavledad neurotrofisk faktor använder CREB och Egr3 för att reglera NMDA-receptornivåer i kortikala neuroner. J. Neurochem. 120, 210-219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). En gen för neuronal plasticitet i däggdjurshjärnan: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183-211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Funktionell mångsidighet av transkriptionsfaktorer i nervsystemet: SRF-paradigmet. Trender Neurosci. 32, 432-442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos som transkriptionsfaktor: en stressfull (re) vy från en funktionell karta. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). Inbjuden granskning c-Fos som transkriptionsfaktor: En stressfull (re) vy från en funktionell karta. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Framsteg i att förstå humörstörningar: optogenetisk dissektion av neurala kretsar. Genes Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Den neuroplasticitetsassocierade båggenen är ett direkt transkriptionellt mål för tidig tillväxtrespons (Egr) transkriptionsfaktorer. Mol. Cellbiol. 25, 10286-10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). En kritisk utvärdering av det aktivitetsreglerade cytoskelettassocierade proteinet (Arc / Arg3.1) s förmodade roll för att reglera dendritisk plasticitet, kognitiva processer och humör i djurmodeller av depression. Främre. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, et al. . (2008). Aktivitetsberoende reglering av hämmande synapsutveckling av Npas4. Natur 455, 1198-1204. 10.1038 / nature07319 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK (2009). Molekylär profilering av striatonigral och striatopallidal medium snygga neuroner tidigare, nutid och framtid. Int. Rev. Neurobiol. 89, 1-35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB-induktion i striatala medium-spiny neuron-subtyper som svar på kroniska farmakologiska, känslomässiga och optogenetiska stimuli. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Belöningsbehandling och risk för depression över utveckling. Trender Cogn. Sci. 20, 456-468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). Viktig roll för histon-metyltransferas G9a i kokaininducerad plasticitet. Vetenskap 327, 213-216. 10.1126 / science.1179438 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Överbrygga klyftan: mot en celltyps specifik förståelse för neurala kretsar som ligger bakom rädslabeteenden. Neurobiol. Lära sig. Mem. 135, 27-39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., Silva B., et al. . (2007). Sustained Arc / Arg3.1-syntes kontrollerar långsiktig potentieringskonsolidering genom reglering av lokal aktinpolymerisation i dentatgyrus in vivo-. J. Neurosci. 27, 10445-10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. . (2010). Depression-benägna möss med reducerat glukokortikoidreceptoruttryck visar en förändrad spänningsberoende reglering av hjärnavledd neurotrofisk faktor och aktivitetsreglerat cytoskelet-associerat protein. J. Psychopharmacol. 24, 595-603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). ΔFosB ökar de givande effekterna av kokain samtidigt som de pro-depressiva effekterna av kappa-opioidreceptoragonisten U50488 reduceras. Biol. Psykiatri 71, 44-50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. . (2015). Arc är ett flexibelt modulärt protein med förmåga att reversibel själv-oligomerisering. Biochem. J. 468, 145-158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Rollen i hjärnans belöningskretsar vid depression: transkriptionsmekanismer. Int. Pastor Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: en transkriptionsregulator av stress- och antidepressiva reaktioner. Eur. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molecular Neuropharmacology: En Stiftelse för Klinisk Neurovetenskap, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill Education, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: en molekylär mediator av långvarig neural och beteendets plasticitet. Brain Res. 835, 10-17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., et al. . (2002). Inhibering av cAMP-responselementbindande protein eller dynorfin i kärnans accumbens ger en antidepressiv-liknande effekt. J. Neurosci. 22, 10883-10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Reglering av BDNF och trkB mRNA i råtthjärna genom kronisk elektrokonvulsiv anfall och antidepressiva läkemedelsbehandlingar. J. Neurosci. 15, 7539-7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Kronisk antidepressiv administrering ökar uttrycket av cAMP-responselementbindande protein (CREB) i råtthippocampus. J. Neurosci. 16, 2365-2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J, Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arc reglerar ryggradsmorfologi och upprätthåller nätverksstabilitet in vivo-. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 18173-18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Induktion av ΔFosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Rollen av zinkfingerproteiner Sp1 och zif268 / egr-1 vid transkriptionsreglering av den humana synaptobrevin II-genen. Eur. J. Biochem. 239, 827-834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfaffenseller B., Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Differentiellt uttryck av transkriptionsreglerande enheter i prefrontal cortex hos patienter med bipolär sjukdom: Den potentiella rollen för den tidiga tillväxtresponsgenen 3. Övers. Psykiatri 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Ändrad responsivitet mot kokain och ökad immobilitet i det tvångsvimmade testet associerat med förhöjt cAMP-responselementbindande proteinuttryck i nukleinsymboler. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Det neuronala pas-domänproteinet 4 (Npas4) krävs för nya och reaktiverade rädsla minnen. PLOS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, et al. . (2011). Npas4 reglerar ett transkriptionsprogram i CA3 som krävs för kontextuell minnesbildning. Vetenskap 334, 1669-1675. 10.1126 / science.1208049 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). SRF medierar aktivitetsinducerad genuttryck och synaptisk plasticitet men inte neuronal livskraft. Nat. Neurosci. 8, 759-767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reul JM (2014). Gör minnen av stressiga händelser: en resa längs epigenetiska, gentranskription och signalvägar. Främre. Psykiatri 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Genomgående associerings-, replikations- och neuroimagingstudie implicerar HOMER1 i etiologin av större depression. Biol. Psykiatri 68, 578-585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. . (2005). Egr3-stimulering av GABRA4-promotoraktivitet som en mekanism för krampinducerad uppreglering av GABA (A) receptor alfa4-subenhetsuttryck. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 11894-11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Förändringar i morfologin för dendrit och dendritiska ryggrad i kärnan accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. Eur. J. Neurosci. 11, 1598-1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). Fluoxetin epigenetiskt alstrar CaMKIIa-promotorn i kärnbatterier för att reglera FosB-bindning och antidepressiva effekter. Neuropsykofarmakologi 39, 1178-1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Hjärnan belönar kretsloppet i humörsjukdomar. Nat. Rev. Neurosci. 14, 609-625. 10.1038 / nrn3381 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Den beroende av synaps: mekanismer av synaptisk och strukturell plasticitet i kärnan accumbens. Trender Neurosci. 33, 267-276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Fånga och manipulera aktiverade neuronella ensembler med CANE avgränsar en hypotalamisk social rädsla krets. Neuron 92, 739-753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Inhibering av dendritisk ryggradsmorfogenes och synaptisk överföring av aktivitetsinducerbart protein Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327-6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Stressinducerat genuttryck och beteende styrs av DNA-metylering och metyldonor tillgänglighet i dentatgyrus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 4830-4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basal ganglia belönings nätverk: microcircuitry. Neuropsykofarmakologi 35, 27-47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). Reglering och funktion av c-fos och andra omedelbara tidiga gener i nervsystemet. Neuron 4, 477-485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Cross Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Ökad cellintrins excitabilitet inducerar synaptiska förändringar i nya neuroner i den vuxna dentate gyrus som kräver Npas4. J. Neurosci. 33, 7928-7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Soffa CH, Tzeng CP, et al. . (2014). Npas4 reglerar excitatoriskt hämmande balans inom neurala kretsar genom celltypspecifika genprogram. Cell 157, 1216-1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Excitatorisk överföring från amygdala till kärnan accumbens underlättar belöning söker. Natur 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. . (2011). Ökad excitabilitet i cortical pyramidal cell åtföljer depressionliknande beteende hos möss: en transcranial magnetisk stimuleringsstudie. J. Neurosci. 31, 16464-16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., dag M., Wang Z., Shen W. (2007). D1- och D2-dopaminreceptormodulation av striatal glutamatergisk signalering i striatala mediumspina neuroner. Trender Neurosci. 30, 228-235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. . (2000). cAMP-responselement-medierad gentransskription uppreguleras genom kronisk antidepressiv behandling. J. Neurosci. 20, 4030-4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. . (1998). Homer binder en ny prolinrik motif och länkar grupp 1-metabotropa glutamatreceptorer med IP3-receptorer. Neuron 21, 717-726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Reglering av ΔFosB-stabilitet genom fosforylering. J. Neurosci. 26, 5131-5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosforylering av ΔFosB medierar dess stabilitet in vivo-. Neurovetenskap 158, 369-372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Miljespecifik korsensibilisering mellan de rörelseaktiverande effekterna av morfin och amfetamin. Pharmacol. Biochem. Behav. 32, 581-584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontal kortikala kretsar för depression- och ångestrelaterade beteenden medierade av cholecystokinin: ΔFosBs roll. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. . (2012). Serumresponsfaktor och cAMP-responselementbindande protein erfordras båda för kokaininduktion av ΔFosB. J. Neurosci. 32, 7577-7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). Serumresponsfaktorn främjar motståndskraft mot kronisk social stress genom induktion av ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. . (2010a). ΔFosB i hjärnbelöningskretsar medierar motståndskraft mot stress och antidepressiva reaktioner. Nat. Neurosci. 13, 745-752. 10.1038 / nn.2551 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. . (2015). Differentiell induktion av FosB-isoformer i hela hjärnan genom fluoxetin och kronisk stress. Neuropharmacology 99, 28-37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. . (2015). Homer1 / mGluR5-aktivitet modererar sårbarheten för kronisk social stress. Neuropsykofarmakologi 40, 1222-1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). CREB-reglering av kärnans accumbens excitability medierar sociala isolationsinducerade beteendeunderskott. Nat. Neurosci. 12, 200-209. 10.1038 / nn.2257 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Neuronaktivitetsreglerad gentranskription vid synapsutveckling och kognitiv funktion. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Minskade nivåer av serotonin 2A-receptorer ligger till grund för resistens hos Egr3-bristande möss mot lokomotorisk undertryckning av clozapin. Neuropsykofarmakologi 37, 2285-2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, et al. . (1994). Induktion av en dominant negativ CREB-transgen blockerar specifikt långsiktigt minne i Drosophila. Cell 79, 49-58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. . (2010). Kronisk fasthållningsbelastning försämrar neurogenes och hippocampusberoende rädslighetsminne hos möss: möjligt involvering av en hjärnspecifik transkriptionsfaktor Npas4. J. Neurochem. 114, 1840-1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). Strukturell grund för bågbindning till synaptiska proteiner: konsekvenser för kognitiv sjukdom. Neuron 86, 490-500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]