Selektiv inaktivering av Striatal FosB / FFBB-uttryckande neuroner förlorar L-Dopa-inducerad dyskinesi (2014)

BAKGRUND:

ΔFosB är en surrogatmarkör för L-dopa-inducerad dyskinesi (LID), den oundvikliga inaktiverande följden av Parkinsons sjukdom L-dopa långvarig behandling. Emellertid är förhållandet mellan den elektriska aktiviteten hos FosB / ΔFosB-uttryckande nervceller och LID-manifestation okänd.

METODER:

Vi använde Daun02 prodrug-inaktiveringsmetoden associerad med lentiviralt uttryck av ß-galaktosidas under kontroll av FosB-promotorn för att undersöka en orsakssamband mellan aktiviteten hos FosB / ΔFosB-uttryckande neuroner och dyskinesis svårighetsgrad i både råtta och apmodeller av Parkinsons sjukdom och lock. Helcellsinspelningar av medelstora nervceller (MSN) utfördes för att bedöma effekterna av Daun02 och daunorubicin på neuronal excitabilitet.

RESULTAT:

Vi visar först att daunorubicin, den aktiva produkten av Daun02-metabolismen av ß-galaktosidas, minskar aktiviteten hos MSN i råtthjärtskivor och att Daun02 minskar starkt excitabiliteten hos primära kulturer från rått MSN som uttrycker ß-galaktosidas vid D1 dopaminreceptorstimulering. Vi visar sedan att den selektiva och reversibla inhiberingen av FosB / FFB-uttryckande striatala neuroner med Daun02 minskar svårighetsgraden av LID samtidigt som den förbättrade effekten av L-dopa förbättras.

SLUTSATSER:

Dessa resultat visar att FosB / ΔFosB ackumulering i slutändan resulterar i förändrade neuronala elektriska egenskaper som upprätthåller maladaptiva kretsar som leder inte bara till LID utan också till ett trubbigt svar på L-dopa. Dessa fynd avslöjar vidare att målsökning dyskinesi kan uppnås utan att minska de antiparkinsoniska egenskaperna hos L-dopa när specifikt inhiberar FosB / AFosB-ackumulerande neuroner.

Copyright © 2014 Society of Biological Psychiatry. Publicerad av Elsevier Inc. Alla rättigheter förbehållna.