Sexuell erfarenhet hos kvinnliga gnagare: Cellmekanismer och funktionella konsekvenser (2006)

Brain Res. 2006 December 18; 1126(1): 56-65. Publicerad online 2006 September 15. doi:  10.1016 / j.brainres.2006.08.050

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Brain Res
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Abstrakt

Neurobiologin för kvinnligt sexuellt beteende har till stor del fokuserat på mekanismer för hormonverkan på nervceller och hur dessa effekter översätts till visningen av kopulatoriska motoriska mönster. Lika viktiga, även om de är mindre studerade, är några av konsekvenserna av att delta i sexuellt beteende, inklusive de givande egenskaperna hos sexuella interaktioner och hur sexuell upplevelse förändrar effektiviteten i samarbetet. Denna översikt sammanfattar effekterna av sexuell upplevelse på belöningsprocesser och copulation hos kvinnliga syriska hamstrar. Neuralkorrelat av dessa sexuella interaktioner inkluderar långvariga cellförändringar i dopaminöverföring och postsynaptiska signalvägar relaterade till neuronal plasticitet (t.ex. bildning av dendritisk ryggrad). Sammantaget tyder dessa studier på att sexuell upplevelse förbättrar de förstärkande egenskaperna för sexuellt beteende, vilket har ett sammanfallande resultat av att öka effektiviteten i samarbetet på ett sätt som kan öka reproduktionsframgången.

Nyckelord: Kopiering, sensibilisering, dopamin, kärnan accumbens, signalering, plasticitet

1. Introduktion

"Varför djurar kompis?" Är en enkel fråga som ligger i hjärtat av neurobiologin för kvinnligt sexuellt beteende. Ingen beteendemässig fråga har ett enkelt svar, eftersom det finns både proximala och distala orsaker och konsekvenser av beteenden som väcker egna frågor och har egna neurobiologiska svar. Kanske är det vanligaste svaret på den frågan "Att producera avkommor". Detta kan vara ett svar i samband med en distal konsekvens av beteende, men även så är ett sådant svar otvivelaktigt felaktigt [2]. Agmo [2] citerar data från svenskar som indikerar att endast om 0.1% av (förmodligen) heteroseksuella copulations producerar barn. Även bland arter som råttor, där en hög andel matningar kan resultera i avkommor, innebär en sådan korrelation inte att graviditeten är en förväntat följd av sammankoppling.

Ett svar på frågan om varför djurkompis är en okomplicerad syn på kvinnligt sexuellt beteende som ett "reflexivt" svar på en fluktuerad reproduktiv fysiologi kombinerad med stimuli från en reproduktivt kompetent man. Sådana undersökningar av neurobiologin av kvinnligt sexuellt beteende grundades på observationen att en sekvens av ovariehormonexponering bildade ett erforderligt fysiologiskt tillstånd för kvinnor att svara sexuellt på en monteringshane [70]. För gnagare följs flera dagar av östradiolexponering av en mer övergående uppsving av progesteron som samordnar ägglossning och sexuell respons hos naturligt cykliska kvinnor [22]. Den efterföljande logiken var att identifiera hjärnregioner innehållande receptorer för östradiol och progesteron skulle tillhandahålla kontaktpunkter för att detaljera neurala vägar som reglerar kvinnligt sexuellt beteende [70]. Vidare skulle åtgärderna av dessa steroidhormoner på nervceller erbjuda insikt i de cellulära och molekylära mekanismerna som medierar uttrycket av kvinnlig sexuell respons [71]. Det är ingen tvekan om att denna programmatiska inställning till studien av kvinnligt sexuellt beteende har varit mycket framgångsrikt, och detaljerna i denna neurobiologi när det gäller kretslopp, neurokemi och genuttryck är väl etablerade [t.ex. 6,71].

Ändå finns det en annan aspekt som reglerar neurobiologin av sexuellt beteende som berör de omedelbara och långsiktiga konsekvenserna av sexuell interaktion, det vill säga den motivativa kontrollen av sexuellt beteende och erfarenhetseffekter på neural plasticitet som ligger till grund för detta system. Denna neurobiologi har granskats för män, främst hanrotter [2]. Målet med denna presentation är att undersöka sådana plastförändringar hos kvinnor, med fokus på vårt arbete med kvinnliga syriska hamstrar. Från detta arbete är det uppenbart att medan de distala konsekvenserna av sexuellt beteende kan vara gentemot reproduktion är den proximala motiveringen att aktivera motivationssystem, som i själva verket driver beteendet.

2. Effekter av erfarenhet på mönster av kvinnligt sexuellt beteende

Två arter som erbjuder en fin kontrast till hur social ekologi bidrar till mönster av sexuellt beteende är Norges råttor och syriska hamstrar. Båda arterna lever i hålsystem. Inom dessa hålor har råttor komplexa sociala strukturer som består av flera generationer av män och kvinnor [3], medan vuxna hamstrar (både manliga och kvinnliga) bor separat i enskild håls [26].

Det sociala systemet hos råttor gör det möjligt för flera män och kvinnor att para samtidigt [51]. Trots det här uppenbarligen kaotiska systemet kan kvinnliga råttor styra mönstret av sexuella interaktioner med enskilda män inklusive att bestämma vilken manlig som ska bidra med en ejakulation under denna flera manliga parningsprocessen [51]. Således är de kvinnliga råttorna aktiva deltagare i parning och tillhandahåller ett effektivt sätt att styra mönstret av sexuella interaktioner, inklusive kompisval.

Uppmaningskomponenten för kvinnligt sexuellt beteende hos råttor ger det tydligaste beviset för hur kvinnor kan kontrollera pågående sexuella interaktioner med män. När hanråttor närmar sig en östlig hona, kommer hon att svara med ett styvbenmomotoriskt mönster där hon hoppar på plats (dvs. hoppar) eller driver sig själv (dvs dartar) bort från hanen [20,49]. Dessa uppmaningar, i kombination med att springa från hanen, förhindrar hanen från att montera kvinnan tills hon stannar och tillåter en kopulatorisk kontakt [49]. Det är intressant att kvinnor kommer att tillåta män att montera igen tidigare efter ett berg utan intromission än om kvinnan fick ett intromission [20,50]. Denna reglering av manliga copulatoriska beteende hos honungrotter benämns "pacing" och har tydliga konsekvenser för progestation och fertilitet [20,21]. Paced paringbeteende hos kvinnliga råttor antas vara under kontroll av nucleus accumbens dopamin [4,28,29,32,33,58,84]. På ytan föreslår det komplexa mönstret av stimulering av kvinnliga råttor ett beteende som kan modifieras av erfarenhet. Den begränsade tillgängliga data föreslår emellertid annars [19] och den rådande slutsatsen [20] är att "... stimulering är en stabil och född del av sexuell lyhördhet hos kvinnlig råtta" (s. 482).

Med tanke på deras ensamma existens har kvinnliga hamstrar ett mycket annat parningsmönster, vars information har härletts från laboratorieundersökningar [t ex 46], snarare än från naturliga observationer. Kvinna (såväl som manliga) hamstrar infoga occlusions i huvudtunneln som leder in i burrowsystemet [26]. En kvinnlig hamster rekryterar aktivt män till burrowen genom att öppna den ockluderingen och lägga ner en vaginal doftspår som leder till ingången till burrowen i väntan på uppkomsten av hennes beteendemässiga estrus [46]. Det är både okänt huruvida det finns kompisval av kvinnliga hamstrar för män eller hur sådant kompisval kan utföras i naturen. När hanen är sekvestrerad i burven, bor han och hon tillsammans tills honan uppnår östrostat och parning initieras [46]. Efter parning utsöndras hanen från kvinnans burrow [46].

Immobiliteten hos den kvinnliga hamsterns sexuella ställning kontrasterar med det öppet aktiva utbytet med män under sexuellt beteende hos kvinnliga råttor. Kvinnliga hamstrar antar snabbt en styv hållning medföljande lordos, en hållning som kan bibehållas för uppåtriktad 95% av ett 10-mintest [15]. Medan kvinnan bibehåller denna position kommer hanen att montera och / eller montera med intromission uppenbarligen i sin egen takt. Den till synes uppenbara slutsatsen som drogs från dessa observationer var att kvinnliga hamstrar, till skillnad från kvinnliga råttor, inte taktar manens sexuella interaktioner.

Trots utseende av oändlighet är kvinnliga hamstrar faktiskt ganska aktiva deltagare i parning av interaktioner med män [46]. Ädla [62] noterade först att kvinnliga hamstrar gör aktiva perineala rörelser som svar på perivaginal taktil stimulering från en manlig hamster, med honan som flyttar hennes perineum i stimulansriktningen. Kvinnan flyttar hennes vagina i riktning mot kontaktpunkten hos hanens dragningar för att underlätta intravaginal införing av hanen [62]. I själva verket minskar appliceringen av en lokal anestetik på kvinnlig hamsters perineum dramatiskt den manliga hamsterns förmåga att uppnå penisinsättning [63].

Tillsammans skiljer sig kvinnliga råttor och hamstrar i det sätt de ser ut att reglera sammansättningen. Skillnaden mellan kvinnliga råttor och hamstrar ligger i dessa djurs förmåga att reglera montering av hanen. Kvinnliga råttor kan avgöra om en man faktiskt kommer att montera. Kvinnliga hamstrar kontrollerar inte frekvensen av fästen av hanen, men kan påverka huruvida hanen framgångsrikt kommer att intränga på ett visst monteringsförsök. Som sådan kan pacing hos råttor lätt observeras, medan det är mycket svårt att kvantifiera perinealrörelser hos kvinnliga hamstrar under parning. Som en lösning tog vi ett indirekt tillvägagångssätt för att mäta kvinnlig hamsters roll för att reglera intromission av mannen. Vi motiverade att om antalet fästen som en kvinnlig hamster mottar är bestämd av mannen, men fästen som kulminerar i intromission är begränsade av kvinnans beteende, så är andelen fästen som innefattar intromission (i litteraturen benämnd "träfffrekvens") faktiskt en åtgärd som är starkt beroende av kvinnans beteende.

För att testa detta förslag undersökte vi kvinnliga hamstrar som var sexuellt naiva eller honor som tidigare hade fått 6 varje vecka, 10 minuters sexuell interaktion med män [8]. Vi lade sedan varje kvinnlig kompis med en sexuellt naiv manlig hamster och registrerade det samplerande beteendet. Naive män parat med sexuellt erfarna honor hade en högre träfffrekvens (större procentandel av fästen med intromission) än att naiva män testades med naiva kvinnor (Fig 1). Vidare observerades samma skillnad i träffhastighet om kvinnorna testades 1 eller 6 veckor efter sitt senaste sexuella upplevelsestest, vilket tyder på ett stabilt, lärt svar.

Figur 1    

Kvinnliga hamstrar testades för sexuellt beteende med en sexuellt naiv man antingen 1, 3 eller 6 veckor efter deras senaste erfarenhetsprov. Slumpfrekvensen (andel mounts som kulminerade i intromission) .

Ett ytterligare experiment inblandade dopamin i effekterna av kvinnornas sexuella erfarenhet av manens copulatoriska prestanda [8]. Dopaminneurotoxinet, 6-hydroxydopamin, injicerades i den basala förkroppen, inklusive kärnans accumbens, av kvinnliga hamstrar före mottagandet av sexuell erfarenhet. Naiva män testade med dessa honor visade inte den förhöjda träffhastighetskarakteristiken för parning med erfarna honor (Figur 2). Effekten av dopaminneurotoxinet på sexuella interaktioner var specifikt för ökningen i träffhastigheten i samband med sexuell erfarenhet, eftersom det inte fanns någon effekt av dessa lesioner på uppförandet hos oerfarna manliga kvinnliga parningar.

Figur 2    

Infusioner av dopaminneurotoxinet, 6-hydroxydopamin (6-OHDA), in i regionen av kärnan accumbens före sexuell erfarenhet eliminerade effekten av kvinnlig hamsters sexuella erfarenhet .

3. Sexuell erfarenhet har givande konsekvenser hos kvinnor

Upprepade sexuella interaktioner med män ger också långvariga beteendekonsekvenser för kvinnan i samband med belöning. Villkorad platsinställning [14] har varit en användbar metod för att upptäcka förstärkande komponenter i sexuellt beteende. I detta paradigm är upprepade sexuella interaktioner med en hane associerade med ett fack i en kammare med flera fack. Vid matchade tillfällen placeras kvinnan ensam i ett liknande men distinkt fack. Före och efter dessa konditioneringsförsök erbjuds honan möjligheten att utforska apparaten (i frånvaro av en hane) för att bestämma den relativa tid som honan spenderar i facket förknippat med kopulation. Kopulation med hanen definieras operativt som förstärkande om kvinnan tillbringar betydligt mer tid i facket som är förknippat med parning efter de sexuella beteendeförsöken än före konditioneringen.

Det klara (men kanske oroande) resultatet av dessa studier på kvinnliga råttor [t.ex. 65,69] och hamstrar [56] är att sexuella interaktioner förstärks. Stimulkraven för att denna konditionering skulle uppstå var inte lika uppenbara. För varken råttor eller hamstrar är den enkla visningen av lordos under parningstester tillräcklig för att åstadkomma konditionerad platspreferens. Som noterats har kvinnliga råttor en föredragen frekvens av sexuella kontakter med den monterande hanen som har neuroendokrina konsekvenser relaterade till progestation och fertilitet. Det är nödvändigt att tillåta kvinnliga råttor att kliva på sitt föredragna intervall för att få en konditionerad platspreferens, eftersom sexuella interaktioner där kvinnan inte tar tempo inte ger konditionering [25,27,34,67,68]. Det temporala mönstret här är viktigt, men inte nödvändigtvis kontrollen av stimulering, eftersom reglering av stimulering genom att avlägsna och införa en manlig hos kvinnans föredragna intervall kommer också att leda till att man föredrar konditionering [34].

Kvinnliga hamstrar har inte ett tidsmässigt krav för parning [42], även om de också uppvisar villkorad ställepreferens mot parning [56]. Ett sätt på vilket betydelsen av sexuell kontakt mellan män och kvinnor för ställföreträdande konditionering testades hos kvinnliga hamstrar var att jämföra effektiviteten hos normala sexuella interaktioner med sexuella interaktioner där intravaginal intromission av hanen förebyggdes genom att ockludera kvinnans vagina [39]. Här var placering av preferensbehandling tydlig oavsett huruvida kvinnan fick vaginalt stimulans under sexuella beteendeförhållandena. Detta experimentella resultat verkar bryta mot observationen att liknande vaginal ocklusion förhindrar höjningen i accumbens dopamin under sexuell interaktion med en manlig [40]. Kvinnorna var dock sexuellt naiva i den mikrodialysstudien. Det verkar som om de mängder av sensoriska egenskaper som uppkommit under sexuell erfarenhet, till exempel under konditionsproverna av ett platspreferensparadigm [39], breddar de sensoriska stimuli som bidrar till sexuell belöning från den begränsade rollen som vaginal stimulering hos sexuellt naiva kvinnor [40].

Det har gjorts liten undersökning av neurotransmitter-system som förmedlar konditionering av platspreferenser till sexuella interaktioner. I en studie eliminerade antio-nomiserande opioidneurotransmission genom behandling av kvinnliga råttor med naloxon före sexuella interaktioner konditionering av platspreferens [68]. Omvänt har flera studier med dopaminreceptorantagonister gett blandade resultat. Förbehandling av kvinnliga hamstrar med dopamin D2-receptorantagonister [57] förhindrade förvärv av en konditionerad platspreferens för sexuella interaktioner (Fig 3). En liknande studie på råttor gav ingen effekt [30].

Figur 3    

Upprepade kopplingar av samverkan med det grå facket i en CPP-utrustning (CPP) resulterade i att kvinnliga hamstrar spenderade mer tid i det facket i frånvaro av sampolymerisering .

4. Neurotransmittor och cellulär plasticitet efter sexuell erfarenhet hos kvinnor

Det finns en rik tradition av forskning om mekanismer för dopaminsignalering eftersom de hänför sig till komponenter i motiverat beteende och missbruk av narkotika [t.ex. 60]. Genom att använda oss av den litteraturen undersökte vi möjligheten att sexuell upplevelse skulle kunna påverka dopamins neurotransmission i den mesolimbiska vägen och att plasticiteten i det systemet var grunden för beteendekonsekvenserna av sexuell upplevelse, t.ex. förändringar i copulatory effektivitet och belöning. Inom det mesolimbiska dopaminsystemet finns både bevis för aktivering under sexuella interaktioner hos kvinnor, liksom långtidseffekter på strukturell och neurokemisk plasticitet. Inledande mikrodialysexperiment demonstrerade att extracellulära dopaminnivåer i kärnans ackumulering av kvinnor var förhöjda under parning [55,58]. För kvinnliga råttor var dopaminfrisättning särskilt känslig för paced parning interaktioner med män [4,33,58] och för (minst sexuellt naiva) kvinnliga hamstrar berodde dopaminhöjningar på vaginal stimulering som mottogs under parning [40]. I ett uppföljningsexperiment tog vi ett något annorlunda tillvägagångssätt, denna gång mätte vi extracellulär dopamin i nucleus accumbens under parning i sexuellt naiva kvinnliga hamstrar eller hos kvinnor som hade sexuell erfarenhet före mikrodialystestet [38]. Sexuell erfarenhet gav en överdriven ökning av extracellulär dopamin som varade under den sexuella interaktionen med en manlig, jämfört med dopaminnivåerna hos sexuellt naiva kvinnor (Figur 4). Kanske det ökade dopaminsvaret hos sexuellt erfarna kvinnor återspeglar det berikade utbudet av parningsrelaterade stimuli som kvinnliga hamstrar blir lyhörda som ett resultat av den upplevelsen.

Figur 4    

Sexuellt erfarna (Exper) eller oerfarna kvinnliga (ingen experter) hamstrar implanterades med mikrodialysprober i nukleär accumbens och honorarna placerades med en hane för 1 hr. Prov togs .

Höjningen av dopaminfrisättning hos erfarna kvinnliga hamstrar påminner om effekterna av upprepad exponering av djur för missbrukande läkemedel [75]. I denna litteratur benämns den ökade nivån dopamin som svar på en fast dos av läkemedel "sensibilisering"75]. Läkemedels sensibilisering åtföljs av en mängd olika cellulära svar som tros öka synaptisk effekt och informationsflöde genom den mesolimbiska vägen [74].

En ingångspunkt i mekanismen genom vilken beteendemässig erfarenhet kan förändra neuronal plasticitet är på synapser. Ett indirekt tillvägagångssätt till denna fråga har tagits genom att mäta dendritiska förändringar i striatal (inklusive nucleus accumbens) neuroner som svar på läkemedelsadministrering eller efter beteendemässig erfarenhet. Upprepad administrering av olika missbrukade ämnen med olika farmakologiska profiler kommer att öka dendritisk längd och / eller ryggdensitet i de terminala dendritiska grenarna hos medelstora spiny neuroner [13,23,44,45,64,76,77,78]. Mycket färre exempel existerar på beteendemässiga erfarenheter som ger jämförbara effekter på dendritter, men inducerar saltaptit [79], manligt sexuellt beteende [24] och kvinnligt sexuellt beteende [59] kommer att förändra dendritisk morfologi i medelstora snygga neuroner i kärnan accumbens.

Sexuell erfarenhet hos kvinnliga hamstrar hade en differentiell påverkan på dendritisk ryggradsdensitet [59] beroende på vilken region som undersöktes (Fig 5). I detta experiment fick kvinnliga hamstrar vår grundläggande paradigm av 6 veckor av sexuell erfarenhet eller förblev sexuellt naiv [38]. På 7th vecka fick alla honor en östradiol- och progesteron-primingregim och offrade omkring 4-tim efter progesteroninjektion. Hjärnor bearbetades för Golgi-färgning och 240 μm skivor analyserade. Spines räknades från terminala dendritiska grenar av pyramidala neuroner i den mediala prefrontala cortexen, medelstarka nervceller från kärnans accumbens (sammansatta skal och kärnor) eller medelstora snygga neuroner i dorsalt caudat. Inom de medellånga nervcellerna i kärnan accumbens var dendritisk ryggradens densitet (normaliserad till 10 μm av dendritisk längd) högre hos sexuellt erfarna än hos sexuellt naiva kvinnor. Konversen hittades i apikala dendriter av lager V-neuroner i prefrontal cortex. Det fanns inga gruppskillnader i ryggradens täthet i caudatmediums snygga neuroner. Vi tolkar dessa skillnader i ryggradens densitet som reflekterande plasticitet vid excitatorisk neurotransmission på dopaminerg-responsiva neuroner [37].

Figur 5    

Ryggdensiteter (normaliserad per 10 μm) mättes i de terminala dendriterna av neuroner (exempel på Golgi-färgning presenteras i den högra panelen) från prefrontal cortex, kärnan accumbens .

Om vi ​​tar plasticitet i dendritiska ryggar som en distal cellulär markör för sexuell upplevelse, kan vi antaga en kaskad av cellulära händelser som utlöses av upprepade sexuella interaktioner. Med andra ord bör fokus vara på två av de svarsklasser som illustreras av behandling med missbruksläkemedel [36], dvs ett överdrivet svar på sexuellt beteende och förändrade cellulära svar i frånvaro av sexuellt beteende. De föreslagna signalhändelserna visas i Fig 6. Detta förslag är varken roman eller radikalt, eftersom dendritisk plasticitet som härrör från stimuli så olika som steroidhormoner [54] droger av missbruk [61] eller långsiktig potentiering [1] alla involverar de illustrerade händelserna. Det beror på att dessa vägar är så väl representerade i varierade exempel på neural plasticitet att det verkar troligt att när luckorna är fyllda kommer samma att vara sant för sexuella beteendeeffekter på kärnan accumbens.

Figur 6    

Schematiskt diagram över vissa signalvägar som kan medföra långsiktiga förändringar i cellplasticitet som en funktion av sexuell erfarenhet. Våra mikroarrayanalyser [7] pekade på flera noder i dessa .

Upptäcktmetoden, som utnyttjar genmikrorarays [7], tillsammans med experimentella metoder har börjat validera förändrad aktivitet eller proteinuttryck på flera punkter i dessa vägar som härrör från sexuell erfarenhet. Transkriptionsfaktorer representerar en uppsättning molekylära händelser som kan påverka dendritisk struktur som leder till långsiktig plasticitet [5,17,52]. Både c-Fos och FosB-färgning undersöktes som svar på sexuell erfarenhet och parning i kvinnliga syriska hamstrar. Efter sexuell interaktion med en man höjdes c-Fos-färgning i kärnan av kärnans accumbens, ett svar som förstorades hos sexuellt erfarna honor (Fig 7) [9]. FosB-färgning påvisades inte detekterbart av en sexuell interaktion, även om färgningsnivåerna var högre i kärnan i kärnans accumbens hos sexuellt erfarna kvinnliga hamstrar jämfört med naiva kvinnor (Fig 8). Varken c-Fos eller FosB påverkades av sexuellt beteende eller sexuell upplevelse i varken skalet på nucleus accumbens eller dorsal striatum hos dessa kvinnor. I våra experiment inträffar förändringar i c-Fos och FosB parallellt, både regionalt och som en funktion av erfarenhet, även om i andra studier förändringar i dessa proteiner inte alltid är kovära [t.ex. 12].

Figur 7    

Sexual behavior test (Test) ökar signifikant c-Fos-färgning (ap <0.05 vs. inget test) i kärnan i kvinnliga hamstrar, en effekt som förstoras hos sexuellt upplevda .
Figur 8    

Kvinnliga hamstrar fick vårt standardparadigm för 6 varje vecka, 10 mina sexuella beteendestest eller var hormonprimerade men inte testade. På 7th vecka, dessa grupper delades upp, så att hälften av djuren var .

Fos-proteiner kan aktiveras genom flera signalvägar, inklusive MAP-kinas [18]. ERK är ett nedströms kinas i denna väg och vi undersökte reglering av ERK efter sexuellt beteende (Fig 9). I Western blots påverkades inte totala ERK 2-nivåer av antingen sexuellt beteende eller sexuell erfarenhet. I kontrast höjdes pERK 2 i kärnan accumbens efter sexuellt beteende, men endast hos kvinnor med tidigare sexuell erfarenhet.

Figur 9    

Nivåer av ERK1 / 2 uppmättes med Western blot från slag av kärnans accumbens och caudatkärnan hos kvinnliga hamstrar. Vävnadsstansar (2 mm-diameter) från kärnans accumbens (både kärna och skal) .

Inträde i MAP-kinasvägen kan komma från flera källor, inklusive glutamatreceptoraktivering [1], G-proteinkopplade receptorer (t.ex. dopaminreceptorer) [83], inositoltrifosfatvägar [66] och genom tillväxtfaktorreceptorer [16]. Sexuella erfarenhetseffekter på dessa vägar har blivit involverade genom mikroarrayanalyser [7], men har inte riktigt granskats direkt. En mekanism som faktiskt regleras av sexuell erfarenhet är dopaminreceptorkoppling till adenylatcyklas [10]. Homogenat från kärnan accumbens togs från sexuellt erfarna eller oerfarna kvinnliga hamstrar. Dessa homogenat stimulerades med uppmätt dopamin och cAMP ackumulering (Fig 10). Dopamin stimulerade ackumulering av cAMP i alla behandlingsgrupper, med större stimulering av homogenat från de sexuellt erfarna kvinnorna. Dessa åtgärder av dopamin fastställdes vara D1-receptormedierad. Även om en komponent av plastisitet efter sexuell erfarenhet är presynaptisk (dvs ökat dopaminutflöde under sexuella interaktioner), är det lika tydligt att det finns postsynaptiska modifieringar som inte bara återspeglar ökade synaptiska dopaminnivåer.

Fig 10    

Homogenat från kärnan accumbens av kvinnliga hamstrar som mottar antingen sexuell erfarenhet eller ingen erfarenhet mättes för cAMP ackumulering efter dopamin stimulering (data är% no-dopamin .

5. Sammanfattning och slutsats

En hypotes om mesolimbisk dopaminfunktion är att denna väg är känslig för de konditionerade egenskaperna förknippade med naturligt förekommande beteenden på ett sätt som optimerar de funktionella konsekvenserna av dessa beteenden [80]. Från denna ram kan vi tänka oss ett beteendemönster där vaginal stimulering som mottagits av kvinnor under kopulation stimulerar dopamins neurotransmission. Även om detta svar initialt är okonditionerat [55], med erfarenhet kvinnor lär sig att producera subtila perineal rörelser som ökar sannolikheten för att få vaginal stimulans från den monterande hanen [8]. I sin tur finns det större dopaminaktivering, som matas framåt för att upprätthålla det beteende som reagerar. Eftersom mottagande av vaginal stimulering genom intromissioner från den monterande hanen (föregående ejakulering av hanen) är nödvändig för att inducera det progestationstillstånd som följer befruktningen (och därför framgångsrik graviditet) [42], denna beteendeförordning skulle ha den indirekta effekten av att öka effektiviteten i samarbete och leda till reproduktiv framgång. Svaret på frågan om "Varför parar kvinnor ihop?" Är att få stimulering som har givande konsekvenser i form av dopaminaktivitet i förhjärnan. Dessa "behagliga" delar av sexuellt beteende har de oförutsedda (från kvinnans synvinkel), men mycket anpassningsbara, konsekvenser av framgångsrik graviditet och födelse av avkommor.

Erkännanden

Vi vill tacka ett antal personer som har bidragit väsentligt till denna forskning, bland annat Dr. Katherine Bradley, Alma Haas, Margaret Joppa, Dr. Jess Kohlert, Richard Rowe och Dr. Val Watts. Särskilt tack till Paul Mermelstein för hans råd och fortsatt intresse för vårt arbete. Denna recension bygger på ett samtal som ges på 2006 Workshop om steroidhormoner och hjärnfunktion, Breckenridge, Co. Vi är tacksamma för National Science Foundation (IBN-9412543 och IBN-9723876) och National Institutes of Health (DA13680) för deras stöd för denna forskning.

referenser

1. Adams JP, Roberson ED, Engelska JD, Selcher JC, Sweatt JD. MAPK-reglering av genuttryck i centrala nervsystemet. Acta Neurobiol Exp (krig) 2000; 60: 377-394. [PubMed]
2. Ågmo A. Sexuell motivation - en undersökning av händelser som bestämmer förekomsten av sexuellt beteende. Behav Brain Res. 1999; 105: 129–150. [PubMed]
3. Barnett SA. Råtta: En studie i beteende. aldine; Chicago: 1963.
4. Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Dopaminens roll i kärnan accumbens och striatum under sexuellt beteende hos honrotan. J Neurosci. 2001; 21: 3236-3241. [PubMed]
5. Bibb JA. Rollen av Cdk5 i neuronal signalering, plasticitet och drogmissbruk. Neuro-signaler. 2003; 12: 191-199. [PubMed]
6. Blaustein JD, Erskine MS. Feminint sexuellt beteende: Cellintegration av hormonell och afferent information i gnagareförresten. I: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, redaktörer. Hormoner Hjärna och beteende. Vol. 1. Academic Press; Amsterdam: 2002. pp. 139-214.
7. Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Sexuell erfarenhet genererar distinkta mönster av genuttryck inom kärnan accumbens och dorsal striatum av kvinnliga syriska hamstrar. Genes Brain Behav. 2005; 4: 31-44. [PubMed]
8. Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopaminsår i kvinnliga hamstrar (Mesocricetus auratus) avskaffar de sensibiliserade effekterna av sexuell erfarenhet på copulatoriska interaktioner med män. Behav Neurosci. 2005; 119: 224-232. [PubMed]
9. Bradley KC, Meisel RL. Sexuellt beteende induktion av c-Fos i kärnans accumbens och amfetaminstimulerad lokomotorisk aktivitet är sensibiliserad av tidigare sexuell erfarenhet hos kvinnliga syriska hamstrar. J Neurosci. 2001; 21: 2123-2130. [PubMed]
10. Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Sexuell erfarenhet förändrar dopamin D1 receptor-medierad cyklisk AMP-produktion i kärnan accumbens av kvinnliga syriska hamstrar. Synapse. 2004; 53: 20-27. [PubMed]
11. Bramham CR, Messaoudi E. BDNF-funktion i vuxen synaptisk plasticitet: Den synaptiska konsolideringshypotesen. Prog Neurobiol. 2005; 76: 99-125. [PubMed]
12. Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos och ΔFosB-uttryck förändras differentiellt i distinkta delregioner av kärnans accumbens skal i kokain-sensibiliserade råttor. Neuroscience. 2006; 137: 773-780. [PubMed]
13. Brown RW, Kolb B. Nikotin sensibilisering ökar dendritisk längd och ryggradens densitet i nukleins accumbens och cingulära cortex. Brain Res. 2001; 899: 94-100. [PubMed]
14. Carr GD, Fibiger HC, Phillips AG. Konditionerad platspreferens som ett mått på läkemedelsbelöning. I: Leibman JM, Cooper SJ, redaktörer. Den neurofarmakologiska grunden för belöning. Clarendon Press; Oxford: 1989. pp. 264-319.
15. Carter CS. Postkopulatorisk sexuell mottaglighet i kvinnlig hamster: ovarie och adrenalens roll. Horm Behav. 1972; 3: 261-265. [PubMed]
16. Chao MV. Neurotropiner och deras receptorer: En konvergenspunkt för många signalvägar. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 299-309. [PubMed]
17. Cheung ZH, Fu AKY, Ip NY. Synaptiska roller av Cdk5; Inverkan på högre kognitiv funktion och neurodegenerativa sjukdomar. Nervcell. 2006; 50: 13-18. [PubMed]
18. Davis RJ. Transkriptionell reglering av MAP-kinaser. Mol Reprod Dev. 1995; 42: 459-467. [PubMed]
19. Erskine MS. Effekter av stimulerad koitalstimulering vid östrus varaktighet i intakta cykeldjur och ovariektomiserade och ovariektomerade adrenalektomiserade hormon-primerade råttor. Behav Neurosci. 1985; 99: 151-161. [PubMed]
20. Erskine MS. Solitationsbeteende hos den östliga kvinnliga råttan: En granskning. Horm Behav. 1989; 23: 473-502. [PubMed]
21. Erskine MS, Kornberg E, Cherry JA. Paced-sammansättning hos råttor: Effekter av intromissionsfrekvens och varaktighet vid luteal aktivering och östlängd. Physiol Behav. 1989; 45: 33-39. [PubMed]
22. Feder HH. Estrous cyklicitet hos däggdjur. I: Adler NT, redaktör. Neuroendokrinologi av reproduktion. Plenum Press; New York: pp. 279-348.
23. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurala och beteendemässiga plasticitet i samband med övergången från kontrollerad till eskalerad kokainanvändning. Biolpsykiatri. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
24. Fiorino DF, Kolb BS. Samhälle för neurovetenskap. New Orleans, LA, 2003 Abstract Viewer och färdplanerare; Washington, DC: 2003. Sexuell erfarenhet leder till långvariga morfologiska förändringar i manlig råtta prefrontal cortex, parietal cortex och nucleus accumbens neuroner.
25. Gans S, Erskine MS. Effekter av neonatal testosteronbehandling på pacingbeteenden och utveckling av en konditionerad platspreferens. Horm Behav. 2003; 44: 354-364. [PubMed]
26. Gattermann R, Fritzsche P, Neumann K, Kayser A, Abiad M, Yaku R. Anteckningar om den nuvarande distributionen och ekologi av vilda gyllene hamstrar (Mesocricetus auratus) J Zool Lond. 2001; 254: 359-365.
27. González-Florez O, Camacho FJ, Dominguez-Salazar E, Ramírez-Orduna JM, Beyer C, Paredes RG. Progestiner och placera preferens konditionering efter paced parning. Horm Behav. 2004; 46: 151-157. [PubMed]
28. Guarraci FA, Megroz AB, Clark AS. Effekter av ibotinsyra lesioner av kärnan accumbens på paced parning beteende hos honrottan. Behav Neurosci. 2002; 116: 568-576. [PubMed]
29. Guarraci FA, Megroz AB, Clark AS. Paced parning beteende hos honrottan efter lesioner av tre regioner som reagerar på vaginocervisk stimulering. Brain Res. 2004; 999: 40-52. [PubMed]
30. Horsman PG, Paredes RG. Dopaminantagonister blockerar inte konditionerad platspreferens inducerad av stimulerat parningsbeteende hos honråttor. Behav Neurosci. 2004; 118: 356-364. [PubMed]
31. Hyman SE, Malenka RC. Addiction och hjärnan: Neurobiologi av tvång och dess uthållighet. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695-703. [PubMed]
32. Jenkins WJ, Becker JB. Rollen av striatum och kärnan accumbens i stimulerat samverkande beteende hos honrotten. Behav Brain Res. 2001; 121: 119-128. [PubMed]
33. Jenkins WJ, Becker JB. Dynamisk ökning av dopamin under stimulering av paced i honrotan. Eur J Neurosci. 2003; 18: 1997-2001. [PubMed]
34. Jenkins WJ, Becker JB. Kvinnliga råttor utvecklar konditionerad platspreferens för kön i deras föredragna intervall. Horm Behav. 2003; 43: 503-507. [PubMed]
35. Ji Y, Pang PT, Feng L, Lu B. Cyklisk AMP kontrollerar BDNF-inducerad TrkB-fosforylering och dendritisk ryggradssbildning i mogna hippocampala neuroner. Nat Neruosci. 2005; 8: 164-172. [PubMed]
36. Kalivas PW, Toda S, Bowers MS, Baker DA, Ghasemzadeh MB. Den tidsmässiga sekvensen av förändringar i genuttryck av missbruksmedel. I: Wang JQ, redaktör. Metoder i molekylärmedicin: missbrukande medel: neurologiska recensioner och protokoll. Vol. 79. Humana Press; Totowa, NJ: 2003. pp. 3-11.
37. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Omanövrerad motivation i beroende: En patologi i prefrontal-accumbens glutamatöverföring. Nervcell. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
38. Kohlert JG, Meisel RL. Sexuell erfarenhet sensibiliserar parning-relaterad kärna accumbens dopamin svar av kvinnliga syriska hamstrar. Behav Brain Res. 1999; 99: 45-52. [PubMed]
39. Kohlert JG, Olexa N. Rollen av vaginal stimulering för förvärv av konditionerad platspreferens hos kvinnliga syriska hamstrar. Physiol Behav. 2005; 84: 135-139. [PubMed]
40. Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Intromissiv stimulering från hanen ökar extracellulär dopaminfrisättning från fluor-guldidentifierade neuroner inom midjebarnet hos kvinnliga hamstrar. Horm Behav. 1997; 32: 143-154. [PubMed]
41. Kumar V, Zhang MX, Swank MW, Kunz J, Wu GY. Reglering av dendritisk morfogenes genom Ras-PI3K-Akt-mTOR och Ras-MAPK-signalvägar. J Neurosci. 2005; 25: 11288-11299. [PubMed]
42. Lanier DL, Estep DQ, Dewsbury DA. Kollimatoriskt beteende hos gyllene hamstrar: Effekter på graviditet. Physiol Behav. 1975; 15: 209-212. [PubMed]
43. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. kokaininducerad dendritisk ryggradssbildning i D1- och D2-dopaminreceptorinnehållande mellanspinniga neuroner i nukleinsymboler. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 3399-3404. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. Induktionen av beteendessensibilisering är associerad med kokaininducerad strukturell plasticitet i kärnan (men inte skalet) av kärnans accumbens. Eur J Neurosci. 2004; 20: 1647-1654. [PubMed]
45. Li Y, Kolb B, Robinson TE. Placeringen av persistenta amfetamininducerade förändringar i densiteten hos dendritiska ryggrad på medelstora snygga neuroner i kärnan accumbens och caudate-putamen. Neuropsychopharmacol. 2003; 28: 1082-1085. [PubMed]
46. Lisk RD, Ciaccio LA, Catanzaro C. Den gyllene hamsterns matande beteende under seminaturala förhållanden. Anim Behav. 1983; 31: 659-666.
47. Lonze BE, Ginty DD. Funktion och reglering av CREB-familjetransskriptionsfaktorer i nervsystemet. Nervcell. 2002; 35: 605-623. [PubMed]
48. Marinissen MJ, Gutkind JS. G-proteinkopplade receptorer och signaleringsnät: framväxande paradigmer. Trends Pharmacol Sci. 2001; 22: 368-376. [PubMed]
49. McClintock MK, Adler NT. Kvinnans roll under copulation i vilda och inhemska råttor i Norge (Rattus norvegicus) Beteende. 1978; 67: 67-96.
50. McClintock MK, Anisko JJ. Gruppparring bland norska råttor I. Sexskillnader i mönstret och neuroendokrina följder av sammansättning. Anim Behav. 1982; 30: 398-409.
51. McClintock MK, Anisko JJ, Adler NT. Gruppparring bland norska råttor II. Samhällets sociala dynamik: konkurrens, samarbete och kompisval. Anim Behav. 1982; 30: 410-425.
52. McClung CA, Nestler EJ. Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
53. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: en molekylär växel för långsiktig anpassning i hjärnan. Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
54. McEwen BS. Östrogeneffekter på hjärnan: flera platser och molekylära mekanismer. J Appl Physiol. 2001; 91: 2785-2801. [PubMed]
55. Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. En mikrodialysstudie av ventral striataldopamin under sexuellt beteende hos kvinnliga syriska hamstrar. Behav Brain Res. 1993; 55: 151-157. [PubMed]
56. Meisel RL, Joppa MA. Konditionerad platspreferens hos kvinnliga hamstrar efter aggressiva eller sexuella möten. Physiol Behav. 1994; 56: 1115-1118. [PubMed]
57. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopaminreceptorantagonister dämpar konditionerad platspreferens efter sexuellt beteende hos kvinnliga syriska hamstrar. Eur J Pharmacol. 1996; 309: 21-24. [PubMed]
58. Mermelstein PG, Becker JB. Ökad extracellulär dopamin i kärnans accumbens och striatum hos honkratten under stimulerat samverkande beteende. Behav Neurosci. 1995; 109: 354-365. [PubMed]
59. Mullins AJ, Sengelaub DR, Meisel RL. Samhälle för neurovetenskap. San Diego: 2004 Sammanfattning Viewer och Resväg Planner; Washington, DC: 2004. Effekter av sexuell erfarenhet hos kvinnliga hamstrar på MAP-kinasignalering och dendritisk morfologi.
60. Nestler EJ. Molekylär grund för långvarig plasticitet underliggande beroende. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
61. Nestler EJ. Molecular mechanisms of drug addiction. Neuropharmacol. 2004; 47: 24-32. [PubMed]
62. Noble RG. De sexuella svaren hos den kvinnliga hamstern: En beskrivande analys. Physiol Behav. 1979; 23: 1001-1005. [PubMed]
63. Noble RG. Sexuell respons av kvinnlig hamster: Effekter på manliga prestationer. Physiol Behav. 1980; 24: 237-242. [PubMed]
64. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokaininducerad proliferation av dendritiska ryggraden i nukleinsymboler är beroende av aktiviteten av cyklinberoende kinas-5. Neuroscience. 2003; 116: 19-22. [PubMed]
65. Oldenberger WP, Everitt BJ, De Jonge FH. Konditionerad platspreferens inducerad av sexuell interaktion hos kvinnliga råttor. Horm Behav. 1992; 26: 214-228. [PubMed]
66. Opazo P, Watabe AM, Grant SGN, Odell TJ. Fosfatidylinositol 3-kinas reglerar induktionen av långsiktig potentiering genom extracellulära signalrelaterade kinasoberoende mekanismer. J Neurosci. 2003; 23: 3679-3688. [PubMed]
67. Paredes RG, Alonso A. Sexuellt beteende reglerat (paced) av kvinnan inducerar konditionerad platspreferens. Behav Neurosci. 1997; 111: 123-128. [PubMed]
68. Paredes RG, Martínez I. Naloxonblock placerar preferens konditionering efter paced parning hos honråttor. Behav Neurosci. 2001; 115: 1363-1367. [PubMed]
69. Paredes RG, Vazquez B. Vad tycker kvinnliga råttor om kön? Paced parning Behav Brain Res. 1999; 105: 117-127. [PubMed]
70. Pfaff DW. Östrogener och hjärnfunktion. Springer-Verlag; New York: 1980.
71. Pfaff D, Ogawa S, Kia K, Vasudevan N, Krebs C, Frolich J, Kow LM. Genetiska mekanismer i neurala och hormonella kontroller över kvinnliga reproduktionsbeteenden. I: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, redaktörer. Hormoner Hjärna och beteende. Vol. 3. Academic Press; Amsterdam: 2002. pp. 441-509.
72. Poo MM. Neurotropiner som synaptiska modulatorer. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 24-32. [PubMed]
73. Radwanska K, Valjent E, Trzaskos J, Caboche J, Kaczmarek L. Reglering av kokaininducerat aktivatorprotein 1-teckningsfaktorer genom den extracellulära reglerade kinasvägen. Neruoscience. 2006; 137: 253-264. [PubMed]
74. Robinson TE, Berridge KC. Psykologin och neurobiologin av missbruk: En incitament-sensibiliseringsvy. Missbruk. 2000; 95 (suppl 2): S91-117. [PubMed]
75. Robinson TE, Berridge KC. Missbruk. Annu Rev Psychol. 2003; 54: 25-53. [PubMed]
76. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokain självadministration förändrar morfologin hos dendrit och dendritiska ryggrad i nukleär accumbens och neocortex. Synapse. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
77. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Utbredda men regionspecifika effekter av experiment-versus självadministrerad morfin på dendritiska ryggrad i nukleins accumbens, hippocampus och neocortex hos vuxna råttor. Synapse. 2002; 46: 271-279. [PubMed]
78. Robinson TE, Kolb B. Förändringar i morfologin för dendrit och dendritiska ryggrad i kärnan accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
79. Roitman MF, NaE, Anderson G, Jones TA, Bernstein IL. Induktion av en salt aptit förändrar dendritisk morfologi i kärnan accumbens och sensibiliserar råttor till amfetamin. J Neurosci. 2002; 22: RC225. (1-5) [PubMed]
80. Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Utöver belöningshypotesen: Alternativa funktioner i kärnan accumbens dopamin. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 34-41. [PubMed]
81. Steward O, Worley PF. En cellulär mekanism för att rikta in nya syntetiserade mRNA till synaptiska ställen på dendriter. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7062-7068. [PMC gratis artikel] [PubMed]
82. Sweatt JD. Den neuronala MAP-kinaskaskaden: ett biokemiskt signalintegrationssystem som underkastar synaptisk plasticitet och minne. J Neurochem. 2001; 76: 1-10. [PubMed]
83. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairne AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Reglering av en proteinfosfataskaskad möjliggör konvergerande dopamin och glutamatsignaler för att aktivera ERK i striatumet. Proc Nat Acad Sci (USA) 2005; 102: 491-496. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Xiao L, Becker JB. Hormonal aktivering av striatumen och kärnan accumbens modulerar paced parning beteende hos honrotten. Horm Behav. 1997; 32: 114-124. [PubMed]