Kommentarer: Deltafosb har olika effekter, som tycks vara relaterade till olika celltyp aktiverade av olika stimuli.
Abstrakt
ΔFosB-protein ackumuleras i striatum som svar på kronisk administrering av missbruksmedel, L-DOPA eller stress, som utlöser långvariga neurala och beteendemässiga förändringar som ligger till grund för aspekter av drog beroende, onormala ofrivilliga rörelser (dyskinesi) och depression.
ΔFosB binder AP-1-DNA-konsensussekvenser som finns i promotorer från många gener och kan både undertrycka eller aktivera gentranskription. I striatumet antas ΔFosB dimerisera med JunD för att bilda en funktionell transkriptionsfaktor, men uppenbarligen samlas inte JunD parallellt.
En förklaring är att ΔFosB kan rekrytera olika partners, inklusive sig själv, beroende på den neurontyp som den induceras i och den kroniska stimulansen, som genererar proteinkomplex med olika effekter på gentranskription.
För att utveckla kemiska prober för att studera ΔFosB utfördes en hög genomströmningsskärm för att identifiera små molekyler som modulerar ΔFosB-funktionen. Två föreningar med låg mikromolär aktivitet, betecknad C2 och C6, störa bindningen avFosB till DNA via olika mekanismer och i in vitro-analyser stimulerar ΔFosB-medierad transkription. I kokainbehandlade möss höjer C2 signifikant mRNA-nivåerna i AMPA-glutamatreceptorns GluR2-subenhet med specificitet, en känd målgen för FFosB som spelar en roll i läkemedlet beroende och endogena motståndskraftmekanismer. C2 och C6 visar olika aktiviteter mot ΔFosB homodimerer jämfört med ΔFosB / JunD heterodimerer, vilket tyder på att dessa föreningar kan användas som prober för att studera bidraget från olika ΔFosB-innehållande komplex på reglering av gentranskription i biologiska system och för att bedöma användbarheten av ΔFosB som ett terapeutiskt mål.
;