Stressinducerad lokomotorisk sensibilisering till amfetamin hos vuxna, men inte hos ungdomar, associeras med ökad expression av DeltaFosB i Nucleus Accumbens (2016)

Abstrakt

Medan kliniska och prekliniska bevis tyder på att ungdomar är en riskperiod för utveckling av missbruk, är de underliggande neurala mekanismerna i stort sett okända. Stress under tonåren har ett stort inflytande på narkotikamissbruk. Det är emellertid lite känt om mekanismerna som är relaterade till interaktionen mellan stress, ungdom och missbruk. Studier pekar på ΔFosB som ett möjligt mål för detta fenomen. I den nuvarande studien, hölls adolescent och vuxna råttor (postnatal dag 28 respektive 60) för 2 h en gång om dagen under 7-dagar. Tre dagar efter deras sista exponering för stress utmanades djuren med saltlösning eller amfetamin (1.0 mg / kg ip) och amfetamininducerad rörelse registrerades. Omedelbart efter beteendestesterna avkapades råttor och kärnans accumbens dissekerades för att mäta ΔFosB-proteinnivåer. Vi fann att upprepad spärrspänning ökade amfetamininducerad rörelse hos både vuxna och ungdomar. Vidare associerades stress-inducerad lokomotorisk sensibilisering hos vuxna råttor med ökat uttryck av ΔFosB i nukleinsymbolerna. Våra data tyder på att ΔFosB kan vara involverad i några av de neuronala plasticitetsförändringar som är förknippade med stressinducerad kors sensibilisering med amfetamin hos vuxna råttor.

Nyckelord: amfetamin, beteendessensibilisering, stress, ΔFosB, ungdomar

Beskrivning

Drogmissbruk börjar ofta under ungdomar, vilket är en period av ontogeni där individer uppvisar ett visst riskbeteende som kan leda till osäkert beslut i samband med negativa resultat, såsom substansanvändning (Cavazos-Rehg et al., ). Vid råttor har ungdomar definierats som period från postnatal dag (P) 28 till P42 (Spear and Brake, ). Vid denna period uppvisar råttor ungdomsspecifika neurobehavioral egenskaper (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Spjut, ).

Flera kliniska studier visar att ungdomar är en mer utsatt tid för utveckling av narkotikamissbruk (Spear, ,; Izenwasser och franska, ). Denna större sårbarhet mot missbruk kan förklaras av olika resultat av läkemedelsadministration mellan tonåringar och vuxna (Collins och Izenwasser, ). Exempelvis är de lokomotoriska stimulerande egenskaperna hos amfetamin och kokain lägre hos ungdomar jämfört med vuxna (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Dessutom visar ungdomar i förhållande till vuxen ett ökat intag av kokain, förvärvar kokain självadministration snabbare och själv administrerar högre doser amfetamin (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Även om bevis visar att ungdomar är en riskperiod för utveckling av missbruk, är neurala mekanismer inte välkända.

Studier har visat att ungdomar är en känslig period som kan förvärra en förutsättning för utveckling av stressinducerade fysiska och beteendestörningar (Bremne och Vermetten, ; Heim och Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Studier i djurmodeller visade att ungdomar är särskilt utsatta för de negativa följderna av stress. Till exempel är adolescent gnagare känsligare för stressinducerad viktminskning, minskningar av matintag och ångestliknande beteenden än deras vuxna motsvarigheter (Stone och Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () visade att tonåringar i P28-54 visade sig vara mer sårbar för stress än när råttor utsattes för stress i andra livsperioder.

Det är väl etablerat att stressiga livshändelser under tonåren är en viktig faktor för att utveckla narkotikamissbruk (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). Vid råttor kan upprepade episoder av stress öka motoraktiviteten som svar på ett akut läkemedel (Covington och Miczek, ; Marin och Planeta, ; Cruz et al., ); detta fenomen kallas beteendets kors-sensibilisering (Covington och Miczek, ; Miczek et al., ; Yap och Miczek, ) och är tänkt att reflektera neuronal anpassning i det mesokortikolimbiska systemet som är relaterat till utveckling av narkotikamissbruk (Robinson et al., ; Robinson och Berridge, ; Vanderschuren och Pierce, ). Hos vuxna råttor är det väletablerat att stressiga upplevelser vid vuxen ålder orsakar beteendessensibilisering mot missbruk (Miczek et al., ; Yap et al., ) och att den ökade lokomotoriska stimulanseffekten av kokain kan bestå i flera veckor som ett resultat av neuroadaptationer i den mesokortikolimbiska dopaminvägen (Vanderschuren och Kalivas, ; Hope et al., ).

Akut eller upprepad stressinducerad kors-sensibilisering har associerats med plasticitet i mesokortikolimbisk system (Miczek et al., ; Yap och Miczek, ; Yap et al., ). Molekylär och cellulär plasticitet i hjärnan kräver förändringar i genuttryck (Nestler et al., ). Genuttryck styrs av en serie DNA-bindande proteiner kända som transkriptionsfaktorer (Chen et al., , , ). Flera transkriptionsfaktorer har blivit implicerade i denna förordning, såsom ΔFosB, en splitsvariant av FosB genen, som vanligtvis är stabilt protein som ackumuleras med kronisk exponering för läkemedel och stress (McClung et al., ). ΔFosB verkar vara ett särskilt viktigt medel för långvariga modifieringar i nervsystemet involverade med beroendeframkallande beteenden (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Faktum är att det har visats att A-FosB medierar långvariga anpassningar av hjärnan som ligger till grund för missbruksbeteenden (McClung et al., ). Det har visat sig att Δ-FosB kan vara ansvarig för ökningarna i ryggradens densitet och dendritisk arborisering efter kronisk kokainadministration (Kolb et al., ; Lee et al., ) Dessutom verkar Δ-FosB vara en av de mekanismer som är ansvariga för de sensibiliserade reaktionerna på psykostimulerande medel (McClung och Nestler, ).

Adolescenta gnagare visar särdrag i mesolimbisk funktion och i deras profiler av sensibilisering mot psykostimulerande läkemedel (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Exempelvis rapporteras överuttryck av dopaminreceptor och större dopaminlagring i synapser i mesolimbiska systemet hos ungdomar (Tirelli et al., ). Ontogenetiska förändringar i det mesolimbiska systemet som ligger bakom sensibiliseringen kan leda till olika nivåer av sårbarhet mot narkotikamissbruk. Även om de molekylära mekanismerna som är associerade med kors-sensibilisering mellan stress och läkemedel har karakteriserats hos vuxna djur är konsekvenserna av stressexponering under ungdomar på utmanande effekter av läkemedel mindre kända.

För detta föreslagit vi nivån av ΔFosB, på accumbens av vuxna och ungdomar råttor efter den lokomotoriska kors-sensibiliseringen mellan upprepad spärrbelastning och amfetamin.

Material och metoder

Ämnen

Male Wistar-råttor erhållna från djuruppfödningsanläggningen vid São Paulo State University-UNESP vid postnatal dag (P) 21. Grupper av 3-4 djur hölls i plastburar 32 (bredd) × 40 (längd) × 16 (höjd) cm i ett rum som hölls vid 23 ± 2 ° C. Råttor hölls i en 12: 12 h ljus / mörk cykel (lyser vid 07: 00 am) och fick fri tillgång till mat och vatten. Varje djur användes endast under ett försöksförfarande. Alla experiment utfördes under ljusfasen mellan 8: 00 am och 5: 00 pm. Varje försöksgrupp bestod av 9-10-råttor.

Experimentprotokollet godkändes av den etiska kommittén för användning av humanläkemedels- eller djurämnen i Pharmaceutical Science-UNESP (CEP-12 / 2008) och experimenten genomfördes enligt etiska principer för den brasilianska högskolan av djur "Experimentation-" COBEA), baserat på NIH: s riktlinjer för vård och användning av laboratoriedjur.

Drog

d, l-amfetamin (Sigma, St. Louis, MO, USA) upplöst i saltlösning (0.9% NaCl).

Upprepad stressprocedur

Djuren tilldelades i två grupper: (1) no-stress; eller (2) upprepad spärrspänning. Djur i den upprepade fasthållningsbelastningsgruppen hämmades i plastcylindrar [20.0 cm (längd) × 5.5 cm (inre diameter) för vuxna råttor; 17.0 cm (längd) × 4.5 cm (inre diameter) för ungdomar råttor] 2 h dagligen för 7 dagar från och med 10: 00 am

Exponering för stress började på P28 för adolescent eller P60 vuxna råttor. Kontrollen (non-stress) gruppen bestod av djur av samma ålder som lämnades ostört, förutom att rengöra burarna.

Stressinducerad kors-sensibilisering till amfetamin

Behavioral testning utfördes i kommersiellt tillgängliga (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) aktivitetsövervakningskammare, bestående av plexiglasburar 44 (bredd) × 44 (längd) × 16 (höjd). Kamrarna inkluderade 10-par fotocellbalkar, vilka användes för att mäta den horisontella lokomotoriska aktiviteten. Den på varandra följande avbrottet av två strålar registrerades som en lokomotiv.

Tre dagar efter den senaste exponeringen för stress transporterades ungdoms- eller vuxna råttor från djuranläggningen till ett experimentrum där de var individuellt placerade i en aktivitetsövervakningskammare och lämnades för 20-min för uppställning. Efter denna period fick råttor från kontroll- eller stressgrupperna ip-provinjektioner av amfetamin (1.0 mg / kg) eller saltlösning (NaCl 0.9%) och återfördes till aktivitetsövervakningskammaren för en annan 40-min (N = 9-10 djur per grupp). Lokomotorisk aktivitet registrerades under dessa 40 min efter injektionerna.

Adolescent och vuxna råttor testades på P37 och P69.

Samling av hjärnor

Omedelbart efter beteendeanalysen överfördes djuren till ett intilliggande rum, halshuggades och deras hjärnor avlägsnades snabbt (omkring 60-90 s) och frystes i isopentan på torris. Efter detta förfarande lagrades hjärnorna vid -80 ° C tills dissektion av accumbens.

Western Blotting Analys av ΔFosB Expression

Frosna hjärnor skivades seriellt i 50 μm i koronplanet tills de intresserade hjärnområdena i en kryostat (Leica CM 1850, Nussloch, Tyskland) hölls vid -20 ° C. Vävnadsstansar (blunt 14-mätnål för vuxna och 16-mätare för ungdomar) erhölls från nukleinsymboler (Figur (Figur2A) 2A) med hjälp av koordinaterna: ungefär från + 2, 1 mm till + 1, 1 mm för accumbens i förhållande till Bregma (Paxinos och Watson, ). Vävnader sonikerades i 1% natriumdodecylsulfat (SDS). Proteinkoncentrationer av proverna bestämdes med användning av metoden från Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Provproteinkoncentrationer utjämnades genom utspädning med 1% SDS. Prover av 30 / g protein utsattes sedan för SDS-polyakrylamidgelelektrofores för 3 h vid 200 V. Proteiner överfördes elektroforetiskt till polyvinylidenfluorid (PVDF) -membran för immunoblottande Hybond LFP-överföringsmembran (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) vid 0.3 A för 3.5 h. Därefter blockerades PVDF-membran med 5% icke-fettlös torrmjölk och 0.1% Tween 20 i Tris-buffert (T-TBS, pH 7.5) för 1 h vid rumstemperatur och inkuberades sedan över natten vid 4 ° C i färsk blockerande buffert (2% mjölk och 0.1% Tween 20 i Tris-buffert [T-TBS, pH 7.5]) innehållande de primära antikropparna. ΔFosB-nivåer bedömdes med användning av antikroppar mot FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Efter inkubering med primära antikroppar tvättades blottar och inkuberades för 1 h med anti-kanin sekundära antikroppar märkta med Cy5 fluorofor (anti-kanin / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Fluorescens bedömdes med användning av en fluorescensscanner TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) och band kvantifierades med användning av lämplig mjukvara (Image QuantTM TL). Medelvärdet av icke-stressad saltlösningsgrupp betraktades som 100% och data från de andra grupperna uttrycktes i procent av denna kontrollgrupp.

Figur 1  

Kors-sensibilisering mellan stress och amfetamin hos vuxna och ungdomar. *p <0.05 jämfört med CONTROL-SALINE och STRESS-SALINE; #p <0.05 jämfört med CONTROL-AMPHETAMINE.
Figur 2  

(A) Schematisk del av råtthjärnan, anpassad från den stereotaxiska atlasen av Paxinos och Watson (), som visar stansarnas placering i kärnans accumbens (Nac). (B) Representativa Western Blotting Band av kontroll-saltlösning (CONT-SAL), stress-saltlösning .

Antikroppen som används för att detektera FosB binder också med ΔFosB. Vi samlade dock hjärnorna 40 min efter amfetaminutmaning. Denna period räcker inte för att få en signifikant FosB-proteinöversättning. Med hänsyn till det faktum att FosB (42 kDa) är tyngre än dess isoform ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). Vi mättade endast proteiner med 37 kDa med molekylvikt.

Lika proteinbelastning bekräftades genom att avlägsna blotten och re-probing dem med en monoklonal beta-aktinantikropp (laddningskontroll) (1: 500; Sigma-Aldrich) följt av inkubation med respektive sekundär antikropp (Cy5-anti-kanin / 1 : 3000) och visualisering som beskrivits ovan. Intensiteten av ΔFosB-proteinband dividerades med intensiteten hos den inre laddningsstyrningen (beta-aktin) för det provet. Förhållandet mellan ΔFosB och laddningskontroll användes sedan för att jämföra ΔFosB överflöd i olika prov (Figur (Figure2B2B).

Statistisk analys

Alla data uttrycks som medelvärde ± SEM. Leventester för homogenitet av varians utfördes på beteendemässiga och molekylära data. Levene visade inte statistiskt signifikanta skillnader för beteendemässig eller molekylär data, vilket indikerar homogeniteten av variansen. Följaktligen analyserades lokomotorisk aktivitet, fosfB-nivåer som följde saltlösning eller amfetamininjektioner med användning av en 2 × 2 ANOVA [stress (upprepad fasthållning eller icke-stress) x läkemedelsbehandling (AMPH eller SAL)]. När en betydande (p <0.05) huvudeffekten observerades, Newman-Keuls-testet användes för post hoc jämförelser.

Resultat

Stressinducerad kors-sensibilisering till amfetamin

I det här experimentet bedömde vi huruvida exponering för upprepad stress kunde öka det lokomotoriska svaret på en amfetaminutmaningsinjektion.

Vi fann att hos vuxna råttor betraktas skillnader i amfetamininducerad rörelse både stress (F(1,29) = 7.77; p <0.01) och behandling (F(1,29) = 57.28; p <0.001) faktorer. Samspelet mellan faktorer upptäcktes också (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Figur Figure1) .1). Ytterligare analys (Newman-Keuls-testet) avslöjade att amfetaminadministration ökade lokomotorisk aktivitet i både kontroll- och stressade djur jämfört med kontroll- och stress-saltinsprutade djur. Vidare visade råttor som upprepade gånger exponeras för fasthållningsbelastning signifikant högre amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet jämfört med amfetaminkontrollgruppen (p <0.05, figur Figure11).

Hos tonåriga råttor fann vi skillnader inom både stress (F(1,25) = 11.58; p <0.01) och behandling (F(1,25) = 16.34; p <0.001) faktorer. Ingen interaktion mellan faktorer upptäcktes (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figur Figure1) .1). Ytterligare analys (Newman-Keuls test) på behandlingsfaktorn avslöjade att amfetamin ökar lokomotorisk aktivitet i stressade men ej kontrollerade djur jämfört med saltlösningsinsprutade djur. Dessutom visade råttor som upprepade gånger utsattes för restriansspänning signifikant högre amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet jämfört med amfetaminkontrollgruppen (p <0.01, figur Figure11).

Western Blotting Analysis ΔFosB Expression

Vi utförde detta experiment för att utvärdera huruvida beteendets kors-sensibilisering inducerad av upprepad spärrbelastning och amfetaminutmaning skulle kunna relateras till förändringar i ΔFosB-uttryck på kärnbärare av råttor under olika utvecklingsperioder.

Hos vuxna råttor observerades signifikanta skillnader i stressfaktor (F(1,18) = 6.46; p <0.05) och interaktionen mellan stress och behandlingsfaktorer (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Ytterligare analys (Newman-Keuls-test) avslöjade att amfetamin ökade ΔFosB-nivåerna hos stressade djur jämfört med alla andra grupper (p <0.05, figur Figure2C2C).

För ungdomar råttor visade våra resultat inga skillnader bland grupperna (Figur (Figure2C2C).

Diskussion

Vi bedömde nivån av ΔFosB på accumbens hos vuxna och ungdomar som följde den kroniska stressinducerad lokomotorisk kors-sensibilisering med amfetamin. Experimentets höjdpunkter var: (a) vuxna och adulterande råttor uppvisade ökad rörelseaktivitet efter amfetaminutmaning inducerad genom exponering för upprepad stress; (b) upprepad stress-promoterad ökning av ΔFosB-nivåer endast på nukleinsaccumbens hos vuxna råttor.

Våra data visade att stress-inducerad kors-sensibilisering till amfetamin hos både vuxna och ungdomar. Dessa resultat överensstämmer med andra studier, vilket visar att upprepade stressupplevelser leder till kors-sensibilisering för psykostimulantia hos både vuxna (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Yap och Miczek, ) och adolescenta gnagare (Laviola et al., ). Vi har faktiskt redan visat att ungdomar och vuxna råttor upprepade gånger utsatta för kronisk fasthållning visade en signifikant ökning av den lokomotoriska aktiviteten efter en utmaningsdos av amfetamin 3 dagar efter den sista stress-sessionen jämfört med deras respektive saltlösningskontroller (Cruz et al., ). Även om många studier har visat kors-sensibilisering hos stressade vuxna och ungdomar som utmanas med psykostimulanter, är de underliggande mekanismerna inte kända ännu.

Vi observerade att spänningsinducerad sensibilisering för amfetamin associerades med ökat uttryck av FosB-nivåer i nukleär accumbens hos vuxna, men inte hos ungdomar. Vår upptäckt expanderar tidigare data från litteraturen som visar förbättring i uttryck av ΔFosB som svar på psykostimulanter efter exponering för upprepad stress hos vuxna råttor (Perrotti et al, ). Våra resultat kan tyder på att ökade ΔFosB-nivåer kan öka känsligheten för amfetamin hos vuxna råttor. Faktum är att det demonstrerades att överuttryck av ΔFosB i kärnan accumbens ökar känsligheten för de givande effekterna av kokain (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Vår uppfattning innebär emellertid bara en association. Funktionsstudier måste genomföras för att bedöma orsaket av ΔFosB i stressinducerad lokomotorisk kors-sensibilisering till amfetamin.

Bevis tyder på att ΔFosB är en viktig transkriptionsfaktor som kan påverka beroendeprocessen och kan förmedla sensibiliserade responser mot drog- eller stressexponering (Nestler, ). Studier har visat långvarig induktion av ΔFosB inom kärnan accumbens som svar på kronisk administrering av psykostimulant eller olika former av stress (Hope et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; Nestler, ). Betydelsen av ΔFosB i utvecklingen av tvångsmedicinering kan bero på dess förmåga att öka uttrycket av proteiner som är involverade i aktiveringen av belönings- och motivationssystemet (för granskning se McClung et al., ). Exempelvis verkar ΔFosB att öka uttrycket av glutamatergiska receptorer i accumbens som har korrelerat med att öka de givande effekterna av psykostimulanter (Vialou et al., ; Ohnishi et al., ).

Våra ungdomsdata bekräftar några studier som visade att spärrspänning eller amfetaminadministration inducerade beteendssensibilisering mot amfetamin utan att påverka ΔFosB-uttryck i kärnbatterier (Conversi et al, ). På samma sätt kan Conversi et al. () observerade att även om amfetamin har inducerat lokomotorisk sensibilisering i C57BL / 6J- och DBA / 2J-möss, ökades ΔFosB i kärnans accumbens av C57BL / 6J, men inte av sensibiliserade DBA / 2J-möss. Sammantaget tyder dessa studier på att ackumulering av ΔFosB i nukleinsymboler inte är nödvändig för uttryck av lokomotorisk sensibilisering. Således kan ökningen av uttrycket för detta protein, vilket hittades i vissa studier, vara en korrelationsobservation.

Lägre dopaminnivåer i synaptiska och reducerade dopaminerga toner, som observeras hos ungdomliga gnagare, kan kanske rättfärdiga förändringarna i ΔFosB i kärnan accumbens efter långvarig stressexponering hos ungdomar, eftersom aktiveringen av dopaminerga receptorer har visat sig vara avgörande för ökning av ackumulering av ΔFosB i kärnan accumbens efter upprepad psykostimulant administrering (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

Sammanfattningsvis ökade upprepad spärrspänning amfetamininducerad rörelse hos både vuxna och ungdomar. Dessutom verkar stress och amfetamin förändra transkription av ΔFosB på ett åldersberoende sätt.

Författarbidrag

Experimenten planerades av PECO, PCB, RML, FCC och CSP, utförd av PECO, PCB, RML, FCC, MTM och manuskriptet skrevs av FCC, PECO, PCB, RML och CSP.

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Författarna uppskattar det utmärkta tekniska biståndet från Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli och Rosana FP Silva. Detta arbete stöddes av Fundação de Amparo i Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Referensprojekt

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stress och utveckling: beteende och biologiska konsekvenser. Dev. Psychopathol. 13, 473-489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Antal sexuella partners och föreningar med initiering och intensitet av substansanvändning. AIDS Behav. 15, 869-874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted antigener: stabila varianter av ΔFosB inducerad i hjärnan genom kroniska behandlingar. J. Neurosci. 17, 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). Reglering av delta FosB och FosB-liknande proteiner genom elektrokonvulsiv anfall och kokainbehandlingar. Mol. Pharmacol. 48, 880-889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000). Induktion av cyklinberoende kinas 5 i hippocampus genom kroniska elektrokonvulsiva anfall: [Delta] FosBs roll. J. Neurosci. 20, 8965-8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celltypsspecifik överuttryck av FosB ökar incitamentet för kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokain förändrar på olika sätt beteende och neurokemi hos periadolescent vuxna råttor. Dev. Brain Res. 138, 27-34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). DeltaFosB ackumulering i ventro-medial caudate ligger under induktionen men inte uttrycket av beteendessensibilisering med både upprepad amfetamin och stress. Eur. J. Neurosci. 27, 191-201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Förening mellan striatal ackumulering av FosB / ΔFosB och långvarig psykomotorisk sensibilisering för amfetamin hos möss beror på den genetiska bakgrunden. Behav. Brain Res. 217, 155-164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Upprepad social nederlagsspänning, kokain eller morfin. Effekter på beteendssensibilisering och intravenös kokain självförvaltning "binges". Psykofarmakologi (Berl) 158, 388-398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stressinducerad återinställning av amfetamin-konditionerad platspreferens och förändringar i tyrosinhydroxylas i kärnan accumbens hos ungdomar. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160-165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Stressinducerad korsensibilisering till amfetamin är relaterad till förändringar i det dopaminerga systemet. J. Neural Transm. (Wien) 119, 415-424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Socialt nederlagsspänning hos råttor: eskalering av kokain och "speedball" binge självadministration, men inte heroin. Psykofarmakologi (Berl) 215, 165-175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). Kartlägga utvecklingsbanan av stresseffekter: pubescence som riskfönster. Psychoneuroendocrinology 52, 168-175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). Läkemedelsupplevelse primer primärt Fosb-geninducerbarhet i råttkärnans accumbens. J. Neurosci. 32, 10267-10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1- och D2-dopamin- och opiatreceptorer är involverade i restriktionsspänningsinducerad sensibilisering för de psykostimulerande effekterna av amfetamin. Pharmacol. Bochem. Behav. 58, 9-14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spjut LP (2009). Social och icke-social ångest hos ungdomar och vuxna råttor efter upprepad återhållsamhet. Physiol. Behav. 97, 484-494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Barnsjukdomens roll i neurobiologi av humör och ångestsjukdomar: prekliniska och kliniska studier. Biol. Psykiatri 49, 1023-1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Hoppas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan av kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hoppas BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Kokaininducerad lokomotorisk aktivitet och Fos-uttryck i nukleinsymboler är sensibiliserade under 6 månader efter upprepad kokainadministration utanför hemburet. Eur. J. Neurosci. 24, 867-875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Izenwasser S., franska D. (2002). Tolerans och sensibilisering mot de lokomotoriska aktiviserande effekterna av kokain medieras via oberoende mekanismer. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877-882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Uttryck av transkriptionsfaktorn FosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur 401, 272-276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamin eller kokain begränsar förmågan hos senare erfarenhet att främja strukturell plasticitet i neocortex och kärnan accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10523-10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos som transkriptionsfaktor: en stressfull (re) vy från en funktionell karta. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Särskilt svar från ungdomss möss till akut och kronisk stress och till amfetamin: Bevis på könsskillnader. Behav. Brain Res. 130, 117-125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psykobiologiska riskfaktorer för sårbarhet mot psykostimulantia hos mänskliga ungdomar och djurmodeller. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993-1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Macr. S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Riskupptagande beteende hos ungdomss möss: psykobiologiska determinanter och tidigt epigenetiskt inflytande. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19-31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Kokaininducerad dendritisk ryggradbildning i D1- och D2-dopaminreceptorinnehållande mediumspina neuroner i nukleinsymboler. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3399-3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Maternaseparation påverkar kokaininducerad rörelse och respons på nyhet hos ungdomar, men inte hos vuxna råttor. Brain Res. 1013, 83-90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: en molekylär växel för långsiktig anpassning i hjärnan. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146-154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Social stress, terapeutik och drogmissbruk: prekliniska modeller av eskalerat och deprimerat intag. Pharmacol. Ther. 120, 102-128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Transkriptionsmekanismer för missbruk: ΔFosBs roll. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: en transkriptionsregulator av stress- och antidepressiva reaktioner. Eur. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: en hållbar molekylärbrytare för missbruk. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11042-11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: en molekylär mediator av långvarig neural och beteendemässig plasticitet. Brain Res. 835, 10-17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB är väsentlig för förstärkning av stresstolerans och motverkar lokomotorisk sensibilisering med ΔFosB. Biol. Psykiatri 70, 487-495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Råtta Förbränningen i Stereotaxiska Koordinater. 5th Edn. San Diego, CA: Academic Press.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Induktion av ΔFosB i belöningsrelaterade hjärnstrukturer efter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Platser KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Natur- och drogbelöningar agerar på gemensamma neurala plasticitetsmekanismer med ΔFosB som en nyckelmedlare. J. Neurosci. 33, 3434-3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Sensibilisering till stress: de uthålliga effekterna av tidigare stress på amfetamininducerat rotationsbeteende. Life Sci. 37, 1039-1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Incitament sensibiliseringsteori av missbruk: några aktuella problem. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137-3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Ålders- och kön-beroende amfetamin självadministration hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 196, 71-81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spjut LP (2000a). Modellering av ungdomsutveckling och alkoholanvändning hos djur. Alkohol. Res. Hälsa. 24, 115-123. [PubMed]
  • Spjut LP (2000b). Den ungdomliga hjärnan och åldersrelaterade beteendemässiga manifestationer. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417-463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spjut LP, Broms SC (1983). Periadolescence: åldersberoende beteende och psykofarmakologisk responsivitet hos råttor. Dev. Psychobiol. 16, 83-109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Större beteendeeffekter av stress i omogna jämfört med mogna manliga möss. Physiol. Behav. 63, 143-145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Bevis för dopaminreceptor beskärning mellan ungdom och vuxen ålder i striatum men inte kärnan accumbens. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167-172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Cross Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenes av beteendessensibilisering och konditionerad platspreferens inducerad av psykostimulanter i laboratoriegnagare. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163-178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Förändringar i dopaminerg och glutamatergisk överföring vid induktion och uttryck av beteendessensibilisering: en kritisk granskning av prekliniska studier. Psykofarmakologi (Berl) 151, 99-120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensibiliseringsprocesser i narkotikamissbruk. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 3, 179-195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). Serumresponsfaktorn främjar motståndskraft mot kronisk social stress genom induktion av ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Ungdomar är mer utsatta för kokainberoende: beteendemässiga och elektrofysiologiska bevis. J. Neurosci. 33, 4913-4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Socialt beslag stress-inducerad sensibilisering och eskalerad kokain självadministration: rollen för ERK-signalering i råtta ventral tegmentalområdet. Psykofarmakologi (Berl) 232, 1555-1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Stress- och gnagaremodeller av narkotikamissbruk: roll av VTA-accumbens-PFC-amygdala-kretsen. Drug Discov. Idag Dis. Modeller 5, 259-270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]