J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Abstrakt
Stabila förändringar i neuronalt genuttryck har studerats som mediatorer av beroende stater. Av särskilt intresse är transkriptionsfaktorn FFosB, en trunkerad och stabil FosB-genprodukt vars uttryck i kärnan accumbens (NAc), en nyckelbelöningsregion, induceras genom kronisk exponering för praktiskt taget alla missbruksmedel och reglerar deras psykomotoriska och givande effekter.
Fosforylering vid Ser (27) bidrar till ΔFosBs stabilitet och ackumulering efter upprepad exponering för läkemedel, och oditt senaste arbete visar att proteinkinas CaMKIIa fosforylerar ΔFosB vid Ser (27) och reglerar dess stabilitet in vivo.
Här identifierar vi ytterligare två sidor på ΔFosB som fosforyleras in vitro av CaMKIIa, Thr (149) och Thr (180), och demonstrera deras reglering in vivo av kronisk kokain. Vi visar att fosfomimetisk mutation av Thr (149) (T149D) dramatiskt ökar AP-1 transkriptionell aktivitet medan alaninmutation inte påverkar transkriptionell aktivitet jämfört med vildtyp (WT) ΔFosB.
Användning av viral-medierad genöverföring av in vivo ΔFosB-T149D eller ΔFosB-T149A in mus NAc bestämde vi att överuttryck av ΔFosB-T149D i NAc leder till ökad rörelseaktivitet som svar på en initial låg dos kokain än WT ΔFosB, medan överuttryck av ΔFosB-T149A producerar inte den psykomotoriska sensibiliseringen för kronisk lågdos kokain som ses efter överuttryck av WT ΔFosB och upphäver sensibiliseringen som ses hos kontrolldjur vid högre kokaindoser.
Vi visar vidare att mutation av Thr (149) inte påverkar stabiliteten hos ΔFosB överuttryckt i mus NAc, vilket tyder på att beteendeeffekterna av dessa mutationer drivs av deras förändrade transkriptionsegenskaper.
Copyright © 2014 författarna 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
NYCKELORD:
CaMKII; accumbens; kokain; fosforylering; transkription; δFosB
;
