Transkriptionsmekanismer för missbruk: roll av ΔFosB (2008)

KOMMENTARER: Eric Nestler lägger ut mycket av detaljerna om DeltaFosB och missbruk. (Mer har sedan dess upptäckts.) Enkelt uttryckt stiger DeltaFosB i belöningskretsen som svar på kronisk konsumtion av missbruksdroger och vissa naturliga belöningar. Dess evolutionära syfte är att få dig att få det medan det blir bra (mat och sex) - det vill säga sensibilisera belöningscentret. Supernormala versioner av naturliga belöningar kan dock leda till överkonsumtion och ackumulering av DeltaFosB ... och hjärnförändringar som orsakar mer begär och mer binging. Intressant är att tonåringar producerar mycket mer DeltaFosB än vuxna, vilket är en anledning till att de är mer mottagliga för missbruk.


FULLSTUDIE

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktober 2008 vol. 363 nr. 1507 3245-3255

+ Författaranslutningar Institutionen för neurovetenskap, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

Abstrakt

Reglering av genuttryck anses vara en trolig mekanism för drogberoende, med tanke på stabiliteten hos beteendeavvikelser som definierar ett beroende tillstånd. Bland många transkriptionsfaktorer som är kända för att påverka missbruksprocessen är en av de bäst karakteriserade ΔFosB, som induceras i hjärnans belöningsregioner genom kronisk exponering för praktiskt taget alla missbrukande läkemedel och förmedlar sensibiliserade reaktioner på läkemedelsexponering. Eftersom ΔFosB är ett starkt stabilt protein representerar det en mekanism genom vilken droger producerar varaktiga förändringar i genuttryck långt efter att läkemedelsanvändningen upphört. Studier pågår för att utforska detaljerade molekylära mekanismer genom vilka ΔFosB reglerar målgener och producerar dess beteendeeffekter. Vi närmar oss denna fråga genom att använda DNA-uttryckssammanträden i kombination med analysen av kromatinreformering-förändringar i posttranslationella modifieringar av histoner vid läkemedelsreglerade genpromotorer-för att identifiera gener som regleras av missbruksmedel via induktionen av ΔFosB och för att få insikt in i de involverade detaljerade molekylära mekanismerna. Våra fynd upprättar chromatin remodeling som en viktig regleringsmekanism som ligger bakom läkemedelsinducerad beteendets plasticitet och lovar att avslöja fundamentalt nytt inblick i hur ΔFosB bidrar till missbruk genom att reglera uttrycket av specifika målgener i hjärnbelöningsbanor.

1. Introduktion

Studien av missbrukets transkriptionsmekanismer bygger på hypotesen att reglering av genuttryck är en viktig mekanism genom vilken kronisk exponering för missbrukande läkemedel orsakar långvariga förändringar i hjärnan, som ligger till grund för beteendeavvikelser som definierar beroendestillstånd (Nestler 2001). En följd av denna hypotes är att läkemedelsinducerad förändring i dopaminerg och glutamatergisk överföring och i morfologin hos vissa neuronala celltyper i hjärnan, som har korrelerats med ett beroende tillstånd, förmedlas delvis genom förändringar i genuttryck.

Arbete under de senaste 15 åren har gett ökande bevis för en roll för genuttryck i drogberoende, eftersom flera transkriptionsfaktorer - proteiner som binder till specifika responselement i promotorregionerna för målgener och reglerar dessa generns uttryck - har varit inblandade i läkemedelsåtgärd. Framstående exempel innefattar ΔFosB (ett Fos-familjeprotein), cAMP-responselementbindande protein (CREB), inducerbar cAMP-tidig repressor (ICER), aktiverande transkriptionsfaktorer (ATF), tidiga tillväxtresponsproteiner (EGR), kärnbärande accumener 1 (NAC1 ), kärnfaktor KB (NFκB) och glukokortikoidreceptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Denna översyn fokuserar på ΔFosB, som verkar spela en unik roll i beroendeprocessen, som ett sätt att illustrera de typer av experimentella metoder som har använts för att undersöka transkriptionsmekanismer för missbruk.

2. Induktion av ΔFosB i kärnan accumbens med missbruk

ΔFosB kodas av fosB-genen (figur 1) och delar homologi med andra Fos familjetransskriptionsfaktorer, som inkluderar c-Fos, FosB, Fra1 och Fra2 (Morgan & Curran 1995). Dessa Fos-familjeproteiner heterodimeriseras med Jun-familjeproteiner (c-Jun, JunB eller JunD) för att bilda transkriptionsfaktorer med aktiv aktivatorprotein-1 (AP-1) som binder till AP-1-ställen (konsensussekvens: TGAC / GTCA) närvarande i promotorer av vissa gener för att reglera deras transkription. Dessa Fos-familjeproteiner induceras snabbt och övergående i specifika hjärnområden efter akut administrering av många missbruksmedel (figur 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Dessa svar ses mest framträdande i nukleins accumbens och dorsal striatum, vilka är viktiga medlare av läkemedlets givande och lokomotoriska verkningar. Alla dessa Fos-familjeproteiner är emellertid mycket instabila och återgår till basala nivåer inom några timmar efter administrering av läkemedel.

Figur 1

Biokemisk grund för ΔFosBs unika stabilitet: (a) FosB (338 aa, Mr ungefär. 38 kD) och (b) AFosB (237 aa, Mr cirka. 26 kD) kodas av fosB-genen. ΔFosB genereras genom alternativ skarvning och saknar de C-terminala 101 aminosyrorna som finns i FosB. Två mekanismer är kända som står för ΔFosBs stabilitet. För det första saknar ΔFosB två degrondomäner som finns i C-änden av FosB i full längd (och finns också i alla andra Fos-familjeproteiner). En av dessa nedbrytningsdomäner riktar sig mot FosB för ubiquitination och nedbrytning i proteasomen. Den andra degrondomänen riktar sig mot FosB-nedbrytning med en ubiquitin- och proteasomoberoende mekanism. För det andra fosforyleras ΔFosB av kaseinkinas 2 (CK2) och troligen av andra proteinkinaser (?) Vid dess N-terminal, vilket ytterligare stabiliserar proteinet. 

Figur 2

Schema som visar gradvis ackumulering av ΔFosB jämfört med den snabba och transienta induceringen av andra Fos-familjeproteiner som svar på missbruksmissbruk. (a) Autoradiogrammet illustrerar differentialinduceringen av Fos-familjeproteiner i kärnans accumbens genom akut stimulering (1-2 timmar efter en enda kokainexponering) jämfört med kronisk stimulering (1-dag efter upprepad kokainexponering). (b) (i) Flera vågor av Fos-familjeproteiner (innefattande c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform) och eventuellt (?) Fra1, Fra2) induceras i nukleinsaccumbens och dorsala striatala neuroner genom akut administrering av missbruk. Också inducerad är biokemiskt modifierade isoformer av FFosB (35-37 kD); De induceras vid låga nivåer genom akut läkemedelsadministration, men kvarstår i hjärnan under långa perioder på grund av deras stabilitet. (ii) Med upprepad (t ex två gånger dagligen) läkemedelsadministration inducerar varje akut stimulans en låg nivå av de stabila FosB-isoformerna. Detta indikeras av den nedre uppsättningen överlappande linjer som indikerar ΔFosB inducerad av varje akut stimulans. Resultatet är en gradvis ökning av de totala nivåerna av ΔFosB med upprepade stimuli under en kronisk behandling. Detta indikeras av den ökande steglinjen i diagrammet.

Mycket olika svar ses efter kronisk administrering av missbruksmissbruk (figur 2). Biokemiskt modifierade isoformer av FFosB (Mr 35-37 kD) ackumuleras inom samma hjärnområde efter upprepad läkemedelsexponering, medan alla andra Fos-familjemedlemmar visar tolerans (dvs. minskad induktion jämfört med initiala läkemedelsexponeringar; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Sådan ackumulering av ΔFosB har observerats för praktiskt taget alla droger av missbruk (tabell 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), även om olika droger skiljer sig något i den relativa grad av induktion som ses i nukleins accumbenskärna mot skal och dorsalstriatum (Perrotti et al. 2008). Åtminstone för vissa missbrukande läkemedel verkar induktionen av ΔFosB selektiv för den dynorfininnehållande delmängden av medelstora nervceller som finns i dessa hjärnregioner (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), även om det behövs mer arbete för att fastställa detta med säkerhet. 35-37 kD-isoformerna av ΔFosB dimeriserar övervägande med JunD för att bilda ett aktivt och långvarigt AP-1-komplex inom dessa hjärnregioner (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Läkemedelsinduktionen av ΔFosB i nukleär accumbens verkar vara ett svar på läkemedlets farmakologiska egenskaper i sig och inte relaterat till det medicinala läkemedelsintaget, eftersom djur som själv administrerar kokain eller mottager yoked droginjektioner visar ekvivalent induktion av denna transkriptionsfaktor i denna hjärnregion (Perrotti et al. 2008).

Tabell 1

Droger av missbruk som är kända för att inducera ΔFosB i kärnan accumbens efter kronisk administrering.

opiatera
kokaina
amfetamin
metamfetamin
nikotina
etanola
fencyklidin
cannabinoider

·       en induktion rapporterad för självadministrerad läkemedel utöver läkemedlet för undersökare administrerad. Droginduktion av FFosB har påvisats hos både råttor och möss, med undantag för följande: Endast mus, cannabinoider; endast råtta, metamfetamin, fencyklidin.

Than 35-37 kD ΔFosB isoformer ackumuleras vid kronisk drogexponering på grund av deras utomordentligt långa halveringstid (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Däremot finns det inget bevis på att splitsningen av ΔFosB eller stabiliteten hos dess mRNA regleras genom läkemedelsadministration. Som ett resultat av dess stabilitet fortsätter därför AFosB-proteinet i neuroner i åtminstone flera veckor efter att läkemedelsexponeringen har upphört. Vi vet nu att denna stabilitet beror på följande två faktorer (figur 1): (i) frånvaron av två degrondomäner i ΔFosB, vilka är närvarande vid C-änden av FosB i full längd och alla andra Fos-familjeproteiner och riktar dessa proteiner till snabb nedbrytning och (ii) fosforyleringen avFosB vid dess N-terminus av kasein kinas 2 och kanske andra proteinkinaser (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tstabiliteten hos ΔFosB-isoformema ger en ny molekylär mekanism genom vilken läkemedelsinducerade förändringar i genuttryck kan kvarstå trots relativt långa perioder av läkemedelsuttag. Vi har därför föreslagit att ΔFosB fungerar som en hållbar "molekylär växel" som hjälper till att initiera och sedan upprätthålla ett beroende tillstånd (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Rollen av ΔFosB i kärnan accumbens vid reglering av beteendemässiga svar på missbruksmissbruk

Insikt i ΔFosBs roll i narkotikamissbruk har kommit till stor del från studien av bitransgena möss, där ΔFosB kan induceras selektivt inom kärnans accumbens och dorsalstriatum hos vuxna djur (Kelz et al. 1999). Viktigt, dessa möss överuttrycka ΔFosB selektivt i det dynorfinhaltiga mediet snygga neuroner, där läkemedlen tros inducera proteinet. Den beteendemässiga fenotypen hos de ΔFosB-överuttryckta mössen, som på vissa sätt liknar djur efter kronisk drogexponering, sammanfattas i tabell 2. Mössen visar ökade lokomotoriska reaktioner på kokain efter akut och kronisk administrering (Kelz et al. 1999). De visar också ökad känslighet för de givande effekterna av kokain och morfin i plats-konditioneringsanalyser (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006) och självadministrera lägre doser kokain än kullkammar som inte överuttrycker ΔFosB (Colby et al. 2003). I övrigt överdriver ΔFosB-överuttryck i nukleinsubstanser utvecklingen av opiatiskt fysiskt beroende och främjar opiatanalgetisk tolerans (Zachariou et al. 2006). Däremot är ΔFosB-uttryckande möss normala i flera andra beteendemässiga domäner, inklusive rumslig inlärning som bedöms i Morris-vattendyran (Kelz et al. 1999).

Transkriptionsmekanismer för missbruk: ΔFosBs roll

Tabell 2

Beteendemässig fenotyp vid ΔFosB-induktion i dynorfin + neuroner av nukleinsubstrument och dorsalstriatuma.

STIMULANSFENOTYP
kokainökade lokomotoriska reaktioner vid akut administrering
ökad lokomotorisk sensibilisering för upprepad administrering
ökad konditionerad platspreferens vid lägre doser
ökat förvärv av kokain självadministration vid lägre doser
ökad incitament motivation i progressiv förhållande procedur
morfinökad konditionerad platspreferens vid lägre läkemedelsdoser
ökad utveckling av fysiskt beroende och uttag
minskade initiala analgetiska reaktioner, ökad tolerans
alkoholökade anxiolytiska reaktioner
hjulkörningökat hjulkörning
sackarosökat incitament för sackaros i progressiv förhållande
hög fetthaltökade ångestliknande reaktioner vid avlägsnande av hög fetthalt
könökat sexuellt beteende

·       a Fenotyperna som beskrivs i denna tabell fastställs vid inducerbar överuttryck av FFosB i bitransgena möss där ΔFosB-uttryck är riktat mot dynorfin + neuroner hos kärnans accumbens och dorsalstriatum; flera gånger lägre nivåer av ΔFosB ses i hippocampus och frontal cortex. I många fall har fenotypen direkt kopplats till ΔFosB-uttryck i nukleinsymboler per se genom användning av virusmedierad genöverföring.

Särskild inriktning på ΔFosB-överuttryck till kärnans accumbens, med användning av virusmedierad genöverföring, har givit ekvivalenta data (Zachariou et al. 2006), vilket indikerar att denna speciella hjärnregion kan redovisa fenotypen observerad i de bitransgena mössen, där ΔFosB också uttrycks i dorsalstriatum och i mindre utsträckning i vissa andra hjärnregioner. Dessutom, inriktning på det enkefalininnehållande mediet spinya neuronerna i nukleär accumbens och dorsalstriatum i olika linjer av bitransgena möss som misslyckas med att visa de flesta av dessa beteendemässiga fenotyper, implicerar specifikt dynorfin + nuklein accumbens neuroner i dessa fenomen.

I motsats till överuttrycket av FFosB producerar överuttryck av ett mutant Jun-protein (AcJun eller AJunD) som fungerar som en dominerande negativ antagonist av AP-1-medierad transkription - genom användning av bitransgena möss eller virusmedierad genöverföring det motsatta beteendeeffekter (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TDessa data indikerar att induktionen av ΔFosB i dynorfininnehållande medelstarka nervceller i kärnan accumbens ökar djurets känslighet för kokain och andra missbrukande droger, och kan representera en mekanism för relativt långvarig sensibilisering för drogerna.

Effekterna av ΔFosB kan sträcka sig långt utöver reglering av läkemedelskänslighet per se till mer komplexa beteenden relaterade till missbruksprocessen. Möss som överuttrycker ΔFosB arbetar hårdare för att själv administrera kokain i progressiv förhållande självadministrationsanalyser, vilket tyder på att ΔFosB kan sensibilisera djur till de incitament motiverande egenskaperna hos kokain och därigenom leda till en benägenhet för återfall efter drogavhämtning (Colby et al. 2003). ΔFosB-overuttryckande möss visar också förbättrade anxiolytiska effekter av alkohol (Picetti et al. 2001), en fenotyp som har förknippats med ökat alkoholintag hos människor. Tillsammans föreslår dessa tidiga fynd att ΔFosB, förutom att öka känsligheten för missbruksmissbruk, producerar kvalitativa förändringar i beteende som främjar läkemedelssökande beteende och stöder ovanstående uppfattning att ΔFosB fungerar som en hållbar molekylströmbrytare för de beroende stat. En viktig fråga i den nuvarande undersökningen är huruvida ΔFosB-ackumulering under läkemedelsexponering främjar läkemedelssökande beteende efter längre uttagsperioder, även efter att ΔFosB-nivåer har normaliserats (se nedan).

4. Induktion av ΔFosB i kärnan accumbens med naturliga belöningar

Kärnan accumbens tros fungera normalt genom att reglera svar på naturliga fördelar, såsom mat, dryck, sex och sociala interaktioner. Som ett resultat finns det ett stort intresse för en möjlig roll i denna hjärnregion i så kallade naturliga missbruk (t.ex. patologisk överätning, spel, motion, etc.). Djurmodeller av sådana tillstånd är begränsade; likväl har vi och andra funnit att höga konsumtionsnivåer av flera typer av naturliga belöningar leder till ackumulering av stabila 35-37 kD-isoformer av ΔFosB i kärnan accumbens. Detta har ses efter höga hjulnivåer (Werme et al. 2002) såväl som efter kronisk konsumtion av sackaros, fet mat eller sex (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. i pressen). I vissa fall är denna induktion selektiv för dynorfinen + delmängden av medelstarka nervceller (Werme et al. 2002). Studier av inducerande, bitransgena möss och av virusmedierad genöverföring har visat att överuttryck av ΔFosB i nukleinsymboler ökar drivanvändningen och konsumtionen för dessa naturliga fördelar, medan överuttrycket av ett dominerande negativt Jun-protein utövar motsatt effektt (tabell 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Dessa fynd tyder på att ΔFosB i denna hjärnregion sensibiliserar djur inte bara för läkemedelsbelöningar utan också för naturliga belöningar och kan bidra till tillstånd av naturlig beroende.

5. Induktion av ΔFosB i kärnan accumbens genom kronisk stress

Med tanke på det väsentliga beviset att ΔFosB induceras i nukleär accumbens genom kronisk exponering för läkemedel och naturliga belöningar var det intressant att observera att ΔFosB också induceras starkt i denna hjärnområde efter flera former av kronisk stress, inklusive spärrspänning, kronisk oförutsägbar stress och socialt nederlag (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Till skillnad från droger och naturliga belöningar ses emellertid denna induktion i större omfattning i denna hjärnregion genom att den observeras framträdande i både dynorfin + och enkefalin + delmängder av medelstora snygga neuroner. Tidiga bevis tyder på att denna induktion av ΔFosB kan representera ett positivt, klibbande svar som hjälper en individ att anpassa sig till stressen. Denna hypotese stöds av preliminära funn att övertryck av ΔFosB i nukleär accumbens, genom användning av inducerande, bitransgena möss eller virusmedierade genöverföringar, utövar antidepressiva-liknande svar i flera beteendeanalyser (t.ex. socialt nederlag, tvångsvattentest) medan ΔcJun-uttryck orsakar pro-depressionsliknande effekter (Vialou et al. 2007). Dessutom utövar den kroniska administreringen av vanliga antidepressiva läkemedel en effekt som liknar stress och inducerar ΔFosB i denna hjärnområde. Medan ytterligare arbete behövs för att validera dessa resultat, skulle en sådan roll överensstämma med de observationer som ΔFosB ökar känsligheten i hjärnans belöningskretsar och kan därmed hjälpa djur att klara sig under perioder av stress. Intressant är denna hypotesiserade roll för ΔFosB i nukleinsymboler som liknar den som nyligen har visats för periaqueductal grå där transkriptionsfaktorn också induceras av kronisk stress (Berton et al. 2007).

6. Målgener för ΔFosB i nucleus accumbens

Eftersom ΔFosB är en transkriptionsfaktor, producerar det förmodligen denna intressanta beteendemässiga fenotyp i nukleär accumbens genom att förstärka eller undertrycka uttryck av andra gener. Som visas i figur 1, ΔFosB är en trunkerad produkt av fosB-genen som saknar det mesta av den C-terminala transaktiveringsdomänen som finns närvarande i full längd FosB men behåller dimeriserings- och DNA-bindande domänerna. ΔFosB binder till Jun familjemedlemmar och den resulterande dimeren binder AP-1-ställen i DNA. Vissa in vitro-studier tyder på att eftersom ΔFosB saknar mycket av sin transaktionsdomän, fungerar den som en negativ regulator för AP-1-aktiviteten, medan flera andra visar att ΔFosB kan aktivera transkription vid AP-1-ställen (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Genom att använda våra inducerbara, bitransgena möss som överuttrycker ΔFosB eller dess dominanta negativa ΔcJun och analyserande genuttryck på Affymetrix-chips visade vi att i kärnan accumbens in vivo, ΔFosB fungerar primärt som en transkriptionsaktivator, medan den tjänar som repressor för en mindre delmängd av gener (McClung & Nestler 2003). jagNterestingly är denna differentialaktivitet av ΔFosB en funktion av varaktigheten och graden av ΔFosB-uttryck, med korta, lägre nivåer som leder till mer genrepression och långsiktiga högre nivåer som leder till mer genaktivering. Detta överensstämmer med konstaterandet att kortsiktiga och långsiktiga ΔFosB-uttryck leder till motsatta effekter på beteende: Kortsiktigt ΔFosB-uttryck, som uttrycket av ΔcJun, minskar kokainpreferensen, medan längre termen ΔFosB-uttryck ökar kokainpreferensen (McClung & Nestler 2003). Mekanismen som är ansvarig för detta skift är för närvarande under utredning. En ny möjlighet, som fortfarande är spekulativ, är att ΔFosB vid högre nivåer kan bilda homodimerer som aktiverar AP-1 transkription (Jorissen et al. 2007).

Flera målgener av ΔFosB har fastställts med användning av en kandidatgen-strategi (tabell 3). En kandidatgen är GluR2, en alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) glutamatreceptor-subenheten (Kelz et al. 1999). ΔFosB-överuttryck i inducerbara bitransgena möss selektivt ökar GluR2-uttrycket i nukleobatterier, utan någon effekt som ses på flera andra AMPA-glutamatreceptor-subenheter analyserade, medan ΔcJun-uttryck blockerar förmågan hos kokain att uppreglera GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1-komplex innefattande ΔFosB (och sannolikt JunD) binder en konsensus AP-1-plats närvarande i GluR2-promotorn. Vidare ökar GluR2-överuttryck via virusmedierad genöverföring de givande effekterna av kokain, precis som långvarig ΔFosB-överuttryck (Kelz et al. 1999). Eftersom GluR2-innehållande AMPA-kanaler har en lägre övergripande konduktans jämfört med AMPA-kanaler som inte innehåller denna subenhet, kan kokain- och FFB-medierad uppreglering av GluR2 i nukleinsubstrumenter åtminstone delvis för de reducerade glutamatergiska svaren ses i dessa neuroner efter kronisk drogexponering (Kauer & Malenka 2007; tabell 3).

Exempel på validerade mål för ΔFosB i nucleus accumbensa.

målhjärnregionen
↑ GluR2minskad känslighet för glutamat
↓ dynorfinbdownregulation av K-opioid feedback loop
↑ Cdk5expansion av dendritiska processer
↑ NFkBexpansion av dendritiska processer; reglering av cellöverlevnadsvägar
↓ c-Fosmolekylär växel från kortlivade Fos-familjeproteiner inducerades akut till ΔFosB inducerad kroniskt

·       a Även om ΔFosB reglerar expressionen av många gener i hjärnan (t.ex. McClung & Nestler 2003), listar tabellen endast de gener som uppfyller minst tre av följande kriterier: (i) ökad (↑) eller minskad (↓) expression vid ΔFosB överuttryck, (ii) ömsesidig eller ekvivalent reglering av AcJun, en dominerande negativ hämmare av AP-1-medierad transkription, (iii) AFosB-innehållande AP-1-komplex binder till AP-1-ställen i genens promotorregion, och ( iv) ΔFosB orsakar en liknande effekt på genpromotoraktivitet in vitro som sett in vivo.

·       b Trots bevis på att ΔFosB represserar dynorfingenen i drogmissbruksmodeller (Zachariou et al. 2006) finns det andra bevis på att det kan verka att aktivera genen under olika omständigheter (se Cenci 2002).

Tabell 3

Exempel på validerade mål för ΔFosB i nucleus accumbensa.

En annan kandidatmålgen för ΔFosB i nukleär accumbens är opioidpeptiden, dynorfinen. Kom ihåg att ΔFosB verkar induceras av missbrukande läkemedel specifikt i dynorfinproducerande celler i denna hjärnregion. Misbruk av droger har komplexa effekter på dynorfinuttryck, med ökningar eller minskningar som ses beroende på de behandlingsbetingelser som används. Dynorfingenen innehåller AP-1-liknande ställen, som kan binda ΔFosB-innehållande AP-1-komplex. Vidare har vi visat att induktionen av ΔFosB undertrycker dynorfin-genuttryck i nukleinsymboler (Zachariou et al. 2006). Dynorfin antas aktivera K-opioidreceptorer på VTA-dopaminneuroner och hämma dopaminerg överföring och därigenom nedreglera belöningsmekanismer (Shippenberg & Rea 1997). HEnce kan ΔFosB-förtrycket av dynorfinuttryck bidra till förbättringen av belöningsmekanismer som medieras av denna transkriptionsfaktor. Det finns nu direkta bevis som stöder inblandningen av dynorfin-repression i ΔFosBs beteendefenotyp (Zachariou et al. 2006).

Nya bevis har visat att ΔFosB också förtrycker c-fos-genen som hjälper till att skapa molekylomkopplaren - från induktion av flera kortlivade Fos-familjeproteiner efter akut läkemedelsexponering för den övervägande ackumuleringen av ΔFosB efter kronisk läkemedelsexponering-Cited tidigare (Renthal et al. i pressen). Mekanismen som är ansvarig för ΔFosB-repression av c-fos-uttryck är komplex och är täckt nedan.

Ett annat tillvägagångssätt som användes för att identifiera målgener av ΔFosB har mätt de genuttrycksändringar som uppträder vid den inducerbara överuttryckningen av ΔFosB (eller ΔcJun) i nukleär accumbens med användning av DNA-expressionsarrayer, såsom beskrivits tidigare. Detta tillvägagångssätt har lett till identifieringen av många gener som upp- eller nedregleras av ΔFosB-uttryck i denna hjärnområde (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gener som verkar induceras genom ΔFosB: s handlingar som en transkriptionsaktivator är cyklinberoende kinas-5 (Cdk5) och dess kofaktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 induceras också av kronisk kokain i nukleär accumbens, en effekt som blockeras på ΔcJun-uttryck och ΔFosB binder till och aktiverar Cdk5-genen via en AP-1-plats i dess promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 är ett viktigt mål för ΔFosB eftersom dess uttryck har blivit direkt kopplat till förändringar i fosforyleringstillståndet hos många synaptiska proteiner inklusive glutamatreceptor-subenheter (Bibb et al. 2001), liksom ökningar i dendritisk ryggradens densitet (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), i kärnan accumbens, som är associerade med kronisk kokainadministration (Robinson & Kolb 2004). Nyligen har reglering av Cdk5-aktivitet i nukleinsymboler direkt kopplats till förändringar i beteendeeffekterna av kokain (Taylor et al. 2007).

Ett annat ΔFosB-mål som identifieras med användning av mikroarrays är NFκB. Denna transkriptionsfaktor induceras i kärnans accumbens genom ΔFosB-överuttryck och kronisk kokain, en effekt som blockeras av ΔcJun-uttryck (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Nya bevis har föreslagit att induktion av NFKB också kan bidra till kokainens förmåga att inducera dendritiska ryggar i nervcellerna i nucleus accumbens (Russo et al. 2007). Dessutom har NFκB implicerats i några av de neurotoxiska effekterna av metamfetamin i striatala regioner (Asanuma & Cadet 1998). Observationen att NFκB är en målgen för ΔFosB betonar komplexiteten hos de mekanismer genom vilka ΔFosB medierar effekterna av kokain på genuttryck. Således skulle förutom generna som regleras av ΔFosB direkt via AP-1-ställen på genpromotorerna, AFosB förväntas reglera många ytterligare gener via förändrat uttryck av NFκB och förmodligen andra transkriptionella regulatoriska proteiners.

DNA-expressionsraderna ger en rik lista över många ytterligare gener som direkt eller indirekt kan riktas mot ΔFosB. Bland dessa gener är ytterligare neurotransmitterreceptorer, proteiner som är involverade i pre- och postsynaptiska funktioner, många typer av jonkanaler och intracellulära signaleringsproteiner, liksom proteiner som reglerar neuronal cytoskelett och celltillväxt (McClung & Nestler 2003). Ytterligare arbete behövs för att bekräfta var och en av dessa många proteiner som bona fide mål för kokain som verkar genom ΔFosB och för att fastställa den exakta rollen som varje protein spelar för att förmedla de komplexa neurala och beteendemässiga aspekterna av kokainverkan. I slutändan kommer det självklart att vara avgörande att flytta bortom analysen av individuella målgener till reglering av grupper av gener vars samordnade reglering förmodligen krävs för att förmedla det beroende tillståndet.

7. Induktion av ΔFosB i andra hjärnregioner

Diskussionen har hittills endast fokuserat på kärnan accumbens. Även om detta är en viktig hjärnbelöningsregion och viktig för missbrukarna av kokain och andra missbruksmissbruk är många andra hjärnregioner också avgörande för utvecklingen och upprätthållandet av ett beroendestillstånd. En viktig fråga är då huruvida ΔFosB som verkar i andra hjärnregioner utanför kärnan accumbens kan också påverka narkotikamissbruk. jagndeed, det finns nu ökande bevis för att stimulantia och opiatmissbruk av missbruk inducerar ΔFosB i flera hjärnregioner som är inblandade i olika aspekter av addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

En nyligen genomförd studie har systematiskt jämfört ΔFosB-induktion i dessa olika hjärnregioner över fyra olika missbruksmissbruk: kokain; morfin; cannabinoider; och etanol (tabell 4; Perrotti et al. 2008). Alla fyra droger inducerar transkriptionsfaktorn i varierande grad i nukleär accumbens och dorsalstriatum samt i prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, bed-kärnan i stria terminalen och interstitiella kärnan i den bakre delen av den främre kommissionen. Kokain och etanol ensam inducerar ΔFosB i lateral septum, alla droger med undantag för cannabinoider inducerar ΔFosB i periaqueductalgrået och kokain är unik för att framkalla ΔFosB i ergma-celler i gamma-aminosmörsyra (GABA) i det bakre ventrala tegmentområdet (Perrotti et al. 2005, 2008). Dessutom har det visat sig att morfin inducerar ΔFosB i ventral pallidum (McDaid et al. 2006a). I vart och ett av dessa regioner är det 35-37 kD-isoformerna av FFosB som ackumuleras vid kronisk drogexponering och kvarstår under relativt långa perioder under uttag.

Tabell 4

Jämförelse av hjärnregioner som visar ΔFosB-induktion efter kronisk exponering för representativa droger av missbruka.

 kokainmorfinetanolcannabinoider
kärnan accumbens    
 kärna++++
 skal++++
dorsal striatum++++
ventral pallidumbnd+ndnd
prefrontala cortexc++++
lateral septum+-+-
medial septum----
BNST++++
IPAC++++
hippocampus    
 tandat gyrus++-+
 CA1++++
 CA3++++
amygdala    
 basolaterala++++
 centrala++++
 medial++++
periaqueductal grå+++-
ventral tegmental area+---
substantia nigra----

·       a Tabellen visar inte de relativa nivåerna av ΔFosB induktion av de olika läkemedlen. Se Perrotti et al. (2008) för denna information.

·       b Effekten av kokain, etanol och cannabinoider på ΔFosB-induktion i ventral pallidum har ännu inte studerats, men sådan induktion har observerats som svar på metamfetamin (McDaid et al., 2006b).

·       c ΔFosB induktion ses i flera subregioner av prefrontal cortex, inklusive infralimbisk (medial prefrontal) och orbitofrontal cortex.

Ett viktigt mål för framtida forskning är att genomföra studier, som är analoga med de som beskrivits ovan för kärnan accumbens, för att avgränsa de neurala och beteendemässiga fenotyperna medierade av ΔFosB för var och en av dessa hjärnområden. Det här är ett enormt företag, men det är viktigt att förstå det globala inflytandet av ΔFosB på missbruksprocessen.

Vi har nyligen tagit ett betydelsefullt steg i detta avseende genom att använda viralt medierad genöverföring för att karakterisera verkan av FosB i ett subregion av prefrontal cortex, nämligen orbitofrontal cortex. Denna region har varit starkt inblandad i missbruk, i synnerhet för att bidra till impulsiviteten och kompulsiviteten som kännetecknar ett beroende tillstånd (Kalivas & Volkow 2005). Intressant, till skillnad från kärnan accumbens där själv administrerad och yoked kokain inducerar jämförbara nivåer av ΔFosB som noterat tidigare, vi observerade att kokain självadministration orsakar en multipel ökad induktion av ΔFosB i orbitofrontal cortex, vilket tyder på att detta svar kan relateras till volatilitetsaspekter av läkemedelsadministration (Winstanley et al. 2007). Vi använde sedan gnagare tester av uppmärksamhet och beslutsfattande (t.ex. femval seriell reaktionstid och fördröjning-diskonteringstest) för att avgöra om ΔFosB i orbitofrontal cortex bidrar till läkemedelsinducerade förändringar i kognition. Vi fann att kronisk kokainbehandling ger tolerans mot de kognitiva störningarna som orsakas av akut kokain. Viral-medierad överuttryck av ΔFosB inom denna region liknade effekterna av kronisk kokain, medan överuttryck av den dominerande negativa antagonisten, ΔJunD, förhindrar denna beteendemässiga anpassning. DNA-expressionsmikroarrayanalyser identifierade flera potentiella molekylära mekanismer som ligger till grund för denna beteendeförändring, inkluderande en kokain- och ΔFosB-medierad ökning av transkription av den metabotrofa glutamatreceptorn mGluR5 och GABAA receptor såväl som substans P (Winstanley et al. 2007). Inverkan av dessa och många andra förmodade ΔFosB-mål kräver ytterligare undersökning.

Dessa fynd tyder på att ΔFosB hjälper till att tolerera tolerans för kognitiva störande effekter av kokain. Användare som upplever tolerans för de skadliga effekterna av kokain är mer benägna att bli beroende av kokain, medan de som finner drogen mer störande på jobbet eller i skolan är mindre benägna att bli beroende (Shaffer & Eber 2002). Tolerans mot kognitiva störningar som orsakas av akut kokain hos erfarna individer kan därför underlätta bibehållandet av missbruk. På detta sätt kan ΔFosB-induktion i orbitofrontal cortex främja ett beroende beroende på dess verkningar i nukleär accumbens där ΔFosB främjar missbruk genom att öka läkemedlets givande och incitament motiverande effekter.

8. Epigenetiska mekanismer av ΔFosB-verkan

Fram till nyligen har alla studier av transkriptionsreglering i hjärnan förlitat sig på mätningar av steady-state mRNA-nivåer. Till exempel har sökandet efter ΔFosB-målgener involverat identifiering av mRNA upp- eller nedreglerat vid ΔFosB- eller ΔcJun-överuttryck, som nämnts tidigare. Denna analysnivå har varit mycket användbar för att identifiera förmodade mål för ΔFosB; Det är dock i sig begränsat att ge insikt i de bakomliggande mekanismerna. Snarare har alla studier av mekanismer förlitat sig på in vitro-åtgärder, såsom ΔFosB-bindning till en gens promotorsekvenser i gelskiftningsanalyser eller ΔFosB-reglering av en gens promotoraktivitet i cellkultur. Detta är otillfredsställande eftersom mekanismer för transkriptionsreglering visar dramatiska variationer från celltyp till celltyp, vilket gör det praktiskt taget helt okänt hur ett missbrukande läkemedel, eller ΔFosB, reglerar sina specifika gener i hjärnan in vivo.

Studier av epigenetiska mekanismer gör det möjligt för första gången att trycka kuvertet ett steg längre och direkt undersöka transkriptionsreglering i hjärnorna hos djur som uppträder (Tsankova et al. 2007). Historiskt beskriver termen epigenetik mekanismer genom vilka cellulära egenskaper kan arvas utan förändring i DNA-sekvensen. Vi använder termen bredare för att omfatta "strukturell anpassning av kromosomala regioner för att registrera, signalera eller fortsätta förändrade aktivitetsstater" (Fågel 2007). Således vet vi nu att genernas aktivitet styrs av kovalent modifiering (t.ex. acetylering, metylering) av histoner i generna i närheten och rekryteringen av olika typer av koaktivatorer eller transkriptionshämmare. Kromatinimmunutfällning (ChIP) -analyser gör det möjligt att dra nytta av denna växande kunskap om kromatinbiologi för att bestämma aktiveringstillståndet för en gen i en viss hjärnregion hos ett djur som behandlas med ett missbrukande läkemedel.

Exempel på hur studier av kromatinreglering kan hjälpa oss att förstå de detaljerade molekylära mekanismerna för verkan av kokain och ΔFosB ges i figur 3. Såsom nämnts ovan kan ΔFosB fungera som antingen en transkriptionsaktivator eller repressor beroende på den aktuella målgenen. För att få insikt i dessa åtgärder analyserade vi kromatintillståndet för två representativa genmål för ΔFosB, cdk5 som induceras av ΔFosB och c-fos som är undertryckta i kärnan accumbens. Kromatinimmunprecipitationsstudier visade att kokain aktiverar cdk5-genen i denna hjärnområde genom följande kaskad: ΔFosB binder till cdk5-genen och rekryterar sedan histon-acetyltransferaser (HAT, vilka acetylat i närheten histoner) och SWI-SNF-faktorer; båda åtgärderna främjar gentranskription (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kronisk kokain ökar ytterligare histonacetylering genom fosforylering och hämning av histon-deacetylaser (HDAC; som vanligtvis deacetylerar och undertrycker gener; Renthal et al. 2007). Kokain undertrycker däremot c-fos-genen: När ΔFosB binder till denna gen rekryterar den en HDAC och eventuellt histon-metyltransferaser (HMT; vilka metylat närliggande histoner) och därigenom hämmar c-fos transkription (figur 3; Renthal et al. i pressen). En central fråga är: vad avgör om ΔFosB aktiverar eller undertrycker en gen när den binder till den genens promotor?

Figur 3

Epigenetiska mekanismer av ΔFosB-verkan. Figuren illustrerar de mycket olika konsekvenserna när ΔFosB binder till en gen som den aktiverar (t ex cdk5) gentemot represser (t ex c-fos). (a) Vid cdk5-promotorn rekryterar ΔFosB HAT- och SWI-SNF-faktorer som främjar genaktivering. Det finns också bevis för uteslutning av HDAC (se text). (b) Vid cfospromotorn rekryterar AFosB HDAC1 såväl som kanske HMT som undertrycker genuttryck. A, P och M visar histon-acetylering, fosforylering respektive metylering.

Dessa tidiga studier av epigenetiska mekanismer för narkotikamissbruk är spännande eftersom de lovar att avslöja fundamentalt ny information om de molekylära mekanismerna genom vilka missbruksmedel reglerar genuttryck i nukleinsymboler och andra hjärnregioner. Kombinering av DNA-expressionsarrayer med så kallade ChIP på chip analyser (där förändringar i kromatinstruktur eller transkriptionsfaktorbindning kan analyseras genom bred) leder till identifiering av läkemedels- och FFB-målgener med mycket större nivåer av förtroende och fullständighet. Dessutom är epigenetiska mekanismer särskilt attraktiva kandidater för att förmedla de mycket långlivade fenomenen som är centrala för ett beroendestillstånd. På detta sätt ger läkemedels- och FFB-inducerade förändringar i histon-modifikationer och besläktade epigenetiska förändringar potentiella mekanismer genom vilka transkriptionsförändringar kan bestå länge efter att läkemedelsexponering upphör och kanske även efter att ΔFosB nedbryts till normala nivåer.

9. Slutsatser

Mönstret för induktion av ΔFosB i nucleus accumbens genom kronisk exponering för naturliga belöningar, stress eller missbrukande droger väcker en intressant hypotes om proteinets normala funktion i denna hjärnregion. Som avbildad i figur 2, det finns en märkbar nivå av ΔFosB i nucleus accumbens under normala förhållanden. Detta är unikt för striatala regioner, eftersom ΔFosB praktiskt taget inte kan detekteras någon annanstans i hjärnan vid baslinjen. Vi antar att nivåerna av ΔFosB i nucleus accumbens representerar en avläsning av individens exponering för emotionella stimuli, både positiva och negativa, integrerade över relativt långa tidsperioder med tanke på proteinets temporala egenskaper. De partiella skillnaderna i den cellulära specificiteten av ΔFosB-induktion genom att belöna kontra aversiva stimuli är dåligt förstådda och ytterligare arbete behövs för att belysa de funktionella konsekvenserna av dessa skillnader. Vi antar vidare att eftersom högre nivåer av känslomässig stimulering inducerar mer ΔFosB i nervkärnor, förändras neuronernas funktion så att de blir mer känsliga för givande stimuli. På detta sätt skulle induktion av ΔFosB främja belöningsrelaterat (dvs. emotionellt) minne genom afferenta projekt av nucleus accumbens. Under normala omständigheter skulle induktion av måttliga nivåer av ΔFosB genom givande eller aversiva stimuli vara anpassningsbar genom att förbättra ett djurs anpassningar till miljöutmaningar. Emellertid skulle den överdrivna induktionen av ΔFosB som ses under patologiska förhållanden (t.ex. kronisk exponering för ett missbrukande läkemedel) leda till överdriven sensibilisering av nucleus accumbens-kretsarna och i slutändan bidra till patologiskt beteende (t.ex. tvångsmässig läkemedelssökning och intag) associerad med drogberoende. ΔFosB-induktion i andra hjärnregioner skulle förmodligen bidra till distinkta aspekter av ett beroende tillstånd, vilket har föreslagits av de senaste fynden av ΔFosB-åtgärder i orbitofrontal cortex.

Om denna hypotes är korrekt väcker den den intressanta möjligheten att nivåer av ΔFosB i nucleus accumbens eller kanske andra hjärnregioner kan användas som en biomarkör för att bedöma tillståndet för aktivering av en individs belöningskretsar, liksom i vilken grad en individ är ”beroende”, både under utvecklingen av ett missbruk och dess gradvisa avtagande under långvarigt tillbakadragande eller behandling. Användningen av ΔFosB som en markör för ett tillstånd av missbruk har demonstrerats i djurmodeller. Ungdomsdjur visar mycket större induktion av FosB jämfört med äldre djur, i överensstämmelse med deras större sårbarhet för missbruk (Ehrlich et al. 2002). Dessutom dämpning av de givande effekterna av nikotin med en GABAB receptor-positiv allosterisk modulator är associerad med blockaden av nikotininduktion av ΔFosB i nukleinsymboler (Mombereau et al. 2007). Även om det är mycket spekulativt är det tänkbart att en liten molekyl PET-ligand med hög affinitet för ΔFosB kan användas för att diagnostisera beroendeframkallande störningar samt övervaka framsteg under behandlingen.

Slutligen representerar ΔFosB själv eller någon av de många gener som den reglerar - identifierade genom DNA-expressionsarrayer eller ChIP på chipanalyser - potentiella mål för utvecklingen av fundamentalt nya behandlingar för drogberoende. Vi tror att det är absolut nödvändigt att se bortom traditionella läkemedelsmål (t.ex. neurotransmittorreceptorer och transportörer) för potentiella behandlingsmedel för missbruk. Genomgenomfattande transkriptionskartor med dagens avancerade teknik ger en lovande källa till sådana nya mål i våra ansträngningar för att bättre behandla och i slutändan bota beroendeframkallande störningar.

Erkännanden

Avslöjande. Författaren rapporterar inga intressekonflikter för att förbereda denna översyn.

fotnoter

· Ett bidrag från 17 till en diskussionsmötesfråga 'Neurobiologin av missbruk: nya utsikter'.

· © 2008 The Royal Society

referenser

1.   

1. Alibhai IN,

2. Grön TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007-reglering av fosB- och FosB-mRNA-uttryck: in vivo och in vitro studier. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Induktion av NFκB i kärnbärande blodkroppar genom kronisk kokainadministration. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

3.   

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

1998-metamfetamininducerad ökning av striatal NFκB-DNA-bindande aktivitet dämpas i superoxid dismutas-transgena möss. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.   

1. Berton O,

2. et al.

2007-induktion av ΔFosB i periaqueductalgrået genom stress främjar aktiva coping-svar. Nervcell. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

5.   

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Effekter av kronisk exponering för kokain regleras av neuronproteinet Cdk5. Natur. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.   

1. Fågel A

2007 Perceptions av epigenetics. Natur. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Frånvaro av konserverad C-terminal degrondomän bidrar till ΔFosBs unika stabilitet. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

8.   

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 CREBs många ansikten. Trender Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.   

1. Cenci MA

2002 Transkriptionsfaktorer involverade i patogenesen av l-DOPA-inducerad dyskinesi i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Aminosyror. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10.

1. Chen JS,

2. Nej HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hoppas BT,

7. Nestler EJ

1995-reglering av ΔFosB- och FosB-liknande proteiner genom elektrokonvulsiv anfall (ECS) och kokainbehandlingar. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Abstrakt

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hoppas BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 Kroniska FRA: stabila varianter av ΔFosB inducerad i hjärnan genom kroniska behandlingar. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Induktion av cyklinberoende kinas 5 i hippocampus genom kroniska elektrokonvulsiva anfall: ΔFosBs roll. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

13.

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003-nedreglering av CCAAT-förstärkarebindande protein-beta i ΔFosB-transgena möss och genom elektrokonvulsiva anfall. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb av vetenskap

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Själv DW

2003 ΔFosB ökar incitamentet för kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 Glukokortikoidreceptorn som ett potentiellt mål för att minska missbruk av kokain. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

16.

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Båda produkterna från fosB-genen, FosB och dess korta form, FosB / SF, är transkriptionella aktivatorer i fibroblaster. Mol. Cellbiol. 11, 5470-5478.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

17.

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periadolescent-möss visar förbättrad FosB-uppreglering som svar på kokain och amfetamin. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990-amfetamin och kokain inducerar drogspecifik aktivering av c-fos-genen i striosomatriksfack och limbiska delavdelningar av striatumen. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

19.

1. Grön TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Induktion av ICER-uttrycket i kärnbortfall genom stress eller amfetamin ökar beteendemässiga svar på känslomässiga stimuli. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

20.

1. Grön TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Induktion av aktiverande transkriptionsfaktorer (ATF) ATF2, ATF3 och ATF4 i kärnan accumbens och deras reglering av känslomässigt beteende. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

21.

1. Hiroi N,

2. Brun J,

3. Haile C,

4. Ni H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB-mutanta möss: förlust av kronisk kokaininduktion av Fos-relaterade proteiner och ökad känslighet för kokainens psykomotoriska och givande effekter. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. Brun J,

3. Ni H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Väsentlig roll av fosB-genen i molekylära, cellulära och beteendeaktioner av elektrokonvulsiva anfall. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

23.

1. Hoppas B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992-reglering av IEG-uttryck och AP-1-bindning av kronisk kokain i råttkärnans accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

24.

1. Hoppas BT,

2. Nej HE,

3. Kelz MB,

4. Själv DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan av kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Nervcell. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

25.

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007-dimerisering och DNA-bindande egenskaper hos transkriptionsfaktorn ΔFosB. Biokemi. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psykiatri. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptic plasticity och beroende. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

28.

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Uttryck av transkriptionsfaktorn ΔFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Natur. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29.

1. Kumar A,

2. et al.

2005-kromatinomvandling är en nyckelmekanism som ligger bakom kokaininducerad plasticitet i striatum. Nervcell. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006-kokain-inducerad dendritisk ryggradssbildning i D1- och D2-dopaminreceptorinnehållande mediumspina neuroner i nukleinsymboler. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

31.

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005 CREB-bindande protein kontrollerar respons på kokain genom acetylering av histoner vid fosB-promotorn i musstriatumet. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu huvudkontor,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007-mikroinjektion av M (5) muskarinreceptorantisensoligonukleotid i VTA hämmar FosB-uttryck i NAc och hippocampus av heroin-sensibiliserade råttor. Neurosci. Tjur. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33.

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 är ett hjärnans POZ / BTB-protein som kan förhindra kokaininducerad sensibilisering i råtta. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

34.

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: en molekylär växel för långsiktig anpassning i hjärnan. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Förändringar i accumbal och pallidal pCREB och ΔFosB i morfin-sensibiliserade råttor: korrelationer med receptorframkallade elektrofysiologiska åtgärder i ventral pallidum. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineWeb of Science

37.

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Metamfetamininducerad sensibilisering förändrar differensiellt pCREB och ΔFosB genom hela den dentala hjärnans limbiska krets. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

38.

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB-receptor-positiv modulationsinducerad blockad av nikotins givande egenskaper är associerad med en reduktion i ackumulering av ΔFosB-ackumulering av kärnor. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39.

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Nätverksnivå förändras i uttryck av inducerbara Fos-Jun proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling och uttag. Nervcell. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Omedelbara tidiga gener: tio år på. Trender Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

41.

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 dopaminreceptorer modulerar ΔFosB induktion i råttstriatum efter intermittent morfinadministration. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 En naturligt förekommande trunkerad form av FosB som hämmar Fos / Jun transkriptionsaktivitet. Cell. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

43.

1. Nestler EJ

2001 Molekylär grund för långvarig plasticitet underliggande beroende. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

44.

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Själv DW

2001 ΔFosB: en hållbar molekylomkopplare för beroende. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Kokaininducerad proliferation av dendritiska ryggraden i nukleinsymboler är beroende av aktiviteten av cyklinberoende kinas-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

46.

1. Nej HE,

2. Nestler EJ

1996 Induktion av kroniska Fras (Fos-relaterade antigener) i råtthjärna genom kronisk morfinadministration. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

Abstrakt

47.

1. Nye H,

2. Hoppas BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Farmakologiska studier av förordningen av kokain av kronisk Fra (Fos-relaterad antigen) induktion i striatum och kärnan accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 275, 1671-1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 EGR-familjen av transkriptionsreglerande faktorer: framsteg vid gränssnittet för molekylär- och systemnervetenskap. Trender Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

49.

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB i kärnan accumbens reglerar matförstärkt instrumentalt beteende och motivation. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

50.

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Inducerbart hjärnregionsspecifikt uttryck av en dominerande negativ mutant av c-Jun i transgena möss minskar känsligheten för kokain. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonism åtföljs av ihållande uttryck av ett A-FosB-liknande protein i dopaminerga vägar. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Induktion av ΔFosB i belöningsrelaterade hjärnområden efter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB ackumuleras i en GABAergic cellpopulation i den bakre svansen av det ventrala tegmentala området efter psykostimulerande behandling. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

54.

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Distinct mönster av ΔFosB induktion i hjärnan av missbruk. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanoleffekter i ΔFosB-transgena möss. Soc. Neurosci. Magmuskler. 745.16.

56.

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Vanliga neurala substrat för beroendeframkallande egenskaper hos nikotin och kokain. Vetenskap. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

57.

1. Renthal W,

2. et al.

2007-histon-deacetylas 5 kontrollerar epigenetiskt beteendemässiga anpassningar till kroniska känslomässiga stimuli. Nervcell. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB förmedlar epigenetisk desensibilisering av c-fos-genen efter kronisk amfetamin. J. Neurosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Strukturell plasticitet i samband med exponering för missbruk. Neuro. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60.

Russo, SJ et al. 2007 NFKB-signalering reglerar kokaininducerad beteendemässig och cellulär plasticitet. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Temporal progression av kokainberoende symptom i US National Comorbidity Survey. Missbruk. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensibilisering av kokainens beteendeeffekter: Modulation av dynorfin och kappa-opioidreceptoragonister. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

63.

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007-inhibering av Cdk5 i kärnan accumbens ökar de aktiva och stimulerande motivativa effekterna av kokain. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

64.

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Minskningar i kosttillskott ger ökad känslighet och risk för återfall av kost. Biol. Psykiatri. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

65.

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In press. ΔFosB-medierade förändringar i dopaminsignalisering normaliseras av en smaklig diet med högt fettinnehåll. Biol. Psykiatri.

66.

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007-epigenetisk reglering vid psykiatriska störningar. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006-reglering av ΔFosB-stabilitet genom fosforylering. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Roll ΔFosB i kärnan tillhör i kroniskt socialt nederlag. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Påverkan av ΔFosB i nucleus accumbens om naturligt belöningsbeteende. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB reglerar hjullöpning. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

71.

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ΔFosB induktion i orbitofrontal cortex medger tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. Yen J,

2. Visdom RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 En alternativ spliced ​​form av FosB är en negativ regulator för transkriptionell aktivering och transformation med Fos-proteiner. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

73.

1. Young ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991-kokain inducerar striatal c-fosimmunoreaktiva proteiner via dopaminerga D1-receptorer. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Sammanfattning / GRATIS Fullständig text

74.

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 En viktig roll för ΔFosB i kärnans accumbens i morfinåtgärd. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb av vetenskap

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       digg

·       Facebook

·       Twitter

Vad är det här?

Artiklar som citerar denna artikel

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

RD Hurt,

o och SC Ekker

Zebrafish för studier av de biologiska effekterna av NikotinNicotine Tob Res May 1, 2011 13: 301-312

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o och JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents i stress-inducerad återinställning: Rollen av cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. December 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labyrint,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

EL Watts,

o E. Mouzon,

S. Ghose,

o CA Tamminga,

o och EJ Nestler

Serum Response Factor främjar motståndskraft mot kronisk social stress genom induktion av {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

N. N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o och PV Piazza

Övergång till missbruk är associerad med en bestående försämring i Synaptic PlasticityScience Juni 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o och Z. Wang

Nukleär accumbensdopamin medierar amfetamininducerad försämring av social bindning i en monogamisk gnagartypProc. Natl. Acad. Sci. USA januari 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o I. Labyrint,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mechanic,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o och EJ Nestler

Viktig roll hos histonmetyltransferas G9a i kokaininducerad plasticitetsvetenskap Januari 8, 2010 327: 213-216

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o SJ Russo,

o Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Labyrint,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

A. A. Graham,

SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

A. A. Mindre långt,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

A. Kumar,

MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o och EJ Nestler

Kärnfaktor {kappa} B-signaleringen reglerar neuronal morfologi och kokainbelöningJ. Neurosci. Mars 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o och P. Greengard

Metylfenidatinducerad dendritisk ryggradbildning och {Delta} FosB-uttryck i kärnan accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Februari 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o och ND Volkow

Behandling av drogmissbruk och missbruk i straffrättssystemet: Förbättrad folkhälsa och säkerhetJAMA januari 14, 2009 301: 183-190

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

TL TL Carle-Florens,

o S. Chakravarty,

A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o och CA Bolanos-Guzman

Påverkan av {Delta} FosB i Nucleus Accumbens på Naturliga Reward-relaterade beteendeJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstrakt

o   Hela texten

o   Fulltext (PDF)