KOMMENTARER: Eric Nestler lägger ut mycket av detaljerna om DeltaFosB och missbruk. (Mer har sedan dess upptäckts.) Enkelt uttryckt stiger DeltaFosB i belöningskretsen som svar på kronisk konsumtion av missbruksdroger och vissa naturliga belöningar. Dess evolutionära syfte är att få dig att få det medan det blir bra (mat och sex) - det vill säga sensibilisera belöningscentret. Supernormala versioner av naturliga belöningar kan dock leda till överkonsumtion och ackumulering av DeltaFosB ... och hjärnförändringar som orsakar mer begär och mer binging. Intressant är att tonåringar producerar mycket mer DeltaFosB än vuxna, vilket är en anledning till att de är mer mottagliga för missbruk.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktober 2008 vol. 363 nr. 1507 3245-3255
+ Författartillhörigheter Institutionen för neurovetenskap, Mount Sinai School of Medicine
New York, NY 10029, USA
Abstrakt
Reglering av genuttryck anses vara en rimlig mekanism för drogberoende, med tanke på stabiliteten hos beteendeavvikelser som definierar ett beroendetillstånd. Bland många transkriptionsfaktorer som är kända för att påverka beroendeprocessen är en av de bäst karakteriserade ΔFosB, som induceras i hjärnans belöningsregioner genom kronisk exponering för praktiskt taget alla missbruksdroger och medierar sensibiliserade reaktioner på drogexponering. Eftersom ΔFosB är ett mycket stabilt protein representerar det en mekanism genom vilken droger producerar bestående förändringar i genuttryck långt efter att droganvändningen upphört. Studier pågår för att utforska de detaljerade molekylära mekanismerna genom vilka ΔFosB reglerar målgener och producerar sina beteendeeffekter. Vi närmar oss denna fråga med hjälp av DNA-uttrycksmatriser kopplade till analys av kromatinombyggnad – förändringar i de posttranslationella modifieringarna av histoner vid läkemedelsreglerade genpromotorer – för att identifiera gener som regleras av missbruksdroger via induktion av ΔFosB och för att få insikt i de detaljerade molekylära mekanismerna som är involverade. Våra resultat etablerar kromatinombyggnad som en viktig regleringsmekanism som ligger till grund för läkemedelsinducerad beteendemässig plasticitet, och lovar att avslöja fundamentalt nya insikter i hur ΔFosB bidrar till beroende genom att reglera uttrycket av specifika målgener i hjärnans belöningsvägar.
1. Inledning
Studien av transkriptionella mekanismer för beroende bygger på hypotesen att reglering av genuttryck är en viktig mekanism genom vilken kronisk exponering för en missbruksdrog orsakar långvariga förändringar i hjärnan, vilka ligger till grund för de beteendeavvikelser som definierar ett beroendetillstånd ( Nestler 2001 ). En följd av denna hypotes är att läkemedelsinducerade förändringar i dopaminerg och glutamaterg transmission och i morfologin hos vissa neuronala celltyper i hjärnan, vilka har korrelerats med ett beroendetillstånd, delvis medieras via förändringar i genuttryck.
Arbetet under de senaste 15 åren har gett alltmer bevis för genuttryckets roll i drogberoende, eftersom flera transkriptionsfaktorer – proteiner som binder till specifika responselement i promotorregionerna hos målgener och reglerar dessa geners uttryck – har implicerats i läkemedelsverkan. Framträdande exempel inkluderar ΔFosB (ett Fos-familjeprotein), cAMP-responselementbindande protein (CREB), inducerbar cAMP-tidig repressor (ICER), aktiverande transkriptionsfaktorer (ATF), tidiga tillväxtresponsproteiner (EGR), nucleus accumbens 1 (NAC1), nukleär faktor κB (NFκB) och glukokortikoidreceptor ( O'Donovan et al. 1999 ; Mackler et al. 2000 ; Ang et al. 2001 ; Deroche-Gamonet et al. 2003 ; Carlezon et al. 2005 ; Green et al. 2006 , 2008 ). Denna översikt fokuserar på ΔFosB, som verkar spela en unik roll i beroendeprocessen, som ett sätt att illustrera de typer av experimentella metoder som har använts för att undersöka transkriptionella mekanismer för beroende.
2. Induktion av ΔFosB i kärnan accumbens med missbruk
ΔFosB kodas av fosB-genen ( figur 1 ) och delar homologi med andra transkriptionsfaktorer i Fos-familjen, vilka inkluderar c-Fos, FosB, Fra1 och Fra2 ( Morgan & Curran 1995 ). Dessa Fos-familjeproteiner heterodimeriserar med Jun-familjeproteiner (c-Jun, JunB eller JunD) för att bilda transkriptionsfaktorer av aktivt aktivatorprotein-1 (AP-1) som binder till AP-1-ställen (konsensussekvens: TGAC/GTCA) som finns i promotorerna för vissa gener för att reglera deras transkription. Dessa Fos-familjeproteiner induceras snabbt och övergående i specifika hjärnregioner efter akut administrering av många missbruksdroger ( figur 2 ; Graybiel et al. 1990 ; Young et al. 1991 ; Hope et al. 1992 ). Dessa reaktioner ses mest framträdande i nucleus accumbens och dorsal striatum, vilka är viktiga mediatorer av läkemedlens belönande och lokomotoriska effekter. Alla dessa Fos-familjeproteiner är emellertid mycket instabila och återgår till basala nivåer inom timmar efter läkemedelsadministrering.
Figur 1
Biokemisk grund för ΔFosBs unika stabilitet: (a) FosB (338 aa, Mr ca 38 kD) och (b) ΔFosB (237 aa, Mr ca 26 kD) kodas av fosB-genen. ΔFosB genereras genom alternativ splitsning och saknar de C-terminala 101 aminosyrorna som finns i FosB. Två mekanismer är kända som förklarar ΔFosBs stabilitet. För det första saknar ΔFosB två degrondomäner som finns i C-terminalen av fullängds FosB (och finns även i alla andra Fos-familjeproteiner). En av dessa degrondomäner riktar sig mot FosB för ubiquitinering och nedbrytning i proteasomen. Den andra degrondomänen riktar sig mot FosB-nedbrytning genom en ubiquitin- och proteasomoberoende mekanism. För det andra fosforyleras ΔFosB av kaseinkinas 2 (CK2) och förmodligen av andra proteinkinaser (?) vid dess N-terminal, vilket ytterligare stabiliserar proteinet.
Figur 2
Schema som visar gradvis ackumulering av ΔFosB jämfört med den snabba och transienta induceringen av andra Fos-familjeproteiner som svar på missbruksmissbruk. (a) Autoradiogrammet illustrerar differentialinduceringen av Fos-familjeproteiner i kärnans accumbens genom akut stimulering (1-2 timmar efter en enda kokainexponering) jämfört med kronisk stimulering (1-dag efter upprepad kokainexponering). (b) (i) Flera vågor av Fos-familjeproteiner (innefattande c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform) och eventuellt (?) Fra1, Fra2) induceras i nukleinsaccumbens och dorsala striatala neuroner genom akut administrering av missbruk. Också inducerad är biokemiskt modifierade isoformer av FFosB (35-37 kD); De induceras vid låga nivåer genom akut läkemedelsadministration, men kvarstår i hjärnan under långa perioder på grund av deras stabilitet. (ii) Med upprepad (t ex två gånger dagligen) läkemedelsadministration inducerar varje akut stimulans en låg nivå av de stabila FosB-isoformerna. Detta indikeras av den nedre uppsättningen överlappande linjer som indikerar ΔFosB inducerad av varje akut stimulans. Resultatet är en gradvis ökning av de totala nivåerna av ΔFosB med upprepade stimuli under en kronisk behandling. Detta indikeras av den ökande steglinjen i diagrammet.
Mycket olika svar ses efter kronisk administrering av missbruksmissbruk (figur 2). Biokemiskt modifierade isoformer av FFosB (Mr 35-37 kD) ackumuleras inom samma hjärnområde efter upprepad läkemedelsexponering, medan alla andra Fos-familjemedlemmar visar tolerans (dvs. minskad induktion jämfört med initiala läkemedelsexponeringar; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Sådan ackumulering av ΔFosB har observerats för praktiskt taget alla droger av missbruk (tabell 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), även om olika droger skiljer sig något i den relativa grad av induktion som ses i nukleins accumbenskärna mot skal och dorsalstriatum (Perrotti et al. 2008). Åtminstone för vissa missbrukande läkemedel verkar induktionen av ΔFosB selektiv för den dynorfininnehållande delmängden av medelstora nervceller som finns i dessa hjärnregioner (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), även om det behövs mer arbete för att fastställa detta med säkerhet. 35-37 kD-isoformerna av ΔFosB dimeriserar övervägande med JunD för att bilda ett aktivt och långvarigt AP-1-komplex inom dessa hjärnregioner (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Läkemedelsinduktionen av ΔFosB i nukleär accumbens verkar vara ett svar på läkemedlets farmakologiska egenskaper i sig och inte relaterat till det medicinala läkemedelsintaget, eftersom djur som själv administrerar kokain eller mottager yoked droginjektioner visar ekvivalent induktion av denna transkriptionsfaktor i denna hjärnregion (Perrotti et al. 2008).
Tabell 1
Droger av missbruk som är kända för att inducera ΔFosB i kärnan accumbens efter kronisk administrering.
| opiatera |
| kokaina |
| amfetamin |
| metamfetamin |
| nikotina |
| etanola |
| fencyklidin |
| cannabinoider |
· ↵ en Induktion rapporterad för självadministrerat läkemedel utöver prövaradministrerat läkemedel. Läkemedelsinduktion av ΔFosB har påvisats hos både råttor och möss, förutom följande: endast mus, cannabinoider; endast råtta, metamfetamin, fencyklidin.
35–37 kD ΔFosB-isoformerna ackumuleras vid kronisk läkemedelsexponering på grund av deras extremt långa halveringstider ( Chen et al. 1997 ; Alibhai et al. 2007 ). Däremot finns det inga bevis för att splitsningen av ΔFosB eller stabiliteten hos dess mRNA regleras av läkemedelsadministrering. Som ett resultat av dess stabilitet kvarstår därför ΔFosB-proteinet i neuroner i minst flera veckor efter att läkemedelsexponeringen upphört. Vi vet nu att denna stabilitet beror på följande två faktorer ( figur 1 ): (i) avsaknaden av två degrondomäner i ΔFosB, vilka finns vid C-terminalen av fullängds-FosB och alla andra Fos-familjeproteiner och riktar dessa proteiner mot snabb nedbrytning och (ii) fosforylering av ΔFosB vid dess N-terminal av kaseinkinas 2 och eventuellt andra proteinkinaser ( Ulery et al. 2006 ; Carle et al. 2007 ). Stabiliteten hos ΔFosB-isoformerna ger en ny molekylär mekanism genom vilken läkemedelsinducerade förändringar i genuttryck kan bestå trots relativt långa perioder av läkemedelsabstinens. Vi har därför föreslagit att ΔFosB fungerar som en ihållande "molekylär omkopplare" som hjälper till att initiera och sedan upprätthålla ett beroendetillstånd ( Nestler et al. 2001 ; McClung et al. 2004 ).
3. Rollen av ΔFosB i kärnan accumbens vid reglering av beteendemässiga svar på missbruksmissbruk
Insikt i ΔFosB:s roll i drogberoende har till stor del kommit från studier av bitransgena möss där ΔFosB kan induceras selektivt i nucleus accumbens och dorsal striatum hos vuxna djur ( Kelz et al. 1999 ). Viktigt är att dessa möss överuttrycker ΔFosB selektivt i de dynorfininnehållande medium taggiga neuronerna, där läkemedlen tros inducera proteinet. Den beteendemässiga fenotypen hos de ΔFosB-överuttryckande mössen, som på vissa sätt liknar djur efter kronisk drogexponering, sammanfattas i tabell 2. Mössen visar förstärkta lokomotoriska svar på kokain efter akut och kronisk administrering ( Kelz et al. 1999 ). De visar också ökad känslighet för de belönande effekterna av kokain och morfin i platsbetingningsanalyser ( Kelz et al. 1999 ; Zachariou et al. 2006 ), och självadministrerar lägre doser kokain än andra möss som inte överuttrycker ΔFosB ( Colby et al. 2003 ). Dessutom överdriver ΔFosB-överuttryck i nucleus accumbens utvecklingen av fysiskt opiatberoende och främjar tolerans mot opiatanalgetik ( Zachariou et al. 2006 ). Däremot är ΔFosB-uttryckande möss normala inom flera andra beteendedomäner, inklusive spatial inlärning, vilket bedömdes i Morris vattenlabyrint ( Kelz et al. 1999 ).
Transkriptionsmekanismer för missbruk: ΔFosBs roll
Tabell 2
Beteendefenotyp vid ΔFosB-induktion i dynorfin+neuroner i nucleus accumbens och dorsal striatum a.
| STIMULANS | FENOTYP |
| kokain | ökade lokomotoriska reaktioner vid akut administrering |
| ökad lokomotorisk sensibilisering för upprepad administrering | |
| ökad konditionerad platspreferens vid lägre doser | |
| ökat förvärv av kokain självadministration vid lägre doser | |
| ökad incitament motivation i progressiv förhållande procedur | |
| morfin | ökad konditionerad platspreferens vid lägre läkemedelsdoser |
| ökad utveckling av fysiskt beroende och uttag | |
| minskade initiala analgetiska reaktioner, ökad tolerans | |
| alkohol | ökade anxiolytiska reaktioner |
| hjulkörning | ökat hjulkörning |
| sackaros | ökat incitament för sackaros i progressiv förhållande |
| hög fetthalt | ökade ångestliknande reaktioner vid avlägsnande av hög fetthalt |
| kön | ökat sexuellt beteende |
· ↵ a De fenotyper som beskrivs i denna tabell är etablerade vid inducerbar överuttryck av ΔFosB hos bitransgena möss där ΔFosB-uttryck riktas mot dynorfin+neuroner i nucleus accumbens och dorsal striatum; flera gånger lägre nivåer av ΔFosB ses i hippocampus och frontala cortex. I många fall har fenotypen kopplats direkt till ΔFosB-uttryck i nucleus accumbens i sig genom användning av virusmedierad genöverföring.
Specifik målinriktning av ΔFosB-överuttryck till nucleus accumbens, genom användning av virusmedierad genöverföring, har gett motsvarande data ( Zachariou et al. 2006 ), vilket indikerar att denna specifika hjärnregion kan förklara den fenotyp som observerats hos bitransgena möss, där ΔFosB också uttrycks i dorsal striatum och i mindre utsträckning i vissa andra hjärnregioner. Dessutom implicerar målinriktningen på enkefalininnehållande medelstora taggiga neuroner i nucleus accumbens och dorsal striatum hos olika linjer av bitransgena möss som inte uppvisar de flesta av dessa beteendefenotyper, specifikt dynorfin+ nucleus accumbens-neuroner i dessa fenomen.
I motsats till överuttryck av ΔFosB, producerar överuttryck av ett mutant Jun-protein (ΔcJun eller ΔJunD) – som fungerar som en dominant negativ antagonist av AP-1-medierad transkription – genom användning av bitransgena möss eller virusmedierad genöverföring motsatta beteendeeffekter ( Peakman et al. 2003 ; Zachariou et al. 2006 ). Dessa data indikerar att induktionen av ΔFosB i dynorfininnehållande medelstora taggiga neuroner i nucleus accumbens ökar ett djurs känslighet för kokain och andra missbruksdroger, och kan representera en mekanism för relativt långvarig sensibilisering mot drogerna.
Effekterna av ΔFosB kan sträcka sig långt bortom regleringen av läkemedelskänslighet i sig till mer komplexa beteenden relaterade till beroendeprocessen. Möss som överuttrycker ΔFosB arbetar hårdare för att självadministrera kokain i progressiva självadministreringstester, vilket tyder på att ΔFosB kan sensibilisera djur för kokainets incitaments- och motivationsegenskaper och därigenom leda till en benägenhet för återfall efter drogabstinens ( Colby et al. 2003 ). Möss som överuttrycker ΔFosB visar också förstärkta ångestdämpande effekter av alkohol ( Picetti et al. 2001 ), en fenotyp som har associerats med ökat alkoholintag hos människor. Tillsammans tyder dessa tidiga fynd på att ΔFosB, förutom att öka känsligheten för missbruksdroger, producerar kvalitativa beteendeförändringar som främjar drogsökande beteende och stöder den ovan nämnda uppfattningen att ΔFosB fungerar som en ihållande molekylär omkopplare för det beroende tillståndet. En viktig fråga under aktuell undersökning är om ΔFosB-ackumulering under drogexponering främjar drogsökande beteende efter längre abstinensperioder, även efter att ΔFosB-nivåerna har normaliserats (se nedan).
4. Induktion av ΔFosB i kärnan accumbens med naturliga belöningar
Kärnan accumbens tros fungera normalt genom att reglera svar på naturliga fördelar, såsom mat, dryck, sex och sociala interaktioner. Som ett resultat finns det ett stort intresse för en möjlig roll i denna hjärnregion i så kallade naturliga missbruk (t.ex. patologisk överätning, spel, motion, etc.). Djurmodeller av sådana tillstånd är begränsade; likväl har vi och andra funnit att höga konsumtionsnivåer av flera typer av naturliga belöningar leder till ackumulering av stabila 35-37 kD-isoformer av ΔFosB i kärnan accumbens. Detta har ses efter höga hjulnivåer (Werme et al. 2002) såväl som efter kronisk konsumtion av sackaros, fet mat eller sex (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. i pressen). I vissa fall är denna induktion selektiv för dynorfinen + delmängden av medelstarka nervceller (Werme et al. 2002). Studier av inducerande, bitransgena möss och av virusmedierad genöverföring har visat att överuttryck av ΔFosB i nukleinsymboler ökar drivanvändningen och konsumtionen för dessa naturliga fördelar, medan överuttrycket av ett dominerande negativt Jun-protein utövar motsatt effektt (tabell 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Dessa fynd tyder på att ΔFosB i denna hjärnregion sensibiliserar djur inte bara för läkemedelsbelöningar utan också för naturliga belöningar och kan bidra till tillstånd av naturlig beroende.
5. Induktion av ΔFosB i kärnan accumbens genom kronisk stress
Med tanke på de betydande bevisen för att ΔFosB induceras i nucleus accumbens genom kronisk exponering för läkemedel och naturliga belöningar, var det intressant att observera att ΔFosB också är starkt inducerat i denna hjärnregion efter flera former av kronisk stress, inklusive återhållsamhetsstress, kronisk oförutsägbar stress och social nederlag ( Perrotti et al. 2004 ; Vialou et al. 2007 ). Till skillnad från läkemedel och naturliga belöningar ses dock denna induktion mer bredt i denna hjärnregion genom att den observeras framträdande i både dynorfin+ och enkefalin+ delmängder av medelstora taggiga neuroner . Tidiga bevis tyder på att denna induktion av ΔFosB kan representera en positiv copingrespons som hjälper en individ att anpassa sig till stressen. Denna hypotes stöds av preliminära fynd att överuttryck av ΔFosB i nucleus accumbens, genom användning av inducerbara, bitransgena möss eller virusmedierad genöverföring, utövar antidepressiva-liknande svar i flera beteendeanalyser (t.ex. social nederlag, tvångssimtest), medan ΔcJun-uttryck orsakar pro-depressionsliknande effekter ( Vialou et al. 2007 ). Dessutom utövar kronisk administrering av vanliga antidepressiva läkemedel en effekt som liknar stress och inducerar ΔFosB i denna hjärnregion. Även om ytterligare arbete behövs för att validera dessa fynd, skulle en sådan roll vara förenlig med observationerna att ΔFosB ökar känsligheten i hjärnans belöningskretsar och därigenom kan hjälpa djur att hantera perioder av stress. Intressant nog liknar denna hypotetiska roll för ΔFosB i nucleus accumbens den som nyligen har visats för periaqueductal grå där transkriptionsfaktorn också induceras av kronisk stress ( Berton et al. 2007 ).
6. Målgener för ΔFosB i nucleus accumbens
Eftersom ΔFosB är en transkriptionsfaktor producerar den förmodligen denna intressanta beteendefenotyp i nucleus accumbens genom att förstärka eller undertrycka uttrycket av andra gener . Som visas i figur 1 är ΔFosB en trunkerad produkt av fosB-genen som saknar det mesta av den C-terminala transaktiveringsdomänen som finns i fullängds FosB men behåller dimeriserings- och DNA-bindningsdomänerna. ΔFosB binder till Jun-familjemedlemmar och den resulterande dimeren binder AP-1-ställen i DNA. Vissa in vitro-studier tyder på att eftersom ΔFosB saknar mycket av sin transaktiveringsdomän fungerar den som en negativ regulator av AP-1-aktivitet, medan flera andra visar att ΔFosB kan aktivera transkription vid AP-1-ställen ( Dobrazanski et al. 1991 ; Nakabeppu & Nathans 1991 ; Yen et al. 1991 ; Chen et al. 1997 ).
Genom att använda våra inducerbara, bitransgena möss som överuttrycker ΔFosB eller dess dominant negativa ΔcJun, och analysera genuttryck på Affymetrix-chip, visade vi att ΔFosB, i nucleus accumbens in vivo, primärt fungerar som en transkriptionsaktivator, medan det fungerar som en repressor för en mindre delmängd av gener ( McClung & Nestler 2003 ). Intressant nog är denna differentiella aktivitet hos ΔFosB en funktion av varaktigheten och graden av ΔFosB-uttryck, där kortsiktiga, lägre nivåer leder till mer genrepression och långsiktiga, högre nivåer leder till mer genaktivering. Detta överensstämmer med fyndet att kortsiktiga och långsiktiga ΔFosB-uttryck leder till motsatta effekter på beteende: kortsiktigt ΔFosB-uttryck, liksom uttrycket av ΔcJun, minskar kokainpreferensen, medan långsiktigt ΔFosB-uttryck ökar kokainpreferensen ( McClung & Nestler 2003 ). Mekanismen som är ansvarig för denna förändring undersöks för närvarande; En ny möjlighet, som förblir spekulativ, är att ΔFosB, vid högre nivåer, kan bilda homodimerer som aktiverar AP-1-transkription ( Jorissen et al. 2007 ).
Flera målgener för ΔFosB har etablerats med hjälp av en kandidatgenmetod ( tabell 3 ). En kandidatgen är GluR2 , en alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) glutamatreceptorsubenhet ( Kelz et al. 1999 ). ΔFosB-överuttryck i inducerbara bitransgena möss ökar selektivt GluR2-uttryck i nucleus accumbens, utan någon effekt sett på flera andra analyserade AMPA-glutamatreceptorsubenheter , medan ΔcJun-uttryck blockerar kokainets förmåga att uppreglera GluR2 ( Peakman et al. 2003 ). AP-1-komplex innefattande ΔFosB (och troligtvis JunD) binder till ett konsensus AP-1-ställe som finns i GluR2-promotorn. Dessutom ökar GluR2-överuttryck via virusmedierad genöverföring de belönande effekterna av kokain, ungefär som förlängd ΔFosB-överuttryck ( Kelz et al. 1999 ). Eftersom GluR2-innehållande AMPA-kanaler har en lägre total konduktans jämfört med AMPA-kanaler som inte innehåller denna subenhet, skulle den kokain- och ΔFosB-medierade uppregleringen av GluR2 i nucleus accumbens åtminstone delvis kunna förklara de minskade glutamaterga svaren som ses i dessa neuroner efter kronisk läkemedelsexponering ( Kauer & Malenka 2007 ; tabell 3 ).
Exempel på validerade mål för ΔFosB i nucleus accumbensa.
| mål | hjärnregionen |
| ↑ GluR2 | minskad känslighet för glutamat |
| ↓ dynorfinb | downregulation av K-opioid feedback loop |
| ↑ Cdk5 | expansion av dendritiska processer |
| ↑ NFkB | expansion av dendritiska processer; reglering av cellöverlevnadsvägar |
| ↓ c-Fos | molekylär växel från kortlivade Fos-familjeproteiner inducerades akut till ΔFosB inducerad kroniskt |
· ↵ a Även om ΔFosB reglerar uttrycket av ett flertal gener i hjärnan (t.ex. McClung & Nestler 2003), listar tabellen endast de gener som uppfyller minst tre av följande kriterier: (i) ökat (↑) eller minskat (↓) uttryck vid ΔFosB-överuttryck, (ii) reciprok eller motsvarande reglering av ΔcJun, en dominant negativ hämmare av AP-1-medierad transkription, (iii) ΔFosB-innehållande AP-1-komplex binder till AP-1-ställen i genens promotorregion, och (iv) ΔFosB orsakar en liknande effekt på genpromotoraktivitet in vitro som ses in vivo.
· ↵ b Trots bevis för att ΔFosB hämmar dynorfingenen i drogmissbruksmodeller (Zachariou et al. 2006), finns det andra bevis för att det kan verka genom att aktivera genen under andra omständigheter (se Cenci 2002).
Tabell 3
Exempel på validerade mål för ΔFosB i nucleus accumbensa.
En annan kandidatgen för ΔFosB i nucleus accumbens är opioidpeptiden dynorfin . Kom ihåg att ΔFosB verkar induceras av missbruksdroger, specifikt i dynorfinproducerande celler i denna hjärnregion. Missbruksdroger har komplexa effekter på dynorfinuttryck, med ökningar eller minskningar beroende på vilka behandlingsförhållanden som används. Dynorfin-genen innehåller AP-1-liknande platser, som kan binda till ΔFosB-innehållande AP-1-komplex. Dessutom har vi visat att induktionen av ΔFosB undertrycker dynorfin-genuttryck i nucleus accumbens ( Zachariou et al. 2006 ). Dynorfin tros aktivera κ-opioidreceptorer på VTA-dopaminneuroner och hämma dopaminerg transmission och därigenom nedreglera belöningsmekanismer ( Shippenberg & Rea 1997 ). Därför skulle ΔFosB-repressionen av dynorfinuttryck kunna bidra till förstärkningen av belöningsmekanismer medierade av denna transkriptionsfaktor. Det finns nu direkta bevis som stöder involveringen av dynorfin-genrepression i ΔFosBs beteendefenotyp ( Zachariou et al. 2006 ).
Nyligen genomförda bevis har visat att ΔFosB också hämmar c-fos-genen som hjälper till att skapa den molekylära omkopplingen – från induktionen av flera kortlivade Fos-familjeproteiner efter akut läkemedelsexponering till den övervägande ackumuleringen av ΔFosB efter kronisk läkemedelsexponering – som citerats tidigare ( Renthal et al. under tryck ). Mekanismen som är ansvarig för ΔFosB-repression av c-fos-uttryck är komplex och behandlas nedan.
Ett annat tillvägagångssätt som användes för att identifiera målgener av ΔFosB har mätt de genuttrycksändringar som uppträder vid den inducerbara överuttryckningen av ΔFosB (eller ΔcJun) i nukleär accumbens med användning av DNA-expressionsarrayer, såsom beskrivits tidigare. Detta tillvägagångssätt har lett till identifieringen av många gener som upp- eller nedregleras av ΔFosB-uttryck i denna hjärnområde (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gener som verkar induceras genom ΔFosB: s handlingar som en transkriptionsaktivator är cyklinberoende kinas-5 (Cdk5) och dess kofaktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 induceras också av kronisk kokain i nukleär accumbens, en effekt som blockeras på ΔcJun-uttryck och ΔFosB binder till och aktiverar Cdk5-genen via en AP-1-plats i dess promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 är ett viktigt mål för ΔFosB eftersom dess uttryck har blivit direkt kopplat till förändringar i fosforyleringstillståndet hos många synaptiska proteiner inklusive glutamatreceptor-subenheter (Bibb et al. 2001), liksom ökningar i dendritisk ryggradens densitet (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), i kärnan accumbens, som är associerade med kronisk kokainadministration (Robinson & Kolb 2004). Nyligen har reglering av Cdk5-aktivitet i nukleinsymboler direkt kopplats till förändringar i beteendeeffekterna av kokain (Taylor et al. 2007).
Ett annat ΔFosB-mål som identifierats med hjälp av mikroarrayer är NFκB. Denna transkriptionsfaktor induceras i nucleus accumbens genom ΔFosB-överuttryck och kronisk kokain, en effekt som blockeras av ΔcJun-uttryck ( Ang et al. 2001 ; Peakman et al. 2003 ). Nyligen publicerade bevis har antytt att induktionen av NFκB också kan bidra till kokainets förmåga att inducera dendritiska taggar i nucleus accumbens-neuroner ( Russo et al. 2007 ). Dessutom har NFκB implicerats i några av de neurotoxiska effekterna av metamfetamin i striatala regioner ( Asanuma & Cadet 1998 ). Observationen att NFκB är en målgen för ΔFosB betonar komplexiteten i de mekanismer genom vilka ΔFosB medierar effekterna av kokain på genuttryck. Således, utöver de gener som regleras av ΔFosB direkt via AP-1-ställen på genpromotorerna, skulle ΔFosB förväntas reglera många ytterligare gener via förändrat uttryck av NFκB och förmodligen andra transkriptionella reglerande proteiner.
DNA-uttrycksmatriserna ger en omfattande lista över många ytterligare gener som kan vara målsökta, direkt eller indirekt, av ΔFosB. Bland dessa gener finns ytterligare neurotransmittorreceptorer, proteiner involverade i pre- och postsynaptiska funktioner, många typer av jonkanaler och intracellulära signalproteiner, samt proteiner som reglerar det neuronala cytoskelettet och celltillväxt ( McClung & Nestler 2003 ). Ytterligare arbete behövs för att bekräfta vart och ett av dessa många proteiner som verkliga mål för kokain som verkar genom ΔFosB och för att fastställa den exakta roll som varje protein spelar för att mediera de komplexa neurala och beteendemässiga aspekterna av kokainverkan. I slutändan kommer det naturligtvis att vara avgörande att gå bortom analysen av individuella målgener till regleringen av grupper av gener vars samordnade reglering förmodligen krävs för att mediera det beroende tillståndet.
7. Induktion av ΔFosB i andra hjärnregioner
Diskussionen har hittills enbart fokuserat på nucleus accumbens. Även om detta är en viktig hjärnregion som påverkar belöning och är viktig för kokain och andra missbruksdrogers beroendeframkallande effekter, är många andra hjärnregioner också avgörande för utvecklingen och upprätthållandet av ett beroendetillstånd. En viktig fråga är därför om ΔFosB som verkar i andra hjärnregioner bortom nucleus accumbens också kan påverka drogberoende. Det finns faktiskt nu ökande bevis för att stimulantia och opiater som missbrukas inducerar ΔFosB i flera hjärnregioner som är inblandade i olika aspekter av missbruk ( Nye et al. 1995 ; Perrotti et al. 2005 , 2008 ; McDaid et al. 2006a , b ; Liu et al. 2007 ).
En nyligen genomförd studie har systematiskt jämfört ΔFosB-induktion i dessa olika hjärnregioner hos fyra olika missbruksdroger: kokain, morfin, cannabinoider och etanol ( tabell 4 ; Perrotti et al. 2008 ). Alla fyra drogerna inducerar transkriptionsfaktorn i varierande grad i nucleus accumbens och dorsal striatum samt i prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, bäddkärnan i stria terminalis och interstitiell kärna i den bakre delen av den främre kommissuren . Kokain och etanol ensamt inducerar ΔFosB i laterala septum, alla droger utom cannabinoider inducerar ΔFosB i det periaqueduktala grå området, och kokain är unikt för att inducera ΔFosB i gamma-aminosmörsyra (GABA)-erga celler i det bakre ventrala tegmentala området (Perrotti et al. 2005 , 2008 ). Dessutom har morfin visat sig inducera ΔFosB i ventral pallidum ( McDaid et al. 2006a ). I var och en av dessa regioner är det 35–37 kD-isoformerna av ΔFosB som ackumuleras vid kronisk läkemedelsexponering och kvarstår under relativt långa perioder under abstinens.
Tabell 4
Jämförelse av hjärnregioner som visar ΔFosB-induktion efter kronisk exponering för representativa droger av missbruka.
| kokain | morfin | etanol | cannabinoider | |
| kärnan accumbens | ||||
| kärna | + | + | + | + |
| skal | + | + | + | + |
| dorsal striatum | + | + | + | + |
| ventral pallidumb | nd | + | nd | nd |
| prefrontala cortexc | + | + | + | + |
| lateral septum | + | - | + | - |
| medial septum | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hippocampus | ||||
| tandat gyrus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| basolaterala | + | + | + | + |
| centrala | + | + | + | + |
| medial | + | + | + | + |
| periaqueductal grå | + | + | + | - |
| ventral tegmental area | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵ a Tabellen visar inte de relativa nivåerna av ΔFosB-induktion av de olika läkemedlen. Se Perrotti et al. (2008) för denna information.
· ↵ b Effekten av kokain, etanol och cannabinoider på ΔFosB-induktion i ventral pallidum har ännu inte studerats, men sådan induktion har observerats som svar på metamfetamin (McDaid et al. 2006b).
· ↵ c ΔFosB-induktion ses i flera subregioner av prefrontal cortex, inklusive infralimbisk (medial prefrontal) och orbitofrontal cortex.
Ett viktigt mål för framtida forskning är att genomföra studier, som är analoga med de som beskrivits ovan för kärnan accumbens, för att avgränsa de neurala och beteendemässiga fenotyperna medierade av ΔFosB för var och en av dessa hjärnområden. Det här är ett enormt företag, men det är viktigt att förstå det globala inflytandet av ΔFosB på missbruksprocessen.
Vi har nyligen tagit ett betydande steg i detta avseende genom att använda virusmedierad genöverföring för att karakterisera ΔFosB:s effekter i en subregion av prefrontal cortex, nämligen orbitofrontal cortex. Denna region har starkt implicerats i beroende, särskilt genom att bidra till den impulsivitet och tvångsmässighet som kännetecknar ett beroendetillstånd ( Kalivas & Volkow 2005 ). Intressant nog, till skillnad från nucleus accumbens där självadministrerad och bunden kokain inducerar jämförbara nivåer av ΔFosB som tidigare nämnts, observerade vi att självadministrering av kokain orsakar en flera gånger högre induktion av ΔFosB i orbitofrontal cortex, vilket tyder på att denna respons kan vara relaterad till viljestyrda aspekter av läkemedelsadministrering ( Winstanley et al. 2007 ). Vi använde sedan gnagartester av uppmärksamhet och beslutsfattande (t.ex. femvalsseriereaktionstid och fördröjningsdiskonteringstester) för att avgöra om ΔFosB i orbitofrontal cortex bidrar till läkemedelsinducerade förändringar i kognition. Vi fann att kronisk kokainbehandling producerar tolerans mot de kognitiva försämringar som orsakas av akut kokain. Viralmedierad överuttryck av ΔFosB inom denna region härmade effekterna av kronisk kokain, medan överuttryck av den dominanta negativa antagonisten, ΔJunD, förhindrar denna beteendemässiga anpassning. DNA-uttrycksmikroarrayanalyser identifierade flera potentiella molekylära mekanismer som ligger bakom denna beteendemässiga förändring, inklusive en kokain- och ΔFosB-medierad ökning av transkriptionen av den metabotrofa glutamatreceptorn mGluR5 och GABA A- receptorn samt substans P ( Winstanley et al. 2007 ). Inverkan av dessa och många andra förmodade ΔFosB-mål kräver ytterligare undersökning.
Dessa fynd tyder på att ΔFosB hjälper till att mediera tolerans mot kokainets kognitiva störande effekter. Användare som upplever tolerans mot kokainets skadliga effekter löper större risk att bli kokainberoende, medan de som upplever drogen som mer störande på jobbet eller i skolan löper mindre risk att bli beroende ( Shaffer & Eber 2002 ). Tolerans mot den kognitiva störning som orsakas av akut kokain hos kokainerfarna individer kan därför underlätta upprätthållandet av beroendet. På detta sätt kan ΔFosB-induktion i orbitofrontala cortex främja ett beroendetillstånd, liknande dess effekter i nucleus accumbens där ΔFosB främjar beroende genom att förstärka drogens belönande och motiverande effekter.
8. Epigenetiska mekanismer av ΔFosB-verkan
Fram till nyligen har alla studier av transkriptionsreglering i hjärnan förlitat sig på mätningar av steady-state mRNA-nivåer. Till exempel har sökandet efter ΔFosB-målgener involverat identifiering av mRNA upp- eller nedreglerat vid ΔFosB- eller ΔcJun-överuttryck, som nämnts tidigare. Denna analysnivå har varit mycket användbar för att identifiera förmodade mål för ΔFosB; Det är dock i sig begränsat att ge insikt i de bakomliggande mekanismerna. Snarare har alla studier av mekanismer förlitat sig på in vitro-åtgärder, såsom ΔFosB-bindning till en gens promotorsekvenser i gelskiftningsanalyser eller ΔFosB-reglering av en gens promotoraktivitet i cellkultur. Detta är otillfredsställande eftersom mekanismer för transkriptionsreglering visar dramatiska variationer från celltyp till celltyp, vilket gör det praktiskt taget helt okänt hur ett missbrukande läkemedel, eller ΔFosB, reglerar sina specifika gener i hjärnan in vivo.
Studier av epigenetiska mekanismer gör det möjligt, för första gången, att tänja på gränserna ett steg längre och direkt undersöka transkriptionsreglering i hjärnan hos djur med beteende ( Tsankova et al. 2007 ). Historiskt sett beskriver termen epigenetik mekanismer genom vilka cellulära egenskaper kan ärvas utan förändring i DNA-sekvensen. Vi använder termen mer allmänt för att omfatta "strukturell anpassning av kromosomregioner för att registrera, signalera eller vidmakthålla förändrade aktivitetstillstånd" ( Bird 2007 ). Således vet vi nu att geners aktivitet styrs av kovalent modifiering (t.ex. acetylering, metylering) av histoner i genernas närhet och rekryteringen av olika typer av koaktivatorer eller korepressorer för transkription. Kromatinimmunoprecipitationsanalyser (ChIP) gör det möjligt att dra nytta av denna växande kunskap om kromatinbiologi för att bestämma aktiveringstillståndet för en gen i en viss hjärnregion hos ett djur som behandlats med en missbruksdrog.
Exempel på hur studier av kromatinreglering kan hjälpa oss att förstå de detaljerade molekylära mekanismerna för kokains och ΔFosBs verkan ges i figur 3. Som nämnts ovan kan ΔFosB fungera som antingen en transkriptionsaktivator eller repressor beroende på vilken målgen som är involverad. För att få insikt i dessa effekter analyserade vi kromatintillståndet hos två representativa genmål för ΔFosB, cdk5 som induceras av ΔFosB och c-fos som represseras i nucleus accumbens. Kromatinimmunoprecipitationsstudier visade att kokain aktiverar cdk5-genen i denna hjärnregion genom följande kaskad: ΔFosB binder till cdk5-genen och rekryterar sedan histonacetyltransferaser (HAT; som acetylerar närliggande histoner) och SWI-SNF-faktorer; båda effekterna främjar gentranskription ( Kumar et al. 2005 ; Levine et al. 2005 ). Kronisk kokain förstärker ytterligare histonacetylering genom fosforylering och hämning av histondeacetylaser (HDAC; som normalt deacetylerar och undertrycker gener; Renthal et al. 2007 ). Däremot undertrycker kokain c-fos-genen: när ΔFosB binder till denna gen rekryterar den en HDAC och möjligen histonmetyltransferaser (HMT; som metylerar närliggande histoner) och hämmar därmed c-fos-transkription ( figur 3 ; Renthal et al. under tryck ). En central fråga är: vad avgör om ΔFosB aktiverar eller undertrycker en gen när den binder till den genens promotor?
Figur 3
Epigenetiska mekanismer av ΔFosB-verkan. Figuren illustrerar de mycket olika konsekvenserna när ΔFosB binder till en gen som den aktiverar (t ex cdk5) gentemot represser (t ex c-fos). (a) Vid cdk5-promotorn rekryterar ΔFosB HAT- och SWI-SNF-faktorer som främjar genaktivering. Det finns också bevis för uteslutning av HDAC (se text). (b) Vid cfospromotorn rekryterar AFosB HDAC1 såväl som kanske HMT som undertrycker genuttryck. A, P och M visar histon-acetylering, fosforylering respektive metylering.
Dessa tidiga studier av epigenetiska mekanismer för narkotikamissbruk är spännande eftersom de lovar att avslöja fundamentalt ny information om de molekylära mekanismerna genom vilka missbruksmedel reglerar genuttryck i nukleinsymboler och andra hjärnregioner. Kombinering av DNA-expressionsarrayer med så kallade ChIP på chip analyser (där förändringar i kromatinstruktur eller transkriptionsfaktorbindning kan analyseras genom bred) leder till identifiering av läkemedels- och FFB-målgener med mycket större nivåer av förtroende och fullständighet. Dessutom är epigenetiska mekanismer särskilt attraktiva kandidater för att förmedla de mycket långlivade fenomenen som är centrala för ett beroendestillstånd. På detta sätt ger läkemedels- och FFB-inducerade förändringar i histon-modifikationer och besläktade epigenetiska förändringar potentiella mekanismer genom vilka transkriptionsförändringar kan bestå länge efter att läkemedelsexponering upphör och kanske även efter att ΔFosB nedbryts till normala nivåer.
9. Slutsatser
Mönstret för induktion av ΔFosB i nucleus accumbens genom kronisk exponering för naturliga belöningar, stress eller missbruksdroger väcker en intressant hypotes angående proteinets normala funktion i denna hjärnregion. Som visas i figur 2 finns det en märkbar nivå av ΔFosB i nucleus accumbens under normala förhållanden. Detta är unikt för striatala regioner, eftersom ΔFosB är praktiskt taget odetekterbart på andra ställen i hjärnan vid studiens början. Vi antar att nivåerna av ΔFosB i nucleus accumbens representerar en avläsning av en individs exponering för emotionella stimuli, både positiva och negativa, integrerade över relativt långa tidsperioder givet proteinets tidsmässiga egenskaper. De partiella skillnaderna i cellspecificiteten för ΔFosB-induktion genom belönande kontra aversiva stimuli är dåligt förstådda, och ytterligare arbete behövs för att belysa de funktionella konsekvenserna av dessa skillnader. Vi antar vidare att när högre nivåer av emotionell stimulering inducerar mer ΔFosB i nucleus accumbens-neuroner, förändras neuronernas funktion så att de blir mer känsliga för belönande stimuli. På detta sätt skulle induktion av ΔFosB främja belöningsrelaterat (dvs. emotionellt) minne genom afferenta projekt från nucleus accumbens. Under normala omständigheter skulle induktionen av måttliga nivåer av ΔFosB genom belönande eller aversiva stimuli vara adaptiv genom att förbättra ett djurs anpassning till miljöutmaningar. Emellertid skulle den överdrivna induktionen av ΔFosB som ses under patologiska förhållanden (t.ex. kronisk exponering för en drog) leda till överdriven sensibilisering av nucleus accumbens-kretsarna och i slutändan bidra till patologiska beteenden (t.ex. tvångsmässigt drogsökande och -intag) i samband med drogberoende. ΔFosB-induktion i andra hjärnregioner skulle förmodligen bidra till distinkta aspekter av ett beroendetillstånd, vilket har föreslagits av nyligen genomförda fynd av ΔFosB-verkan i orbitofrontal cortex.
Om denna hypotes är korrekt, väcker den den intressanta möjligheten att nivåerna av ΔFosB i nucleus accumbens eller kanske andra hjärnregioner skulle kunna användas som en biomarkör för att bedöma aktiveringstillståndet för en individs belöningskretsar, såväl som i vilken grad en individ är "beroende", både under utvecklingen av ett beroende och dess gradvisa avtagande under längre abstinens- eller behandlingsperioder. Användningen av ΔFosB som en markör för ett beroendetillstånd har demonstrerats i djurmodeller. Ungdomar uppvisar mycket större induktion av ΔFosB jämfört med äldre djur, vilket överensstämmer med deras större sårbarhet för beroende ( Ehrlich et al. 2002 ). Dessutom är en minskning av de belönande effekterna av nikotin med en GABA B -receptorpositiv allosterisk modulator associerad med blockaden av nikotininduktion av ΔFosB i nucleus accumbens ( Mombereau et al. 2007 ). Även om det är mycket spekulativt, är det tänkbart att en liten molekylär PET-ligand, med hög affinitet för ΔFosB, skulle kunna användas för att diagnostisera beroendeframkallande störningar samt övervaka framsteg under behandling.
Slutligen representerar ΔFosB själv eller någon av de många gener som den reglerar - identifierade genom DNA-expressionsarrayer eller ChIP på chipanalyser - potentiella mål för utvecklingen av fundamentalt nya behandlingar för drogberoende. Vi tror att det är absolut nödvändigt att se bortom traditionella läkemedelsmål (t.ex. neurotransmittorreceptorer och transportörer) för potentiella behandlingsmedel för missbruk. Genomgenomfattande transkriptionskartor med dagens avancerade teknik ger en lovande källa till sådana nya mål i våra ansträngningar för att bättre behandla och i slutändan bota beroendeframkallande störningar.
Erkännanden
Avslöjande. Författaren rapporterar inga intressekonflikter för att förbereda denna översyn.
fotnoter
· Ett bidrag från 17 till en diskussionsmötesfråga 'Neurobiologin av missbruk: nya utsikter'.
· © 2008 The Royal Society
Referensprojekt
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Grön TA,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
2007 Reglering av fosB- och ΔfosB mRNA-uttryck: in vivo- och in vitro-studier. Brain Res. 1143, 22–33. doi:10.1016/j.brainres.2007.01.069.
CrossRef Medline Web of Science
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Induktion av NFκB i nucleus accumbens genom kronisk kokainadministrering. J. Neurochem. 79, 221–224. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRef Medline Web of Science
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Cadet JL
1998 Metamfetamininducerad ökning av striatal NFκB DNA-bindningsaktivitet försvagas hos superoxiddismutas-transgena möss. Mol. Brain Res. 60, 305–309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. et al.
2007 Induktion av ΔFosB i det periaqueduktala grå området genom stress främjar aktiva copingresponser. Neuron. 55, 289–300. doi:10.1016/j.neuron.2007.06.033.
CrossRef Medline Web of Science
5. ↵
1. Bibb JA,
2. et al.
2001 Effekterna av kronisk exponering för kokain regleras av det neuronala proteinet Cdk5. Nature. 410, 376–380. doi:10.1038/35066591.
6. ↵
1. Fågel A
2007 Uppfattningar om epigenetik. Nature. 447, 396–398. doi:10.1038/nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Avsaknad av konserverad C-terminal degrondomän bidrar till ΔFosBs unika stabilitet. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRef Medline Web of Science
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 CREB:s många ansikten. Trends Neurosci. 28, 436–445. doi:10.1016/j.tins.2005.06.005.
CrossRef Medline Web of Science
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Transkriptionsfaktorer involverade i patogenesen av l-DOPA-inducerad dyskinesi i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Aminosyror. 23, 105–109.
CrossRef Medline Web of Science
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nej HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Hoppas BT,
7. Nestler EJ
1995-reglering av ΔFosB- och FosB-liknande proteiner genom elektrokonvulsiv anfall (ECS) och kokainbehandlingar. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Hoppas BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Kroniska FRA: stabila varianter av ΔFosB inducerad i hjärnan genom kroniska behandlingar. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Induktion av cyklinberoende kinas 5 i hippocampus genom kroniska elektrokonvulsiva anfall: ΔFosBs roll. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 Nedreglering av CCAAT-förstärkarbindningsproteinet beta hos transgena ΔFosB-möss och genom elektrokonvulsiva anfall. Neuropsychopharmacology. 29, 23–31. doi:10.1038/sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Själv DW
2003 ΔFosB ökar incitamentet för kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 Glukokortikoidreceptorn som ett potentiellt mål för att minska missbruk av kokain. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Båda produkterna från fosB-genen, FosB och dess korta form, FosB / SF, är transkriptionella aktivatorer i fibroblaster. Mol. Cellbiol. 11, 5470-5478.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
17. ↵
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescent-möss visar förbättrad FosB-uppreglering som svar på kokain och amfetamin. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amfetamin och kokain inducerar läkemedelsspecifik aktivering av c-fos-genen i striosommatrixfack och limbiska underavdelningar av striatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912–6916. doi:10.1073/pnas.87.17.6912.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
19. ↵
1. Grön TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Induktion av ICER-uttrycket i kärnbortfall genom stress eller amfetamin ökar beteendemässiga svar på känslomässiga stimuli. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
20. ↵
1. Grön TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Induktion av aktiverande transkriptionsfaktorer (ATF) ATF2, ATF3 och ATF4 i nucleus accumbens och deras reglering av emotionellt beteende. J. Neurosci. 28, 2025–2032. doi:10.1523/JNEUROSCI.5273-07.2008.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Brun J,
3. Haile C,
4. Ni H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 FosB-mutantmöss: förlust av kronisk kokaininduktion av Fos-relaterade proteiner och ökad känslighet för kokainets psykomotoriska och belönande effekter. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi:10.1073/pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Brun J,
3. Ni H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Väsentlig roll av fosB-genen i molekylära, cellulära och beteendeaktioner av elektrokonvulsiva anfall. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
23. ↵
1. Hoppas B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Reglering av IEG-uttryck och AP-1-bindning av kronisk kokain i råttans nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764–5768. doi:10.1073/pnas.89.13.5764.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
24. ↵
1. Hoppas BT,
2. Nej HE,
3. Kelz MB,
4. Själv DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Induktion av ett långvarigt AP-1-komplex bestående av förändrade Fos-liknande proteiner i hjärnan genom kronisk kokain och andra kroniska behandlingar. Neuron. 13, 1235–1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRef Medline Web of Science
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007 Dimerisering och DNA-bindande egenskaper hos transkriptionsfaktorn ΔFosB. Biokemi. 46, 8360–8372. doi:10.1021/bi700494v.
CrossRef Medline Web of Science
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Den neurala grunden för beroende: en patologi av motivation och val. Am. J. Psychiatry. 162, 1403–1413. doi:10.1176/appi.ajp.162.8.1403.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synaptisk plasticitet och beroende. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844–858. doi:10.1038/nrn2234.
CrossRef Medline Web of Science
28. ↵
1. Kelz MB,
2. et al.
1999 Uttryck av transkriptionsfaktorn ΔFosB i hjärnan kontrollerar känslighet för kokain. Nature. 401, 272–276. doi:10.1038/45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. et al.
2005 Kromatinombyggnad är en nyckelmekanism bakom kokaininducerad plasticitet i striatum. Neuron. 48, 303–314. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.023.
CrossRef Medline Web of Science
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 Kokaininducerad dendritisk ryggradsbildning i D1- och D2-dopaminreceptorinnehållande medelstora taggiga neuroner i nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399–3404. doi:10.1073/pnas.0511244103.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
31. ↵
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-bindande protein kontrollerar responsen på kokain genom att acetylera histoner vid fosB-promotorn i musstriatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186–19 191. doi:10.1073/pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Zhu huvudkontor,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Mikroinjektion av M(5) muskarinreceptor-antisensoligonukleotid i VTA hämmar FosB-uttryck i NAc och hippocampus hos heroinkänsliga råttor. Neurosci. Bull. 23, 1–8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 är ett hjärnans POZ / BTB-protein som kan förhindra kokaininducerad sensibilisering i råtta. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208–1215. doi:10.1038/nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: en molekylär omkopplare för långsiktig anpassning i hjärnan. Mol. Brain Res. 132, 146–154. doi:10.1016/j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Förändringar i accumbal och pallidal pCREB och ΔFosB i morfin-sensibiliserade råttor: korrelationer med receptorframkallade elektrofysiologiska åtgärder i ventral pallidum. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
Metamfetamininducerad sensibilisering förändrar pCREB och ΔFosB differentiellt i hela den limbiska kretsen i däggdjurshjärnan. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064–2074. doi:10.1124/mol.106.023051.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
2007 GABAB-receptorpositiv moduleringsinducerad blockad av nikotins belönande egenskaper är associerad med en minskning av nucleus accumbens ΔFosB-ackumulering. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 321, 172–177. doi:10.1124/jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Förändringar på nätverksnivå i uttryck av inducerbara Fos-Jun-proteiner i striatum under kronisk kokainbehandling och abstinens. Neuron. 17, 147–156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRef Medline Web of Science
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Omedelbart-tidiga gener: tio år senare. Trends Neurosci. 18, 66–67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRef Medline Web of Science
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
2005 D1-dopaminreceptorer modulerar ΔFosB-induktion i råttstriatum efter intermittent morfinadministrering. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 314, 148–155. doi:10.1124/jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 En naturligt förekommande trunkerad form av FosB som hämmar Fos/Jun-transkriptionsaktivitet. Cell. 64, 751–759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRef Medline Web of Science
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Molekylär grund för långsiktig plasticitet bakom beroende. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119–128. doi:10.1038/35053570.
CrossRef Medline Web of Science
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Själv DW
2001 ΔFosB: en ihållande molekylär omkopplare för beroende. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042–11 046. doi:10.1073/pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Kokaininducerad proliferation av dendritiska taggar i nucleus accumbens är beroende av aktiviteten hos cyklinberoende kinas-5. Neuroscience. 116, 19–22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRef Medline Web of Science
46. ↵
1. Nej HE,
2. Nestler EJ
1996 Induktion av kroniska Fras (Fos-relaterade antigener) i råtthjärna genom kronisk morfinadministration. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Hoppas BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakologiska studier av förordningen av kokain av kronisk Fra (Fos-relaterad antigen) induktion i striatum och kärnan accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 EGR-familjen av transkriptionsreglerande faktorer: framsteg i gränssnittet mellan molekylär och systemisk neurovetenskap. Trends Neurosci. 22, 167–173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRef Medline Web of Science
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB i nucleus accumbens reglerar matförstärkt instrumentellt beteende och motivation. J. Neurosci. 26, 9196–9204. doi:10.1523/JNEUROSCI.1124-06.2006.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. et al.
2003 Inducerbart, hjärnregionspecifikt uttryck av en dominant negativ mutant av c-Jun hos transgena möss minskar känsligheten för kokain. Brain Res. 970, 73–86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRef Medline Web of Science
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinsonism åtföljs av ihållande uttryck av ett Δ-FosB-liknande protein i dopaminerga vägar. Mol. Brain Res. 53, 41–52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Induktion av ΔFosB i belöningsrelaterade hjärnregioner efter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10 594–10 602. doi:10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2005 ΔFosB ackumuleras i en GABAerg cellpopulation i den bakre svansen av det ventrala tegmentala området efter psykostimulerande behandling. Eur. J. Neurosci. 21, 2817–2824. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRef Medline Web of Science
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2008 Distinkta mönster av ΔFosB-induktion i hjärnan av missbruksdroger. Synapse. 62, 358–369. doi:10.1002/syn.20500.
CrossRef Medline Web of Science
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanoleffekter i ΔFosB-transgena möss. Soc. Neurosci. Magmuskler. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Vanliga neurala substrat för nikotins och kokains beroendeframkallande egenskaper. Science. 275, 83–86. doi:10.1126/science.275.5296.83.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
57. ↵
1. Renthal W,
2. et al.
2007 Histondeacetylas 5 kontrollerar epigenetiskt beteendeanpassningar till kroniska emotionella stimuli. Neuron. 56, 517–529. doi:10.1016/j.neuron.2007.09.032.
CrossRef Medline Web of Science
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB förmedlar epigenetisk desensibilisering av c-fos-genen efter kronisk amfetamin. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Strukturell plasticitet i samband med exponering för droger. Neuropharmacology. 47, S33–S46. doi:10.1016/j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. 2007 NFKB-signalering reglerar kokaininducerad beteendemässig och cellulär plasticitet. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Temporär progression av kokainberoendesymtom i den amerikanska nationella komorbiditetsundersökningen. Addiction. 97, 543–554. doi:10.1046/j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRef Medline Web of Science
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Sensibilisering för kokainets beteendemässiga effekter: modulering av dynorfin och kappa-opioidreceptoragonister. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449–455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRef Medline Web of Science
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Hämning av Cdk5 i nucleus accumbens förstärker kokainets rörelseaktiverande och motiverande effekter. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147–4152. doi:10.1073/pnas.0610288104.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Minskade kostpreferenser leder till ökad emotionalitet och risk för återfall i kostvanor. Biol. Psychiatry. 61, 1021–1029. doi:10.1016/j.biopsych.2006.09.032.
CrossRef Medline Web of Science
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In press. ΔFosB-medierade förändringar i dopaminsignalisering normaliseras av en smaklig diet med högt fettinnehåll. Biol. Psykiatri.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Epigenetisk reglering vid psykiatriska störningar. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355–367. doi:10.1038/nrn2132.
CrossRef Medline Web of Science
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 Reglering av ΔFosB-stabilitet genom fosforylering. J. Neurosci. 26, 5131–5142. doi:10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Roll ΔFosB i kärnan tillhör i kroniskt socialt nederlag. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Påverkan av ΔFosB i nucleus accumbens om naturligt belöningsbeteende. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB reglerar hjullöpning. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. et al.
2007 ΔFosB-induktion i orbitofrontal cortex medierar tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J. Neurosci. 27, 10 497–10 507. doi:10.1523/JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Yen J,
2. Visdom RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 En alternativ splitsad form av FosB är en negativ regulator av transkriptionell aktivering och transformation av Fos-proteiner. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077–5081. doi:10.1073/pnas.88.12.5077.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Kokain inducerar striatala c-fos-immunoreaktiva proteiner via dopaminerga D1-receptorer. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291–1295. doi:10.1073/pnas.88.4.1291.
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
74. ↵
1. Zachariou V,
2. et al.
2006 En viktig roll för ΔFosB i nucleus accumbens i morfins verkan. Nat. Neurosci. 9, 205–211. doi:10.1038/nn1636.
CrossRef Medline Web of Science
· Digg
Artiklar som citerar denna artikel
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
RD Hurt,
o och SC Ekker
Zebrafish för studier av de biologiska effekterna av NikotinNicotine Tob Res May 1, 2011 13: 301-312
o Fulltext
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o och JA Blendy
Ventral Tegmental Afferents i stress-inducerad återinställning: Rollen av cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. December 1, 2010 30: 16149-16159
o Fulltext
o V. Vialou,
o I. Labyrint,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
EL Watts,
o E. Mouzon,
S. Ghose,
o CA Tamminga,
o och EJ Nestler
Serum Response Factor främjar motståndskraft mot kronisk social stress genom induktion av {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592
o Fulltext
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
N. N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o och PV Piazza
Övergång till missbruk är associerad med en bestående försämring i Synaptic PlasticityScience Juni 25, 2010 328: 1709-1712
o Fulltext
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o och Z. Wang
Nukleär accumbensdopamin medierar amfetamininducerad försämring av social bindning i en monogamisk gnagartypProc. Natl. Acad. Sci. USA januari 19, 2010 107: 1217-1222
o Fulltext
o I. Labyrint,
o HE Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. Mechanic,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
A. Tarakhovsky,
o A. Schaefer,
o och EJ Nestler
Viktig roll hos histonmetyltransferas G9a i kokaininducerad plasticitetsvetenskap Januari 8, 2010 327: 213-216
o Fulltext
o SJ Russo,
o Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. Labyrint,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
A. A. Graham,
SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robison,
A. A. Mindre långt,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
A. Kumar,
MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o och EJ Nestler
Kärnfaktor {kappa} B-signaleringen reglerar neuronal morfologi och kokainbelöningJ. Neurosci. Mars 18, 2009 29: 3529-3537
o Fulltext
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
o AC Nairn,
o och P. Greengard
Metylfenidatinducerad dendritisk ryggradbildning och {Delta} FosB-uttryck i kärnan accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Februari 24, 2009 106: 2915-2920
o Fulltext
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o och ND Volkow
Behandling av drogmissbruk och missbruk i straffrättssystemet: Förbättrad folkhälsa och säkerhetJAMA januari 14, 2009 301: 183-190
o Fulltext
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
TL TL Carle-Florens,
o S. Chakravarty,
A. Kumar,
o DL Graham,
o TA Green,
o A. Kirk,
SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o och CA Bolanos-Guzman
Påverkan av {Delta} FosB i Nucleus Accumbens på Naturliga Reward-relaterade beteendeJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277
o Fulltext