Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.
Källa
Fishberg Institutionen för neurovetenskap och Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA.
Abstrakt
Reglering av genuttryck anses vara en trovärdig mekanism för narkotikamissbruk med tanke på stabiliteten hos beteendemässiga abnormiteter som definierar ett beroende beroende tillstånd. Många transkriptionsfaktorer, proteiner som binder till regulatoriska regioner av specifika gener och därmed kontrollerar nivåer av deras uttryck, har blivit involverade i missbruksprocessen under det senaste decenniet eller två. Här granskar vi det växande beviset för den roll som flera framträdande transkriptionsfaktorer spelar, inklusive ett Fos-familjeprotein (FFB), cAMP-responselementbindande protein (CREB) och kärnfaktor kappa B (NFκB) bland flera andra i drogberoende . Som kommer att framgå visar varje faktor mycket olika regleringar av missbrukande droger inom hjärnans belöningskretsar och i sin tur förmedlar distinkta aspekter av fenotypen beroende. Nuvarande ansträngningar är inriktade på att förstå utbudet av målgener genom vilka dessa transkriptionsfaktorer producerar deras funktionella effekter och de underliggande molekylära mekanismerna som är involverade. Detta arbete lovar att avslöja grundläggande ny insikt i den molekylära grunden för missbruk, vilket kommer att bidra till förbättrade diagnostiska tester och terapi för beroendeframkallande sjukdomar.
INLEDNING
Studien av missbrukets transkriptionsmekanismer bygger på hypotesen att reglering av genuttryck är en viktig mekanism genom vilken kronisk exponering för missbrukande läkemedel orsakar långvariga förändringar i hjärnan som ligger till grund för beteendemässiga abnormiteter som definierar beroendestillstånd.1,2) En följd av denna hypotes är att förändringar som induceras i funktionen av flera neurotransmittorsystem, och i morfologin hos vissa neuronala celltyper i hjärnan, förmedlas genom kronisk läkemedelsadministration delvis genom förändringar i genuttryck.
Naturligtvis är inte alla läkemedelsinducerade neurala och beteendemässiga plasticitet medierade på nivån av genuttryck, eftersom vi vet de viktiga bidragen av translations- och posttranslationsmodifieringar och proteinhandel i missbruksrelaterade fenomen. Å andra sidan är reglering av genuttryck en central mekanism och sannolikt att vara särskilt avgörande för de livslånga abnormiteterna som karakteriserar beroende. Faktum är att transkriptionsreglering ger en mall över vilken dessa andra mekanismer verkar.
Arbete under de senaste ~ 15 åren har gett ökande bevis för en roll som genuttryck i drogberoende, eftersom flera transkriptionsfaktorer - proteiner som binder till specifika svarselement i promotorregionerna för målgener och reglerar dessa generns uttryck - har varit inblandade i läkemedelsåtgärder. Enligt detta schema, visas i Fig 1missbrukande droger producerar via sina initiala åtgärder vid synaps förändringar inom neuroner som signalerar till kärnan och reglerar aktiviteten hos många transkriptionsfaktorer och många andra typer av transkriptionella regulatoriska proteiner.3) A Dessa kärnämnen förändras gradvis och gradvis bygger med upprepad drogexponering och ligger till grund för stabila förändringar i uttrycket av specifika målgener som i sin tur bidrar till de varaktiga förändringarna i nervfunktionen som upprätthåller ett beroendestillstånd.1,4)
Denna recension fokuserar på flera transkriptionsfaktorer, som har visat sig spela viktiga roller i missbruk. Vi fokuserar vidare på läkemedelsreglerade transkriptionsfaktorer inom hjärnans belöningskretsar, områden i hjärnan som normalt reglerar en individs svar på naturliga belöningar (t.ex. mat, kön, social interaktion), men är skadade av kronisk läkemedelsexponering för att orsaka missbruk. Denna hjärnbelöningskrets innefattar dopaminerga nervceller i det ventrala tegmentala området i mellanhjärnan och de flera regionerna av limbisk framhjärna de innerverar, inklusive nucleus accumbens (ventral striatum), prefrontal cortex, amygdala och hippocampus, bland andra. Som kommer att framgå har den stora majoriteten av forskningen om transkriptionsmekanismer för missbruk hittills koncentrerats på kärnan.
ΔFosB
ΔFosB kodas av FosB genen och delar homologi med andra Fos familjetransskriptionsfaktorer, som inkluderar c-Fos, FosB, Fra1 och Fra2.5) Dessa Fos-familjeproteiner heterodimeriseras med Jun-familjeproteiner (c-Jun, JunB eller JunD) för att bilda transkriptionsfaktorer med aktiv aktivatorprotein-1 (AP1) som binder till AP1-ställen som är närvarande i promotorerna av vissa gener för att reglera deras transkription. Dessa Fos-familjeproteiner induceras snabbt och övergående i specifika hjärnområden efter akut administrering av många missbruksmedel (Fig 2).2) Dessa svar ses mest framträdande i nukleär accumbens och dorsalstriatum, men ses även i flera andra hjärnområden.6) Alla dessa Fos-familjeproteiner är emellertid mycket instabila och återgår till basala nivåer inom några timmar efter administrering av läkemedel.
Mycket olika svar ses efter kronisk administrering av missbruksmissbruk (Fig 2). Biokemiskt modifierade isoformer av FFosB (Mr 35-37 kD) ackumuleras inom samma hjärnområde efter upprepad läkemedelsexponering, medan alla Fos-familjemedlemmar visar tolerans (det vill säga minskad induktion jämfört med initiala läkemedelsexponeringar).7-9) Sådan ackumulering av ΔFosB har observerats för praktiskt taget alla missbruksmedel, även om olika droger skiljer sig något i den relativa grad av induktion som ses i kärnan accumbens-kärnan mot skal, dorsalstriatum och andra hjärnregioner.2,6) Åtminstone för vissa missbruksdroger verkar induktion av ΔFosB selektiv för den dynorfininnehållande delmängden av medelstarka nervceller - de som huvudsakligen uttrycker D1-dopaminreceptorer - inom striatala områden. 35-37 kD isoformerna av ΔFosB dimeriseras huvudsakligen med JunD för att bilda ett aktivt och långvarigt AP-1-komplex inom dessa hjärnregioner,7,10) även om det finns några bevis från vitro studier att ΔFosB kan bilda homodimerer.11) Läkemedelsinduktion av ΔFosB i kärnan accumbens verkar vara ett svar på läkemedlets farmakologiska egenskaper per se och inte relaterat till volontivt läkemedelsintag, eftersom djur som själv administrerar kokain eller mottar yoked droginjektioner visar ekvivalent induktion av denna transkriptionsfaktor i denna hjärnregion.6) I motsats till detta kräver ΔFosB-induktion i vissa andra regioner, exempelvis orbitofrontal cortex, administrering av läkemedelsbehandling.12)
35-37 kD ΔFosB isoformerna ackumuleras vid kronisk drogexponering på grund av deras utomordentligt långa halveringstid.7-13) Som ett resultat av dess stabilitet kvarstår ΔFosB-proteinet i neuroner i åtminstone flera veckor efter att läkemedelsexponeringen upphört. Vi vet nu att denna stabilitet beror på två faktorer: 1) frånvaron i ΔFosB av två degrondomäner, vilka är närvarande vid C-änden av full längd FosB och alla andra Fos-familjeproteiner och riktar dessa proteiner till snabb nedbrytning, och 2) fosforyleringen av AFosB vid dess N-terminus av kasein kinas 2 och kanske andra proteinkinaser.14-16) Stabiliteten hos ΔFosB-isoformerna ger en ny molekylär mekanism genom vilken läkemedelsinducerade förändringar i genuttryck kan kvarstå trots relativt långa perioder av läkemedelsuttag. Vi har därför föreslagit att ΔFosB fungerar som en ihållande "molekylär switch" som hjälper till att initiera och sedan upprätthålla ett beroende tillstånd.1,2)
Roll i missbruk
Insikt i ΔFosBs roll i narkotikamissbruk har i stor utsträckning kommit fram till studien av bitransgena möss där ΔFosB kan induceras selektivt inom kärnans accumbens och dorsalstriatum hos vuxna djur.17) Viktigt är att dessa möss överuttrycker ΔFosB selektivt i de dynorfinhaltiga medianna snygga neuronerna, där läkemedlen tros inducera proteinet. ΔFosB-overuttryckande möss visar ökad rörelseaktivitet mot kokain efter akut och kronisk administrering.17) De visar också ökad känslighet för de givande effekterna av kokain och morfin i stället för konditioneringsanalyser,17-19) och självadministrera lägre doser kokain, och arbeta hårdare för kokain än littermates som inte överexpressar ΔFosB.20) Dessutom överdriver ΔFosB-överuttryck i nukleinsubstanser utvecklingen av opiatiskt fysiskt beroende och främjar opiatanalgetisk tolerans.19) I motsats till detta är ΔFosB som uttrycker möss normala i flera andra beteendemän, inklusive rumslig inlärning, som bedömts i Morris-vattenlabben.17) Särskilt inriktning på ΔFosB-överuttryck till kärnans accumbens, med användning av virusmedierad genöverföring, har givit ekvivalenta data.19)
I motsats härtill visar målen av ΔFosB-uttryck på det enkepahlin-innehållande mediet snygga neuronerna i kärnaccumbens och dorsalstriatum (de som övervägande uttrycker D2-dopaminreceptorer) i olika linjer av bitransgena möss inte att visa de flesta av dessa beteendefenotyper.19) Till skillnad från överuttryck av ΔFosB, ger överuttryck av ett mutant Jun-protein (ΔcJun eller ΔJunD) - som fungerar som en dominerande negativ antagonist för AP1-medierad transkription - med hjälp av bitransgena möss eller viralmedierad genöverföring, motsatta beteendeeffekter.18,19,21) Dessa data indikerar att induktion av ΔFosB i dynorfininnehållande medium taggiga nervceller i kärnan accumbens ökar djurets känslighet för kokain och andra missbrukande droger, och kan representera en mekanism för relativt långvarig sensibilisering för drogerna.
Den roll som ΔFosB induktion spelar i andra hjärnregioner är mindre väl förstådd. Nyliga studier har visat att ΔFosB induktion i orbitofrontal cortex förmedlar tolerans mot några av de kognitiva störande effekterna av akut kokainexponering, vilket kan tjäna till att ytterligare främja läkemedelsintag.12,22)
ΔFosB målgener
Eftersom ΔFosB är en transkriptionsfaktor producerar den förmodligen denna intressanta beteendefenotyp i nucleus accumbens genom att förstärka eller undertrycka uttryck av andra gener. Med hjälp av våra inducerbara, bitransgena möss som överuttrycker ΔFosB eller dess dominerande negativa ΔcJun och analyserar genuttryck på Affymetrix-chips visade vi att - i nucleus accumbens in vivo- -ΔFosB fungerar huvudsakligen som en transkriptionsaktivator, medan den fungerar som en repressor för en mindre delmängd av gener.18) Denna studie visade också den dominerande rollen av ΔFosB för att förmedla de genomiska effekterna av kokain: ΔFosB är inblandat i nära en fjärdedel av alla gener som påverkas i kärnan accumbens av kronisk kokain.
Denna genom-breda strategi, tillsammans med studier av flera kandidatgener parallellt, har etablerat flera målgener av ΔFosB som bidrar till dess beteendefenotyp. En kandidatgen är GluA2, en AMPA-glutamatreceptor-subenhet, vilken induceras i nukleär accumbens av ΔFosB.17) Eftersom GluA2-innehållande AMPA-kanaler har en lägre övergripande konduktans jämfört med AMPA-kanaler som inte innehåller denna subenhet, kunde kokain- och FFBB-medierad uppreglering av GluA2 i kärnborttagningsorganet åtminstone delvis för de reducerade glutamatergiska responserna ses i Dessa neuroner efter kronisk drogexponering.23)
En annan kandidatmålgen av FFosB i nukleär accumbens är opioidpeptiden, dynorfinen. Kom ihåg att ΔFosB verkar induceras av missbrukande läkemedel specifikt i dynorfinproducerande celler i denna hjärnregion. Misbruk av droger har komplexa effekter på dynorfinuttryck, med ökningar eller minskningar som ses beroende på de behandlingsbetingelser som används. Vi har visat att induktion av ΔFosB undertrycker dynorfin-genuttryck i nucleus accumbens.19) Dynorphin antas aktivera K opioidreceptorer på ventral tegmentområdet (VTA) dopaminneuroner och hämma dopaminerg överföring och därigenom nedreglera belöningsmekanismer.24,25) Därför kan ΔFosB-undertryckande av dynorfinuttryck bidra till förbättringen av belöningsmekanismer som medieras av denna transkriptionsfaktor. Det finns nu direkta bevis som stöder inblandningen av dynorfin-repression i ΔFosBs beteendefenotyp.19)
Ytterligare ytterligare målgener har identifierats. ΔFosB förtrycker c-Fos gen som hjälper till att skapa den molekylära omkopplaren - från induktion av flera kortlivade Fos-familjeproteiner efter akut läkemedelsexponering till den dominerande ackumuleringen av ΔFosB efter kronisk läkemedelsexponering - citerad tidigare.9) Däremot induceras cyklinberoende kinas-5 (Cdk5) i kärnans accumbens av kronisk kokain, en effekt som vi har visat medieras via ΔFosB.18,21,26) Cdk5 är ett viktigt mål för ΔFosB, eftersom dess uttryck har blivit direkt kopplat till ökningar i dendritisk ryggradens densitet av kärnbärande medel,27,28) i kärnan accumbens som är associerade med kronisk kokain administrering.29,30) Faktum är att ΔFosB-induktion har visats nyligen för att vara både nödvändig och tillräcklig för kokaininducerad dendritisk ryggradstillväxt.31)
Mer nyligen har vi använt kromatinimmunutfällning (ChIP) följt av promotorchip (ChIP-chip) eller genom djup sekvensering (ChIP-seq) för att ytterligare identifiera FFB-målgener.32) Dessa studier, tillsammans med de DNA-expressionsarrayer som nämnts tidigare, ger en rik lista över många ytterligare gener som kan riktas - direkt eller indirekt - av ΔFosB. Bland dessa gener finns ytterligare neurotransmittorreceptorer, proteiner involverade i pre- och postsynaptisk funktion, många typer av jonkanaler och intracellulära signalproteiner, proteiner som reglerar neuronal cytoskelett och celltillväxt och många proteiner som reglerar kromatinstrukturen.18,32) Ytterligare arbete behövs för att bekräfta var och en av dessa många proteiner som bona fide mål för kokain som verkar genom ΔFosB och för att fastställa den exakta roll som varje protein spelar för att förmedla de komplexa neurala och beteendemässiga aspekterna av kokainverkan.
CREB
Cykliskt AMP-responselementbindande protein (CREB) är en av de mest studerade transkriptionsfaktorerna i neurovetenskap och har blivit implicerade i olika aspekter av neural plasticitet.33) Det bildar homodimerer som kan binda till gener vid cykliska AMP-reaktionselement (CREs), men aktiverar främst transkription efter att det har fosforylerats vid Ser133 (av någon av flera proteinkinaser), vilket möjliggör rekrytering av CREB-bindande protein (CBP) som då främjar transkription. Mekanismen genom vilken CREB-aktivering undertrycker uttrycket av vissa gener är mindre väl förstådd.
Både psykostimulerande medel (kokain och amfetamin) och opiater ökar CREB-aktiviteten, akut och kroniskt - mätt med ökad fosfo-CREB (pCREB) eller reportergenaktivitet i CRE-LacZ-transgena möss - i flera hjärnregioner, inklusive nucleus accumbens och dorsal striatum .34-36) Tidsgången för denna aktivering är väldigt annorlunda än den som uppvisas av ΔFosB. Som avbildad i Fig 2, Är CREB-aktivering mycket transient som svar på akut läkemedelsadministration och återgår till normala nivåer inom en dag eller två efter uttagning. Dessutom sker CREB-aktivering i både dynorfin- och enkefalin-subtyperna av medelstora snygga neuroner.34) I motsats till kokain och opiater visar CREB mer komplicerade och varierade svar på andra droger.4)
Experiment som involverar det inducerbara överuttrycket av CREB eller en dominerande negativ mutant i bitransgena möss eller med virala vektorer har visat att aktivering av CREB - i slående kontrast till ΔFosB - i kärnan accumbens minskar de givande effekterna av kokain och av opiater som bedömts vid konditionering analyser.37,38) Likväl främjar CREB-aktivering, som ΔFosB induktion, självbehandling av läkemedel.39) Det är viktigt att effekter med dominant negativ CREB validerats med inducerbara knockdowns av endogen CREB-aktivitet.39-41) Det är intressant att båda transkriptionsfaktorerna driver ett lottintillsatt läkemedel. antagligen ΔFosB gör det via positiv förstärkning, medan CREB inducerar denna fenotyp via negativ förstärkning. Den senare möjligheten överensstämmer med betydande bevis för att CREB-aktivitet i denna hjärnregion orsakar ett negativt känslomässigt tillstånd.34,42)
CREB-aktivitet har blivit direkt kopplad till den funktionella aktiviteten hos kärnan accumbens medium spiny neurons. CREB-överuttryck ökar, medan dominant-negativ CREB minskar, den elektriska excitabiliteten hos medelstarka nervceller.43) Möjliga skillnader mellan dynorfin- och enkefalin-neuroner har ännu inte undersökts. Observationen att virusmedierad överuttryckning av en K+ kanal subunit i nukleär accumbens, vilket minskar medelstark nervcirkel excitability, ökar lokomotoriska svar på kokain föreslår att CREB fungerar som en paus på beteende sensibilisering till kokain genom uppreglering av neuron excitability.43)
Misbruk av droger aktiverar CREB i flera hjärnregioner utanför kärnan accumbens. Ett exempel är det ventrala tegmentalområdet där kronisk administrering av kokain eller opiater aktiverar CREB inom dopaminerga och icke-dopaminerga neuroner. Denna effekt verkar främja eller dämpa de givande svaren på missbruksmedel beroende på delregionen av det drabbade ventrala tegmentala området.
Många målgener för CREB har identifierats, genom både öppna och kandidatgenansträngningar, vilka medlar dessa och andra effekter på kärnan accumbens medium spiny neurons och den resulterande CREB beteendemässiga fenotypen.18,32,36) Framstående exempel innefattar opioidpeptiddynorfinen,37) som matar tillbaka och undertrycker dopaminerg signalering till kärnan accumbens som tidigare nämnts.24,25) Också implicerade är vissa glutamatreceptor-subenheter, såsom GluA1 AMPA-subenheten och GluN2B NMDA-subenheten, såväl som K+ och Na+ jonkanal-subenheter, vilka tillsammans skulle förväntas styra kärnans accumbens cell excitabilitet.43,44) BDNF är fortfarande en annan målgen för CREB i nucleus accumbens, och den är också inblandad i att mediera CREB-beteendefenotypen.35) CREB-induktion har också visat sig bidra till kokaininduktion av dendritiska ryggar på nucleus accumbens medium spiny neurons.45)
CREB är bara ett av flera besläktade proteiner som binder CRE och reglerar transkription av målgener. Flera produkter av den cykliska AMP-responselementmodulatorn (CREM) genen reglerar CRE-medierad transkription. Vissa av produkterna (t.ex. CREM) är transkriptionsaktivatorer, medan andra (t.ex. ICER eller inducerbar cyklisk AMP-repressor) fungerar som endogena dominerande negativa antagonister. Dessutom kan flera aktiverande transkriptionsfaktorer (ATF) delvis påverka genuttryck delvis genom bindning till CRE-ställen. Nya studier har implicerat dessa olika transkriptionsfaktorer i läkemedelssvar. Amfetamin inducerar ICER-uttryck i nucleus accumbens, och överuttryck av ICER i denna region, genom användning av viralmedierad genöverföring, ökar djurets känslighet för läkemedlets beteendeeffekter.46) Detta överensstämmer med fynd som nämnts ovan, att lokal överuttryck av dominerande negativa CREB-mutanter eller lokal nedbrytning av CREB utövar liknande effekter. Amfetamin inducerar också ATF2, ATF3 och ATF4 i nukleinsymboler, medan ingen effekt ses för ATF1 eller CREM.47) ATF2-överuttryck i denna region, som ICER, ökar beteendemässiga svar på amfetamin, medan ATF3 eller ATF4-överuttryck har motsatt effekt. Mycket lite är känt om målgenerna för dessa olika CREB-familjeproteiner, en viktig riktning för framtida forskning.
NF-kB
Kärnfaktor-KB (NFκB), en transkriptionsfaktor som snabbt aktiveras av olika stimuli, studeras bäst för sin roll vid inflammation och immunsvar. Det har nyligen visat sig vara viktigt i synaptisk plasticitet och minne.48) NFκB induceras i kärnan accumbens genom upprepad kokainadministration,49,50) där det krävs för kokaininduktion av dendritiska ryggar i nucleus accumbens medium spiny neurons. Sådan induktion av NFKB bidrar till sensibilisering för läkemedlets givande effekter.50) Ett viktigt mål med aktuell forskning är att identifiera de målgener genom vilka NFκB orsakar denna cellulära och beteendemässiga plasticitet.
Intressant förmedlas kokaininduktion av NFκB via ΔFosB: FFsB-överuttryck i nukleinsymboler, inducerar NFκB, medan överuttryck av de CcJun dominanta negativa blocken kokaininduktion av transkriptionsfaktorn.21,49) Reglering av NFκB med ΔFosB illustrerar de komplexa transkriptionella kaskaderna som är inblandade i läkemedelsverkan. Likaså har NFκB varit implicerad i några av de neurotoxiska effekterna av metamfetamin i striatala regioner.51) Rollen av NFκB i medium spiny neuron spinogenes har nyligen utvidgats till stress och depression modeller,52) en upptäckt av särskild betydelse med tanke på comorbiditeten av depression och beroende och det välstudierade fenomenet av stressinducerat återfall till drogmissbruk.
MEF2
Myocytförbättrande faktor-2 (MEF2) upptäcktes för sin roll vid kontroll av hjärtmyogenesen. Mer frekvent har MEF2 varit inblandad i hjärnfunktionen.53) Multipla MEF2-isoformer uttrycks i hjärnan, inkluderande i nuklear accumbens medium snygga neuroner, där de bildar homo- och heterodimerer som kan aktivera eller undertrycka gentranskription beroende på arten av proteinerna som de rekryterar. I det senaste arbetet beskrivs en möjlig mekanism genom vilken kronisk kokain undertrycker MEF2-aktivitet i kärnan accumbens delvis genom en D1-receptor-cAMP-beroende hämning av kalcineurin, en Ca2+-beroende proteinfosfatas.28) Kokainreglering av Cdk5, som också är ett mål för kokain och ΔFosB som tidigare sagt, kan också vara involverad. Denna minskning av MEF2-aktivitet krävs för kokaininduktion av dendritiska spines på medelstora snygga neuroner. Ett viktigt fokus för nuvarande arbete är att identifiera målgenerna genom MEF2 producerar denna effekt.
FRAMTIDA INRIKTNINGAR
De ovan beskrivna transkriptionsfaktorerna är bara några av många som har studerats under åren i beroendemodeller. Andra som är implicerade i beroende är glukokortikoidreceptorn, nukleär accumbens 1 transkriptionsfaktor (NAC1), tidiga tillväxtresponsfaktorer (EGR) och signaltransducers och transcriptionsaktivatorer (STATs).1,2) Som bara ett exempel krävs glukokortikoidreceptorn i dopaminoceptiva neuroner för kokainsökning.54) Målet med framtida forskning är att få en mer fullständig bild av transkriptionsfaktorerna som induceras i nukleär accumbens och andra hjärnbelöningsregioner som svar på kronisk exponering för missbruksmissbruk och att definiera intervallet av målgener som de påverkar för att bidra till beteendemässig fenotyp av beroende.
Det andra huvudmålet för framtida forskning är att avgränsa de exakta molekylära stegen genom vilka dessa olika transkriptionsfaktorer reglerar sina målgener. Således vet vi nu att transkriptionsfaktorer kontrollerar genuttryck genom att rekrytera till sina målgener en serie av co-aktivator- eller samrepressorproteiner som tillsammans reglerar strukturen hos kromatin runt generna och efterföljande rekrytering av RNA-polymeras II-komplexet som katalyserar transkription.4) Exempelvis har ny forskning visat att förmågan hos ΔFosB att inducera cdk5-genen inträffar i samspel med rekryteringen av ett histon-acetyltransferas och besläktade kromatin-remodelleringsproteiner till genen.55) I motsats härtill uppträder förmågan hos ΔFosB att undertrycka c-Fos-genen i samverkan med rekryteringen av ett histon-deacetylas och förmodligen flera andra repressiva proteiner, såsom ett repressivt histon-metyltransferas (Fig 3).2,9,31) Med tanke på att hundratals kromatinreglerande proteiner sannolikt rekryteras till en gen i samspel med dess aktivering eller repression, är detta arbete bara toppen av isberget med stora mängder information som måste upptäckas under de kommande åren.
Eftersom det görs framsteg när det gäller att identifiera målgener för läkemedelsreglerade transkriptionsfaktorer, kommer denna information att tillhandahålla en alltmer fullständig mall som kan användas för att vägleda läkemedelsupptäcktsinsatser. Det är hoppas att nya läkemedelsbehandlingar kommer att utvecklas baserat på dessa dramatiska framsteg i vår förståelse för transkriptionsmekanismer som ligger till grund för missbruk.
;