Addiction, Anhedonia och Comorbid Mood Disorder. En berättande granskning (2019)

Främre psykiatri. 2019; 10: 311.

Publicerad online 2019 May 22. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00311

PMCID: PMC6538808

PMID: 31178763

Marianne Destoop, ^{1, 2} Manuel Morrens, ^{1, 3} Violette Coppens, ^{1, 3} och Geert Dom ^{1, 2, *}

Abstrakt

Beskrivning

Störningar i användningen av ämnen (DUS) enligt definitionen av Diagnostisk och statistisk manual för mental störning-5 (DSM-5) är en uppsättning av mycket vanliga störningar med en enorm negativ påverkan på individer, deras familjer och samhället som helhet (1). Från ett neurovetenskapligt perspektiv kan DUS konceptualiseras som komplexa störningar, dvs flera symptomkluster och underliggande neurobiologiska kretsar / system spelar en roll. I sin kärna låg både en överkänslighet mot läkemedelsrelaterade stimuli och en försämring av (verkställande) kontroll över dessa impulser. Å andra sidan, och allt mer i takt med att sjukdomen fortskrider, har en "mörkare" sida föreslagits där en ökning av hjärnstresssystemet, nedsatt stresstolerans, negativ påverkan och anhedoni tar överhanden (2).

Ur ett kliniskt perspektiv är anhedoni, dvs ett markant minskat intresse eller nöje för aktiviteter som är naturligt givande, en väsentlig egenskap för många beroende individer. Anhedonliknande symtom har rapporterats i samband med aktiv kronisk substansanvändning, (utdragen) abstinens och under långvarig avhållsamhet. Anhedoni kan också för vissa individer fungera som en befintlig sårbarhet för substansinitiering, regelbunden användning och den efterföljande utvecklingsövergången till missbruk (3). Symtomen som kännetecknar anhedoni kan återspegla underliggande neurokemiska förändringar, vanligtvis förknippade med den ”mörka sidan” av beroende, där negativ förstärkning driver fortsatt substansanvändning och den neurokemiska bilden domineras av dysregulering av hjärnstresssystem (2). Dessa kan också omfatta perifera inflammationsprocesser som har rapporterats i samband med kronisk substansanvändning och förknippade med depression och anhedoni (4). I linje med detta är de senaste resultaten som tyder på att antidepressiva medel, dvs agomelatin, kan påverka anhedoni, eventuellt via minska C-reaktivt protein och öka BDNF-serumnivåer (5-7). Vidare kan anhedoni ha specifik klinisk betydelse, dvs för resultat och behandlingsrespons. I själva verket ökar anhedoni sannolikheten för återfall och förknippas med begär (3).

Karakteristiskt för DUS är den höga förekomsten av komorbiditet med andra psykiatriska störningar. Detta kan vara resultatet av den diagnostiska vagheten som ligger i de för närvarande använda diagnostiska kategoriska systemen som DSM och ICD. Vanligtvis kan vanliga underliggande faktorer driva olika beteende-fenotypiska presentationer som när de diagnostiseras ”kategoriska” på beteendemässig nivå resulterar i statistiska höga nivåer av komorbiditet (8). Stämningsstörningar (MD) är en av de psykiatriska störningarna som rapporterats att uppträda ofta tillsammans med DUS är humörstörningar (MD). Samtidigt förekomst av MD och DUS har varit väl etablerat med en uppskattad två till femfaldig ökning i oddsen för att ha en MD när det andra tillståndet är närvarande (9). När det gäller patogenesen av psykiatriska störningar har anhedoni betraktats som en huvudsaklig, transdiagnostisk egenskap inom det fenotypiska begreppet olika psykiska störningar, t.ex. humörstörningar, schizofreni och även DUS (10). Nyligen genomförda studier tyder på att belöningens hyposensitivitet inom unipolär depression kommer att vara mest associerad med ett tillstånd av anhedoni kännetecknat av motiverande kontra hedoniska underskott (11, 12). Ur detta perspektiv kan det antas att anhedoni som en underliggande neurobiologisk konstruktion fungerar som en drivkraft som förklarar den höga förekomsten av DUS-depression komorbiditet. Alternativt kan anhedoni vara ett symptom inom båda störningarna men vars ursprung är baserat på olika patogenetiska vägar, t.ex. anhedoni som ett resultat av nedreglering av belöningsvägar som svar på användning av kronisk substans (ab).

Anhedonia är överlägset inte den enda vanliga konstruktionen som ligger bakom komorbiditeter mellan DUS och andra psykiatriska störningar. Med användning av RDoC-terminologin (Research Domain Criterion) observeras faktiskt brister i hotrelaterade processer (negativa valenssystem), verkställande kontroll (uppvaknande / reglerande system) och arbetsminne (kognitiva system) över många psykiatriska störningar i både " internaliserande ”spektrum (t.ex. depression, ångest) och” externiserande ”spektrum, dvs. DUS (8, 11). Men fram till nu har anhedoniens roll både i patogenesen för missbruk och i komorbiditeten med humörstörningar huvudsakligen lämnats undersökta. Detta är ett viktigt förbehåll eftersom ett ökande antal studier indikerar att anhedoni, till exempel inom ramen för depression, är en faktor som negativt påverkar behandlingsresultatet. I själva verket är anhedoni en prediktor för dålig longitudinell kurs av symtom på major depression, suicidalitet och självmordstankar och dåligt svar på farmakologisk behandling (13-16).

Inom ramen för denna översyn presenterar vi först idéer om konceptualisering och utvärdering av anhedoni. Därefter granskar vi litteraturen som undersöker förhållandet mellan anhedoni och missbruk av ämnen. I diskussionen utvidgar vi hur dessa resultat överensstämmer med nuvarande begrepp om anhedoni och hur detta potentiellt reflekterar över behandling och framtida forskning.

Konceptualisering av Anhedonia

Anhedonia hänvisar till ett minskat intresse eller nöje som svar på stimuli som antingen av naturen eller tidigare uppfattats som givande. Som sådan är anhedonia i sig förknippad med belöningsbearbetning. Belöningsbearbetning involverar flera komponenter som kan dissekeras experimentellt i djurmodeller men som troligen kan blandas i verkliga livssituationer: sensorisk upptäckt av en stimulans, affektiv hedonisk reaktion, nöje själv (gilla), motivation att få belöning och arbeta för det (vill) eller stimulansförmåga) och belöningsrelaterade inlärningsprocesser (17).

Åtminstone två breda dimensioner som ligger bakom anhedoni har identifierats genom djur- och mänsklig forskning: 1) belöner hyposensitivitet och 2) reducerad motivationsmetod. Av betydelse kan båda aspekterna dissekeras beträffande deras underliggande neurobiologiska vägar och neurokemiska kännetecken (11).

Belöningshyposensitivity har föreslagits vara förknippat med funktionaliteter som är relaterade till den "fulländande" delen av belöningsprocessen, dvs ofta återspeglas av termen "gilla." Nöje erfarenhet föreslås medieras av den endogena opioid- och endocannabinoidreceptorvägarna i olika hjärnområden (18). Denna komponent kan kallas den hedoniska dimensionen av anhedonia, dvs. "hedonic anhedonia."

Tillvägagångssmotiv betraktas som föraren som underlättar tillvägagångssätt eller målstyrt beteende för att få belöningar. Information som kodas av dopaminerg överföring inom det mesolimbiska systemet föreslås för att spela en roll i belöningsmotivationsvärde och motivationsförmåga (17). Det primära systemet föreslås vara dopaminerga frontostriatala kretsar. Att minska dopaminerg funktion har en negativ inverkan på motivationen att sträva efter och arbeta för att belöna stimuli. Denna dimension kan kallas den motiverande komponenten i anhedonia, dvs "motivational anhedonia." Av intresse ger administration av en dopaminagonist (d-amfetamin) en ökad vilja att arbeta för belöningar i djurmodeller (11, 19).

Sammantaget antyder växande bevis från självrapportering, beteendemässiga och neurofysiologiska studier att belöning av överkänslighet och minskad strategi för tillvägagångssätt återspeglar anhedoni (11). Ur detta perspektiv kan två distinkta neurala kretsar som ligger till grund för motiverande (förväntan, vilja; dvs förknippade med dopamin-signalering inom frontostriatal kretslopp) kontra hedonisk (konsumtion, gilla, dvs förknippade med endogena opioidsignaler) belöningsrelaterade tillstånd kan antas (11). För denna granskning konceptualiserar vi anhedonia till dessa två grundläggande dimensioner ( Figur 1 ).

Granskning: Mål och frågor

Inom ramen för detta undersökande-berättande del av detta manuskript syftar vi till att utforska följande frågor:

• Vilken är förekomsten av anhedoni hos mänskliga DUS-individer?

• Vilka typer av mätinstrument för anhedoni används i mänskliga studier inom DUS-prover?

• Finns det en differentiering enligt hedonic kontra motivation anhedonia?

• Hur relaterar anhedoni till DUS-depression komorbiditet?

• Vilken är anhedoniens roll i DUS-kurs och behandlingssvar?

Metod

Den senaste systematiska översynen över sambandet mellan ämnen i ämnesanvändning (SUD) och anhedoni granskade litteraturen fram till 23 maj 2013 (3). Så med denna översyn syftade vi till att utvidga detta arbete genom att gå igenom den litteratur som publicerades efter detta datum, dvs. de senaste 5 åren. En sökning utfördes i PubMed med samma söktermer som i denna senare publikation (3). Vi inkluderade patologiskt spel och internetspel i denna sökning eftersom de nyligen ingick i DUS-kapitlet i DSM-5 (och kommer att vara i nästa ICD11) som beroendeframkallande störningar.

För att få originalstudier som undersöker länken mellan anhedonia och DUS genomfördes en PubMed-sökning (maj 2013 – november 2018) för engelskspråkiga artiklar med hjälp av följande söktermer: (Anhedonia OR Reward Deficiency) AND ((Drug Dependence ELLER missbruk)) ELLER alkohol ELLER nikotin ELLER missbruk ELLER spel ELLER (internetspel)). Artiklarna filtrerades endast för mänskliga studier. En översikt över inkluderingsprocessen finns i Figur 2 . PubMed-sökningen gav 171-resultat; abstrakt screening ledde till att 136-papper utesluts och lämnade 35-papper. Av dessa kunde en hel artikel inte hämtas och två valideringsstudier utesluts, så 32-artiklar inkluderades i översynen.

Resultat

Majoriteten av studierna (n = 13) fokuserat på tobaksrökning jämfört med alkohol (n = 4), cannabis (n = 4), kokain (n = 5), bensodiazepiner (n = 1) och opioider (n = 4). Beteendeberoende förblir dåligt studerade, dvs en studie om spel och ingen om onlinespel. Se Tabell 1 för en översikt över alla studier.

Diskussion

I denna undersökande-berättande granskning identifierade vi 32 ursprungliga forskningsartiklar som utforskade anhedoni och dess förhållande till ämnesanvändningsstörningar. Resultaten ger indikationer på att 1) anhedonia är förknippat med problem / störningar av droganvändning och deras svårighetsgrad, 2) anhedonia är särskilt framträdande i DUS med komorbid depression och stress i tidiga livspresser, 3) anhedonia kan vara både en egenskap och en tillståndsdimension i dess förhållande till DUS och 4) anhedoni tenderar att påverka DUS-behandlingsresultatet negativt. Slutligen pekar de flesta bevis på motivational anhedonia som den mest involverade underdimensionen av anhedonia i dess förhållande till DUS.

Sammantaget är resultaten i denna översyn, med fokus på artiklar under de senaste 5-åren, i linje med den tidigare översynen av Garfield et al. (3). Över de olika missbruksämnena ger fynd i denna översikt indikationer på att anhedoni - som ett brett begrepp - är förknippat med DUS- och DUS-svårighetsgrad. Emellertid måste dessa fynd undersökas försiktigt. Antalet studier som använder en kontrollgrupp är faktiskt mycket begränsat. Dessutom är svårighetsmåtten som används i de olika studierna mycket varierande, vilket gör att tolkningen är svår. Sammantaget förblir antalet studier mycket begränsade, särskilt jämfört med antalet studier publicerade på impuls / verkställande kontroll i SUD. Detta är anmärkningsvärt. I ett senare konsensusuppsats framfördes RDoC Positive Valence System (belöningsvärdering, förväntan, åtgärdsval, belöningsinlärning, vana) faktiskt som en väsentlig domän med avseende på patogenesen av beroendeframkallande störningar, inblandade i sårbarheter för initiering, fortsättning, och störningens kronik (8). Anhedonia kan placeras på bron mellan både negativa och positiva valenssystem, men associerar nära belöningsvärdering, belöningsförväntning och belöningsinlärning. Denna teoretiska grund och resultaten från vår översikt tyder på att anhedonia förtjänar mer uppmärksamhet.

Dessutom betraktas anhedoni som ett viktigt "transdiagnostiskt" begrepp som ligger till grund för många olika psykiatriska störningar, t.ex. depression, bipolär sjukdom och schizofreni (11). Alla dessa störningar hänför sig på olika sätt till förändrad belöningsbearbetning. Slutligen kan anhedoni ha relevans överbryggande med en växande litteratur om inflammationens roll i patogenesen av psykiatriska störningar såsom humörstörningar eller beroendeframkallande störningar (56). Ur detta perspektiv kan det antas att en neurobiologisk sårbarhet för inflammatoriska stimuli kan leda till sambandet mellan kronisk substansanvändning (stress i tidig liv) och anhedoni.

Ett stort antal (stora) studier i denna översyn fokuserade på komorbiditet och gav indikationer på att DUS-patienter med en komorbid humörsjukdom hade högre nivåer av anhedoni jämfört med enstaka diagnosgrupper. Dessa fynd ger grund för hypotesen att anhedoni kan vara en vanlig faktor som ligger bakom båda typerna av störningar eller åtminstone en subtyp av var och en. Undertyper i depression med anhedoni är den framträdande funktionen har nyligen föreslagits. Specifikt har en "inflammatorisk" subtyp föreslagits med en neurobiologisk sårbarhet för inflammatoriska stimuli som driver kopplingen mellan stress och anhedoniska symtom (56). Av intresse kan motgången för barndomen vara en av de mest kritiska faktorerna som modulerar denna neurobiologiska sårbarhet. Det är anmärkningsvärt att två studier i denna översikt visade en tydlig koppling mellan anhedoni och substansanvändningens allvarlighet, speciellt i en population av personer som utsatts för trauma (21, 23). Med tanke på den höga förekomsten av motgångar i barndomen inom individer med DUS, måste framtida studier undersöka om denna undergrupp är associerad med anhedoni.

Forskning om anhedoni vid andra psykiatriska störningar, t.ex. depression, kan också hjälpa till att ge mer insikt i hur forskning om anhedonia i SUD behöver göras. Som nämnts ovan är självrapporter det mest använda instrumentet, medan de mestadels inte kan skilja de olika aspekterna av belöningsbearbetning och belöningsinlärning. I depressionslitteratur kan emellertid olika aspekter av belöning i förhållande till anhedoni brytas ut baserat på många studier som kombinerar beteendemässiga uppgifter och neurobiologiska åtgärder, främst händelsrelaterade potentialstudier (ERP). Neuroimaging-studier kan också vara användbara med hänsyn till idén att fMRI-paradigmer mestadels inte kan dissekera till förväntande, fulländande och inlärningskomponenter i belöningsbearbetning (23). En multimodal strategi som använder samma paradigm i framtida forskningsprojekt rekommenderas.

Data från denna granskning visar blandade resultat med avseende på egenskaperna mot tillståndet som kännetecknar anhedoni inom ämnesanvändning. Vissa studier ger stöd för hypotesen att anhedoni kan vara en egenskap som ligger till grund för en sårbarhet för tidig substansanvändning och tidig upptrappning. Detta är i linje med teorin om självmedicinering, varigenom ämnen används för att förmedla humörstörningar eller medfödda belöningsbrister (9). Även ungdomar med hög stress och amygdala-reaktivitet är mer benägna att konsumera en full standardiserad alkoholhaltig dryck, är mer benägna att uppleva tidig berusning och löper en ökad risk för att en alkoholanvändningsstörning börjar (57). I linje med detta kan anhedoni antas vara ett sårbarhetsdrag för tidiga ämnesanvändningsbanor och efterföljande ökning av DUS-risken. En hypotes är också i linje med belöningsbristhypotesen (58). Omvänt tyder olika studier i denna översikt på att anhedoni är förknippat med pågående substansanvändning och tillbakadragande samtidigt som det förbättras med tiden avhållsamhet. Detta är i linje med tidigare studier som visar förbättring i belöningskänslighet under behandling och avhållsamhet (59). Dessa fynd indikerar en tillståndsegenskap. Longitudinella studier förblir emellertid mycket knappa, dvs i denna översyn följde endast en studie förloppet för anhedoni under en 6-månaders avhållsamhetsperiod som visade förbättring över tiden (45). Så alla slutsatser rörande drag eller tillstånd är i bästa fall preliminära.

Flera studier i denna översikt visade ett negativt inflytande av anhedoni på DUS-kurs och behandlingseffekt, dvs kortare avhållsamhet efter behandling och högre återfallshastighet. Detta är en bekräftelse av fynd som presenterades i den tidigare översynen om detta ämne som visar att anhedoni ökar sannolikheten för återfall och är associerad med begär (3). I depressionforskningen påverkar anhedoni negativt sjukdomsförloppet. Detta har också dokumenterats inom ramen för behandling av depression (13-16). Det kan antas att anhedoni som transdiagnostisk karakteristik modulerar sjukdomsförloppet och resultatet.

Inom ramen för depressionbehandling har befintliga psykologiska och farmakologiska behandlingar visat sig vara ganska ineffektiva för behandling av anhedoni. Några av de vanligare antidepressiva medlen, t.ex. fluoxetin, kan till och med förvärra anhedonsymtom (60-62). Av betydelse har nyare behandlingar som ketamin visat sig förbättra anhedoni, även vid behandlingsresistent depression (63, 64). Detta är av intresse, även med tanke på att ketamin kan användas inom ramen för behandling av DUS (65). Även om det vid denna tidpunkt inte har publicerats någon studie som undersöker effektiviteten av ketamin som en behandling för patienter med DUS och depression / anhedonia komorbiditet, är detta en spännande idé. Av intresse för denna översyn är upptäckten att substitutionsbehandling (dvs nikotinplåster) kan vara fördelaktigt specifikt för rökare som har hög poäng på anhedoni. Powers et al. (30) visade en ökad sannolikhet för kortvarig avhållsamhet med hjälp av en 21-mg / dag nikotinplåsterapi. Cook et al. (34) observerade att administrering av nikotinersättningsterapi undertryckte abstinensinducerad anhedoni och lindrade nikotinabstinenssymtom under kortvarig abstinens. Dessutom visar deprimerade icke-rökare signifikanta minskningar av depressiva symtom under behandling med nikotinplåster, vilket antyder att NRT (och nikotinplåster i synnerhet) kan ha antidepressiva effekter (66). Det har antagits att nikotineksponering förbättrar hypoaktiveringen i avgörande strukturer i belöningsvägen (inklusive caudat, nucleus accumbens, putamen) bland deprimerade rökare, med data som visar ökad aktivering efter nikotinadministrering i ryggstratum under förväntad belöningssvar och i medialen prefrontalt cortex associerat med belöningskänslighet (67). Det måste noteras att urvalet av anhedoniska deltagare i studien av Powers et al. (30) var liten, och bristen på placebo-tillstånd gjorde det svårt att dra slutsatser om inverkan av nikotinplåsterapi på förbehandlad anhedoni eller depression mer allmänt. Slutligen finns det preliminära bevis för att aripiprazol kan främja abstinens av alkohol och minska eventuellt anhedoni via dopaminerga och serotonergiska moduleringar vid de fronto-subkortikala kretsarna (68). Detta behöver dock framtida replikering.

Sammantaget, även om anhedoni är särskilt utmanande att behandla och kan påverka sjukdomsförloppet, har dessa preliminära studier löften för att utveckla framtida - farmakologiska - behandlingar.

Fynd i denna översyn måste granskas kritiskt. Flera begränsningar måste beaktas. För det första fokuserar de allra flesta studier på tobaksrökning. Andra missbrukssubstanser förblir till stor del undersökta, och när det gäller beteendemissbruk är informationen noll. Nästa och viktigast av allt, under hela studierna, har en mängd olika anhedoniåtgärder använts. För ingen av dessa åtgärder är det känt vilken exakt anhedonidimension de mäter, och det finns inte heller tillräckligt med information om hur dessa åtgärder relateras. Detta gör en jämförelse mellan studier omöjlig och kan vara ansvarig för ibland motstridiga fynd. För det tredje används olika studieutformningar och prover, vilket gör det svårt att dra allmänna slutsatser om de temporära och kausala förhållandena mellan anhedoni och DUS. Slutligen är vår en utforskande, berättande recension som belyser det breda området för anhedonia – DUS-förhållandet. Framtida hypotesdrivna studier behövs både om de kliniska konsekvenserna och för att belysa de exakta underliggande mekanismerna och neurokognitiva dimensioner.

Slutsatser

Resultat från denna översyn ger indikationer på att anhedoni kan vara av betydelse för en bättre förståelse av patogenesen för beroendeframkallande störningar och deras komorbiditeter. Anhedonia kan visa sig vara en obetydlig transdiagnostisk dimension som ligger bakom många störningar i deras förhållande till olika problem med belöningsbearbetning. Inom National Institute of Mental Health (NIH) Research Domain Criteria (RDoC) är anhedonia konceptualiserat som ett RDoC-element (beteende) inom följande domäner och konstruktioner: 1) Domän: Negativa valenssystem; 2) Construct: Loss and Construct. Emellertid kan anhedoni också vara länkat till andra domäner, dvs. Positive Valence Systems (11), så anhedoni kan vara viktigt för att överbrygga dessa system och / eller återspegla olika undergrupper / mekanismer.

I motsats till området impulsivitet är studien av anhedoni i förhållandet till DUS emellertid bara pågående. Reflekterande av detta är inte bara det relativt lilla antalet studier utan också variationen i mått och begrepp som används i de olika studierna. Det finns ett stort behov av konsensus när man definierar de neurokognitiva dimensioner och bästa mätinstrument / paradigmer för att hjälpa fältet att gå vidare snabbare. Inom detta sammanhang är den senaste internationella konsensusrapporten som identifierar de mest kritiska kognitiva domänerna inom neurovetenskap av missbruk ett viktigt initiativ (8). Låt oss se hur och när anhedonia hittar en plats i denna modell.

Författarbidrag

Alla författare bidrog till manuskriptets utformning och skrivning.

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Referensprojekt