Biologiska substrat av belöning och aversion: en kärnans accumbens aktivitet hypotes (2009)

KOMMENTARER: Detaljerad granskning av dopamin och kärnan tillhör belöning och motvilja.


FULL STUDIE

Abstrakt

Kärnan accumbens (NAc) är ett kritiskt element i det mesokortikolimbiska systemet, en hjärnkrets inblandad i belöning och motivation. Denna basala förankringsstruktur erhåller inmatning av dopamin (DA) från ingrepp från ventral tegmental area (VTA) och glutamat (GLU) från regioner inklusive prefrontal cortex (PFC), amygdala (AMG) och hippocampus (HIP). Som sådan integrerar den ingångar från limbiska och kortikala regioner, vilket kopplar motivation till handling. NAc har en väletablerad roll för att förmedla de givande effekterna av missbruk och naturliga belöningar som mat och sexuellt beteende. Emellertid har ackumulerande farmakologiska, molekylära och elektrofysiologiska bevis ökat möjligheten att det också spelar en viktig (och ibland undervärderad) roll i att mediera aversiva tillstånd. Här granskar vi bevis på att givande och aversiva stater kodas i aktiviteten hos NAc-mediumspina GABAergic neuroner, som står för de allra flesta neuronerna i denna region. Medan det är enkelt, är denna arbetshypotes testbar med kombinationer av tillgänglig och framväxande teknik, inklusive elektrofysiologi, genteknik och funktionell hjärnbildning. En djupare förståelse av den grundläggande neurobiologin hos humörstater kommer att underlätta utvecklingen av väl tolererade läkemedel som behandlar och förebygger missbruk och andra tillstånd (t.ex. humörsjukdomar) som är förknippade med dysreglering av hjärnmotivationssystem.

Den biologiska grunden för humörrelaterade stater som belöning och aversion förstås inte. Klassiska formuleringar av dessa tillstånd implicerar det mesokortikolimbiska systemet, innefattande hjärnområden innefattande NAc, VTA och PFC, i belöning (Bozarth och Wise, 1981; Goeders och Smith, 1983; Wise och Rompré, 1989). Andra hjärnområden, inklusive amygdala, periaquaductalgrå och locus coeruleus, är ofta inblandade i aversion (Aghajanian, 1978, Phillips och LePaine, 1980; Bozarth och Wise, 1983). Emellertid blir tanken att vissa hjärnområden snävt och strikt förmedlar belöning eller aversion, blivit arkaisk. Utvecklingen av alltmer sofistikerade verktyg och metoder har gjort det möjligt för nya metoder som ger bevis för effekter som tidigare skulle ha varit svåra (om inte omöjliga) att upptäcka. Som ett exempel från vårt eget arbete har vi funnit att en framträdande neuroadaptation utlösad i NAc genom exponering för missbruksmedel (aktivering av transkriptionsfaktorn CREB) bidrar till depressiva och aversiva tillstånd hos gnagare (för översyn, se Carlezon et al., 2005). Annat arbete tyder på att förändringar i aktiviteten hos dopaminerga neuroner i VTA-som ger ingångar till NAc som är integrerade med glutamatergiska ingångar från områden som PFC, AMG och HIP-kan också koda både givande och aversiva tillstånd (Liu et al., 2008).

I den här översynen kommer vi att fokusera på NAc: s roll i enkla tillstånd av belöning och aversion. Rollen av NAc-aktivitet i mer komplexa tillstånd, såsom drogsökande och läkemedelssökning, ligger utanför ramen för denna översyn, eftersom dessa stater är beroende av erfarenhetsberoende neuroadaptationer och inte enkelt kartlägger på grundläggande konceptualiseringar av givande och aversiva stater. En förbättrad förståelse för neurobiologi av belöning och aversion är avgörande för behandlingen av komplexa störningar som beroende. Denna fråga är särskilt viktig eftersom fältet använder ackumulerad kunskap från årtionden av forskning om missbruksmissbruk för att röra sig mot den rationella utformningen av behandlingar för beroendeframkallande sjukdomar. Kravet på nya läkemedel går utöver den bara minskningen av läkemedelsbehov, läkemedelssökning eller annat beroendeframkallande beteende. För att vara en effektiv terapeutisk behandling måste en medication tolereras av den beroende kroppen eller överensstämmelse (ibland kallad vidhäftning) blir dålig. Det finns redan exempel på mediciner (t.ex. naltrexon) som på grundval av djurdata skulle ha en extra potential att minska intaget av alkohol och opiater, förutom att missbrukare ofta rapporterar aversiva effekter och avbryter behandlingen (Weiss et al., 2004). Metoder för att förutsäga givande eller aversiva svar i vanliga och beroende hjärnor skulle påskynda läkemedelsupptäckt, medicinutveckling och återhämtning från missbruk. Här granskar vi bevis för den enkla arbetshypotesen att belönade och aversiva stater kodas av aktiviteten hos NAc-medium-spiny GABAergic neurons.

II. NAc

NAc innefattar de ventrala komponenterna i striatumet. Det är allmänt accepterat att det finns två huvudfunktionella komponenter i NAc, kärnan och skalet, som kännetecknas av differentialingångar och utgångar (se Zahm, 1999; Kelley, 2004; Surmeier et al., 2007). Nyliga formuleringar delar vidare dessa två komponenter ytterligare i ytterligare delregioner (inklusive konen och mellansektionen hos NAc-skalet) (Todtenkopf och Stellar, 2000). Precis som i dorsalstriatum utgör GABA-innehållande medium spiny neurons (MSNs) den stora majoriteten (~ 90-95%) av cellerna i NAc, varvid de återstående cellerna är kolinerga och GABAergiska interneuroner (Meredith, 1999). Striatalregioner innehåller subpopuleringar av dessa MSN: de av så kallade "direkta" och "indirekta" vägar (Gerfen et al., 1990; Surmeier et al., 2007). MSN: erna av den direkta vägen co-uttrycker övervägande dopamin D1-liknande receptorer och den endogena opioidpeptiddynorfinen, och projicerar direkt tillbaka till mittfältet (substantia nigra / VTA). I motsats härtill uttrycker MSN: erna för den indirekta vägen övervägande domprövning av dopamin D2-liknande receptorer och den endogena opioidpeptiden-enkefalin, och projicerar indirekt till mellanvärdet via områden inkluderande ventralpallidum och subthalamuskärnan. Traditionella formuleringar antyder att dopaminverkningar vid D1-liknande receptorer, vilka är kopplade till G-proteinet Gs (stimulerande) och associerad med aktivering av adenylatcyklas tenderar att excitera MSN: erna hos den direkta vägen (Albin et al., 1989; Surmeier et al., 2007). Förhöjd aktivitet hos dessa celler skulle förväntas ge ökad GABAergic och dynorfin (en endogen ligand vid K-opioidreceptorer) inmatning till mesolimbic-systemet och negativ återkoppling på midhjärndopaminceller. Dopaminverkan i motsats till D2-liknande receptorer, vilka är kopplade till Gi (hämmande) och associerad med inhibering av adenylatcyklas tenderar att hämma MSN: erna för den indirekta vägen (Albin et al., 1989; Surmeier et al., 2007). Inhibering av dessa celler skulle förväntas minska GABAergic och enkefalin (en endogen ligand vid 5-opioidreceptorer) inmatning till ventral pallidum, en region som normalt hämmar subtalamiska celler som aktiverar hämmande ingångar till thalamus. Genom flera synaptiska kopplingar skulle inhibering av den indirekta vägen vid nivån av NAc i slutändan aktivera thalamus (se Kelley, 2004).

Liksom neuroner i hela hjärnan uttrycker MSN också glutamatkänsliga AMPA- och NMDA-receptorer. Dessa receptorer möjliggör glutamatingångar från hjärnområden såsom AMG, HIP och djupa (infralimbiska) lager av PFCO'Donnell och Grace, 1995; Kelley et al., 2004; Grace et al., 2007) för att aktivera NAc MSNs. Dopamin och glutamatingångar kan påverka varandra: till exempel kan stimulering av D1-liknande receptorer trigga fosforylering av glutamat- (AMPA- och NMDA) -receptorsubenheter, varigenom deras ytuttryck och subenhetskomposition (Snyder et al., 2000; Chao et al., 2002; Mangiavacchi et al., 2004; Chartoff et al., 2006; Hallett et al., 2006; Sun et al., 2008). Sålunda är NAc inblandad i en komplex integration av excitatoriska glutamatingångar, ibland excitatoriska dopamin (D1-liknande) ingångar, och ibland hämmande dopamin (D2-liknande) ingångar. Med tanke på att VTA tenderar att ha enhetlig en responsaktivering - till både givande (t.ex. morfin, se DiChiara och Imperato, 1988; Leone et al., 1991; Johnson och North, 1992) och aversive (Dunn, 1988; Herman et al., 1988; Kalivas och Duffy, 1989; McFarland et al., 2004) stimuli, kan NAc: s förmåga att integrera dessa excitatoriska och inhiberande signaler nedströms mesolimbiska dopaminneuroner sannolikt spelar en nyckelroll för att fästa valens och reglerande humör.

III. NAc: s roll i givande stater

Det är väl accepterat att NAc spelar en nyckelroll i belöning. Teorier om sin roll i motivation har varit ett kritiskt inslag i vår förståelse för missbruk (t.ex. Bozarth and Wise, 1987, Rompré och Wise, 1989). Det finns 3 primära bevislinjer som indikerar NAc i belöning, vilket involverar farmakologiska, molekylära och elektrofysiologiska metoder.

A. Farmakologiska bevis

Det är väl etablerat att missbruksmedel (Di Chiara och Imperato, 1988) och naturliga belöningar (Fibiger et al., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) har den gemensamma åtgärden att höja extracellulära koncentrationer av dopamin i NAc. Dessutom reducerar lesionerna av NAc de givande effekterna av stimulanter och opiater (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Farmakologi studier på råttor (t.ex. Caine et al., 1999) och apor (t.ex. Caine et al., 2000) föreslår att D2-liknande receptorfunktion spelar en kritisk roll i belöning. Det har dock varit studier som involverar direkt mikroinfusion av läkemedel i detta område som har gett det starkaste beviset för dess roll i givande stater. Till exempel kommer råttor att själv administrera dopaminfrigörningsmedlet amfetamin direkt in i NAc (Hoebel et al., 1983), vilket visar de förstärkande effekterna som höjer extracellulär dopamin i denna region. Råttor kommer också att själv administrera dopaminreceptionshämmarkokinet in i NAc, fastän denna effekt är överraskande svag i jämförelse med den som rapporterats med amfetamin (Carlezon et al., 1995). Denna observation har lett till spekulationer om att de givande effekterna av kokain är medierade utanför NAc, i områden som inbegriper olfaktuellt tuberkel (Ikemoto, 2003). Råttor kommer emellertid självförvaltligt att administrera dopaminreceptionshämmaren nomifensin i NAc (Carlezon et al., 1995), vilket tyder på att de lokala anestetiska egenskaperna hos kokain komplicerar studier där läkemedlet appliceras direkt på neuroner. Co-infusion av dopamin D2-selektiv antagonist sulpirid dämpar intrakranial självadministration av nomifensin, vilket visar en nyckelroll för D2-liknande receptorer i de givande effekterna intra-NAc-mikroinfusioner av detta läkemedel. När man överväger tillsammans med bevis från en rad andra studier (se Rompré och Wise, 1989), är dessa studier helt förenliga med teorierna i 1980: s att dopaminåtgärder i NAc spelar en nödvändig och tillräcklig roll i belöning och motivation .

Även om det finns liten kontrovers att dopaminåtgärder i NAc är tillräckliga för belöning, började det andra arbetet att utmana den uppfattningen att de är nödvändiga. Råtta kommer till exempel att själv administrera morfin direkt in i NAc (Olds, 1982), bort från avtryckningszonen (VTA) i vilken läkemedlet verkar för att höja extracellulär dopamin i NAc (Leone et al., 1991; Johnson och North, 1992). Med tanke på att μ- och 5-opioidreceptorer är belägna direkt på NAc-MSN (Mansour et al., 1995), dessa data var de första som antyder att belöning kan utlösas av händelser som inträffar parallellt med (eller nedströms om) de som utlöses av dopamin. Råttor ska också själv administrera fencyklidin (PCP), en komplex läkemedel som är en dopaminreopptagshämmare och en icke-konkurrenskraftig NMDA-antagonist, direkt in i NAc (Carlezon och Wise, 1996). Två bevislinjer tyder på att denna effekt inte är dopaminberoende. För det första påverkas inte intrakraniell självadministration av PCP genom saminfusion av dopamin D2-selektiv antagonist sulpirid; För det andra ska råttor själv administrera andra icke-konkurrenskraftiga (MK-801) eller konkurrenskraftiga (CPP) NMDA-antagonister utan direkta effekter på dopamin-system direkt i NAc (Carlezon och Wise, 1996). Dessa data gav tidigt bevis på att blockad av NMDA-receptorer i NAc är tillräcklig för belöning och, i förlängning, kan belöning vara dopaminoberoende. Blockering av NMDA-receptorer skulle förväntas ge en övergripande minskning av excitabiliteten hos NAc-MSN: er utan att påverka excitatorisk inmatning i basen medierad av AMPA-receptorer (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Det är viktigt att råttor även administrerar NMDA-antagonister i djupa lager av PFCCarlezon och Wise, 1996), som projekt direkt till NAc (se Kelley, 2004) och har konceptualiserats som en del av en inhiberande ("STOP!") motivationskrets (Childress, 2006). Sammanfattningsvis gav dessa studier två kritiska bevisuppdrag som har spelat en framträdande roll vid formuleringen av vår nuvarande arbetshypotes: För det första dämpas den dopaminberoende belöningen av blockering av D2-liknande receptorer, vilka är hämmande receptorer uttryckt övervägande i NAc på MSN: erna för den indirekta vägen; och för det andra att de händelser som skulle förväntas minska den totala excitabiliteten hos NAc (t.ex. stimulering av Gikopplade opioidreceptorer, reducerad stimulering av excitatoriska NMDA-receptorer, reducerad exciterande ingång) är tillräckliga för belöning. Denna tolkning ledde till utvecklingen av en modell av belöning där den kritiska händelsen är minskad aktivering av MSN i NAc (Carlezon och Wise, 1996).

Andra farmakologiska bevis stöder denna teori och innebär att kalcium (Ca2 +) och dess andra budbärarefunktioner är implicerade. Aktiverad NMDA-receptorer grind Ca2 +, en intracellulär signalmolekyl som kan påverka membran depolarisation, frigöring av neurotransmitter, signaltransduktion och genreglering (se Carlezon och Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). Mikroinjektion av LX-Ca2 + -antagonisten diltiazem direkt in i NAc ökar de givande effekterna av kokain (Chartoff et al., 2006). Mekanismerna genom vilka diltiazeminducerade förändringar i Ca2 + inflödet påverkar belöning är okända. En möjlighet är att blockad av Ca2 + -strömmen genom spänningsstyrda kanaler av L-typ minskar bränningsgraden av neuroner inom ventral NAc (Cooper och White, 2000). Det är emellertid viktigt att notera att diltiazem ensam inte var givande, åtminstone vid de doser som testades i dessa studier. Detta kan indikera att baslinjenivåerna av Ca2 + tillströmning via L-typkanaler inom NAc är normalt låga och svår att minska ytterligare. En relaterad möjlighet är att mikroinjektion av diltiazem reducerar aversiva verkningar av kokain som förmedlas inom NAc, avmaskande belöning. Exempelvis är aktivitet hos transkriptionsfaktorn cAMP-responselementbindande protein (CREB) inom NAc associerat med aversiva tillstånd och minskningar av kokainbelöning (Pliakas et al., 2001; Nestler och Carlezon, 2006). Aktiveringen av CREB beror på fosforylering, vilket kan ske via aktivering av L-typ Ca2 + kanaler (Rajadhyaksha et al., 1999). Fosforylerad CREB kan inducera expression av dynorfin, en neuropeptid som kan bidra till aversiva tillstånd via aktivering av K-opioidreceptorer i NAc (för översyn, se Carlezon et al., 2005). Den potentiella rollen inom intra-NAc Ca2 + för att reglera givande och aversiva tillstånd är ett vanligt tema i vårt arbete som kommer att förklaras mer detaljerat nedan.

B. Molekylär bevisning

Möss som saknar dopamin D2-liknande receptorer har minskad känslighet för de givande effekterna av kokain (Welter et al., 2007). Ablation av D2-liknande receptorer minskar också de givande effekterna av morfin (Maldonado et al., 1997) -Presumabelt genom att reducera läkemedlets förmåga att stimulera dopamin via VTA-mekanismer: Leone et al., 1991; Johnson och North, 1992) Och lateral hypotalamisk hjärnstimulering (Elmer et al., 2005). En tolkning av dessa resultat är att förlusten av D2-liknande receptorer i NAc minskar förmågan hos dopamin att hämma den indirekta vägen, en förmodad belöningsmekanism. Dessa resultat, i kombination med bevis för att mänskliga missbrukare har minskat dopamin D2-liknande receptorbindning i NAc, föreslår att denna receptor spelar en viktig roll vid kodning av belöning (Volkow et al., 2007).

Andra framsteg inom molekylärbiologi har möjliggjort detektering av neuroadaptativa svar på missbruksmissbruk och förmågan att efterlikna sådana förändringar i diskreta hjärnområden för att undersöka deras betydelse. En sådan förändring är i uttrycket av AMPA-typ glutamatreceptorer, vilka uttrycks ubiquitöst i hjärnan och består av olika kombinationer av receptor-subenheterna GluR1-4 (Hollmann et al., 1991; Malinow och Malenka, 2002). Narkotika av missbruk kan förändra GluR-uttryck i NAc. Till exempel höjer upprepad intermittent exponering för kokain GluR1-uttryck i NAc (Churchill et al., 1999). Vidare är GluR2-uttryck förhöjt i NAc-mössen konstruerade för att uttrycka ΔFosB, en neuroadaptation kopplad till ökad känslighet för missbruksmedel (Kelz et al., 1999). Studier i vilka virala vektorer användes för att höja GluR1 selektivt i NAc indikerar att denna neuroadaptation tenderar att göra kokainavvikande på plats konditionstest, medan förhöjt GluR2 i NAc ökar kokainbelöningen (Kelz et al., 1999). Potentiella förklaringar för detta fönstermönster kan sannolikt innebära Ca2 + och dess effekt på neuronaktivitet och intracellulär signalering. Ökat GluR1-uttryck gynnar bildning av GluR1-homomera (eller GluR1-GluR3-heteromera) AMPAR, vilka är Ca2 + -permeabla (Hollman et al., 1991; Malinow och Malenka, 2002). Däremot innehåller GluR2 ett motiv som förhindrar Ca2 + tillströmning; sålunda ökat uttryck av GluR2 skulle gynna bildning av GluR2-innehållande Ca2 + -permeabla AMPAR (och teoretiskt minska antalet Ca2 + -permeabla AMPAR). GluR2-innehållande AMPAR har således fysiologiska egenskaper som gör dem funktionellt skilda från de som saknar denna subenhet, särskilt med avseende på deras interaktioner med Ca2 + (Fig 1).

Fig 1

Schematisk som illustrerar underenhetskompositionen av AMPA (glutamat) receptorer. För enkelhetens skull avbildas receptorerna med 2-subenheter. GluR2 innehåller ett motiv som blockerar Ca2 + -flödet genom receptorn, och således heteromeriska receptorer som innehåller vid .

Dessa tidiga studier involverade konditioneringsstudier, som i allmänhet kräver upprepad exponering för missbrukande läkemedel och förmodligen involverar cykler av belöning och aversion (uttag). Nyare studier har undersökt hur förändringar i GluR-uttrycksmodellering som förvärvas genom upprepad drogexponering påverkar intrakraniell självstimulering (ICSS), en operant uppgift där förstärkarens storlek (hjärnstimuleringsbelöning) kontrolleras exakt (Klokt, 1996). Förhöjt uttryck av GluR1 i NAc-skal ökar ICSS-trösklarna, medan förhöjd GluR2 minskar dem (Todtenkopf et al., 2006). Effekten av GluR2 på ICSS är kvalitativt lik den som orsakas av missbruksmissbruk (Klokt, 1996), vilket tyder på att det speglar ökningar i stimulansens givande effekt. I motsats härtill är effekten av GluR1 kvalitativt lik den som orsakas av prodepressiva behandlingar inklusive läkemedelsuttag (Markou et al., 1992) och K-opioidreceptoragonister (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon et al., 2006), vilket tyder på att det speglar minskningar i stimulansens givande effekt. Dessa resultat tyder på att förhöjt uttryck av GluR1 och GluR2 i NAc-skalet har märkbart olika konsekvenser på motiverat beteende. Dessutom bekräftar de tidigare observationer att förhöjt GluR1- och GluR2-uttryck i NAc-skalet har motsatta effekter i kokainplaceringsstudier (Kelz et al., 1999), och utvidga generaliserbarheten av dessa effekter till beteenden som inte är motiverade av missbruksmissbruk. Kanske viktigast, de ger mer bevis för att implicera Ca2 + flöde inom NAc i reducerad belöning eller förhöjd aversion. Eftersom Ca2 + spelar en roll i både neuron depolarisering och genreglering, kommer förändringar i GluR-uttryck och AMPAR-subenhetskompositionen i NAc-skalet sannolikt att initiera fysiologiska och molekylära svar, som antagligen interagerar för att förändra motivationen. Återigen kan de mekanismer genom vilka Ca2 + signaltransduktion utlösa gener som är involverade i aversiva tillstånd beskrivas i detalj nedan.

C. Elektrofysiologiska bevis

Flera rader av elektrofysiologisk undersökning stöder tanken att minskningar i NAc-bränning kan vara relaterade till belöning. Först producerar givande stimuli NAc-hämmningar in vivo-. För det andra verkar neurobiologiska manipuleringar som specifikt främjar inhibering av NAc-bränning verkar öka de stimulerande effekterna av stimuli. För det tredje kan inhiberingen av NAc GABAergic MSNs disinhibera nedströms strukturer såsom ventral pallidum för att producera signaler relaterade till stimulans hedoniska egenskaper. Vart och ett av dessa undersökningslinjer kommer att behandlas i sin tur. Den mest omfattande undersökningslinjen innefattar studier av NAc-enhetsaktivitet i gnagareparadigm, där en mängd olika läkemedels- och icke-läkemedelsbelöningar levereras. Ett konsekvent funderande över dessa studier är att det mest allmänt observerade mönstret för avfyringsmodulering är en transient inhibering. Detta har observerats under självförvaltning av många olika typer av givande stimuli inklusive kokain (Folk och väst, 1996), heroin (Chang et al., 1997), etanol (Janak et al., 1999), sackaros (Nicola et al., 2004), mat (Carelli et al., 2000) och elektrisk stimulering av den mediala fördomsknippen (Cheer et al., 2005). Även om det inte är så vanligt undersökt som paradigmer för självadministrering, är inhiberingsbelöningseffekten också närvarande i vakna, uppförande djur där belöningar levereras utan krav på operativt svar (Roitman et al., 2005; Wheeler et al., 2008). Dessa studier tyder på att de transienta inhiberingarna inte behöver vara direkt relaterade till motorutmatning, men kan vara mer direkt knutna till ett givande eller motiverande aktiverat tillstånd. Som allestädes närvarande som NAc-inhiberings-belöningssambandet verkar det dock finnas motföremål. Till exempel, Taha och Fields (2005) fann att de NAc-neuroner som verkade koda för smaklighet i en sackaroslösningsdriven diskrimineringsuppgift, excitationer överträffade hämmningar och det totala antalet sådana neuroner var liten (~ 10% av alla neuroner registrerade). Denna skillnad från vad som verkar vara det typiska NAc-aktivitetsmönstret framhäver behovet av tekniker för att identifiera anslutning och biokemisk sammansättning av celler som spelats in in vivo-. Eftersom dessa tekniker blir tillgängliga, kommer unika funktionella underklasser av NAc-neuroner sannolikt att identifieras och en mer detaljerad modell av NAc-funktionen kan konstrueras.

Hur genereras de transienta belöningsrelaterade hämningarna av NAc-bränning? Eftersom lönande stimuli är kända för att producera transienta höjningar i extracelluär dopamin är en straightforward hypotese att dopamin kan vara ansvarig. Faktum är att resultaten från vitro och in vivo- studier med användning av jontoforetisk applikation och andra metoder indikerar att dopamin har förmåga att inhibera NAc-bränning (ses i Nicola et al., 2000, 2004). Nyliga studier som undersöker samtidiga dopaminelektrokemiska och enhetsreaktioner (de flesta är hämningar) i ett ICSS-paradigm indikerar att dessa parametrar visar en hög grad av överensstämmelse i NAc-skalet (Cheer et al., 2007). Å andra sidan är det nu klart att dopamin kan ha märkt excitatoriska effekter såväl som hämmande effekter vid uppförande av djur (Nicola et al., 2000, 2004). Dessutom, samtidigt som inaktiveringen av VTA för att störa dopaminfrisättning i NAc blockerar både de cue-inducerade excitationerna och inhiberingarna, påverkar det inte heller belöningsrelaterade hämningar själva (Yun et al., 2004a). Kombinationen av dessa resultat tyder på att även om dopamin kan bidra till belöningsrelaterad inhibering av NAc-avfyring, måste det finnas andra faktorer som kan driva det också. Även om det har funnits mycket mindre undersökning av andra potentiella bidragsgivare innefattar ytterligare kandidater frisättningen av acetylkolin och aktiveringen av ^ -opioidreceptorer i NAc, vilka båda har visat sig inträffa under givande tillstånd (Trujillo et al., 1988; West et al., 1989; Mark et al., 1992; Imperato et al., 1992; Guix et al., 1992; Bodnak et al., 1995; Kelley et al., 1996) och vilka båda har förmågan att inhibera NAc-bränning (McCarthy et al., 1977; Hakan et al., 1989; de Rover et al., 2002).

En annan nyare linje av elektrofysiologiska bevis som stöder hypotesen för hämning / belöning kommer från experiment där molekylärgenetikmetoder har använts för att manipulera de exklusiva egenskaperna hos NAc-neuroner. Det tydligaste exemplet på detta hittills är för virusmedierad överuttryck av mCREB (dominerande negativ CREB), en repressor av CREB-aktivitet, i NAc. Denna behandling visades nyligen att orsaka minskningar av den intrinsiska excitabiliteten hos NAc MSN, vilket indikeras av det faktum att neuroner inspelade i NAc uppvisade färre spikar som svar på en given depolariserande ströminjektion (Dong et al., 2006). Som nämnts ovan är NAc mCREB-överuttryck inte bara associerad med förbättrade givande effekter av kokain (Carlezon et al., 1998) men också med en minskning av depressiva-liknande beteendeeffekter i tvångsvimpprojektet (Pliakas et al., 2001) och ett lärd-hjälplöshetsparadigm (Newton et al., 2002). Kombinationen av dessa fynd stämmer överens med tanken att förhållanden som underlättar övergången till lägre brännskador i NAc-neuroner underlättar belöningsprocesser och / eller förhöjer humör.

Å andra sidan producerade deletion av Cdk5-genen specifikt i NAc-kärnområdet en förbättrad fenotyp för cocaine-belöning (Benavides et al., 2007). Denna fenotyp korrelerade med en öka i excitabilitet i NAc MSNs. Detta står i kontrast till mCREB-effekten, vilket var mest robust när CREB-funktionen hämmades i skalområdet, snarare än kärnan (Carlezon et al., 1998). Betraktas tillsammans med andra bevis belyser dessa studier vikten av att skilja mellan inhibering av NAc-aktivitet i skalområdet, som verkar vara associerad med belöning, jämfört med kärnområdet, där det inte är möjligt.

Slutligen stöds hypotesen om NAc-inhibering till belöning av studien av förhållandet mellan neural aktivitet i NAc-målstrukturer och belöning. Med tanke på att NAc MSNs är GABAerga projektionsneuroner, bör inhibering av avfyring i dessa celler desinficera målregioner. Som nämnts ovan är en struktur som tar emot ett tätt projektion från NAc-skalet det ventrala pallidumet. Eleganta elektrofysiologiska studier har visat att förhöjd aktivitet i ventrala pallidala neuroner kan koda den stimulerande hedoniska effekten (Tindell et al., 2004, 2006). Exempelvis gav kvitton som svarade på sackarosbelöning (mellan 30-40% av de totala inspelade enheterna) kvitto av en sackarosbelöning en robust, övergående ökning i avfyrnings-effekt som kvarstod under träning (Tindell et al., 2004). I en efterföljande studie använde utredarna en smart procedur för att manipulera det hedoniska värdet av en smakstimulans för att bedöma huruvida aktivitet i pallidala neuroner skulle spåra denna förändring (Tindell et al., 2006). Även om hypertoniska saltlösningar typiskt är aversiva smakstimuli, ökar deras smaklighet hos saltberoende människor eller försöksdjur. Både beteendeåtgärder av positivt hedoniskt svar (dvs ansiktssmakreaktivitetsåtgärder) och ökningar av pallidalt neuronbränning uppträdde som svar på en hypertonisk saltlösningsstimulering hos natriumberövade djur, men inte hos djur som upprätthölls på en vanlig diet. Sålunda tycks ökad bränning av pallidala neuroner, nedströms mål av NAc-efferenter, kodas för en nyckelfunktion av belöning. Det är självklart möjligt att andra ingångar till pallidala neuroner kan bidra till dessa belöningsrelaterade skjutmönster. Nyliga studier har emellertid indikerat ett starkt samband mellan förmågan hos mu-opioidreceptoraktivering (en faktor som är känd för att hämma MSN-avfyring) i diskreta regioner i NAc-skalet för att driva ökningar i beteendehantering mot en hedonisk stimulans och dess förmåga att aktivera c-fos i diskreta områden av ventral pallidum (Smith et al., 2007). Denna tydligen snäva kopplingen mellan NAc och pallidala "hedoniska hotspots" är ett spännande nytt fenomen som bara börjar undersökas.

IV. NAc: s roll i aversiva stater

Det faktum att NAc också spelar en roll i aversion är ibland undervärderad. Farmakologiska behandlingar har använts för att visa aversion efter NAc-manipulationer. Dessutom har molekylära tillvägagångssätt visat att exponering för droger av missbruk och stress orsakar vanliga neuroadaptions som kan utlösa tecken (inklusive anhedonia, dysfori) som karakteriserar depressiv sjukdom (Nestler och Carlezon, 2006), som ofta är morbid med beroende och involverar dysreglerad motivation.

A. Farmakologiska bevis

Några av de tidigaste bevisen att NAc spelar en roll i aversiva stater kom från studier som involverar opioidreceptorantagonister. Mikroinjektioner av en bredspektrumopioidreceptorantagonist (metylnaloxonium) i NAc av opiatberoende råttor upprättar konditioneradeStinus et al., 1990). I opiatberoende råttor kan utfälld uttag inducera omedelbara tidiga gener och transkriptionsfaktorer i NAc (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), vilket föreslår aktivering av MSN. Selektiva K-opioidagonister, som efterliknar effekterna av den endogena K-opioidliganddynorfinen, producerar också aversiva tillstånd. Mikroinjektioner av en K-opioidagonist i NAc orsakar konditionerade aversioner (Bals-Kubik et al., 1993) och höja ICSS-tröskelvärdena (Chen et al., 2008). Hämmande (Gi-kopplade) K-opioidreceptorer lokaliseras på terminalerna av VTA-dopaminingångar till NAc (Svingos et al., 1999), där de reglerar lokal dopaminfrisättning. Som sådana är de ofta i överensstämmelse med μ- och 5-opioidreceptorer (Mansour et al., 1995), och stimulering ger motsatta effekter av agonister vid dessa othr-receptorer i beteendestest. I själva verket reduceras extracellulära koncentrationer av dopamin i NAc genom systemisk (DiChiara och Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) eller lokala mikroinfusioner av K-opioidagonist (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). Minskad funktion av dopaminsystem i midhjärnan har förknippats med depressiva tillstånd inklusive anhedoni hos gnagare (Klokt, 1982) och dysfori hos människor (Mizrahi et al., 2007). En väg till aversion verkar således vara reducerad dopamininmatning till NAc, vilket skulle minska stimuleringen av inhiberande dopamin D2-liknande receptorer som verkar kritiska för belöning (Carlezon och Wise, 1996).

Andra studier verkar bekräfta en viktig roll för dopamin D2-liknande receptorer vid undertryckande aversiva svar. Mikroinjektioner av en dopamin-D2-liknande antagonist i NAc av opiatberoende råttor utspelar tecken på somatisk opiatuttag (Harris och Aston-Jones, 1994). Även om motivationseffekterna inte mättes i denna studie, orsakar behandlingar som fäller uppiatupptagning ofta aversiva tillstånd mer potent än de orsakar somatiska tecken på uttag (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). Intressant, emellertid producerar mikroinjektioner av en dopamin D1-liknande agonist i NAc också somatiska tecken på tillbakadragande i opiatberoende råttor. Uppgifterna visar att en annan väg till aversion är ökad stimulering av excitatoriska dopamin D1-liknande receptorer hos råttor med opiatberoende inducerad neuroadaptationer i NAc. Kanske inte överraskande är en konsekvens av D1-liknande receptorstimulering hos opiatberoende råttor fosforylering av GluR1 (Chartoff et al., 2006), vilket skulle leda till ökat ytuttryck av AMPA-receptorer på MSN: erna hos den direkta vägen.

B. Molekylär bevisning

Exponering mot missbruksmedel (Turgeon et al., 1997) och stress (Pliakas et al., 2001) aktivera transkriptionsfaktorn CREB i NAc. Viral vektorinducerad höjning av CREB-funktionen i NAc reducerar läkemedlets givande effekter (Carlezon et al., 1998) och hypotalamisk hjärnstimulering (Parsegian et al., 2006), vilket indikerar anhedonia-liknande effekter. Det gör också låga doser av kokain aversiv (ett påtagligt tecken på dysfori) och ökar obevekligt beteende i tvångsvimptestet (ett antydande tecken på "beteendeförtvivlan") (Pliakas et al., 2001). Många av dessa effekter kan hänföras till CREB-reglerade ökningar av dynorfinfunktionen (Carlezon et al., 1998). Faktum är att K-opioidreceptor-selektiva agonister har effekter som kvalitativt liknar de som produceras av förhöjd CREB-funktion i NAc, som producerar tecken på anhedonia och dysforia i belöningsmodeller och ökad obeveklighet i det tvångsvimmade provet (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). I motsats härtill producerar K-selektiva antagonister en antidepressiv-liknande fenotyp som liknar det som ses hos djur med störd CREB-funktion i NAc (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Dessa resultat tyder på att en biologiskt viktig konsekvens av läkemedels- eller stressinducerad aktivering av CREB inom NAc är ökad transkription av dynorfin, vilket utlöser centrala tecken på depression. Dynorfin-effekter är sannolikt medierade via stimulering av K-opioidreceptorer som verkar för att inhibera neurotransmittorfrisättning från mesolimbiska dopaminneuroner, varigenom aktivitets-VTA-neuroner reduceras, såsom förklarats ovan. Denna väg till aversion verkar vara reducerad dopamininmatning till NAc, vilket skulle ge reduktioner i stimuleringen av inhiberande dopamin D2-liknande receptorer som verkar kritiska för belöning (Carlezon och Wise, 1996). Som förklaras nedan finns det också bevis på att förhöjt uttryck av CREB i NAc ökar direkt excitabiliteten hos MSN (Dong et al., 2006) förutom förlusten av D2-reglerad inhibering, vilket ökar möjligheten att multipla effekter bidrar till aversiva svaren.

Upprepad exponering för missbrukande läkemedel kan höja GluR1-uttrycket i NAc (Churchill et al., 1999). Viral vektorinducerad förhöjning av förhöjt GluR1 i NAc ökar läkemedelsavvikelsen i stället för konditioneringsstudier, en "atypisk" typ av läkemedelssensibilisering (dvs. ökad känslighet för den aversiva snarare än de givande aspekterna av kokain). Denna behandling ökar också ICSS-tröskelvärdena (Todtenkopf et al., 2006), vilket indikerar anhedonia-liknande och dysforia-liknande effekter. Intressant är dessa motivativa effekter nästan identiska med de som orsakas av förhöjd CREB-funktion i NAc. Dessa likheter ger upphov till möjligheten att båda effekterna är en del av samma större process. I ett möjligt scenario kan läkemedelsexponering leda till förändringar i uttrycket av GluR1 i NAc, vilket skulle leda till lokala ökning av ytuttrycket av Ca2 + -permeabla AMPA-receptorer, vilket skulle öka Ca2 + -inflödet och aktivera CREB, vilket leder till förändringar i natrium kanaluttryck som påverkar baslinjen och stimulerad excitabilitet av MSN i NAc (Carlezon och Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Alternativt kan tidiga ändringar i CREB-funktionen föregå förändringar i GluR1-uttryck. Dessa relationer är för närvarande under intensiv studie i flera NIDA-finansierade laboratorier, inklusive våra egna.

C. Elektrofysiologiska bevis

Även om det har förekommit liten elektrofysiologisk undersökning av hypotesen att utbredd excitation av NAc-neuroner kodar information om aversiva stimuli, speglar de tillgängliga data i huvudsak de för givande stimuli. För det första indikerar två nyligen genomförda studier med aversiva smakstimuli båda att tre gånger så många NAc-neuroner svarar på stimuli med tydliga excitationer som hämningar (Roitman et al., 2005; Wheeler et al., 2008). Intressant är att samma studier visar att enheter som svarar mot en sackaros- eller sackarinbelöning visar den exakta motsatta profilen: tre gånger mer celler med minskningar i avfyrning än de med ökningar. Dessutom, när en initialt givande sackarinstimulans gjordes aversiv genom att para den med möjligheten att själv administrera kokain, överträdde det övervägande brännmönstret av NAc-enheter som svarade på stimulansen från inhibering till excitation (Wheeler et al., 2008). Således demonstrerar detta inte bara att NAc kan koda aversiva tillstånd vid skjutning ökar, men att enskilda NAc-neuroner kan spåra en stimulans hedoniska valens genom att variera deras bränningsrespons till det.

För det andra kan molekylärgenetiska manipuleringar av synaptiska och inneboende membranegenskaper som ökar excitabiliteten hos NAc-neuroner förändra beteendet hos en stimulans från att belöna till aversiv. Till exempel producerar virusmedierad överuttryck av CREB i NAc en ökning i neuronal excitabilitet i MSN som indikeras av en ökning av antalet spikar som svar på en given depolariserande strömpuls (Dong et al. 2006). Under dessa förhållanden med förbättrad NAc excitabilitet uppvisar djur en konditionerad plats motvilja till kokain, snarare än det föredragna stället som kontrolldjur visar till samma dos (Pliakas et al., 2001). Dessutom uppvisar de ökat depressivt-liknande beteenden vid tvångsvattentest (Pliakas et al., 2001) och lärde sig hjälplöshet paradigm (Newton et al., 2002). En annan molekylär manipulation som producerar en liknande beteendemässig fenotyp är överuttrycket av AMPAR-subenheten GluR1 i NAc (Kelz et al., 1999; Todtenkopf et al., 2006). Även om det ännu inte har bekräftats genom elektrofysiologisk studie, kommer denna GluR1-överuttryckning sannolikt att ge en förbättring av synaptisk excitabilitet i NAc-MSN: er. Detta kan inte bara ske genom införande av ytterligare AMPAR i membranet i allmänhet, men överflöd av GluR1 kan potentiellt leda till bildandet av GluR1-homomera receptorer, vilka är kända att ha en större enkanal-konduktans (Swanson et al., 1997) och bidrar därmed ytterligare till ökad excitabilitet.

För det tredje, om NAc-avfyrning är förhöjd under avkommande förhållanden, bör nedströmsmål undertryckas via GABA-utsläpp från MSN under dessa förhållanden. Ventral pallidala enheter registrerar mycket låga bränningshastigheter efter oral infusion av hypertonisk saltlösning - en smakstimulans som under normala fysiologiska förhållanden är aversiv (Tindell, 2006). Även om klart mer arbete med aversiva stimuli av olika modaliteter behövs för att fatta konkreta slutsatser, överensstämmer nuvarande data med möjligheten att förbättrad bränning av NAc-neuroner under avrivande förhållanden kan undertrycka pallidal neuronbränning som en del av processen att koda den obehagliga naturen av en stimulans.

V. Test av modellen

Baserat på de ovan beskrivna bevisen är vår arbetshypotes att de givande stimulans minskar aktiviteten hos NAc MSN, medan aversiva behandlingar ökar aktiviteten hos dessa neuroner. Enligt denna modell (Fig 2), NAc-neuroner hämmar toniskt belöningsrelaterade processer. Under normala förhållanden balanseras excitatoriska influenser medierade av glutamatåtgärder vid AMPA- och NMDA-receptorer eller dopaminåtgärder vid D1-liknande receptorer av hämmande dopaminverkningar vid D2-liknande receptorer. Behandlingar som förväntas minska aktiviteten i NAc-inklusive kokain (Peoples et al., 2007), morfin (Olds et al., 1982), NMDA-antagonister (Carlezon et al., 1996), L-typ Ca2 + -antagonister (Chartoff et al., 2006), god mat (Wheeler et al., 2008) och uttryck av dominant negativ CREB (Dong et al., 2006) -Har belöningsrelaterade effekter eftersom de minskar det inhiberande inflytandet av NAc på nedströms belöningsbanor. I motsats härtill behandlas behandlingar som aktiverar NAc genom att amplifiera glutamatergiska ingångar (t.ex. förhöjt uttryck av GluR1; Todtenkopf et al., 2006), förändring av jonkanalfunktionen (t.ex. förhöjt uttryck av CREB: Dong et al., 2006), vilket reducerar inhiberande dopamininsignaler till D2-liknande celler (t.ex. K-opioidreceptoragonister) eller blockerar hämmande μ- eller 5-opioidreceptorer (Väst och vis, 1988; Weiss, 2004) uppfattas som aversiva eftersom de ökar inhiberande påverkan av NAc på nedströms belöningsbanor. Intressant kan stimuli som missbruksmedel ge upphov till homeostatiska (eller allostatiska) neuroadapationer som kvarstår utanför behandlingen och orsaka baslinjeskift i humör. Sådana skift kan vara användbara för att förklara co-morbiditet av missbruk och psykiatrisk sjukdom (Kessler et al., 1997): upprepad exponering för läkemedel som minskar aktiviteten hos NAc-neuroner kan ge upphov till kompensatoriska neuroadaptationer som gör systemet mer excitable under abstinens (leder till tillstånd som karakteriseras av anhedonia eller dysfori), medan upprepad exponering för stimuli (t.ex. stress) som aktiverar NAc kan inducera kompensatoriska neuroadaptations som gör systemet mer mottagligt för de hämmande handlingarna av missbruksmedel, vilket ökar deras överklagande. Denna arbetshypotes är testbar genom en rad olika och sofistikerade tillvägagångssätt.

Fig 2

Schematiskt som visar en enkel arbetshypotes av hur kärnan accumbens (NAc) kan reglera givande och aversive stater. (a) NAc-neuroner hämmar tonalt belöningsrelaterade processer. Under normala förhållanden finns det en balans mellan kortikala .

A. Testa hypotesen med elektrofysiologi

Ett tillvägagångssätt för hypotesen om hämning / belöning är att utbredd och långvarig inhibering av NAc-avfyrning, som vid inaktivering eller lesionsstudier, inte verkar ge givande effekter (t.ex. Yun et al., 2004b). Detta ger upphov till möjligheten att det inte är hämning av NAc i sig, som kodar för belöning utan snarare övergångar från normala basala avfyrningsräntor till lägre räntor som uppstår när givande stimuli är närvarande. Långvarig inhibering kan bryta ned den dynamiska informationen som normalt kodas i de övergående fördjupningarna av NAc-avfyrning.

Elektrofysiologibaserade tester av förutsägelserna av denna hypotes faller i två grundläggande kategorier. Den första kategorin innebär att man manipulerar ett djurs beteendestatus för att producera långvariga förändringar i responsivitet mot givande stimuli följt av testning för elektrofysiologiska korrelater av detta förändrade belöningstillstånd. Till exempel kännetecknas det tidiga tillbakadragandetillståndet från kronisk exponering för psykostimulanter av anhedoni och brist på respons för naturliga givande stimuli. Vad skulle hypotesen om hämning / belöning förutsäga om den elektrofysiologiska statusen hos NAc-neuroner under detta tillstånd? Den stora förutsägelsen är att NAc-neuroner skulle uppvisa minskningar i aktivitetsundertryckningen som normalt produceras genom exponering för en givande stimulans (t ex sackaros). Vi vet att detta ännu inte har undersökts. Eventuella mekanismer för en sådan minskning av hämning, om det skulle inträffa, kan innefatta övergripande ökning av neuronal excitabilitet som produceras av någon kombination av förändringar i egen excitabilitet (t.ex. ökad Na + eller Ca2 + strömmar, minskad K + strömmar) eller synaptisk överföring (t.ex. minskning av glutamatergisk eller ökning av GABAergic överföring). Å andra sidan antyder de tillgängliga data om NAc MSN-excitabilitet under tidig psykostimulantuttag att den faktiskt sänks under denna fas (Zhang et al., 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Som noterats ovan är det möjligt att en förlängd fördjupning i excitabilitet kan försämra belöningsrelaterad information som finns i transienta bränningsinhiberingar, kanske genom att skapa en "golv" -effekt och minska storleken av dessa inhiberingar. Denna möjlighet kvarstår att testas.

Med tanke på den uppenbara länken mellan NAc och ventral pallidum i belöningskodning (se ovan), skulle vi förutse att eventuella excitabilitetsförändringar som produceras genom långvarig modulering av ett djurs belöningsstatus kan vara särskilt tydliga i striatopallidala / D2-neuroner. Trots att det har varit svårt att studera de detaljerade fysiologiska egenskaperna hos dessa neuroner har den senaste utvecklingen av en rad BAC-transgena möss som uttrycker GFP i dessa neuroner (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) har gjort det möjligt att visualisera dem vitro skivberedningar, vilket underlättar potentialen för fysiologisk karakterisering av D2-celler.

Den andra kategorin av elektrofysiologibaserade tester involverar användning av genteknik (se nedan) för att förändra det funktionella uttrycket av nyckelkomponenterna i den cellulära maskinen för excitabilitet eller excitabilitetsmodulering i NAc-neuroner. I teorin kan detta möjliggöra modulering av hämningarna eller excitationsna associerade med belöning eller aversion, i NAc-neuroner. Med tanke på detta är kanske de mest användbara målmolekylerna de som deltar i aktivitetsberoende modulering av neuronal excitabilitet, snarare än att upprätthålla basala avfyrningsgrader. Dessa mål skulle sannolikt ge ett bättre tillfälle att modulera stimuliresponsivitet än mer allmänna mål (t.ex. Na + -kanalunderenheter), vilket möjliggör utvärdering av hypotesen för hämning / belöning. Till exempel kan bränningsfrekvensen hos aktiva neuroner styras av olika joniska konduktanser som producerar spik efter hyperpolarisationer (AHP). Genom att rikta NAc-neuroner med genetisk (eller möjligen till och med farmakologisk) manipulation riktad mot kanalerna som producerar AHP, kan det vara möjligt att minska storleken av aversionsrelaterade excitatoriska svar i dessa neuroner och därigenom testa om denna fysiologiska förändring korrelerar med reducerat beteende avkastningstal.

B. Testning av hypotesen med beteendemässig farmakologi

En av de mest uppenbara farmakologiska testerna skulle avgöra om råttor själv administrerar dopamin D2-liknande agonister direkt in i NAc. Intressant sagt indikerar tidigare arbete att medan råttor självadministrar kombinationer av D1-liknande och D2-liknande agonister i NAc, administrerar de inte självt enbart läkemedelskomponenten, åtminstone vid de testade doserna (Ikemoto et al., 1997). På grund av att denna upptäckt kan tyckas ogiltiggöra vår arbetshypotes, tyder elektrofysiologiska bevis på att samaktivering av D1- och D2-receptorer på NAc-neuroner kan leda till en minskning av membranens excitabilitet som inte ses som svar på antingen enbart agonist (O'Donnell och Grace, 1996). Dessutom krävs mer arbete för att studera beteendeeffekterna av intra-NAc mikroinfusioner av GABA agonister; historiskt har detta arbete hindrats av dålig löslighet av bensodiazepiner, som är kända för att vara beroendeframkallande (Griffiths och Ator, 1980) trots deras tendens att minska dopaminfunktionen i NAc (Trä, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) Och det relativt lilla antalet forskare som använder hjärnmikrojektionsprocedurer tillsammans med belöningsmodeller. Ytterligare sätt att testa vår hypotes är att studera effekterna av manipuleringar i hjärnområdena nedströms D2-receptorinnehållande MSN. Återigen föreslår tidiga bevis att belöning kodas av aktivering av ventral pallidum, en antagen följd av inhibering av MSN: erna hos den indirekta vägen (Tindell et al., 2006).

C. Testa hypotesen med genteknik

Utvecklingen av gentekniska tekniker som möjliggör riktningen av inducerbara eller villkorliga mutationer till specifika hjärnområden kommer att vara ett viktigt verktyg för att testa våra hypoteser. Möss med konstitutiv deletion av GluRA (en alternativ nomenklatur för GluR1) visar många förändringar i känslighet för missbruksmissbruk (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead et al., 2005, 2007), av vilka några är förenliga med vår arbetshypotes och några av vilka inte är. Förlusten av GluR1 tidigt i utvecklingen kan dramatiskt förändra responsen till många typer av stimuli, inklusive droger av missbruk. Dessutom saknar dessa GluR1-mutanta möss proteinet i hela hjärnan, medan den undersökta undersökningen här fokuserar på mekanismer som uppträder inom NAc. Dessa punkter är särskilt viktiga eftersom förlusten av GluR1 i andra hjärnregioner skulle förväntas ha dramatiska och ibland väldigt olika effekter på drogmissbruksrelaterade beteenden. Som ett exempel har vi visat att modulering av GluR1-funktionen i VTA utövar motsatt effekt på läkemedelssvar jämfört med modulering av GluR1 i NAbc (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). Resultaten i GluR1-bristande möss är inte inkonsekventa med de kombinerade resultaten från NAc och VTA: konstitutiva GluR1-mutantmöss är känsligare för stimulanseffekterna av morfin (en effekt som kan förklaras av förlusten av GluR1 i NAc) , men de utvecklar inte progressiva ökningar i responsivitet mot morfin (en effekt som kan förklaras av förlusten av GluR1 i VTA) testning sker under förhållanden som främjar sensibilisering och involverar ytterligare hjärnregioner. Följaktligen måste man vara försiktig med att tilldela rumsliga och temporala tolkningar till data från konstitutiva knockout-möss: litteraturen blir fylld med exempel på proteiner som har dramatiskt olika (och ibland motsatta) effekter på beteende beroende på hjärnområdena som studeras (se Carlezon et al., 2005).

Preliminära studier från möss med inducerande uttryck av en dominant-negativ form av CREB-en manipulation som minskar excitabiliteten hos NAc-MSN-är överkänsliga mot kokainens givande effekter, samtidigt som den är okänslig för aversiva effekter av en K-opioidagonist (DiNieri et al., 2006). Även om dessa resultat är förenliga med vår arbetshypotes kan ytterligare studier (t.ex. elektrofysiologi) bidra till att karakterisera den fysiologiska grunden för dessa effekter. Oavsett att en ökad förmåga att spatialt och temporärt kontrollera uttrycket av gener som reglerar excitabiliteten hos NAc MSN kommer att möjliggöra progressivt mer sofistikerade tester av vår arbetshypotes.

D. Testa hypotesen med hjärnbilder

Funktionell hjärnbildning har potential att revolutionera vår förståelse för den biologiska grunden för givande och aversiva humörstater i djurmodeller och i slutändan människor. Preliminära data från avbildningsstudier som involverar akuta icke-mänskliga primater tillhandahåller tidigt bevis till stöd för den arbetshypotes som beskrivs ovan. Intravenös administrering av höga doser av K-opioidagonisten U69,593-som tillhör en klass av läkemedel som är kända för att orsaka aversion hos djur (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 2006) och dysfori hos människor (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003) -Känner djupa ökning av blodsubstansberoende (BOLD) funktionella MRI-svar i NAc (Fig 3: från MJ Kaufman, B. deB. Fredrick, SS Negus, opublicerade observationer; används med tillstånd). I den utsträckning som BOLD-signalreaktioner reflekterar synaptisk aktivitet är det positiva BOLD-svaret som induceras av U69,593 i NAc i överensstämmelse med ökad aktivitet hos MSN, kanske på grund av minskad dopamininsignal (DiChiara och Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006). Däremot är positiva BOLD-signalreaktioner iögonfallande frånvarande i NAc efter behandling med en ekvipotent dos av fentanyl, en starkt beroendeframkallande μ-opioidagonist. Medan dessa fentanyldata inte indikerar inhibering av NAc i sig, är avsaknad av BOLD-aktivitet i denna region inte inkonsekvent med vår arbetshypotes. Det är uppenbart att ytterligare farmakologiska och elektrofysiologiska studier behövs för att karaktärisera betydelsen av dessa BOLD-signalförändringar. Utvecklingen av högre magnetfältstyrningssystem börjar med att möjliggöra avancerad funktionell bildbehandling och spektroskopi hos råttor och möss, och öppnar dörren för en mer detaljerad förståelse av BOLD-signaler och underliggande hjärnfunktion.

Fig 3

Intravenösa infusioner av μ-opioidagonisten fentanyl och K-opioidagonisten U69,593 inducerar överlappande men anatomiskt selektiva blodsyre-nivåberoende funktionella MRI-reaktioner (BOLD fMRI) hos akuta manliga cynomolgusapar (N = 3). .

VI. Slutsatser

Vi föreslår en enkel stämningsmodell där belöningen kodas av minskad aktivitet av NAc MSN, medan aversion kodas av förhöjd aktivitet hos dessa samma celler. Vår modell stöds av en övervägande av bevis som redan finns i litteraturen, även om det krävs mer noggranna tester. Det överensstämmer också med kliniska studier som indikerar minskat antal hämmande dopamin D2-liknande receptorer i narkotikamissbrukarnas NAc, vilket kan minska känsligheten mot naturliga belöningar och förvärra missbrukscykeln (Volkow et al., 2007). Den fortsatta utvecklingen av molekylära och hjärnbilder är att skapa en forskningsmiljö som bidrar till utformningen av studier som har befogenhet att bekräfta eller motbevisa denna modell. Oavsett att en bättre förståelse för molekylär grunden för dessa humörstater är ständigt viktig och relevant, särskilt eftersom ackumulerad kunskap från årtionden av forskning används för att utveckla innovativa metoder som kan användas för att behandla och förebygga missbruk och andra tillstånd (t.ex. humörsjukdomar ) i samband med dysregulering av motivation.

Erkännanden

Finansierad av National Institute on Drug Abuse (NIDA) beviljar DA012736 (till WAC) och DA019666 (till MJT) och en McKnight-Land Grant professor (till MJT). Vi tackar MJ Kaufman, B. deB. Fredrick och SS Negus för tillstånd att citera upublicerade data från deras hjärnbildningsstudier i apor.

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

referenser

  • Albin RL, Young AB, Penney JB. Den funktionella anatomin av basala ganglia störningar. Trender Neurosci. 1989;12: 366-75. [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomiska platser som medierar de motivativa effekterna av opioider som kartläggs av det konditionerade platspreferensparadigmet hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 1993;264: 489-95. [PubMed]
  • Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, DiLeone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulerar kokainbelöning, motivation och striatal neuron excitability. J Neurosci. 2007;27: 12967-12976. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Glas MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Allmänna, mu och kappa opioidantagonister i kärnan accumbens ändrar matintag under deprivation, glukopriviska och smakliga tillstånd. Brain Res. 1995;700: 205-212. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise R. Intrakranial självadministration av morfin i det ventrala tegmentala området hos råttor. Life Sci. 1981;28: 551-5. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Neurala substrat av opiatförstärkning. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 1983;7: 569-75. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK. Effekter av dopamin D (1-liknande) och D (2-liknande) agonister på kokain självadministration i rhesusapa: snabb utvärdering av kokaindos-effektfunktioner. Psychopharmacol. 2000;148: 41-51. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK, Bergman J. Effekter av dopamin D (1-liknande) och D (2-liknande) agonister hos råttor som själv administrerar kokain. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 353-60. [PubMed]
  • Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Bevis att separata neurala kretsar i kärnan accumbens kodar för kokain kontra "naturlig" (vatten och mat) belöning. J Neurosci. 2000;20: 4255-4266. [PubMed]
  • Carlezon WA, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, Rothman RB, Ma Z, Lee DY, Cohen BM. Depressiva liknande effekter av kappa-opioidreceptoragonisten salvinorin A på beteende och neurokemi hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316: 440-7. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. Sensibilisering till morfin inducerad av virusmedierad genöverföring. Science. 1997;277: 812-4. [PubMed]
  • Carlezon WA, Devine DP, Wise RA. Vanliga bildande åtgärder av nomifensin i kärnan accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-7. [PubMed]
  • Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ. CREBs många ansikten. Trender Neurosci. 2005;28: 436-45. [PubMed]
  • Carlezon WA, Nestler EJ. Förhöjda nivåer av GluR1 i mitten: En utlösare för sensibilisering mot missbruksmedel? Trender Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Reglering av cocaine belöning av CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Reglering av cocaine belöning av CREB. Science. 1998;282: 2272-2275. [PubMed]
  • Carlezon WA, Wise RA. Belöning av åtgärder av fencyklidin och besläktade läkemedel i nukleins accumbens skal och frontal cortex. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]
  • Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronala svar i prefrontal cortex och kärnan accumbens under självhantering av heroin hos fritt rörliga råttor. Brain Res. 1997;754: 12-20. [PubMed]
  • Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopaminreceptorstimulering ökar GluR1-ytuttrycket i nukleinsymboler neuroner. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
  • Chartoff EH, Mague SD, Barhight MF, Smith AM, Carlezon WA., Jr Behavioral och molekylära effekter av dopamin D1-receptorstimulering under naloxonutfälld morfinuttag. J Neurosci. 2006;26: 6450-7. [PubMed]
  • Chartoff EH, Pliakas AM, Carlezon WA., Jr Mikroinjektion av L-typen av kalciumkanalantagonisten diltiazem i det ventrala kärnan accumbens skalet underlättar kokaininducerad konditionerad platspreferenser. Biolpsykiatri. 2006;59: 1236-9. [PubMed]
  • Chen MC, Parsegian A, Carlezon WA., Jr Effekt av mesokortikolimbiska mikroinjektioner av kappa-opioidagonisten U50,488 på intrakranial självstimulering hos råttor. Soc Neurosci Abstr. 2008;34 i pressen.
  • Childress AR. Vad kan mänsklig hjärnans bildbehandling berätta om sårbarheten mot missbruk och att återfallet? I: Miller WR, Carroll KM, redaktörer. Rethinking Substance Abuse: Vad vetenskapen visar och vad vi ska göra åt det. New York: Guilford; 2006. pp. 46-60.
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Upprepad kokain förändrar glutamatreceptorns subenhetsnivåer i kärnans accumbens och ventral tegmentala område hos råttor som utvecklar beteendssensibilisering. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Cooper DC, White FJ. L-typkalciumkanaler modulerar glutamatdriven sprängaktivitet i kärnan accumbens in vivo. Brain Res. 2000;880: 212-8. [PubMed]
  • de Rover M, Lodder JC, Kits KS, Schoffelmeer AN, Brussaard AB. Cholinerg modulering av kärnan accumbens medium snygga neuroner. Eur J Neurosci. 2002;16: 2279-2290. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85: 5274-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • DiNieri JA, Carle T, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Inducerbar störning av CREB-aktivitet inom kärnkraftsaccumbens ändrar känsligheten för givande och prodepressiva läkemedel. Soc Neurosci Abstr. 2006;32
  • Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC. Kokaininducerad förstärkning av synaptisk styrka i dopaminneuroner: beteendekorrelat i GluRA (- / -) möss. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101: 14282-14287. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, Malenka RC. CREB modulerar excitabilitet hos nukleinsymboler neuroner. Nat Neurosci. 2006;9: 475-7. [PubMed]
  • Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF. Kappa-agonist-inducerad reduktion i frisättning av dopamin: verkningsområde och tolerans. Res Commun Chem Patol Pharmacol. 1992;78: 193-210. [PubMed]
  • Dunn AJ. Stressrelaterad aktivering av cerebrala dopaminerga system. Ann NY Acad Sci. 1988;537: 188-205. [PubMed]
  • Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Hjärnstimulering och morfinbelöningsunderskott hos dopamin D2-receptor-bristande möss. Psychopharmacol. 2005;182: 33-44. [PubMed]
  • Fibiger HC, Nomikos GG, Pfaus JG, Damsma G. Sexuellt beteende, ätande och mesolimbisk dopamin. Clin Neuropharmacol 15 Suppl. 1992;1: 566A-567A. [PubMed]
  • Finlay JM, Damsma G, Fibiger HC. Bensodiazepin-inducerad minskning av extracellulära koncentrationer av dopamin i kärnan accumbens efter akut och upprepad administrering. Psychopharmacol. 1992;106: 202-8. [PubMed]
  • Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbisk aktivering till cigarettrökningsanordningar oberoende av nikotinuttag: en perfusion fMRI-studie. Neuropsychopharmacol. 2007;32: 2301-9. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 och D2 dopaminreceptorreglerade genuttryck av striatonigral och striatopallidala neuroner. Science. 1990;250: 1429-32. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Cortiskt dopaminergt engagemang i kokainförstärkning. Science. 1983;221: 773-5. [PubMed]
  • Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. En genuttrycksatlas av centrala nervsystemet baserat på bakteriella artificiella kromosomer. Nature. 2003;425: 917-925. [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglering av avfyrning av dopaminerga neuroner och kontroll av målinriktade beteenden. Trender Neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
  • Gracy KN, Dankiewicz LA, Koob GF. Opiatupptagningsinducerad fosimmunoreaktivitet i råttan förlängde amygdala paralleller utvecklingen av konditionerad avståndsavstånd. Neuropsychopharmacol. 2001;24: 152-60. [PubMed]
  • Griffiths RR, Ator NA. Självadministration av bensodiazepin hos djur och människor: en omfattande litteraturgranskning. NIDA Res Monogr. 1980;33: 22-36. [PubMed]
  • Guix T, Hurd YL, Ungerstedt U. Amphetamin ökar extracellulära koncentrationer av dopamin och acetylkolin i dorsolateral striatum och kärnan accumbens av fritt rörliga råttor. Neurosci Lett. 1992;138: 137-140. [PubMed]
  • Hakan RL, Henriksen SJ. Opiaterpåverkan på kärnan accumbens neuronal elektrofysiologi: dopamin och icke-dopamin mekanismer. J Neurosci. 1989;9: 3538-3546. [PubMed]
  • Hallett PJ, Spoelgen R, Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW. Dopamin D1-aktivering potentierar striatala NMDA-receptorer genom tyrosinfosforyleringsberoende subunithandel. J Neurosci. 2006;26: 4690-700. [PubMed]
  • Harris GC, Aston-Jones G. Inblandning av D2 dopaminreceptorer i kärnan accumbens i opiatupptagningssyndromet. Nature. 1994;371: 155-7. [PubMed]
  • Herman JP, Rivet JM, Abrous N, Le Moal M. Intracerebrala dopaminerga transplantationer aktiveras inte av elektriska fotstötstress som aktiverar in situ mesokortikolimbiska neuroner. Neurosci Lett. 1988;90: 83-8. [PubMed]
  • Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Självinjektion av amfetamin direkt i hjärnan. Psychopharmacol. 1983;81: 158-63. [PubMed]
  • Hollmann M, Hartley M, Heinemann S. Ca2 + permeabilitet av KA-AMPA-gated glutamatreceptorkanaler beror på subenhetens sammansättning. Science. 1991;252: 851-3. [PubMed]
  • Hu XT, Basu S, White FJ. Upprepad kokainadministration undertrycker HVA-Ca2 + -potentialer och ökar aktiviteten hos K + -kanaler i neuronerna i ryggkärnans accumbens. J Neurophysiol. 2004;92: 1597-1607. [PubMed]
  • Ikemoto I. Involvering av olfaktuellt tuberkel i kokainbelöning: Intrakranial självstudier. J Neurosci. 2003;23: 9305-9311. [PubMed]
  • Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ. Rollen av dopamin D1 och D2 receptorer i kärnan accumbens i mediating belöning. J Neurosci. 1997;17: 8580-7. [PubMed]
  • Imperato A, Obinu MC, Demontis MV, Gessa GL. Kokain släpper limbisk acetylkolin genom endogen dopaminverkan på D1-receptorer. Eur J Pharmacol. 1992;229: 265-267. [PubMed]
  • Janak PH, Chang JY, Woodward DJ. Neuronal spik aktivitet i kärnan accumbens av uppförande råttor under etanol självförvaltning. Brain Res. 1999;817: 172-184. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioider exciterar dopaminneuroner genom hyperpolarisering av lokala interneuroner. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy P. Liknande effekter av daglig kokain och stress på mesokortikolimbisk dopaminneurotransmission i råtta. Biolpsykiatri. 1989;25: 913-28. [PubMed]
  • Kelley AE, välsigne EP, Swanson CJ. Undersökning av effekterna av opiatantagonister infunderad i kärnan accumbens vid utfodring och sackarosdryck hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 1996;278: 1499-1507. [PubMed]
  • Kelley AE. Ventral striatal kontroll av appetitiv motivation: roll i upptagande beteende och belöningsrelaterat lärande. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 765-76. [PubMed]
  • Kelsey JE, Carlezon WA, Falls WA. Lesioner av kärnan accumbens hos råttor reducerar opiatbelöning men ändrar inte kontextspecifik opiattolerans. Behav Neurosci. 1989;103: 1327-34. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Själv DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Uttryck av transkriptionsfaktorn deltaFosB i hjärnan styr känsligheten för kokain. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Kessler RC, Zhao S, Blazer DG, Swartz M. Prevalens, korrelerar och förloppet av mindre depression och större depression i National Comorbidity Survey. J Påverka Disord. 1997;45: 19-30. [PubMed]
  • Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokainerfarenhet kontrollerar dubbelriktad synaptisk plastisitet i kärnans accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
  • Leone P, Pocock D, Wise RA. Morfin-dopamininteraktion: ventral tegmentalmorfin ökar kärnans accumbensdopaminfrisättning. Pharmacol Biochem Behav. 1991;39: 469-72. [PubMed]
  • Liu ZH, Shin R, Ikemoto S. Dual Roll av Medial A10 Dopamin Neurons in Affective Encoding. Neuropsychopharmacol. 2008 i pressen. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. FACS-gruppprofilering av striatalprojektionsneuronsubtyper i juvenil och vuxen musharts. Nat Neurosci. 2006;9: 443-452. [PubMed]
  • Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jones RM, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Antidepressiva effekter av kappa-opioidreceptorantagonister i tvångsvattentestet hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305: 323-30. [PubMed]
  • Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Frånvaron av opiatbelönade effekter hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. Nature. 1997;388: 586-9. [PubMed]
  • Malinow R, Malenka RC. AMPA-receptorhandel och synaptisk plasticitet. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 103-26. [PubMed]
  • Mangiavacchi S, Wolf ME. D1-dopaminreceptorstimulering ökar hastigheten för AMPA-receptorinsättning på ytan av odlade kärnor accumbens neuroner genom en väg som är beroende av proteinkinas A. J Neurochem. 2004;88: 1261-1271. [PubMed]
  • Mansour A, Watson SJ, Akil H. Opioidreceptorer: tidigare, nutid och framtid. Trender Neurosci. 1995;18: 69-70. [PubMed]
  • Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Effekter av utfodring och dricks på acetylkolinfrisättning i kärnan accumbens, striatum och hippocampus av fritt beteende råttor. J Neurochem. 1992;58: 2269-2274. [PubMed]
  • Mead AN, Brown G, Le Merrer J, Stephens DN. Effekter av deletion av gria1- eller gria2-gener som kodar för glutamatergiska AMPA-receptor-subenheter på platspreferenskonditionering hos möss. Psykofarmakologi (Berl) 2005;179: 164-171. [PubMed]
  • Mead AN, Zamanillo D, Becker N, Stephens DN. AMPA-receptor GluR1-subenheter är inblandade i kontrollöverförandet av kokainparade signaler. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 343-353. [PubMed]
  • McCarthy PS, Walker RJ, Woodruff GN. Depressiva verkningar av enkefaliner på neuroner i kärnan accumbens [förfaranden] J. Physiol. 1977;267: 40P-41P. [PubMed]
  • McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbic och motor kretsar underliggande footshock-inducerad återinförande av kokain-sökande beteende. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]
  • Meredith GE. Den synaptiska ramen för kemisk signalering i kärnan accumbens. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 140-56. [PubMed]
  • Mizrahi R, Rusjan P, Agid O, Graff A, Mamo DC, Zipursky RB, Kapur S. Biverklig subjektiv erfarenhet av antipsykotika och dess relation till striatal- och extrastriatal D2-receptorer: en PET-studie i schizofreni. Am J Psykiatri. 2007;164: 630-637. [PubMed]
  • Murai T, Koshikawa N, Kanayama T, Takada K, Tomiyama K, Kobayashi M. Motsatta effekter av midazolam och beta-karbolin-3-karboxylat-etylester vid frisättning av dopamin från råttkärnans accumbens uppmätta genom in vivo mikrodialys. Eur J Pharmacol. 1994;261: 65-71. [PubMed]
  • Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Den mesolimbiska dopaminbelöningskretsen i depression. Biolpsykiatri. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
  • Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS. Inhibering av cAMP-responselementbindande protein eller dynorfin i kärnans accumbens ger en antidepressiv-liknande effekt. J Neurosci. 2002;22: 10883-90. [PubMed]
  • Nicola SM, Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL. Firning av kärnor accumbens neurons under den konsumtiva fasen av en diskriminerande stimulansuppgift beror på tidigare belöningsprognoser. J Neurophysiol. 2004;91: 1866-1882. [PubMed]
  • O'Donnell P, Grace AA. Dopaminerg reduktion av excitabilitet i nuklear accumbens neuroner registreras in vitro. Neuropsychopharmacol. 1996;15: 87-97. [PubMed]
  • O'Donnell P, Grace AA. Synaptiska interaktioner mellan excitatoriska afferenter till kärnan accumbens neuroner: Hippocampal gating av prefrontal cortical input. J Neurosci. 1995;15: 3622-39. [PubMed]
  • Olds ME. Förstärkande effekter av morfin i kärnan accumbens. Brain Res. 1982;237: 429-40. [PubMed]
  • Parsegian A, Todtenkopf MS, Neve RL, Carlezon WA., Jr Viral vektorinducerade förhöjningar av CREB-uttryck i kärnans accumbens producerar anhedoni i intrakraniell självstimulering (ICSS) hos råtta. Soc Neurosci Abstr. 2006;33 i pressen.
  • Pennartz CM, Boeijinga PH, Lopes da Silva FH. Lokalt framkallade potentialer i skivor av råttkärnans accumbens: NMDA och icke-NMDA-receptormedierade komponenter och modulering av GABA. Brain Res. 1990;529: 30-41. [PubMed]
  • Folk LL, West MO. Phasic firing av enkla neuroner i råttkärnan accumbens korrelerade med tidpunkten för intravenös kokain självadministration. J Neurosci. 1996;16: 3459-3473. [PubMed]
  • Folk LL, Kravitz AV, Guillem K. Rollen av accumbal hypoaktivitet vid kokainmissbruk. ScientificWorldJournal. 2007;7: 22-45. [PubMed]
  • Pfaus JG. Neurobiologi av sexuellt beteende. Curr Opin Neurobiol. 1999;9: 751-8. [PubMed]
  • Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psykotomimeser medierade av kappa-opiatreceptorer. Science. 1986;233: 774-6. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane G. Störning av konditionerad smakaversion i råtta genom stimulering av amygdale: en konditioneringseffekt, inte amnesi. J Comp Physiol Psychol. 1980;94: 664-74. [PubMed]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Förändrad responsivitet mot kokain och ökad immobilitet i det tvångsvimmade testet associerat med förhöjt cAMP-responselementbindande proteinuttryck i nukleinsymboler. J Neurosci. 2001;21: 7397-403. [PubMed]
  • Rajadhyaksha A, Barczak A, Macia W, Leveque JC, Lewis SE, Konradi C. L-Type Ca (2 +) kanaler är väsentliga för glutamatförmedlad CREB-fosforylering och c-fos-genuttryck i striatala neuroner. J Neurosci. 1999;19: 6348-59. [PubMed]
  • Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Extinktion och återvinning av kokain självadministration efter 6-hydroxydopaminsår i kärnans accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1980;12: 781-7. [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nukleäraccumulensneuroner är innatjusterade för givande och aversiva smakstimuli, kodar för sina prediktorer och är kopplade till motorutgång. Neuron. 2005;45: 587-97. [PubMed]
  • Smith KS, Berridge KC. Opioid limbisk krets för belöning: interaktion mellan hedoniska hotspots av nucleus accumbens och ventral pallidum. J Neurosci. 2007;27: 1594-1605. [PubMed]
  • Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, Greengard P. Reglering av fosforylering av GluR1 AMPA-receptorn i neostriatum av dopamin och psykostimulanter in vivo. J Neurosci. 2000;20: 4480-8. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Motstående toniskt aktiva endogena opioidsystem modulerar den mesolimbiska dopaminerga vägen. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 2046-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens och amygdala är möjliga substrat för aversiva stimulanseffekter av opiatuttag. Neuroscience. 1990;37: 767-73. [PubMed]
  • Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf ME. Akut och kronisk dopaminreceptorstimulering modulerar AMPA-receptorhandel i nukleäraccumbensneuroner som odlas med prefrontala cortexneuroner. J Neurosci. 2008;28: 4216-30. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, Dag M, Wang Z, Shen W. D1 och D2 dopaminreceptormodulation av striatal glutamatergisk signalering i striatala mediumspina neuroner. Trender Neurosci. 2007;30: 228-35. [PubMed]
  • Svingos AL, Colago EE, Pickel VM. Cellulära platser för dynorfinaktivering av kappa-opioidreceptorer i råttkärnans accumbens-skal. J Neurosci. 1999;19: 1804-13. [PubMed]
  • Swanson GT, Kamboj SK, Cull-Candy SG. Enkanalegenskaper hos rekombinanta AMPA-receptorer beror på RNA-redigering, splitsningsvariation och subenhetskomposition. J Neurosci. 1997;17: 58-69. [PubMed]
  • Taha SA, Fields HL. Kodning av smaklighet och appetitiva beteenden av olika neuronala populationer i kärnan accumbens. J Neurosci. 2005;25: 1193-1202. [PubMed]
  • Tindell AJ, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidal representation av pavlovian signaler och belöning: population och priskoder. J Neurosci. 2004;24: 1058-69. [PubMed]
  • Tindell AJ, Smith KS, Peciana S, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidum firing koder hedonisk belöning: när en dålig smak blir bra. J Neurophysiol. 2006;96: 2399-409. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Effekter av kappa-opioidreceptorligander på intrakranial självstimulering hos råttor. Psychopharmacol. 2004;172: 463-70. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain-belöning reglerad av AMPA-receptorsubenheter i nukleins accumbens skal. J Neurosci. 2006;26: 11665-9. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Stellar JR. Bedömning av immunreaktivt innervation av tyrosinhydroxylas i fem delregioner av kärnans accumbens skal i råttor behandlade med upprepad kokain. Synapse. 2000;38: 261-70. [PubMed]
  • Trujillo KA, Belluzzi JD, Stein L. Opiatantagonister och självstimulering: Utrotningsliknande responsmönster tyder på selektivt belöningssubjekt. Brain Res. 1989;492: 15-28. [PubMed]
  • Turge SM, Pollack AE, Fink JS. Förhöjd CREB-fosforylering och förändringar i c-Fos och FRA-uttryck i striatum följer amfetamin sensibilisering. Brain Res. 1997;749: 120-6. [PubMed]
  • Uchimura N, Higashi H, Nishi S. Membranegenskaper och synaptiska svar från marsvinkärnan accumbens neurons in vitro. J Neurophysiol. 1989;61: 769-779. [PubMed]
  • Vekovischeva OY, Zamanillo D, Echenko O, Seppälä T, Uusi-Oukari M, Honkanen A, Seeburg PH, Sprengel R, Korpi ER. Morfininducerat beroende och sensibilisering förändras hos möss som är bristfälliga i AMPA-typ glutamatreceptor-A-subenheter. J Neurosci. 2001;21: 4451-9. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin i drogmissbruk och missbruk: resultat av bildbehandling och behandlingsimplikationer. Arch Neurol. 2007;64: 1575-9. [PubMed]
  • Wadenberg ML. En genomgång av egenskaperna hos spiradolin: en potent och selektiv kappa-opioidreceptoragonist. CNS Drug Rev. 2003;9: 187-98. [PubMed]
  • Weiss RD. Adherens till farmakoterapi hos patienter med alkohol och opioidberoende. Missbruk. 2004;99: 1382-92. [PubMed]
  • Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E. Frånvaro av dopamin D2-receptorer uppmaskar en hämmande kontroll över hjärnans kretsar som aktiveras av kokain. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104: 6840-5. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • West TE, Wise RA. Effekterna av naltrexon på kärnborttagning, lateral hypotalamisk och ventral tegmental självstimulationsfrekvensfrekvensfunktioner. Brain Res. 1988;462: 126-33. [PubMed]
  • Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Beteendemässiga och elektrofysiologiska index med negativ påverkan förutsäger självständig administration av kokain. Neuron. 2008;57: 774-85. [PubMed]
  • Wise RA. Beroendeframkallande läkemedel och hjärnstimulansbelöning. Annu Rev Neurosci. 1996;19: 319-40. [PubMed]
  • Wise RA. Neuroleptika och operantbeteende: hypotesen anhedonia. Behav Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA, Bozarth MA. En psykomotorisk stimulans teori om beroende. Psychol Rev. 1987;94: 469-92. [PubMed]
  • Wise RA, Rompré PP. Hjärndopamin och belöning. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]
  • Trä PL. Åtgärder av GABAergiska medel på dopaminmetabolism vid råtta hos nigrostriatala vägar. J Pharmacol Exp Ther. 1982;222: 674-9. [PubMed]
  • Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Det ventrala tegmentala området är nödvändigt för beteendets och kärnans accumbens neuronavbrott svar på incitament signaler. J Neurosci. 2004a;24: 2923-2933. [PubMed]
  • Yun IA, Nicola SM, Fields HL. Kontrastiva effekter av dopamin- och glutamatreceptorantagonistinjektion i kärnans accumbens antyder en neuralmekanism som ligger bakom cue-framkallad målriktad beteende. Eur J Neurosci. 2004b;20: 249-263. [PubMed]
  • Zahm DS. Funktionella-anatomiska implikationer av kärnan accumbens kärna och skal subterritories. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 113-28. [PubMed]
  • Zhang XF, Hu XT, Vit FJ. Hela cellplasticitet vid kokainavdrag: reducerade natriumströmmar i kärnan accumbens neuroner. J Neurosci. 1998;18: 488-498. [PubMed]