NYHETER OCH Vyer
19 December 2018
Hjärnkretsar av tvångsmedvetenhet identifierad
En studie i möss identifierar en hjärnanpassning som ligger till grund för det tvångsmässiga beteendet som är förknippat med narkotikamissbruk och som kan förklara varför vissa droganvändare uppträder tvångsmässigt medan andra inte gör det.
Misbruk av droger har komplexa farmakologiska effekter som utlöser många förändringar i hjärnans funktion. En av dessa effekter, den direkta eller indirekta aktiveringen av neuroner som frigör neurotransmittorn dopamin, är vanligt för alla missbruksmedel och har länge antagits bidra till utvecklingen av missbruk. Skriva i Natur, Pascoli et al.1 rapportera om de neurobiologiska mekanismerna som induceras av den upprepade aktiveringen av dopaminneuroner som kan förklara varför vissa droganvändare söker belöning trots att de står inför negativa konsekvenser - en typ av tvångsbeteende som är ett avgörande inslag i mänsklig missbruk2.
Författarna tog ett optogenetiskt tillvägagångssätt för att efterlikna aktiveringen av hjärnans dopaminsystem med missbrukande medel: de använde laserljus som levererades genom en optisk fiber för att aktivera dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området (VTA) i hjärnorna hos genetiskt konstruerade möss. Mössen kunde direkt stimulera dessa neuroner själva genom att trycka på en hävarm och utförde denna aktivitet ivrig under en testperiod på 40 minuter per dag under nästan 2-veckor.
På efterföljande dagar fick mössna en kort elektrisk stötdämpning på en tredjedel av handtagstryckningarna, slumpmässigt. Deras beteende under detta tillstånd avslöjade en spännande variabilitet: 40% av mössen (betecknade avkännare) minskade kraftigt hävstångsfrekvensen vid givna fotstötar (Fig 1a), medan de återstående 60% (perseverers) var villiga att ta emot smärtsamma straff för möjligheten att självstimulera sina dopaminneuroner (Fig. 1b). Som några av dessa författare tidigare har visat3, de uthålliga mössen ger en modell för bestående läkemedelsanvändning trots negativa konsekvenser, och parallellt delmängden av mänskliga droganvändare vars drogbruk blir tvångsmässig.
Figur 1 | Kompulsiv aktivering av dopaminneuroner i hjärnan. I studien av Pascoli et al,.1möss pressade en hävarm för att aktivera dopaminfrigörande neuroner genom leverans av laserljus utförd av en optisk fiber. Dessa neuroner, som är projekt från det ventrala tegmentala området (VTA) till ventralstriatum i hjärnan, är förknippade med belöning. aNågra möss, benämnda avkallare, reducerade hävstångsbeteendet när det var förknippat med en smärtsam elektrisk stöt på fötterna. Styrkan hos kopplingar mellan neuronerna i den orbitofrontala cortexen (OFC) som skjuter ut till dorsalstriatumen var låg i dessa möss. bAndra möss, betecknade perseverers, fortsatte att trycka på spaken trots straffet - ett kännetecken för tvångsbeteende. De neurala förbindelserna mellan OFC och dorsalstriatum var starkare hos dessa möss än hos avkännare. När upphovsmännen försvagade dessa samband i uthålliga möss minskade djurs kompulsiva beteende (ej visat).
Författarna försökte därefter bestämma vad som var annorlunda mellan perseverers och avkännares hjärnor. De mätade aktiviteten hos neuroner som kopplade olika hjärnområden i realtid för att bestämma vilka nätverk som var aktiva när mus pressade hävarmen. Kommunikation mellan orbitofrontal cortex (OFC), ett område som är inblandat i beslutsfattande och dorsalstriatumet, som är engagerat i frivillig åtgärd, ökade före häftpressning hos möss som var villiga att skaffa stötar tillsammans med dopamin självstimulering. Optogenetisk inhibering av denna neurala vägen vände kvarhållande möss till att avstå möss. Detta resultat visar att den ökade aktiviteten hos neuroner som sträcker sig från OFC till dorsalstriatum var nödvändig för denna form av tvångsaktivering av dopaminneuroner.
Denna beteendemässiga omkopplare var emellertid endast tillfällig: när optogenetisk inhibering stängdes av återupptogs det kompulsiva beteendet hos persistenta möss. Författarna motiverade att långvariga förändringar vid synapserna - förbindelserna mellan neuroner - som förbinder OFC och dorsala striatumneuroner kan uppstå som ett resultat av de många dagarna av självstimulering av dopaminneuroner. Om dessa förändringar inträffade endast i uthålliga möss skulle detta förklara deras ihållande tvångsbeteende.
Om denna hypotes är sant bör styrkan hos synaptiska kopplingar mellan OFC och dorsalstriatum neuroner vara större hos perseverers än hos avkännare, vilket möjliggör bättre aktivering av dorsala striatumneuroner av OFC-neuroner. Faktum är att Pascoli et al. fortsatte att visa att styrkan hos synapserna mellan OFC-neuroner och dorsala striatumneuroner hade ökat i uthålliga möss (Fig. 1). Återkallare, tillsammans med möss som aldrig hade utsatts för experimentell uppställning och möss som fick chock men inte fick använda hävarmen, uppvisade alla låg synaptisk styrka mellan OFC och dorsalstriatum neuroner.
Anmärkningsvärt fann författarna att kompulsivt beteende kunde undertryckas eller induceras genom att respektive sjunka eller öka styrkan hos denna neurala anslutning. Försvagning av de synaptiska förbindelserna mellan OFC och dorsalstriatumet i uthålliga möss minskade deras vilja att självstimulera inför en möjlig fotstöt. Omvänt skulle avgivare kunna omvandlas till perseverers genom att öka styrkan i dessa synaptiska förbindelser. I motsats till den temporära reverseringen observerad efter optogenisk inhibering av OFC-neuroner som skjuter ut mot dorsalstriatumen, framkallade dessa förändringar i synaptisk styrka en beteendebrytare som kvarstod i sex dagar.
Pascoli et al. har upptäckt en neuroadaptation som tillåter möss att åsidosätta en smärtsam stimulans för att fortsätta aktivera sina dopaminneuroner. Den kroniska konsumtionen av missbruksmissbruk hos människor leder till upprepad aktivering av samma dopaminförstärkningskrets, så en liknande neuroadaptation kan få dem att fortsätta ta droger trots de negativa konsekvenserna. För att testa detta förslag bör vi avgöra om förändringar i styrkan i anslutningarna mellan OFC och dorsalstriatum neuroner medger tvångsmässigt beteende hos möss som trycker på en hävarm för att ta emot kokain, amfetamin eller opioider inför en eventuell fotstöt.
Dämpar den optogenetiska stimuleringen av dopaminneuroner noggrant aktiveringen av dopaminneuroner med missbruksmedel? Det finns uppenbara skillnader mellan att snabbt koppla en laser till och från under optogenetisk stimulering och den långsammare starten och längre tid av läkemedelsverkan. Ändå visade författarna tidigare4 att kokainintag och optogenetisk aktivering inducerar nästan identiska anpassningar i dopaminneuroner och deras omedelbara nedströmsmål, vilket ger en stark motivering för det experimentella tillvägagångssättet som används i den aktuella studien.
Varför leder självstimuleringen av dopaminneuroner till tvångsmässigt beteende hos endast en delmängd av individer? Att hålla och avstå möss som är självstimulerade för ungefär samma gång och med ett liknande antal händelser innan fotstötstraffningar började, men de två gruppernas hjärnor tycks ha förändrats på olika sätt. VTA-dopaminneuronerna stimulerade av mössen ansluter inte direkt till OFC eller dorsalstriatumet, så länken mellan dessa regioner måste innebära flera synaptiska anslutningar. En multisynaptisk väg genom vilken aktiveringen av VTA dopaminneuroner kan orsaka förändringar i dorsalstriatum har tidigare beskrivits5, och har föreslagits att ligga bakom övergångar från icke-tvångsmässig till tvångsmedicinering6,7. Förevarande skillnader i denna multisynaptiska krets kan förklara varför kompulsivt beteende och de relaterade förändringarna i synaptiska anslutningar förekommer hos endast några möss.
Synaptiska förändringar kan vara i dagar, år eller till och med en livstid. Kan förändringarna upptäckas av Pascoli et al,. utgör grunden för en varaktig beteendeförändring som är ett kännetecken för narkotikamissbruk? Att lösa denna fråga kommer att kräva experimentella bevis för att läkemedlets självadministrering trots negativa följder uppstår genom förstärkning av kopplingar mellan OFC och dorsalstriatum och att det verkligen är aktiveringen av dopaminsystem som sätter i gång en kedja av neurala händelser som kulminerar i tvångsmedicinering.
Natur 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;