Dopamin och belöning: anhedonia hypotesen 30 år på. (2008)

FULLSTUDIE

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106

Abstrakt

Anhedonia-hypotesen - hjärndopaminen spelar en kritisk roll i det subjektiva nöjet som är förknippat med positiva belöningar - syftade till att uppmärksamma psykiatrikerna på det växande beviset att dopamin spelar en kritisk roll i objektiv förstärkning och incitament motivation i samband med mat och vatten , hjärnstimulansbelöning och psykomotorisk stimulans och opiatbelöning. Hypotesen kallade uppmärksamhet på det uppenbara paradoxet att neuroleptika, droger som används för att behandla ett tillstånd som involverar anhedonia (schizofreni), dämpade i laboratoriedjur den positiva förstärkning som vi normalt associerar med nöje. Hypotesen höll bara kort intresse för psykiater, som påpekade att djurstudierna återspeglades akut handlingar av neuroleptika medan behandlingen av schizofreni förefaller resultera från neuroadaptationer till kronisk neuroleptisk administrering, och att det är de positiva symptomen på schizofreni som neuroleptiker lindrar, snarare än de negativa symptomen som inkluderar anhedonia. Kanske av dessa skäl har hypotesen haft minimal inverkan i den psykiatriska litteraturen. Trots det begränsade heuristiska värdet för förståelsen av schizofreni har anhedonia-hypotesen emellertid haft stor inverkan på biologiska teorier om förstärkning, motivation och beroende. Hjärndopamin spelar en mycket viktig roll i förstärkning av responsvanor, konditionerade preferenser och synaptisk plasticitet i cellulära modeller av lärande och minne. Tanken att dopamin spelar en dominerande roll i förstärkning är grundläggande för den psykomotoriska stimulans-teorin om missbruk, de flesta neuroadaptationsteorier om beroende och aktuella teorier om konditionerad förstärkning och belöningsprognos. Det är väl förstått att det också är grundläggande för de senaste teorierna om incitamentmotivering.

Nyckelord: Dopamin, Belöning, Förstärkning, Motivation, Anhedondia

INLEDNING

Anhedonia hypotesen av neuroleptisk verkan (Klokt, 1982) var från dess början (Wise et al., 1978), en följd av bredare hypoteser, dopaminhypoteserna av belöning (Klokt, 1978) eller förstärkning (Fibiger, 1978). Dopaminhypoteserna var själva avvikelser från en tidigare katekolaminerg teori, den noradrenerga teorin om belöning (Stein, 1968). Den föreliggande översynen skisserar bakgrunden, det första svaret och den aktuella statusen hos de interrelaterade dopaminhypoteserna: dopaminhypotesen av belöning, dopaminhypotesen för förstärkning och anhedonas hypotesen för neuroleptisk verkan.

HYPOTHES

Tanken att djurbeteende styrs av belöning och straff är visserligen äldre än inspelad historia (Plato tillskrivs den till sin äldre bror). Tanken att en identifierbar hjärnmekanism underkastar denna funktion var förankrad fast vid biologiskt faktum genom att finna Olds och Milner (1954) att råttor kommer att fungera för elektrisk stimulering av vissa men inte andra regioner i förkörningen. Detta ledde till postuleringen av Olds (1956) av "nöjescentra" i lateral hypotalamus och relaterade hjärnregioner. Hjärnstimuleringsstudier av Sem-Jacobsen (1959) och Heath (1963) bekräftade att människor skulle arbeta för en sådan stimulans och fann det angenämt (Heath, 1972). Olds (Olds och Olds, 1963) kartlade mycket av råtthjärnan för belöningssidor, och till och med som hans titelfras "nöjescentra" (Olds, 1956) fångade tankarna hos en generation studenter han tänkte inte på isolerade centra så mycket som om sammanlänkade kretselement (Olds, 1956; 1959; Olds och Olds, 1965). Olds (1956) antog att detta var specialiserade kretsar som "skulle bli upphetsade av tillfredsställelse av de grundläggande enheterna - hunger, sex, törst och så vidare."

De första tipsen om vilka neurotransmittorer som kan bära belöningsrelaterade signaler i hjärnan kom från farmakologiska studier. Olds och Travis (1960) och Stein (1962) fann att tranquilizersna reserpine och chlorpromazin dramatiskt dämpade intrakranial självstimulering, medan stimulantamphitaminen förstärkte den. Imipramin förstärkte effekterna av amfetamin (Stein, 1962). Reserpin var känt för att bryta ner noradrenalin i hjärnan, klorpromazin var känt för att blockera noradrenerga receptorer, amfetamin var känt för att vara en noradrenalinavgivare och imipramin var känt för att blockera noradrenerg reuptake. Starkt på grundval av dessa fakta och placeringen av belöningsställen i förhållande till noradrenerga celler och fibrer, Stein (1968) föreslog att belöningsfunktionen medierades av en noradrenergisk väg med ursprung i hjärnstammen (intressant identifierade Stein initialt A10-cellgruppen, som visade sig innefatta dopaminerge snarare än noradrenerga neuroner som det primära ursprunget för detta system). Genomför hans hypotes, CD Wise och Stein (1969; 1970) fann att hämning av dopamin-p-hydroxylas enzymet som omvandlar dopamin till norepinefrin - avskaffade självstimulering och eliminerade den hastighetshöjande verkan av amfetamin; intraventrikulär administrering av l-norepinefrin återställde självstimulering och återställde dopaminens förmåga att underlätta det.

Vid tidpunkten för den första formuleringen av den noradrenerga teorin om belöning var dopamin känd som en noradrenerg precursor men inte som en sändare i sig själv. Vid ungefär denna tid, Carlsson et al. (1958) föreslog att dopamin kan vara en neurotransmittor i sig själv. Upptäckten att noradrenalin och dopamin har olika fördelningar i nervsystemet (Carlsson, 1959; Carlsson och Hillarp, ​​1962) verkade bekräfta detta antagande och belöningsställen i regionen av de dopamininnehållande cellerna i midbrain ledde Crow och andra att föreslå att de två katekolaminsändarna i forebrain-kretsar - noradrenalin och dopamin - skulle kunna varje subserve belöningsfunktion (Crow, 1972; Gala et al., 1972; Phillips och Fibiger, 1973; Tyska och bowden, xnumx).

Bevis för att slutligen utesluta en viktig roll för norepinefrin i hjärnstimulering och beroendeframkallande läkemedelsbelöning började ackumuleras från två källor: farmakologi och anatomi. Det farmakologiska problemet var huruvida selektiva noradrenerga blockerare eller utarmningar störde belöningen fungerar själv eller bara försämrade djurens prestationskapacitet. Till exempel, Roll (1970) rapporterade att noradrenerg synteshämning störde självstimulering genom att göra djur sömniga; vakna dem återställde beteendet för en tid, tills djuren försvann i sömnen igen (Roll, 1970). Noradrenerga receptorantagonister störde klart intrakranial självstimulering på sätt som tyder på försvagning snarare än förlust av känslighet för belöning (Fouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). Noradrenerga antagonister misslyckades också att störa intravenös (IV) självadministration av amfetamin (Yokel och Wise, 1975; 1976; Risner och Jones, 1976) eller kokain (de Wit och Wise, 1977; Risner och Jones, 1980). Vidare misslyckades lesioner av dorsaltbuntens noradrenerga fibrer att störa självstimulering med stimulerande elektroder nära lokuscoeruleusen, där buntet härstammar, eller i den laterala hypotalamus, genom vilken buntprojekten (Corbett et al., 1977). Slutligen avslöjade noggrann kartläggning av regionen av locus coeruleus och banan av de dorsala noradrenerga buntfibrerna som härrörde från att positiva belöningsställen i dessa regioner inte motsvarade den exakta lokaliseringen av histokemiskt bekräftade noradrenerga element (Corbett och Wise, 1979).

Å andra sidan, som selektiva antagonister för dopaminreceptorer blev tillgängliga, började bevis att ackumulera den dopaminreceptorblockadstörda självstimuleringen på sätt som innebar en devalvering av belöning snarare än en försämring av prestationskapaciteten. Det var stor tidig oro att effekten av dopaminantagonister - neuroleptika - var främst motorisk försämring (Fibiger et al., 1976). Vår första studie på detta område var inte föremål för denna tolkning eftersom resultatet i vår uppgift förstärktes istället för att störas av neuroleptika. I vår studie utbildades råttor till lever-press för IV-injektioner av amfetamin, ett läkemedel som orsakar frisättning av var och en av de fyra monoamin-neurotransmittorerna - norepinefrin, epinefrin, dopamin och serotonin. Vi utbildade djur för att själv administrera IV-amfetamin och utmanas med selektiva antagonister för adrenerge eller dopaminerga receptorer. Djur som behandlats med låga och måttliga doser av selektiva dopaminantagonister ökade enkelt sina reaktioner (liksom djur testades med lägre än normala amfetamin doser), medan djur som behandlades med höga doser ökade svara under den första timmen eller två men svarade intermittent därefter (liksom djur testad med saltlösning substituerad för amfetamin) (Yokel och Wise, 1975; 1976). Liknande effekter observerades hos råttor spak-pressning för kokain (de Wit och Wise, 1977). Mycket olika effekter ses med selektiva noradrenerga antagonister; dessa droger svarade från början av sessionen och ledde inte till ytterligare minskningar som djuren fick och upplevde läkemedlet i detta tillstånd (Yokel och Wise, 1975; 1976; de Wit och Wise, 1977). Ökningarna av att svara på läkemedelsbelöning skulle tydligt inte kunna hänföras till resultatnedskrivningar. Fynden tolkades som en reflektion av den givande effekten av amfetamin och kokain, så att belöningens varaktighet från en given injektion reducerades av dopaminerga, men inte noradrenerga, antagonister.

Parallellt med våra farmakologiska studier av psykomotorisk stimulansbelöning utförde vi farmakologiska studier av hjärnstimuleringsbelöning. Här reduceras dock dopaminantagonister, som belöningsreducering, snarare än ökad spakpressning. Anledningen till att neuroleptika minskar svarar för hjärnstimulering och ökar svara på psykomotoriska stimulanser är intressanta och förstås nu (Lepore och Franklin, 1992), men vid den tiden minskades responsen för att återspegla parkinsoniska bieffekter av dopaminerge försämringar (Fibiger et al., 1976). Tidpunkten för vår upptäckt verkade utesluta denna förklaring. Vi spårade tidskursen att svara på välutbildade djur som förbehandlades med dopaminantagonisterna pimozid eller butaklamol. Vi fann att djuren svarade normalt i de första minuterna av varje session, då de hade förväntat sig normal belöning från den tidigare förstärkningshistoriken, men de saktade eller upphörde att svara, beroende på neuroleptisk dos, liksom djur som testades unexpectivt under betingelser med reducerad pris (Fouriezos och Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978). Djur som förbehandlades med noradrenerg antagonistfenoxibensamin visade däremot deprimerad häftpressning från början av sessionen och de saktade inte längre eftersom de tjänade och upplevde den givande stimulansen. Prestationen var dålig i de fenoxibensaminbehandlade djuren, men det förvärrades inte eftersom djuren fick erfarenhet av belöningen under påverkan av läkemedlet.

Att dopaminerga men inte noradrenerga antagonister försämrade förmågan att belöna för att upprätthålla motiverad reaktion bekräftades hos djur som testades i ett test för runda försök. Här körde djuren en två meter grind från en startlåda till en mållåda där de kunde hävda på varje 10-försök per dag, för 15 halv sekunders tåg av hjärnstimuleringsbelöning. Efter flera dagars träning testades djuren efter neuroleptisk förbehandling. Under loppet av 10-försök i neuroleptisk tillstånd slutade djuren att lämna startlådan omedelbart när dörren öppnades, slutade springa snabbt och direkt till mållådan och stoppade spaken för att stimulera. Viktigt är dock att det konsumtiva svaret - som tjänar stimulans när de når fram till mållådans svar - försämrats före de instrumentella svaren - lämnar startrutan och körde grinden försämras. Djurna lämnade startlådan med normal latens för de första 8-försöken, sprang normalt endast för de första 7-försöken och spjälkades vid normala räntesatser för endast de första 6-försöken i neuroleptisk testperiod. Djuren visade sålunda tecken på besvikelse i belöningen - indikerad av den svagare responsen i mållådan - innan de visade någon brist på motivation som indikerades av tillvägagångssättet att reagera.

Dessa självstimuleringsfynd var igen oförenliga med möjligheten att våra neuroleptiska doser helt enkelt orsakade motorunderskott. Djuren visade normal kapacitet vid början av sessionerna och fortsatte att köra grinden i toppfart tills de visade tecken på besvikelse med belöningen i mållådan. Vidare hoppade de neuroleptikbehandlade djuren i spetspressningsexperimenten ibland ut ur sina öppnade provkammare och balanserade osäker på kanten av plywoodytorna. sålunda hade djuren fortfarande god motorstyrka och samordning (Fouriezos, 1985). Dessutom gjorde neuroleptikabehandlade djur som upphörde att reagera efter några minuter det inte på grund av utmattning. De återupptog normalt svar när de presenterade belöningsprediktiga miljöinriktningar (Fouriezos och Wise, 1976; Franklin och McCoy, 1979). Vidare, efter släckning av ett lärt svar för hjärnstimuleringsbelöning initierar neuroleptisk behandlade råttor ett alternativt, tidigare lärt instrumentellt svar för samma belöning (de går sedan genom progressiv utrotning av det andra svaret: Gallistel et al., 1982). Slutligen innebär inte moderata belöningsdämpande doser neuroleptika ett sänkt responstak som förändringar i prestationskrav (Edmonds och Gallistel, 1974); snarare ökar de bara den stimulans (belöning) som krävs för att motivera att svara vid normala maximala räntor (Gallistel och Karras, 1984). Dessa farmakologiska fynd föreslog att oavsiktliga säkerhetsunderskott som de kan orsaka, avvärderar neuroleptiska läkemedel effektiviteten av hjärnstimulering och psykomotoriska stimulansbelöningar.

Parallellt med våra farmakologiska studier initierade vi anatomiska kartläggningsstudier med två fördelar jämfört med tidigare metoder. Först användes en rörlig elektrod (Klokt, 1976) så att vi kunde testa flera stimuleringsställen inom varje djur. I varje djur hade vi anatomiska kontroller: ineffektiva stimulansställen över eller under loki där stimulering var givande. Elektroderrörelser av 1 / 8 mm var ofta tillräckliga för att ta en elektrodspets från en plats där stimulering inte gav upphov till en plats där den var eller vice versa. Detta gjorde det möjligt för oss att identifiera de dorsala ventrala gränserna för belöningskretsarna inom en vertikal elektrodpenetration i varje djur. För det andra utnyttjade vi en ny histokemisk metod (Bloom och Battenberg, 1976) för att identifiera gränserna för katekolaminsystemen i samma histologiska material som visade elektrodspåret. Tidigare studier hade åberopat enskilda elektrodplatser i varje djur och jämförelser mellan nissl-färgade histologiska sektioner och linjeteckningar som visar placeringen av katekolaminsystem. Våra kartläggningsstudier visade att gränserna för de effektiva zonerna av stimulering inte motsvarade gränserna för noradrenerga cellgrupper eller fiberbuntar (Corbett och Wise, 1979) och motsvarade gränserna för dopamincellgrupperna i det ventrala tegmentala området och substantia nigra pars compacta (Corbett och Wise, 1980) och pars lateralis (Klokt, 1981). Medan det efterföljande arbetet har tagit upp frågan om huruvida givande stimulering aktiverar högt tröskelkatecholaminsystem direkt eller hellre aktiverar deras inbrott med lågt tröskelvärde (Gallistel et al., 1981; Bielajew och Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), kartläggningsstudierna tenderade att fokusera uppmärksamhet på dopamin istället för norepinefrinsystem som belöningssubstrat.

Termen "anhedonia" introducerades först i samband med studier av matbelöning (Wise et al., 1978). Här igen fann vi att när välutbildade djur först testades under måttliga doser av dopaminantagonisten pimozid initierade de normalt att svara för matbelöning. Reaktivt svarade pimozid-förbehandlade djur lika mycket (vid 0.5 mg / kg) eller nästan lika mycket (vid 1.0 mg / kg) den första dagen under pimozidbehandling som de gjorde när mat gavs i frånvaro av pimozid. När de omskolades i två dagar och sedan testade en andra gång under pimozid svarade de igen normalt i den tidiga delen av deras 45-min-sessioner men slutade svara tidigare än normalt och deras totala svar för den andra sessionen var signifikant lägre än på en drogfri dag eller på deras första pimozid-testdag. När omskolades och testades en tredje och fjärde gång under pimozid, svarade djuren fortfarande svarande normalt men upphörde att reagera gradvis tidigare. Normalt svarade under de första minuterna av varje session bekräftades att doserna av pimozid inte bara försvagade djuren. minskat svarande efter provsmakning av maten i pimozidtillståndet föreslog att den givande (responsuppehållande) effekten av mat devalverades när dopamin-systemet blockerades.

I denna studie utbildades en jämförelsegrupp på samma sätt, men dessa djur belönades helt enkelt inte de fyra "test" -dagarna när experimentgrupperna förbehandlades med pimozid. Precis som de pimozidbehandlade djuren tryckt på de normala 200 gånger för matpellets den första dagen, så gjorde de icke-belönade djuren den normala 200 gånger trots att det inte fanns någon normal matbelöning. På på varandra följande testdagar sjönk dock hävstångspressning i den icke-belönade gruppen till 100, 50 och 25 svar, vilket visade den förväntade minskningen i utrotningsresistens som parallellt med mönstret som ses hos de pimozidbehandlade djuren. Ett liknande mönster över på varandra följande tester ses när djur som tränats under berövande testas flera gånger under mättnadsbetingelser; första gången testades svarar djuren på och äter mat som var fritt tillgänglig före eller under testet. Liksom den vanedrivna spakpressningen hos våra pimozidbehandlade eller icke-belönade djur minskar den vanedrivna ätningen under mättnad gradvis med upprepad testning. Morgan (1974) kallade den progressiva försämringen av att svara under mättnad "motstånd mot mättnad" och uppmärksammade parallellen med motstånd mot utrotning. Under alla tre förhållanden - svarar under neuroleptika, svarar under icke-belöning och svar under mättnad - drivs beteendet av en svarsvanor som förfaller om den inte stöds av normal förstärkning. I vårt experiment konstaterade en ytterligare jämförelsegrupp att det inte fanns någon sekventiell försvagande effekt av upprepad testning med pimozid, ett läkemedel med lång halveringstid och utsatt för fettbindning. Djuren i denna grupp fick pimozid i sina hemburar men testades inte de första tre ”testdagarna”; de fick hävstångspressa efter mat först efter den fjärde av sin serie av pimozidinjektioner. Dessa djur svarade ivrigt efter mat efter sin fjärde pimozidbehandling, precis som djur som fick möjlighet att trycka på mat för första gången de behandlades med pimozid. Att svara i test 4 berodde således inte bara på att ha haft pimozid tidigare utan på att ha haft smakade mat under pimozidförhållanden tidigare. Något om minnet av matupplevelse under pimozid - inte bara av enbart pimozid - orsakade det gradvis tidigare svaravbrottet när pimozidtester upprepades. Det faktum att pimozidförbehandlade djur svarade ivrigt på mat tills efter att de hade smakat det i pimozidläget ledde oss till att postulera att maten inte var lika trevlig under pimozid-tillståndet. Det väsentliga inslaget i vad som tycktes vara en devalvering av belöningen under pimozid hade fångats tidigare i en kommentar från George Fouriezos i samband med våra hjärnstimuleringsexperiment: "Pimozide tar ryggen ur voltarna."

Tidiga problem

Det formella uttalandet av anhedoniaen föreföll några år efter matbelöningsstudierna i en tidskrift som publicerade kommentarer från kollegor tillsammans med granskningshandlingar (Klokt, 1982). Två tredjedelar av de ursprungliga kommentarerna bestred antingen hypotesen eller föreslog ett alternativ till det (Klokt, 1990). För det mesta överklagade de primära argumenten mot den ursprungliga hypotesen mot motor- eller andra prestandaunderskott (Freed och Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al., 1984; Ahlenius, 1985). Dessa var argument riktade till upptäckten att neuroleptika orsakade minskad prestanda för mat eller hjärnstimulansbelöning men inte till största delen adresserade till det faktum att neuroleptika störde underhåll snarare än initiering av att reagera. De misslyckades också att ta itu med det faktum att när neuroleptikbehandlade djur slutade reagera kunde de reagera igen genom att exponera dem för tidigare konditionerade belönings-prediktiva stimuli (Fouriezos och Wise, 1976; Franklin och McCoy, 1979). Inte heller kunde dessa argument förenas med det faktum att sådana återupptagna svarade sig genomgick en uppenbar utrotning. Slutligen tog de inte upp det faktum att neuroleptika orsakade kompensation ökar i spak-pressning för amfetamin och kokain belöning (Yokel och Wise, 1975; 1976; de Wit och Wise, 1977).

Det mest kritiska beviset mot en motorisk hypotes utarbetades före det formella uttalandet av hypotesen om anhedonia. Pappret (Wise et al., 1978) är fortfarande stadigt citerade, men är förmodligen sällan nu läst i originalet. De ursprungliga fynden sammanfattas ovan, men de fortsätter att undvika uppmärksamhet hos de flesta återstående förespråkare av motoriska hypoteser (eller andra hypoteser av försvagning). av den anledningen är det ursprungliga dokumentet fortfarande värt att läsa. De kritiska resultaten är att måttliga doser av neuroleptika endast svärtar att svara på mat efter att djuret har haft erfarenhet av den maten medan den påverkas av neuroleptic. Om djuret har haft erfarenhet av neuroleptic i frånvaro av mat, är dess efterföljande effekt på att reagera på mat minimal; emellertid, efter att ha haft erfarenhet av maten under neuroleptisk påverkan, blir neuroleptikens effekt progressivt starkare. Liknande effekter ses när de enda instrumentala svaren som krävs av djuret är de som hämtar maten, tuggar den och svalnar (Wise and Colle, 1984; Wise och Raptis, 1986).

Flera av kritiken av anhedonia-hypotesen har varit mer semantiska än betydande. Samtidigt som man överens om att effekterna av neuroleptika inte kan förklaras som enkel motorisk försvagning, har flera författare föreslagit andra namn för tillståndet. Katz (1982) kallade det ”hedonisk upphetsning”; Liebman (1982) kallade det ”neuroleptothesia”; Rech (1982) kallade det ”neurolepsis” eller ”trubbig känslomässig reaktivitet”; Kornetsky (1985) kallade det ett problem med ”motiverande upphetsning”; och Koob (1982) bad frågan genom att kalla det ett "högre ordning" motorproblem. De olika kritikerna behandlade differentiellt anhedoniahypotesen, förstärkningshypotesen och belöningshypotesen.

anhedoni

Anhedonia-hypotesen var verkligen en följd av hypotesen att dopamin var viktigt för objektivt uppmätt belöningsfunktion. Det ursprungliga uttalandet av hypotesen var att den neuroleptiska pimoziden "verkar selektivt avstanna den givande effekten av mat och andra hedoniska stimuli" (Klokt, 1978). Det var egentligen inte en hypotes om subjektivt upplevd anhedonia utan snarare en hypotes om objektivt uppmätt belöningsfunktion. Första gången hypotesen faktiskt märktes "anhedonia-hypotesen" (Klokt, 1982), stod det sålunda: ”den mest subtila och intressanta effekten av neuroleptika är en selektiv dämpning av motiverande upphetsning som är (a) kritisk för målstyrt beteende, (b) normalt inducerad av förstärkare och tillhörande miljöstimuli, och (c ) åtföljs normalt av den subjektiva upplevelsen av nöje. ” Hypotesen kopplade dopaminfunktionen uttryckligen till motiverande upphetsning och förstärkning - de två grundläggande egenskaperna hos belöningar - och antydde endast en partiell korrelation med den subjektiva upplevelsen av nöjet som "vanligtvis" åtföljer positiv förstärkning.

Förslaget att dopamin kan vara viktigt för nöje själv kom delvis från patientens subjektiva rapporter (Healy, 1989) eller normala ämnen (Hollister et al., 1960; Bellmaker och Wald, 1977) ges neuroleptiska behandlingar. Dysforia som orsakas av neuroleptika är helt förenlig med förslaget att de dämpar de normala nöjen i livet. I överensstämmelse med denna uppfattning var det att droger som kokain och amfetamin - droger som antas vara beroendeframkallande åtminstone delvis på grund av den eufori de orsakar (Bijerot, 1980) - öka extracellulära dopaminnivåer (vanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Den neuroleptiska pimoziden, en konkurrerande antagonist vid dopaminreceptorer (och det neuroleptiska som användes i våra djurstudier) hade rapporterats minska euforin inducerad av IV-amfetamin hos människor (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

Neuroleptikers förmåga att blockera de subjektiva effekterna av eufori har ifrågasättats på grundval av kliniska rapporter om fortsatt amfetamin- och kokainmissbruk hos neuroleptisk behandlade schizofrena patienter och på grundval av senare studier om de subjektiva effekterna hos neuroleptisk behandlade normala människor . De kliniska observationerna är svåra att tolka på grund av kompensationsanpassningar till kronisk dopaminreceptorblockad och på grund av variationer i läkemedelsintag, neuroleptisk dos och överensstämmelse med behandling under perioder av stimulant användning. De senare kontrollerade studierna av effekterna av pimozid på amfetamin eufori (Brauer och de Wit, 1996; 1997) är också problematiska. För det första finns det frågor om pimoziddos: den höga dosen av de tidiga utredarna var 20 mg (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), på grund av oro över extrapyramidala biverkningar var den höga dosen i de senare studierna 8 mg. Mer besvärliga är skillnaderna i amfetaminbehandling mellan de ursprungliga och de senaste studierna. I de ursprungliga studierna gavs 200 mg amfetamin intravenöst till vanliga amfetaminanvändare; I de senare studierna gavs 10 eller 20 mg till vanliga volontärer med munnen i kapslar. Man måste undra om normala volontärer känner och klassificerar samma eufori från sina 20 mg kapslar som det känns av kroniska amfetaminanvändare efter deras 200 mg IV-injektion (XNUMX mg IV)Grace, 2000; Volkow och Swanson, 2003).

Tanken att neuroleptika dämpar nöjen av matbelöning har också utmanats på grundval av råttstudier (Treit och Berridge, 1990; Pecina et al., 1997). Utmaningen baserades här på smaken-reaktivitetstestet, förmodligen ett test av den hedoniska effekten av söt smak (Berridge, 2000). Testet har använts för att direkt ifrågasätta hypotesen att "pimozid och andra dopaminantagonister producerar anhedonia, en specifik minskning av förmågan för sensorisk njutning" (Pecina et al., 1997, s. 801). Denna utmaning är dock föremål för allvarliga försiktighetsåtgärder: ”När man använder smakreaktivitet som ett mått på” gillande ”eller hedonisk påverkan är det viktigt att vara tydlig med en potentiell förvirring. Användning av termer som "gillar" och "ogillar" gör det inte nödvändigtvis innebära att smaksreaktivitetsmönster reflekterar a subjektiv upplevelse av nöje producerad av ett livsmedel ”(Berridge, 2000, s. 192, betoning som i originalet), och att ”Vi kommer att” gilla ”och” vilja ”i citattecken eftersom vår användning skiljer sig på ett viktigt sätt från den vanliga användningen av dessa ord. Med sin vanliga mening hänvisar dessa ord vanligtvis till den subjektiva upplevelsen av medvetet nöje eller medveten önskan ”(Berridge och Robinson, 1998, s. 313). Smakreaktivitetstestet verkar osannolikt att direkt mäta det subjektiva nöjet med mat, eftersom "normal" smakreaktivitet i detta paradigm ses hos decorticate råttor (Grill och Norgren, 1978) och liknande reaktioner ses hos anencefaliska barn (Steiner, 1973). Således framgår det att den ursprungliga tolkningen av smakreaktivitetstestet (Berridge and Grill, 1984) var korrekt: testet mäter de fasta åtgärdsmönstren för matintag eller -avstötning - mer en del av att svälja än att le - vilket endast återspeglar hedonisk påverkan i den mån det återspeglar den positiva eller negativa valensen av vätskan som injiceras i det passiva djurets mun.

Anhedonia vs Förstärkning

Anhedonia-hypotesen baserades på observationen att en mängd belöningar misslyckades med att upprätthålla normala nivåer av instrumentalt beteende hos välutbildade men neuroleptiska behandlade djur. Detta togs inte som bevis på neuroleptisk inducerad anhedoni, utan snarare bevis på neuroloptisk inducerad dämpning av positiv förstärkning. Under neuroleptisk behandling uppvisade djuren normal initiering men progressiva minskningar av att reagera både inom och över upprepade försök, och dessa minskningar parallella i mönstret, om inte i grad, de liknande minskningarna som ses hos djur som helt enkelt fick reagera under icke-belöningsbetingelser (Wise et al., 1978). Dessutom konstaterades naiva råttor att inte lära sig att spak-pressa normalt för mat om de förbehandlades med neuroleptik för sina träningssessioner (Wise och Schwartz, 1981). Således dämpas den vanaformande effekten av mat kraftigt av dopamin-blockad. Dessa fynd har inte utmanats men har snarare replikerats av kritiker av vad som har kommit att märkas anhedonia hypotesen (Tombaugh et al., 1979; Mason et al., 1980), som har hävdat att neuroleptika under deras förhållanden orsakar prestandaförluster utöver tydliga underskott i förstärkning. Med tanke på det faktum att neuroleptika blockerar alla dopaminsystem, varav några anses vara involverade i motorfunktion, var detta inte förvånande eller ifrågasatta (Klokt, 1985).

Tydliga likheter mellan effekterna av icke-belöning och effekterna av belöning under neuroleptisk behandling illustreras ytterligare av två mycket mer subtila paradigmer. Den första är ett partiellt förstärkningsparadigm. Det är väl etablerat att djur svarar mer under utrotningsvillkor om de utbildas för att inte förvänta sig en belöning för varje svar de gör. De djuren svarar mer i utrotning om de har utbildats under intermittent förstärkning är känd som partialförstärkningsutsläppseffekten (Robbins, 1971). Ettenberg och Camp hittade partiella förstärkningseffekter med neuroleptiska utmaningar av mat- och vattenutbildade responsvanor. De testade djur i utrotning av en banauppgift efter träning i var och en av tre förhållanden. Livsmedels- eller vattenberövade djur utbildades, en försök per dag, att köra 155 cm i en rak grändbanan för mat (Ettenberg och Camp, 1986b) eller vatten (Ettenberg och Camp, 1986a) pris. En grupp utbildades enligt ett "kontinuerligt" förstärkningsschema; det vill säga de fick sin utsedda belöning på var och en av de 30 träningsdagarna. En andra grupp utbildades under partiell förstärkning; de fick sin utsedda belöning endast på 20 av de 30 träningsdagarna; på tio dagar slumpmässigt fördelade under träningsperioden hittade djuren ingen mat eller vatten när de kom till målrutan. Den tredje gruppen fick mat eller vatten vid varje försök men behandlades periodiskt med den neuroleptiska haloperidolen; på tio av sina träningsförsök hittade de mat eller vatten i målrutan, men efter att ha förbehandlats med haloperidol de dagarna upplevde de maten eller vattnet under förhållanden av dopaminreceptorblockad. Konsekvenserna av dessa träningsplaner bedömdes i 10 efterföljande dagliga "utrotningsstudier" där varje grupp fick springa men fick ingen belöning i målrutan. Alla djur sprang gradvis långsammare när utrotningsförsöken fortsatte. Emellertid försämrades prestandan hos djur som hade tränats under konditionerade förstärkningsförhållanden mycket snabbare från dag till dag än hos djur som hade tränats under partiella förstärkningsförhållanden. Djuren som hade tränats under "partiella" haloperidolförhållanden uthärdade också mer än djuren med kontinuerlig förstärkningsträning; de intermittenta haloperidoldjuren hade startbox-latenser och körtider som var identiska med de hos djuren som tränades under partiell förstärkning. Det vill säga djuren förbehandlade med haloperidol på 10/22 av sina träningsdagar utförda i utrotning som om de inte hade upplevt någon belöning på 1/3 av sina träningsdagar. Det finns ingen möjlighet till försvagning här, först eftersom prestanda hos de haloperidolbehandlade djuren var bättre än kontrolldjuren och för det andra eftersom haloperidol inte gavs på testdagarna, bara på några av träningsdagarna.

Det andra subtila paradigmet är ett tvåhands drogdiscriminationsparadigm. Här är djuren utbildade för att fortsätta att reagera på en av två hävstångar så länge som hävarmen ger matbelöning och att byta till den andra hävarmen när den inte längre belönas. Med låga doser av haloperidol, förflyttas dyr oförklarligt till fel hävstång som om de inte hade tjänat någon mat med sin första hävstångspress (Colpaert et al., 2007). Det vill säga, haloperidolbehandlade råttor som förtjänat mat på sin första hävstångs-press, uppträdde som normala råttor som misslyckades med att tjäna mat på deras första hävstångspress. Detta var inte en återspegling av någon form av haloperidolinducerad motorunderskott, eftersom bevisen att mat inte gav belöning under haloperidol inte involverade frånvaro av ett svar utan snarare initiering av ett svar: ett svar på den andra armen.

Således är det allt tydligare att, oavsett vad de gör, minskar neuroleptiker den förstärkande effekten av en rad normalt positiva belöningar.

Förstärkning mot Motivation

Den senaste utmaningen till hypotesen för anhedonia kommer från teoretiker som hävdar att det primära motivationsunderskottet som orsakas av neuroleptika är ett underskott i drivkraften eller motivationen att finna eller tjäna belöning snarare än förstärkningen som åtföljer mottagandet av belöning (Berridge och Robinson, 1998; Salamone och Correa, 2002; Robinson et al., 2005; Baldo och Kelley, 2007). Förslaget att dopamin spelar en viktig roll i motiverande upphetsning betonades faktiskt starkare i det ursprungliga uttalandet av anhedonia-hypotesen än anhedonia själv: ”den mest subtila och intressanta effekten av neuroleptika är en selektiv dämpning av motiverande upphetsning som är (a) kritiskt för målstyrt beteende ... ”(Klokt, 1982). Att förhöjningar av extracellulär dopamin kan motivera inlärda beteende-sekvenser illustreras kanske bäst av "priming" -effekten som ses när gratis belöning ges till ett djur som tillfälligt inte svarar i en instrumentell uppgift (Howarth och Deutsch, 1962; Pickens och Harris, 1968). Denna effekt illustreras bäst av läkemedelsinducerad återinställning av att reagera hos djur som har genomgått upprepade utrotningsförsök (Sträcka och Gerber, 1973; de Wit och Stewart, 1983). En av de mest kraftfulla stimulierna för återupptagande av att reagera hos djur som har släckt en kokain-sökande eller en heroin-sökande vana är en oärjord injektion av dopaminagonisten bromokriptin (Wise et al., 1990). Inkluderandet av motiverande upphetsning är den huvudsakliga egenskapen som skiljer dopaminhypotesen av belöning från den smalare dopaminhypotesen av förstärkning (Klokt, 1989; 2004).

Medan det finns tillräcklig bevisning för att dopamin kan förstärka eller öka motivationsupphetsning, finns det lika gott bevis på att neuroleptiska droger inte blockerar den normala motivationsupphetsning som tillhandahålls för ett välutbildat djur genom belöningsspecifika indikatorer i miljön. Som diskuterats ovan tenderar neuroleptiskt behandlade djur att initiera responsvanor normalt. Sådana djur startar men fortsätter normalt inte att trycka, springa eller äta i operantkammare, banor eller fodertest. När de ges i en diskret försöksbana, kör haloperidolbehandlade djur normalt under försöken när haloperidolen ges. deras motivationsunderskott visas bara nästa dag när haloperidolen har metaboliserats och allt som kvarstår av behandlingen är minne av behandlingsförsöket (McFarland och Ettenberg, 1995; 1998). Startlådans signaler misslyckas med att utlösa körbanan för mat eller heroin inte den dag då djuren påverkas av haloperidol, men nästa dag när de bara kommer ihåg vad belöningen var som på haloperidoldagen. Så den motivativa upphetsningen hos djuret på dagen det får behandling med haloperidol påverkas inte av behandlingen. snarare måste det vara minnet av en försämrad belöning som avskyr djuret dagen efter behandlingsprovet. Detta är det mest framträdande budskapet från studier av effekterna av neuroleptika på instrumentalt beteende inom olika arbetsuppgifter. neuroleptika vid lämpliga doser stör inte förmågan hos lärda stimuli att anstifta motiverat beteende tills stimuli har börjat förlora förmågan att bibehålla det beteendet på grund av erfarenhet av belöningen i det neuroleptiska tillståndet (Fouriezos och Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978; Wise et al., 1978; Wise och Raptis, 1986; McFarland och Ettenberg, 1995; 1998).

Detta är inte att säga att dopamin är helt irrelevant mot motiverat beteende, bara att övergångarna av fasisk dopamin som utlöses av belöningsprediktorer (Schultz, 1998) är för tillfället onödiga för djurens normala motivation med en kompromisslös förstärkningshistoria. Välutbildade djur svarar på vana, och gör det även under förhållanden med dopaminreceptorblockad. Om hjärndopamin är fullständigt utarmat, det finns dock mycket dramatiska effekter på motiverat beteende (Ungerstedt, 1971; Stricker och Zigmond, 1974). Detta framgår av studier av mutanta möss som inte syntetiserar dopamin; Dessa djur, som djur med experimentella dopaminutarmningar, misslyckas att röra sig om de inte uppstår genom smärta eller stress, en dopaminagonist eller den dopaminoberoende stimulantiva koffein (Robinson et al., 2005). Således är minimala nivåer av funktionell dopamin nödvändiga för alla normala beteenden; dopaminutarmade djur, som dopaminutarmade parkinsoniska patienter (Hornykiewicz, 1979), är nästan helt inaktiva om inte stressas (Zigmond och Stricker, 1989). Bland de primära underskotten som är förknippade med dopaminutarmning är aphagia och adipsia, som har såväl motiverande som motorkomponenter (Teitelbaum och Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker och Zigmond, 1974). Reward-blockering doser av neuroleptika, emellertid, misslyckas med att producera den djupa katalepsi som orsakas av djup dopaminutarmning.

Accumbens vs andra Dopamin Terminal Fields

Dopaminterminalfältet som har fått mest uppmärksamhet med avseende på belöningsfunktionen är kärnan accumbens. Uppmärksamhet drogs till nucleus accumbens först eftersom lesioner av detta men inte andra katekolaminsystem störde kokain självadministration (Roberts et al., 1977). Ytterligare uppmärksamhet genererades av de förslag som kärnan accumbens septi bör betraktas som en limbisk förlängning av striatumet, snarare än en förlängning av septumet (Nauta et al., 1978a,b) och att det är ett gränssnitt mellan det limbiska systemet - konceptuellt kopplat till funktioner av motivation och känslor - och det extrapyramidala motorsystemet (Mogenson et al., 1980). Studier av opiatbelöning föreslog också att det är det mesolimbiska dopaminsystemet - systemet som främst utstrålar från det ventrala tegmentalområdet till kärnan accumbens - som är förknippat med belöningsfunktionen. Morfin i det ventrala tegmentala området befanns aktivera (Gysling och Wang, 1983; Matthews och German, 1984) genom att desinficera dem (Johnson och North, 1992), dopaminerga neuroner och mikroinjektioner av morfin i denna region förstärkt hjärnstimuleringsbelöning (Broekkamp et al., 1976), producerade konditionerade platspreferenser (Phillips och LePiane, 1980) och var självförvaltad i sin egen rätt (Bozarth och Wise, 1981).

En utmaning för dopaminhypoteserna uppstod således från upptäckten att kärnan accumbens lesioner misslyckades med att störa allt instrumentalt beteende (Salamone et al., 1997). Bortsett från problemet att det är nästan omöjligt att skada kärna accumbens selektivt och samtidigt fullständigt, finns det andra skäl att anta att kärnkroppskador inte bör eliminera alla dopamins motivationsåtgärder. För det första administreras kokain direkt själv, inte bara i nucleus accumbens (Carlezon et al., 1995; Ikemoto, 2003), men också - och mer ivrigt - in i den mediala prefrontala cortexen (Goeders och Smith, 1983; Goeders et al., 1986) och olfaktorisk tuberkel (Ikemoto, 2003). Intravenös kokainbelöning dämpas inte bara av mikroinjektioner av en D1 antagonist i det ventrala tegmentala området (Ranaldi och Wise, 2001) men också genom liknande injektioner i substantia nigra (Quinlan et al., 2004). Slutligen ökar dopaminutsläppet efter dopamin i dorsalstriatum konsolidering av lärande och minne (Vit och Viaud, 1991) och dopamin-blockad i dorsalstriatum påverkar långsiktig potentiering (en cellulär modell för inlärning och minne) i denna region (Centonze et al., 2001). Potentiering av minneskonsolidering är i huvudsak substansen av förstärkning (Landauer, 1969) och dopamin verkar förstärka minneskonsolidering i dorsalstriatumet och en mängd andra strukturer (Vit, 1989; Klokt, 2004).

Således bör dopaminhypotesen av olika skäl inte reduceras till hypotesen av en kärnanslutning. Nucleus accumbens är bara en av de dopaminterminala fälten inblandade i belöningsfunktionen.

Tillfälliga problem

Medan bevis stadigt har ackumulerats för en viktig roll av dopamin i belöningsfunktionen, en roll som vi ursprungligen sammanfattat löst som "motiverande upphetsning" fortsätter vår förståelse av den exakta naturen hos denna funktion att utvecklas i subtilitet och komplexitet. Fyra frågor, förutom variationer i den gamla motorhypotesen, har uppstått i den senaste litteraturen.

Motivation eller ansträngning?

Ett förslag som erbjöds som en direkt utmaning till hypotesen om anhedonia och dopaminhypotesen av belöning (Salamone et al., 1994; 1997; 2005) är att vad neuroleptika minskar inte är motivation eller förstärkning utan snarare djurets vilja att anstränga sig (Salamone et al., 2003). Detta förslag är bara semantiskt. Viljan att utöva ansträngning är kärnan i vad vi menar med motivation eller körning, det första elementet i den ursprungliga tredelade uppfattningen av hypotesen för anhedonia (Klokt, 1982).

Nödvändig eller tillräcklig?

Studier av mutanta möss som saknar dopamin i dopaminerga neuroner (men behåller det i noradrenerga neuroner) visar att hjärndopamin inte är absolut nödvändigt för matbelönade instrumentlärande. Om de får koffein för att väcka dem, kan dopaminbristande möss lära sig att välja rätt T-labyrint för matbelöning (Robinson et al., 2005). Detta medför dopamin i den motiverande upphetsning som saknas hos dopamin-bristande möss som inte behandlas med koffein, och indikerar att dopamin inte är nödvändig för att - även om det normalt bidrar starkt till - de givande effekterna av mat. Det är emellertid intressant att notera att koffein - som krävs om mutantmössen uppför sig alls utan dopamin - återställer också det utfodringssvar som förloras efter neurotoxiska lesioner av dopaminneuroner hos vuxna djur (Stricker et al., 1977). Mekanismen för koffeinseffekterna är inte fullständigt förstådd, men koffein påverkar samma medelstora spina striatalneuroner som är normala neuronala mål för dopaminerga fibrer i nigrostriatal- och meso-limbiska dopaminsystemen. Det verkar där som en fosfodiesterashämmare som ökar intracellulär cyklisk AMP (Greengard, 1976) och som en adenosinreceptorantagonist (Snyder et al., 1981). Vidare bildar adenosinreceptorerna som blockeras av koffein vanligen heteromerer med dopaminreceptorer och påverkar det intracellulära svaret på effekterna av dopamin vid dessa receptorer (Ferre et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). De komplexa interaktionerna av dopamin och adenosinreceptorer i striatum ökar möjligheten att koffein möjliggör inlärning hos dopamin-bristande möss genom att ersätta dopamin i en delad eller överlappande intracellulär signalkaskad.

Belöning eller belöningsprognos?

Schultz och kollegor har visat att de ventrala tegmentala dopaminneuronerna som är inblandade i belöningsfunktionen, svarar inte bara på livsmedelsbelöning, men som en följd av erfarenhet till prediktorer av matbelöning (Romo och Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). När djuret lär sig att en miljöstimulans förutsäger matbelöning blir 200-millisekundens brist på dopaminergisk nervbränning, som initialt utlöstes av matpresentationen, i stället knuten till den mat-prediktiva stimulansen som föregår den. Om den mat-prediktiva stimulansen förutsäger mat på endast en bråkdel av försöken, brister de dopaminerga neuronerna i mindre utsträckning till följd av både prediktorn och maten. Ju starkare sannolikheten för prediktering desto starkare svaret på prediktorn och det svagare svaret på matpresentationen.

Det faktum att de dopaminerga neuronerna upphör att reagera på mat själv och reagera istället på matpredikatorer väcker frågan om huruvida smaken av mat inte är enbart en belöningsprognos (Klokt, 2002). Vissa smaker verkar vara okonditionerade förstärkare från födseln (Steiner, 1974), men andra får motivationell betydelse genom att deras smak förenas med deras eftertänkta konsekvenser (Sclafani och Ackroff, 1994).

Dopamin och "Stamping in."

Begreppet "förstärkning" är ett begrepp "stansning" av föreningar (Thorndike, 1898). Huruvida föreningen är mellan en konditionerad och en okonditionerad stimulans (Pavlov, 1928), en stimulans och ett svar (Thorndike, 1911), eller ett svar och ett resultat (Skinner, 1937), förstärkning avser förstärkning av en förening genom erfarenhet. Ett annat sätt att se på det är att förstärkning är en process som förstärker konsolidering av minnesspåret för föreningen (Landauer, 1969). Studier av dopaminergaktivering efter prövning tyder på att dopamin tjänar till att förstärka eller förstärka minnesspåret för nyligen erfarna händelser och föreningar, och att det gör det i en mängd olika dopaminterminala fält (Vit och Milner, 1992). Flera bevislinjer (Reynolds et al., 2001; Klokt, 2004; Hyman et al., 2006; Wickens et al., 2007) innebär nu en modulerande roll för dopamin i cellmodeller av lärande och minne som överensstämmer med uppfattningen att dopamin spelar en viktig roll vid förstärkning.

NUVARANDE STATUS

Medan variationer i hypotesen om anhedonia eller dopaminhypoteserna av belöning eller förstärkning fortsätter att framträda, inser den hypotes som ursprungligen anges fortfarande omfattningen av involveringen av dopamin i motivationsteorin. Normala nivåer av hjärndopamin är viktiga för normal motivation, medan fashöjningar av dopamin spelar en viktig roll i förstärkningen som etablerar responsvanor och frimärken i sambandet mellan belöningar och belöningsspecifika stimuli. Subjektivt nöje är det normala korrelatet mellan de givande händelser som orsakar fasisk dopaminhöjningar, men stressiga händelser kan också orsaka dopaminhöjningar. sålunda är nöje inte ett nödvändigt samband med dopaminhöjningar eller ens förstärkning i sig (Kelleher and Morse, 1968).

referenser

  • Ahlenius S. En funktionell övervägning av anatomiska samband mellan basalganglia och thalamus föreslår att antipsykotiska läkemedel inhiberar initiering av rörelse. Behav. Brain Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamin: Metabolism, fysiologisk disposition och dess effekter på catecholaminförvaring. I: Costa E, Garattini S, redaktörer. Amfetaminer och besläktade föreningar. New York: Raven Press; 1970. pp. 207-216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Diskret neurokemisk kodning av urskiljbara motivationsprocesser: Insikter från kärnan bidrar till kontroll av utfodring. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol i normaler Br. J. Psykiatri. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Mätning av hedonisk påverkan hos djur och spädbarn: Mikrostruktur av smarta reaktivitetsmönster. Neurosci. Biobehav. Varv. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Isohedonic smaker stöder en tvådimensionell hypotes av smaklighet. Aptit. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Res. Varv. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Evidence implicerar nedåtgående fibrer i självstimulering av medial forebrain bunt. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Addiction to pleasure: en biologisk och social-psykologisk teori om missbruk. I: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redaktörer. Teorier om narkotikamissbruk: utvalda samtida perspektiv. Rockville, MD: National Institute on Drug Abuse; 1980. pp. 246-255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. En snabb, enkel och känslig metod för demonstration av centrala katekolamininnehållande neuroner och axoner genom glyoxylsyrainducerad fluorescens. II. En detaljerad beskrivning av metodiken. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Intrakraniell självadministrering av morfin i det ventrala tegmentala området hos råttor. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Substantiva svar på d-amfetamin ensamt och efter pimozidbehandling vid normala, friska frivilliga. Biol. Psykiatri. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Högdos pimozid blockerar ej amfetamininducerad eufori hos normala volontärer. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Separation av inhiberande och stimulerande effekter av morfin på självstimuleringsbeteende genom intracerebrala mikroinjektioner. Eur. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Vanliga bildande åtgärder av nomifensin i kärnan accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Förekomsten, fördelningen och fysiologiska rollen av katekolaminer i nervsystemet. Pharmacol. Varv. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamin och hjärnkatecholaminer. I: Costa E, Garattini S, redaktörer. Amfetaminer och besläktade föreningar. New York: Raven Press; 1970. pp. 289-300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. På närvaro av 3-hydroxietramin i hjärnan. Science. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Cellulär lokalisering av hjärnmonoaminer. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Suppl: 1-28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopaminerg kontroll av synaptisk plasticitet i dorsalstriatum. Eur. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Induktion av antipsykotika av "win-shift" i läkemedelsdiskrimineringsparadigmet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakranial självstimulering i förhållande till de stigande noradrenerga fibersystemen i pontine tegmentum och caudal midbrain: en rörlig elektrod kartläggning studie. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakraniell självstimulering i förhållande till de uppåtgående dopaminerga systemen i mitten: En rörlig elektrodkartläggningsstudie. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Dorsala noradrenerga buntskador misslyckas med att störa självstimulering från regionen av locus coeruleus. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. En karta över råttan mesencephalon för elektrisk självstimulering. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intrakranial självstimulering med elektroder i regionen av locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Drug reinstatement av heroin-förstärkt svarande i råttan. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Blockering av kokainförstärkning hos råttor med dopaminreceptor blockerare pimozid, men inte med noradrenerga blockerare phentolamin eller fenoxibensamin. Kan. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Parametrisk analys av hjärnstimuleringsbelöning i råttan: III. Effekt av prestationsvariabler på belöningssummingsfunktionen. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. En partiell förstärkningseffekt i vattenförstärkta råttor som behandlas intermittent med haloperidol. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidol inducerar en partiell förstärkningseffekt hos råttor: konsekvenser för dopaminintag i matbelöning. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Adenosin-dopaminreceptor-receptorinteraktioner som en integrerande mekanism i basala ganglierna. Trender Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Läkemedel och förstärkningsmekanismer: En kritisk granskning av katekolaminteori. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Minskad intrakraniell självstimulering efter neuroleptika eller 6-hydroxydopamin: bevis för medling genom motorbrist snarare än med reducerad belöning. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Sedation-inducerad hoppning? Behav. Brain Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Pimozid-inducerad utrotning av intrakranial självstimulering: Svarmönster utesluter motor- eller prestandaförluster. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neuroleptisk inducerad dämpning av hjärnstimuleringsbelöning hos råttor. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Katekolaminer och självstimulering: belöning och prestationseffekter dissocierad. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Pimozid-inducerad utrotning hos råttor: stimulanskontroll av svarande regler utmotorisk underskott. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Kriterier för att utesluta sedering som en tolkning av neuroleptiska effekter. Behav. Brain Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide och amfetamin har motsatta effekter på belöningssummingsfunktionen. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Ett porträtt av substratet för självstimulering. Psychol. Varv. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Stoppar pimozid förstärkande effekten av hjärnstimulering? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Tyska DC, Bowden DM. Katekolaminsystem som det neurala substratet för intrakranial självstimulering: en hypotes. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Cortiskt dopaminergt engagemang i kokainförstärkning. Science. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Neurofarmakologisk bedömning av kokain självadministration i medial prefrontal cortex. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grace AA. Tonik / fasform av dopaminsystemreglering och dess konsekvenser för att förstå alkohol och stimulansbehov. Missbruk. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Några effekter av pimozid på nondeprived råttor slickar sackaroslösningar i ett anhedonia paradigm. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Eventuell roll för cykliska nukleotider och fosforylerade membranproteiner i postsynaptiska verkningar av neurotransmittorer. Nature. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Smakreaktivitetstestet. II. Mimetiska svar på gustatoriska stimuli hos kroniska talamiska och kroniska decerebrat-råttor. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Kliniska prövningar med amfetaminblockerande läkemedel. Psychiatr. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Morfininducerad aktivering av A10 dopaminneuroner i råttan. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neuroleptika och psykisk likgiltighet: en recension. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Heath RG. Intrakranial självstimulering hos män. Science. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Nöje och hjärnaktivitet hos människan. J. Nerv. Menade. Disord. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorpromazin hos nonpsykotiska patienter med lungtubberkulos. Am. Rev. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Hjärndopamin vid Parkinsons sjukdom och andra neurologiska störningar. I: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redaktörer. Neurobiologin av dopamin. New York: Academic Press; 1979. pp. 633-653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Kör förfall: orsaken till snabb "utrotning" av vanor som lärt sig för hjärnstimulering. Science. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Annu. Rev. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Involvering av olfaktoriskt tuberkel i kokainbelöning: Intrakranial självstudier. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioider exciterar dopaminneuroner genom hyperpolarisering av lokala interneuroner. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L. L. Blockad av intravenös amfetamin eufori hos män. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedonic upphetsning, minne och motivation. Behav. Brain Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Scheman som använder skadliga stimuli. 3. Att svara med svaret gav upphov till elektriska stötar. J. Exp. Anal. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. Dopamin anhedonia hypotesen: en farmakologisk frenologi. Behav. Brain Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Neuroleptiska läkemedel kan dämpa nöjet i den operativa kammaren, men i schizofrenens huvud kan de helt enkelt minska motiverande upphetsning. Behav. Brain Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Förstärkning som konsolidering. Psychol. Varv. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Modellering drogkinetik med hjärnstimulering: Dopaminantagonister ökar självstimulering. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Förstå neuroleptika: Från "anhedonia" till "neuroleptothesia". Behav. Brain Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Svar från apa-dopaminneuroner under inlärning av beteendereaktioner. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Pimozid-inducerad undertryckning av svar: Bevis mot ett block av matbelöning. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, tysk DC. Elektrofysiologiska bevis för excitation av råtta ventral tegmental area dopaminerga neuroner av morfin. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol påverkar differentiellt förstärkning och motivationsprocesser hos råttor som kör en gränd för intravenös heroin. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol påverkar inte motivationsprocesser i en operativ banamodell av matsökande beteende. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Från motivation till handling: funktionellt gränssnitt mellan limbic systemet och motorsystemet. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Motstånd mot mättnad. Animal Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Korsningar av limbiska och striatala kretsar: hypotalamo-nigrala anslutningar. I: Livingston KE, Hornykiewicz O, redaktörer. Limbiska mekanismer. New York: Plenum Press; 1978a. pp. 75-93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Efferent-anslutningar och nigrala afferenter av kärnan accumbens septi i råttan. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Pleasure centrerar i hjärnan. Sci. Am. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Självstimuleringsexperiment och differentierade belöningssystem. I: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redaktörer. Retikulär formation av hjärnan. Boston: Little, Brown och Company; 1959. pp. 671-687.
  • Olds J, Milner PM. Positiv förstärkning producerad genom elektrisk stimulering av septal-området och andra områden av råtthjärnan. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Approach-undvikande analys av råttdiencephalon. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Drivar, belöningar och hjärnan. I: Newcombe TM, redaktör. Nya instruktioner i psykologi. New York: Holt, Rinehart och Winston; 1965. pp. 327-410.
  • Olds J, Travis RP. Effekter av klorpromazin, meprobamat, pentobarbital och morfin på självstimulering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Föreläsningar om skickliga reflexer. New York: Internationella utgivare; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozid ändrar inte smaklighet: separation av anhedonia från sensorimotorisk undertryckning genom smakreaktivitet. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminerga och noradrenerga substrat med positiv förstärkning: differentialeffekter av d- och l-amfetamin. Science. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Förstärkande effekter av morfinmikrojektion i ventral tegmentalområdet. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Självadministration av d-amfetamin med råttor. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blockade av substantia nigra dopamin D1 receptorer minskar intravenös kokainbelöning hos råttor. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Blockad av D1 dopaminreceptorer i det ventrala tegmentala området minskar kokainbelöningen: möjlig roll för dendritiskt frisatt dopamin. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsis: anhedonia eller blunting av känslomässig reaktivitet. Behav. Brain Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. En cellmekanism av belöningsrelaterad inlärning. Nature. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Rollen av noradrenerga och dopaminerga processer vid amfetamin självadministration. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Intravenös självbehandling av kokain och norkokain av hundar. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Delförstärkning: En selektiv granskning av grändlitteraturen sedan 1960. Psychol. Tjur. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. På rollen av stigande katekolaminerga system vid intravenös självadministration av kokain. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Att skilja om dopamin reglerar smak, vill och / eller lär sig om belöningar. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. Intrakranial självstimulering och vakenhet: Effekt av att manipulera omgivande hjärnkatekolaminer. Science. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Dopaminneuroner i apa-midjen: beredskap för svar på aktiv beröring under självinitierade armrörelser. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Motivational synpunkter på förstärkning: konsekvenser för förståelse av beteendefunktionerna hos kärnan accumbens dopamin. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamon JD, kusiner MS, Bucher S. Anhedonia eller anergi? Effekterna av haloperidol och kärnan medför dopaminutarmning på instrumentval vid val av T-labyrint. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, kusiner MS, Snyder BJ. Kärlens beteendefunktioner accumbens dopamin: empiriska och konceptuella problem med anhedonia hypotesen. Neurosci. Biobehav. Varv. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nukleär accumbens dopamin och reglering av ansträngningar i livsmedelssökande beteende: konsekvenser för studier av naturlig motivation, psykiatri och drogmissbruk. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Utöver belöningshypotesen: Alternativa funktioner i kärnan accumbens dopamin. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A receptorer och basal ganglia fysiologi. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 juni 26. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schultz W. Prediktiv belöningssignal för dopaminneuroner. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Glukos- och fruktoskonditionerade smakpreferenser hos råttor: smak jämfört med postestestiv konditionering. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Djupelektroskopiska observationer hos psykotiska patienter: ett system relaterat till känslor och beteende. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Suppl.:412-416. [PubMed]
  • Skinner BF. Två typer av konditionerad reflex: ett svar på Konorski och Miller. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenosinreceptorer och beteendeverkan av metylxantiner. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981;78: 3260-3264. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Stein L. Effekter och interaktioner av imipramin, klorpromazin, reserpin och amfetamin på självstimulering: möjlig neurofysiologisk bas av depression. I: Wortis J, redaktör. Nya framsteg inom biologisk psykiatri. New York: Plenum; 1962. pp. 288-308.
  • Stein L. Kemisk belöning och straff. I: Efron DH, redaktör. Förlopp av den amerikanska College of NeuroPsychophar-macology. Washington, DC: US ​​Government Printing Office; 1968. pp. 105-123.
  • Steiner JE. Gustofacialsvaret: observation av normala och anencefaliska nyfödda spädbarn. Symp. Oral Sensat. Percept. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Innate, diskriminerande mänskliga ansiktsuttryck för att smaka och lukta stimulans. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Droginducerad återinställning av amfetamin självadministrationsbeteende hos apor. Kan. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Effekter på homeostas av intraventrikulära injektioner av 6-hydroxydopamin hos råttor. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Koffein återställer utfodringssvaret mot 2-deoxi-D-glukos i 6-hydroxydopaminbehandlade råttor. Nature. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Det laterala hypotalaminsyndromet: återhämtning av matning och drickning efter laterala hypotalamiska skador. Psychol. Varv. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Animal intelligence: en experimentell studie av de associativa processerna hos djur. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Animal Intelligence. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Effekter av dopaminreceptorblocket på alimentärbeteenden: hemmamattkonsumtion, tidskursutbildning, operantförvärv och prestanda. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. En jämförelse av bensodiazepin-, serotonin- och dopaminmedel i smaksreaktivitetsparadigmet. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia och aphagia efter 6-hydroxydopamin inducerad degenerering av nigrostriatal dopaminsystemet. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Suppl.:95-122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Verkningsmekanism av kokain och amfetamin i hjärnan. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Variabler som påverkar klinisk användning och missbruk av metylfenidat vid behandling av ADHD. Am. J. Psykiatri. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Vit NM. Belöning eller förstärkning: vad är skillnaden? Neurosci. Biobehav. Varv. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Vit NM, Milner PM. Psykobiologin av förstärkare. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Vit NM, Viaud M. Lokal intracaudat dopamin D2 receptoraktivering under efter träningsperioden förbättrar minnet för visuella eller olfaktoriska konditionerade känslomässiga reaktioner hos råttor. Behav. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminerga mekanismer i handlingar och vanor. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Förenkling av hjärnans självstimulering genom central administrering av norepinefrin. Science. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amfetamin: Underlättande av beteende genom ökad frisättning av norepinefrin från medial forebrain bundle. I: Costa E, Garattini S, redaktörer. Amfetaminer och besläktade föreningar. New York: Raven Press; 1970. pp. 463-485.
  • Wise RA. Flyttbar elektrod för kronisk hjärnstimulering i råttan. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Wise RA. Katecholaminteorier om belöning: en kritisk granskning. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wise RA. Intrakraniell självstimulering: kartläggning mot laterala gränserna för de dopaminera cellerna i substantia nigra. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Wise RA. Neuroleptika och operantbeteende: hypotesen anhedonia. Behav. Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA. Anhedonia hypotesen: Mark III. Behav. Brain Sci. 1985;8: 178-186.
  • Wise RA. Hjärnan och belöningen. I: Liebmanand JM, Cooper SJ, redaktörer. Den neurofarmakologiska grunden för belöning. Oxford: Oxford University Press; 1989. pp. 377-424.
  • Wise RA. Narkotika mot nöje. Curr. Innehåll. 1990;22: 20.
  • Wise RA. Brain belöning kretslopp: insikter från oönskade incitament. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamin, lärande och motivation. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, Colle LM. Pimozid dämpar fri matning: bästa resultatanalys avslöjar ett motivationsunderskott. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Effekter av naloxon och pimozid vid initiering och underhållsåtgärder av fri matning. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozid dämpar förvärv av hävstång för mat hos råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neuroleptikinducerad ”anhedonia” hos råttor: pimozidblock belönar livsmedelskvaliteten. Science. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Bromocriptin-självadministrering och bromocriptin-återinförande av kokain-utbildad och heroin-utbildad hävstång som pressar på råttor. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Excitabilitetsegenskaper hos mediala förhöjningsbuntaxoner av A9- och A10-dopaminceller. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Ökad spak för amfetamin efter pimozid hos råttor: konsekvenser för en dopaminteori av belöning. Science. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Dämpning av intravenös amfetaminförstärkning genom central dopaminblockad hos råttor. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Djurmodeller av parkinsonism med selektiva neurotoxiner: kliniska och grundläggande konsekvenser. Int. Rev. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]