Dopamin i drogmisbruk och missbruk: Resultat av bildstudier och behandlingseffekter (2007)

Dopamin (DA) är den neurotransmittor som klassiskt har förknippats med de förstärkande effekterna av missbrukande droger och kan ha en nyckelroll vid utlösande av neurobiologiska förändringar i samband med beroende. Detta begrepp återspeglar det faktum att alla droger av missbruk ökar den extracellulära koncentrationen av DA i kärnan accumbens. Ökningar i DA-nivåer har en viktig roll i kodning av belöning och förutsägelse av belöning, i motivationsdriften för att skaffa belöningen och för att underlätta lärandet.¹ Man tror också att DA kodar inte bara för belöning utan för salighet, som förutom belöning inkluderar aversiv, roman och oväntade stimuli. Diversiteten av DA-effekter översätts sannolikt av specifika hjärnregioner (limbisk, kortikal och striatal) som modulerar.

Här sammanfattar vi fynd från bildhanteringsstudier som använde positronemissionstomografi (PET) för att undersöka DA: s roll i de förstärkande effekterna av droger, de långsiktiga hjärnförändringarna hos narkotikamissbrukare och sårbarheten mot missbruk. Även om de flesta PET-studierna om beroende har fokuserat på DA, är det uppenbart att läkemedelsinducerad anpassning i andra neurotransmittorer (dvs. glutamat, y-aminosmörsyra, opioider och cannabinoider) också är inblandad, men bristen på radioligander har begränsat deras undersökning.

Effekterna av kortvarig drogexponering för extracellulära DA-koncentrationer i den mänskliga hjärnan kan studeras med användning av PET- och D2 DA-receptor-radioaktiva ligander som är känsliga för konkurrens med endogen DA, såsom racloprid märkt med kol 11 (¹¹C). Förhållandet mellan läkemedlets effekter på DA och deras förstärkande egenskaper i den mänskliga hjärnan (utvärderad av självrapporter om "hög" och "eufori") studerades för de stimulerande läkemedlen metylfenidat och amfetamin. Metylfenidat, som kokain, ökar DA genom att blockera DA-transportörer, medan amfetamin, som metamfetamin, ökar DA genom att släppa det från terminalen via DA-transportörer. Intravenöst metylfenidat (0.5 mg / kg) och amfetamin (0.3 mg / kg) ökade den extracellulära DA-koncentrationen av DA i striatumen, och dessa ökningar var förknippade med ökningar av självrapporter av hög och eufori.² Däremot ökade metylfenidat (0.75-1 mg / kg) då det gav oralt, men uppfattades inte som förstärkning.³ Eftersom intravenös administrering leder till snabba DA-förändringar, medan oral administrering ökar DA långsamt, återspeglar misslyckandet att observera det höga med oralt metylfenidat sannolikt sin långsamma farmakokinetik. Faktum är att hastigheten vid vilken missbruksmissbruk träder in i hjärnan erkänns som påverkar deras förstärkande effekter.⁴ Denna förening har också visats i PET-studier som utvärderade farmakokinetiken för kokain (med användning av [¹¹C] kokain) och MP (med användning av [¹¹C] metylfenidat) i människans hjärna, vilket dokumenterar att det var det snabba upptaget av läkemedlet i hjärnan men inte hjärnans koncentration i sig som var förknippad med att bli hög.⁵ Beroendet av läkemedlets förstärkande effekter på hjärnans farmakokinetiska egenskaper antyder en möjlig koppling till fasisk DA-cellavfyrning (snabb burst-avfyrning vid frekvenser> 30 Hz), vilket också leder till snabba förändringar i DA-koncentration och vars funktion är att lyfta fram betydelsen av stimuli.⁶ Detta står i kontrast till tonisk DA-cellbränning (långsam bränning vid frekvenser runt 5 Hz), som upprätthåller baslinjens stabiliserade DA-nivåer och vars funktion är att ställa in DA-systemets övergripande respons. Detta ledde oss till att spekulera att missbrukande droger inducerar förändringar i DA-koncentration som efterliknar men överstiger de som produceras genom fasisk DA-cellbränning.

Synaptiska ökningar i DA-koncentration uppträder under läkemedelsförgiftning hos både beroende och otillräckliga personer. En kompulsiv körning för att fortsätta drogen vid exponering för läkemedlet utlöses emellertid inte i alla ämnen. Eftersom det är förlusten av kontroll och det kompulsiva läkemedlet som karakteriserar beroende, kan den kortvariga läkemedelsinducerade DA-nivån ökad ensam inte förklara detta tillstånd. Eftersom narkotikamissbruk kräver långvarig läkemedelsadministration, föreslår vi att beroende hos sårbara individer (på grund av genetiska, utvecklings- eller miljöfaktorer) är beroende beroende av upprepad störning av DA-reglerade hjärnkretsar som är inblandade i belöning / salighet, motivation / körning , hämmande kontroll / verkställande funktion och minne / konditionering. Här diskuterar vi fynd från bildhanteringsstudier om arten av dessa förändringar.

Många radioaktiva spårämnen har använts för att bedöma förändringar i mål som är involverade i DA-neurotransmission (Tabell 1). Användning av 18-N-metylspiroperidol eller [¹¹C] racloprid har vi och andra visat att patienter med en mängd olika narkotikamissbruk (kokain, heroin, alkohol och metamfetamin) har signifikanta minskningar av tillgängligheten av D2 DA-receptorn i striatumet (inklusive ventralstriatum) som kvarstår månader efter långvarig avgiftning (granskad i Volkow et al²). Vi har också avslöjat bevis på minskad DA-cellaktivitet hos missbrukare av kokain. Specifikt visade vi att striatala ökar i DA-nivå inducerad av intravenöst metylfenidat (bedömt med [¹¹C] rakloprid) hos kokainmissbrukare stördes väsentligt jämfört med DA nivå ökning av kontrollämnen (50% lägre).⁷ Eftersom DA-koncentration ökar inducerad av metylfenidat är beroende av DA-frisättning, en funktion av DA-cellavbrott, spekulerade vi att denna skillnad sannolikt återspeglar minskad DA-cellaktivitet hos kokainmissbrukarna. Liknande resultat har rapporterats hos alkoholmissbrukare.⁸

Dessa hjärnbildningsstudier föreslår 2-abnormiteter i beroende ämnen som skulle resultera i minskad produktion av DA-kretsar relaterade till belöning; det vill säga minskningar i D2 DA receptorer och minskningar av DA-frisättning i striatumet (inklusive kärnan accumbens). Var och en skulle bidra till minskad känslighet hos beroende ämnen till naturliga förstärkare. Eftersom droger är mycket starkare vid stimulerande DA-reglerade belöningskretsar än naturliga förstärkare, postulerade vi att droger fortfarande kan aktivera dessa nedreglerade belöningskretsar. Den reducerade känsligheten av belöningskretsar skulle leda till minskat intresse för dagliga miljöstimuli, eventuellt predisponerade ämnen för att söka läkemedelsstimulering som ett medel för att tillfälligt aktivera dessa belöningskretsar som ligger till grund för övergången från att ta droger för att känna sig höga för att få dem att känna vanligt.

Prækliniska studier har visat en framträdande roll hos DA i motivation som tycks delvis förmedlas via en DA-reglerad krets som involverar orbitofrontal cortex (OFC) och den främre cingulära gyrusen (CG).⁹ I avbildningsstudier hos människor som använder den radioaktiva spårämnen fludeoxyglukos F 18 har vi och andra visat minskad aktivitet i OFC och CG i olika klasser av beroende personer (granskad i Volkow et al²). Vidare har vi i både kokain- och metamfetaminberoende ämnen visat att den reducerade aktiviteten i OFC och CG är associerad med minskad tillgänglighet av D2 DA-receptorer i striatumet (granskat i Volkow et al⁷) (Figur). Eftersom OFC och CG deltar i tilldelningen av värde till förstärkare som en funktion av sammanhanget, kan deras störningar i missbrukaren störa deras förmåga att förändra läkemedlets förmånsvärde som en funktion av alternativa förstärkare, varvid huvudmotivets motivationsbeteende blir . I motsats till mönstret av minskad OFC- och CG-aktivitet när läkemedelsfria, beroende ämnen uppvisar ökad aktivering i dessa regioner när de presenteras med läkemedlet eller läkemedelsrelaterade stimuli, i överensstämmelse med de förbättrade förmånsvärdena för läkemedel eller läkemedelsförstärkare i dessa ämnen. Vidare associerades den förbättrade aktiveringen av OFC och CG med intensiteten av lusten för läkemedlet. Detta har lett oss att spekulera att hypermetabolismen i OFC och CG som utlöses av läkemedel eller läkemedelskänslor ligger till grund för det kompulsiva läkemedelsintaget, precis som det ligger till grund för tvångsbeteendet hos patienter med tvångssyndrom.¹⁰ Denna dubbla effekt av störning av OFC-CG hjärnkretsen överensstämmer med drogmissbrukarens beteende, vars tvång för att ta drogen överskrider konkurrerande kognitiv-baserade tendenser för att inte ta drogen. Precis som hos patienter med tvångssyndrom, fortsätter tvånget trots kognitiva försök att stoppa beteendet.

CG och OFC är också inblandade i hämmande kontroll, vilket ledde till att vi postulerade att den störda DA-moduleringen av OFC och CG också bidrar till förlusten av kontroll över läkemedelsintag av drogmissbrukare.¹⁰ Hämmande kontroll är också beroende av den dorsolaterala prefrontala cortexen, vilken också påverkas av missbruk (översatt i Volkow et al²). Avvikelser i den dorsolaterala prefrontala cortexen förväntas påverka processer som är involverade i verkställande kontroll, inklusive försämringar i självövervakning och beteendekontroll, vilka har en viktig roll i de kognitiva förändringarna som fortsätter självbehandling av droger.¹⁰

Kretskort som ligger till grund för minne och lärande, inklusive konditionerat incitament, inlärning och vanligt minne (granskat i Vanderschuren och Everitt¹¹) har föreslagits vara involverade i narkotikamissbruk. Effekterna av droger på minnessystemen föreslår sätt att neutrala stimuli kan förvärva förstärkande egenskaper och motiverande salience, det vill säga genom konditionstimulerande lärande. Vid forskning om återfall har det varit viktigt att förstå varför narkotikamissbrukare upplever en intensiv önskan om läkemedlet när de utsätts för platser där de har tagit drogen, till personer med vilka tidigare narkotikamissbruk inträffade och på tillbehör som används för att administrera läkemedel. Detta är kliniskt relevant eftersom exponering för konditionerade indikeringar (stimuli i samband med drogen) är en viktig bidragsyter till återfall. Eftersom DA är involverad i förutsägelse av belöning (granskad i Schultz⁹), antog vi att DA kan ligga till grund för konditionerade svar som utlöser begär. Studier i försöksdjur stöder denna hypotes: När neutrala stimuli är ihopkopplade med ett läkemedel, kommer de med upprepade föreningar att förvärva förmågan att öka DA i kärnans accumbens och dorsalstriatum, som blir konditionerade signaler. Dessutom är dessa neurokemiska svar associerade med läkemedelssökande beteende (granskat i Vanderschuren och Everitt¹¹). Hos människor, PET-studier med [¹¹C] racloprid bekräftade nyligen den här hypotesen genom att visa att droger i cocaine (cocaine-cue-video av scener av ämnen som tar kokain) väsentligt ökade DA i dorsalstriatumen och att dessa ökar associerades med kokainbehov.^12- 13 Eftersom den dorsala striatumen är inblandad i vanligt lärande, återspeglar denna förening sannolikt förstärkning av vanor när kronik av missbruk utvecklas. Detta tyder på att en grundläggande neurobiologisk störning i missbruk kan vara ett DA-utlöst konditionerat svar som resulterar i vanor som leder till tvångsmedelsförbrukning. Det är troligt att dessa konditionerade svar speglar anpassningar i kortikostriatala glutamatergiska vägar som reglerar DA-frisättning (ses över i Vanderschuren och Everitt¹¹).

En utmanande fråga i neurobiologin av drogmissbruk är varför vissa individer är mer sårbara än andra att bli beroende av droger. Imagingstudier antyder att tidigare existerande skillnader i DA-kretsar kan vara en mekanism som ligger bakom variationen i responsen mot missbruksmissbruk. Specifikt har baslinjeåtgärder av striatal D2 DA receptorer hos icke-tillsatta ämnen visat sig förutsäga subjektiva respons på de förstärkande effekterna av intravenös metylfenidatbehandling; individer som beskriver upplevelsen som trevlig hade väsentligt lägre nivåer av D2 DA receptorer jämfört med de som beskriver metylfenidat som obehagligt (granskat i Volkow et al⁷). Detta tyder på att förhållandet mellan DA-nivåer och förstärkande svar följer en inverterad U-formad kurva: för lite är inte optimal för förstärkning men för mycket är aversiv. Således kan höga D2 DA-receptornivåer skydda mot självbehandling av läkemedel. Stöd för detta tillhandahölls av prekliniska studier som visade att uppreglering av D2 DA receptorer i kärnan accumbens dramatiskt reducerat alkoholintag hos djur som tidigare utbildats för att själv administrera alkohol¹⁴ och genom kliniska studier som visar att personer som trots alkoholhaltens täta familjehistoria inte var alkoholister hade väsentligt högre D2 DA-receptorer i striatum jämfört med individer utan sådana familjehistorier.¹⁵ I dessa ämnen, desto högre D2 DA receptorer, ju högre metabolism i OFC och CG. Således postulerar vi att höga nivåer av D2 DA receptorer kan skydda mot alkoholism genom att modulera frontkretsar som är involverade i salamildetribution och hämmande kontroll.

Imagingstudier har bekräftat DA: s roll i förstärkande effekter av droger av missbruk hos människor och har utökat traditionella synpunkter på DA: s engagemang i narkotikamissbruk. Dessa fynd antyder multikomponentstrategier för behandling av narkotikamissbruk som inkluderar strategier för att (1) minskar belöningsvärdet för det läkemedel som valts och ökar belöningsvärdet för nondrugförstärkare, (2) försvagar konditionerade drogbeteenden, (3) försvagar de motiverande köra för att ta drogen och (4) stärka fronthämmande och verkställande kontroll (Tabell 2).

Korrespondens: Nora D. Volkow, VD, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Blvd, Room 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([e-postskyddad]).

Godkänd för publicering: Januari 17, 2007.

Författare Bidrag:Studiekoncept och design: Volkow. Förvärv av data: Volkow, Wang, Swanson och Telang. Analys och tolkning av data: Volkow, Fowler, Wang och Telang. Utarbetande av manuskriptet: Volkow och Swanson. Kritisk revision av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll: Volkow, Fowler, Wang, Swanson och Telang. Statistisk analys: Volkow. Erhållen finansiering: Volkow, Fowler och Wang. Administrativt, tekniskt och materiellt stöd: Volkow, Fowler, Wang och Telang. Studieövervakning: Volkow, Wang och Telang.

Finansiell information: Inga rapporterade.

Finansiering / Support: Denna studie stöddes delvis av intramuralprogrammet från National Institute for Alcohol Abuse and Alcoholism; beviljar DA 06891, DA 09490, DA 06278 och AA 09481 från National Institute of Health; och US Department of Energy, Office of Biological and Environmental Research.