Dopamin Reglera Approach-Undvikande i Mänsklig Sensation-Söka (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. April 2015 9. pii: pyv041. doi: 10.1093/ijnp/pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

Abstrakt

Bakgrund: Sensationssökande är en egenskap som utgör en viktig sårbarhetsfaktor för en mängd olika psykopatologier med höga sociala kostnader. Men lite förstås vare sig om mekanismerna bakom motivationen för intensiva sensoriska upplevelser eller deras neurofarmakologiska modulering hos människor.

Metoder: Här utvärderar vi först ett nytt paradigm för att undersöka sensationssökande hos människor. Detta test undersöker i vilken utsträckning deltagarna väljer att antingen undvika eller själv administrera en intensiv taktil stimulans (mild elektrisk stimulering) ortogonalt i förhållande till prestanda för en enkel ekonomisk beslutsfattande uppgift. Därefter undersöker vi i en annan uppsättning deltagare om detta beteende är känsligt för manipulation av dopamin D2-receptorer med en placebokontrollerad, dubbelblind design inom försökspersonerna.

Resultat: I båda proverna valde individer med högre självrapporterad sensationssökande en större andel mild elektrisk stimulering-associerad stimuli, även när detta involverade uppoffring av ekonomisk vinst. Analys av beräkningsmodellering fastställde att personer som tilldelade ett ytterligare positivt ekonomiskt värde till mild elektrisk stimulering associerade stimuli uppvisade snabbare svar när de valde dessa stimuli. Däremot uppvisade de som tilldelade ett negativt värde långsamma svar. Dessa fynd överensstämmer med involvering av processer som undviker tillvägagångssätt på låg nivå. Dessutom minskade D2-antagonisten haloperidol selektivt det ytterligare ekonomiska värdet som tilldelas mild elektrisk stimulering-associerad stimuli hos individer som visade närmande reaktioner på dessa stimuli under normala förhållanden (beteendemässiga högsensationssökande).

Slutsatser: Dessa fynd ger det första direkta beviset på att sensationssökande beteende drivs av en tillvägagångssätt-undvikande-liknande mekanism, modulerad av dopamin, hos människor. De ger ett ramverk för utredning av psykopatologier för vilka extremt sensationssökande utgör en sårbarhetsfaktor.

Nyckelord:

  • Sensations sökande
  • impulsivitet
  • dopamin
  • D2-antagonist
  • beroende

Beskrivning

Sensationssökande är ett personlighetsdrag som handlar om motivation för "intensiva, ovanliga och oförutsägbara" sensoriska upplevelser (Zuckerman, 1994) som utgör en viktig och välkonceptualiserad individuell skillnad (Roberti, 2004). Engagemang i olika aktiviteter av typen sensationssökande (t.ex. drogkonsumtion, riskfylld bilkörning och sexuella beteenden) samvarierar mellan både vuxna och ungdomar (Carmody et al., 1985; King et al., 2012). Dessutom har frågeformulärbaserade mått på sensationssökande personlighet höga ärftlighetsuppskattningar (40–60 %; Koopmans et al., 1995; Stoel et al., 2006) med rangordningsskillnader i poäng som förblir mycket stabila över tid (Terracciano et al., 2011).

Extremt sensationssökande har varit inblandat i en mängd olika psykopatologier med höga sociala kostnader, inklusive substans- och spelberoende (Zuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry et al., 2011). Bland individer med missbruksstörningar är högre sensationssökande poäng associerad med tidigare debutålder, ökad användning av polysubstans, allvarligare funktionsnedsättning och sämre övergripande behandlingsresultat (Ball et al., 1994; Staiger et al., 2007; Lackner et al., 2013). Identifiering av mekanismer som ligger bakom mänsklig sensationssökning har därför sannolikt hög klinisk relevans.

Undersökningar av djurmodeller för sensationssökande har implicerat variation i striatal dopaminfunktion, särskilt vid D2-typer (D2/D3/D4) dopaminreceptorer, för att förmedla individuella preferenser för nya eller sensoriska stimuleringsinducerande valmöjligheter (Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shin et al., 2010). Eftersom effektiviteten av striatal dopaminerg överföring anses vara inblandad i kraften av närmande beteenden som svar på framträdande stimuli (Ikemoto, 2007; Robbins och Everitt, 2007), föreslår en teoretisk redogörelse att kärnan för individuella skillnader i sensationssökande är den differentiella aktiveringen av dopaminerga tillvägagångssätt-abstinensmekanismer som svar på nya och intensiva stimuli (Zuckerman, 1990).

I överensstämmelse med denna uppfattning har genetiska och PET-bevis implicerat skillnader i funktion vid receptorer av D2-typ i individuella skillnader i mänsklig sensationssökning (t.ex. Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Avgörande är dock att bristen på beteendeparadigm analoga med dem i den prekliniska litteraturen har inneburit att det inte har varit möjligt att testa hypotesen om hur man undviker tillvägagångssätt direkt på människor. Ett sådant tillvägagångssätt har tidigare visat sig vara mycket fruktbart med avseende på andra aspekter av impulsivitet (Winstanley, 2011; Jupp och Dalley, 2014).

Här testade vi först en ny instrumentell uppgift med mänskligt sensationssökande-liknande beteende som involverade möjligheten att själv administrera mild (men icke smärtsam) elektrisk stimulering (MES) under utförandet av en ekonomisk beslutsfattande uppgift. Denna uppgift utformades för att vara analog med ett nyligen operant sensationssökande paradigm utvecklat för gnagare (Olsen och Winder, 2009). Vi använde sedan en design inom försökspersoner för att undersöka effekterna av D2-dopaminreceptorantagonisten haloperidol på uppgiftsutförande i ett annat urval av friska frivilliga. Vi förutspådde att: (1) individer med hög kännedom om egenskaper skulle tillskriva ett positivt ekonomiskt värde till möjligheten att uppleva en sådan "intensiv och ovanlig" sensorisk stimulans; (2) denna preferens skulle återspeglas i en tillvägagångssätt-liknande snabbare relativ svarstid för dessa stimuli; och (3) sådan "beteendesökande sensation" skulle störas av antagonism vid D2-receptorer, beroende på sensationssökande prestanda vid baslinjen (Norbury et al., 2013).

Studera xnumx

Metoder

Deltagare

Fyrtiofem friska deltagare (28 kvinnor), medelålder 24.3 (SD 3.55), rekryterades via internetannonser (för ytterligare demografisk information, se Tabell 1). Denna urvalsstorlek valdes för att göra det möjligt för oss att upptäcka ett måttligt starkt samband mellan uppgiftsutförande och självrapporterade sensationssökande egenskaper på grundval av tidigare fynd att korrelationer mellan beteende- och frågeformulärmått för andra aspekter av impulsivt beteende är blygsamma i styrka ( korrelationskoefficienter upp till 0.40; t.ex. Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). En a priori effektberäkning bestämde att en sampelstorlek på 44 skulle vara nödvändig för att detektera en korrelationskoefficient på 0.40 vid en konventionell potens på 80 % och alfa på 0.05. Uteslutningskriterier bestod av någon pågående eller tidigare neurologisk eller psykiatrisk sjukdom eller huvudskada. Alla deltagare lämnade skriftligt informerat samtycke och studien godkändes av University College Londons etiska kommitté.

Tabell 1. 

Demografisk information för deltagare

 Studera xnumxStudera xnumx
n (kvinna)45 (28)28 (0)
Ålder (år)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
År av utbildning16.1 (3.1) -
Ravens 12-APM-poäng -9.1 (2.5)
SSS-VR totalpoäng (intervall)261 (46) (162-352) -
UPPS SS-poäng (intervall) -23.2 (5.8) (18-47)
Alkohol (drycker per vecka)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Tobak (cigaretter per vecka)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Annan droganvändning (n)
 Ingen3018
 Marijuana (någonsin)85
 Marijuana (regelbundet)51
 Användning av stimulerande medel (någonsin)24
Spelbeteende (n)
 Aldrig3917
 Flera gånger per år53
 Flera gånger per månad17
 Varje vecka eller mer01

  • Förkortningar: Raven's 12-APM=Raven's Advanced Progressive Matrices non-verbal IQ-test (12-post version); SSS-VR, Sensation-Seeking Scale version V (reviderad); UPPS SS, UPPS impulsivitetsskala sensationssökande subskala poäng.

  • Andra demografiska poäng avser beteende under de senaste 12 månaderna. Om inget annat anges representerar siffrorna medelvärde (SD) för varje grupp.

Sensationssökande uppgift

Deltagarna genomförde en ny sensationssökande uppgift utformad för att undersöka det exakta ekonomiska värdet (positivt eller negativt) de tilldelade möjligheten att få en "intensiv" sensorisk stimulans (MES). I den första delen av uppgiften (förvärvsfasen) lärde de sig helt enkelt poängvärdena förknippade med olika abstrakta visuella stimuli (betingade stimuli [CS]). Åtta olika fraktaler användes som CS, med 2 av dem tilldelade var och en av 4 möjliga poängvärden (25, 50, 75 eller 100 poäng). I varje försök presenterades fraktaler som par, begränsade till att bestå av antingen intilliggande eller lika poängstimuli, vilket gav 10 olika försökstyper (Figur 1).

Figur 1. 

Sensationssökande uppgift. I den första delen av uppgiften (förvärvsfasen) presenterades deltagarna för en serie påtvingade valbeslut mellan par av abstrakta fraktala bilder. Det fanns 8 olika fraktala stimuli (konditionerade stimuli [CSs]) med 2 olika CSs tilldelade var och en av 4 möjliga poängvärden (25, 50, 75 eller 100 poäng; med vilket valalternativ en viss fraktal representerade slumpmässigt för varje deltagare). Valpar var begränsade till att bestå av antingen intilliggande eller lika poängvärdesstimuli, vilket gav 10 försökstyper. Förvärvsfasen av uppgiften fortsatte i minst 80 försök tills deltagarna nådde en prestationskriteriet, ≥80 % högre poängvärde under de senaste 10 försöken där ett högre poängvärde var möjligt. Efter att detta inlärningsskede avslutats gick deltagarna vidare till den andra delen av uppgiften (testfasen). För testfasen instruerades deltagarna att alla stimuli var associerade med samma poängvärde som tidigare men att vissa av stimuli nu var associerade med chansen att få en mild elektrisk stimulus (MES) till sin icke-dominanta hand (storleken på MES kalibrerades individuellt för att vara "stimulerande men inte smärtsamt" innan uppgiften påbörjades). Specifikt, hälften av stimuli betecknades som CS+s (chans för MES) och den andra hälften CS-s (ingen chans för MES) på ett sådant sätt att försök föll in i 1 av 3 typer: de där CS+ var alternativet med lägre poäng, de där CS+ var alternativet med högre poäng, och, avgörande, de där CS+ och CS- stimuli hade samma poängvärde. För att öka framträdandet av den taktila stimulansen var mottagandet av den elektriska stimuleringen probabilistisk både vad gäller förekomst och timing. Sannolikheten för att få MES givet urval av en CS+-stimulus var 0.75, med början av MES inträffade slumpmässigt under ett 2500 ms inter-stimulusintervall (ISI), under vilket deltagarna presenterades med en tom skärm.

Förvärvsfasen fortsatte i minst 80 försök tills deltagarna nådde ett kriterium för prestationsnivå (att välja fraktalen som är associerad med det högre poängvärdet på 80 % eller mer av försöken där detta var möjligt, under de senaste tio försöken). Efter att detta inlärningsskede avslutats gick deltagarna vidare till den andra delen av uppgiften (testfasen).

I testfasen blev hälften av valstimulierna dessutom förknippade med chansen att få en icke-smärtsam MES i handen. Dessa fraktaler kommer hädanefter att kallas CS+s (för fullständiga detaljer, se Figur 1). De andra fraktalerna var inte associerade med elektrisk stimulering och kallas därför CS-. För varje poängvärde blev en av de associerade fraktalerna CS+ (chans för MES), medan den andra var CS- (ingen chans för MES). Detta gav tre försökstyper: de där CS+ var alternativet med lägre poäng, de där CS+ var alternativet med högre poäng, och, avgörande, de där CS+ och CS- stimuli hade lika poängvärde.

Deltagarna fortsatte således att göra val mellan fraktalpar, med den enda skillnaden att nu hälften av valalternativen var förknippade med chansen att få MES, inklusive, viktigare, på försök där båda fraktalerna hade samma poängvärde. Den experimentella nyckelfrågan var om vissa deltagares val skulle vara partiska mot att välja CS+-stimuli när det var lika poängvärde som eller till och med mindre än CS-. Graden av partiskhet i deltagarnas val mot eller bort från CS+-stimuli, med avseende på det relativa poängvärdet för CS+-alternativet, möjliggjorde alltså en exakt beräkning av det ekonomiska värdet (positivt eller negativt) som varje deltagare tilldelats möjligheten att ta emot ytterligare intensiv sensorisk stimulans (se beräkningsmodelleringsanalys).

Deltagarna genomförde 100 testfasförsök (10 per försökstyp) och fick veta att de skulle få en kontantbonus i slutet som berodde på det totala antalet intjänade poäng. För att öka framträdandet av den taktila stimulansen var mottagandet av MES sannolikhet både vad gäller förekomst och timing. Sannolikheten för att få MES givet urval av en CS+-stimulus var 0.75, med början av MES inträffade slumpmässigt under ett 2500 ms inter-stimulusintervall.

Innan de påbörjade uppgiften, betygsatte deltagarna sina preferenser för var och en av fraktalerna som skulle användas i paradigmet på en datoriserad visuell analog skala (VAS) (från "gilla till "ogilla"). Denna åtgärd upprepades för en andra gång efter slutförandet av förvärvsfasen (dvs efter att ha lärt sig poängvärdet associerat med varje CS), och för en tredje gång i slutet av experimentet (dvs efter införandet av MES). För detaljer om apparater och stimuleringsparametrar som används för att leverera MES, se Kompletterande information.

Designa

Efter samtyckes- och uppgiftsinstruktioner kalibrerades amplituden för den elektriska stimuleringen individuellt för varje deltagare via en standardiserad upparbetningsprocedur. Specifikt fick deltagarna en serie enstaka stimuleringspulser, som började med en mycket låg amplitud (0.5 mA; allmänt rapporteras av deltagarna som att de bara precis kan detekteras) och gradvis ökade i strömstyrka tills stimuleringen klassificerades som 6 av 10 på en VAS allt från 0 (bara detekterbar) till 10 (smärtsam eller obehaglig), en nivå där deltagarna godkände en beskrivning av känslan som "stimulerande men inte smärtsam". Denna procedur upprepades två gånger för varje deltagare för att säkerställa konsekvens.

Deltagarna genomförde också flera självrapporteringsåtgärder: ett reviderat mått på Sensation-Seeking Scale version V (Zuckerman, 1994; Gray och Wilson, 2007); ett mått av hedonisk ton, Snaith-Hamilton Anhedonia-skalan (Snaith et al., 1995); och egenskapsskalan för State-Trait Anxiety Inventory (Spielberger et al., 1970). De två sistnämnda måtten inkluderades för att testa möjligheten att individuella skillnader i MES-preferens kan vara relaterade till dragångest eller nuvarande tillstånd (an)hedoni snarare än att drivas av sensationssökande personlighet i sig. Demografisk information om år av utbildning, cigarett- och alkoholkonsumtion, rekreationsdroganvändning och frekvens av engagemang i spelrelaterade aktiviteter samlades också in.

Beräkningsmodelleringsanalys

För testfasdata antogs det att ett val mellan 2 CS, A och B (där A är CS+-stimuli och B är CS-), skulle kunna representeras som:

VA= RA+ θ
VB= RB,

där RX är punktvärdet för stimulus X, θ är det ytterligare värdet (i poäng) som tilldelats möjligheten att ta emot MES (positiv eller negativ), och VX representerar det totala värdet av varje alternativ.

Denna modell anpassades sedan över alla testfasvalsdata för varje deltagare via en sigmoidal valfunktion (softmax):

P(välja A) = 1 / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Värdena för de fria parametrarna θ och β (softmax-temperaturparametern, ett mått på valsstokasticitet) anpassades till data på individ-för-ämnebasis med användning av log-sannolikhetsmaximering.

Resultat

Individuella skillnader i preferens för ytterligare intensiv sensorisk stimulering

Sammantaget valde deltagarna den MES-associerade stimulansen (CS+) på 20.4 % (SD 17.6) av försöken där dessa representerade alternativet med lägre poäng, 68.9 % (24.8) av försöken där de var alternativet med högre poäng, och 45.2 % ( 19.9) av försök där CS+ och CS- stimuli var lika i poängvärde. Det fanns en signifikant effekt av försökstyp på proportionellt val av CS+-stimuli (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t tester visade att deltagarna totalt sett valde CS+-alternativet betydligt mer sällan vid försök med lägre poäng än försök med lika poäng, och betydligt oftare vid försök med högre poäng än försök med lika poäng (t 44= -11.997, P<.001; t 44= -8.102, P<.001, respektive).

Viktigt är att det fanns en betydande variation i preferensen för det MES-associerade alternativet på försök där CS+ och CS-optionerna var lika i poängvärde. Genomsnittligt proportionellt val av CS+-stimuli varierade från 7.5 % till 92.5 % (Figur 2A; relativa CS+-värdet på 0). En uppskattning av avsevärt snedvridna val på dessa försök kan göras genom att sampla binomialfördelningen; för 40 försök och ett alfa på 0.05 är denna tröskel ungefär 26/40 (0.65) för signifikant högt val och 13/40 (0.35) för signifikant lågt val. Baserat på dessa tröskelvärden valde 8/45 (eller 18 %) av deltagarna en signifikant hög andel CS+-stimuli, med andra ord sökte signifikant MES, och 13/45 (29 %) av deltagarna undvek signifikant CS+-alternativen.

Figur 2. 

Interindividuell variation i uppgiftsutförande. (A) Individuella psykometriska funktioner för sannolikheten att välja alternativet mild elektrisk stimulering (MES; CS+ eller MES-associerad) som en funktion av dess relativa poängvärde (monetära), genererade för varje deltagare från valdata för alla försökstyper (svarta cirklar indikerar faktiska proportionellt val för varje försökstyp). Vänster/höger translation av varje funktion representerar påverkan av MES-värdet (eller θ) på valet, med gradienten för funktionen bestäms av softmax-temperaturparametern β (ett mått på stokasticiteten av deltagarnas val). En förskjutning åt vänster i funktionen återspeglar en positiv effekt av möjligheten till intensiv taktil stimulering på valet, det vill säga ett större urval av de MES-associerade alternativen än vad som skulle förväntas från enbart poängbaserat val. (B) Värdet som en individ tilldelade möjligheten att ta emot MES (θ) förutspådde starkt deras skillnad i valreaktionstider (RTs) till CS+ kontra CS-stimuli (median RT)CS + – median RTCS-; r = -0.690, P<.001). Möjligheten till extra sensorisk stimulering fördröjde valet av dessa alternativ hos deltagare för vilka det var aversivt (lågt proportionellt val av CS+; nedre högra kvadranten), men påskyndade valet hos deltagare för vilka det var aptitligt (högt val av CS+; överst vänster kvadrant, orange skuggning). Svarta streckade linjer indikerar 95 % konfidensintervall. n=45.

Konsekvent högt urval av MES-associerade stimuli observerades hos en undergrupp av deltagare även på försökstyper där CS+ var alternativet med lägre poängvärde, det vill säga involverade uppoffringar av ekonomiskt värde (Figur 2A, relativt CS+-värde på 25).

För att testa huruvida deltagarnas val av de MES-associerade stimuli varierade avsevärt under loppet av uppgiften (dvs. om preferensen ändrades med minskande stimulansnyhet), arkiverades testfasförsök i fyra sektioner. En ANOVA med upprepade mätningar med tidsfaktorn inom försökspersoner (4 nivåer) fann inga bevis för en huvudeffekt av tid-på-uppgift på proportionellt val av CS+-stimuli för alla försökspersoner (p>.1). Det övergripande valet av CS+-stimuli var inte heller relaterat till antalet försök som togs för att uppnå kriterieprestanda eller andel korrekta svar (val med högre poängvärde på försök där detta var möjligt) under förvärvsfasen (P>.1), vilket tyder på att preferensen för MES-associerade stimuli inte var associerad med inlärningen av poängvärdena under den första delen av uppgiften. MES-preferensen var inte heller relaterad till strömamplituden (P>.1).

Beräkningsmodelleringsanalysen som beskrev värdet (i poäng) som deltagarna tilldelade möjligheten att ta emot MES (θ) gav en bra redogörelse för uppgiftens prestation (för detaljer, se Kompletterande information). Figur 2B visar individuella psykometriska kurvor för sannolikheten att välja det MES-associerade alternativet (CS+) som en funktion av dess relativa poängvärde (monetära), genererade genom att anpassa modellen till valdata över alla försökstyper för varje deltagare.

Förhållandet mellan ekonomiskt värde tilldelat möjligheten att ta emot intensiv sensorisk stimulering och reaktionstid för MES vs icke-MES-associerade stimuli

Individuella θ-värden var starkt negativt korrelerade med skillnaden i valreaktionstid (RT) för CS+ vs CS-stimuli (r= -0.690, P<.001) (Figur 2B). Specifikt var deltagare som valde en större andel av MES-associerade stimuli snabbare att välja dessa stimuli (som tyder på betingat tillvägagångssätt). Däremot var deltagare som tenderade att undvika CS+-stimuli långsammare att välja dem (som tyder på betingad dämpning) (Pearce, 1997). Detta var inte en tid-på-uppgift-effekt (t.ex. på grund av en tendens att minska både genomsnittlig RT och val av CS+ under uppgiftens gång), eftersom detta förhållande förblev starkt signifikant när man övervägde försök från endast den senare hälften av testfasen (första halvan av försöken r=-0.692, andra halvan av försöken r=-0.625, båda P<.001).

Förhållandet mellan uppgiftsutförande och självrapporteringsåtgärder

Individuella θ-värden var signifikant positivt relaterade till självrapporterad sensation-seking-poäng, så att deltagare som rapporterade högre egenskap sensation-seeking tilldelade möjligheten att ta emot MES ett större värde (r= 0.325, P=.043) (Figur 3A).

Figur 3. 

Samband mellan uppgiftsutförande och självrapporteringsmått. (A) Totalt självrapporterat sensationssökande poäng var signifikant positivt relaterat till det värde som deltagarna tilldelade möjligheten att få mild elektrisk stimulering (MES) (r= 0.325, P<.05). (B) Det fanns ett positivt samband mellan värdet som tilldelats mottagandet av den intensiva sensoriska stimuleringen (θ) och genomsnittlig förändring i den visuella analoga skalan (VAS) "gillande"-värdering av MES-associerade (CS+) stimuli efter införandet av den extra elektriska stimuleringen (r= 0.368, P<.05). Streckade linjer indikerar 95 % konfidensintervall. n =45.

Theta-värdet var inte relaterat till egenskapsångest, självrapporterad hedonisk ton, nuvarande amplitud eller år av utbildning (alla P>.1). Icke-parametriska tester användes för att relatera uppgiftsutförande till självrapporterad alkohol- och tobaksanvändning, eftersom dessa data var väsentligen positivt skeva. Oberoende prover mediantest visade att individer som tilldelade möjligheten att få MES ett positivt värde (dvs. θ>0, n =17) rökte signifikant fler cigaretter per vecka (Fishers P=.006) och visade en icke-signifikant trend mot att konsumera mer alkoholhaltiga drycker per vecka (P=.098) än individer som tenderade att undvika MES (dvs. θ<0, n=28) (genomsnittliga cigaretter per vecka 6.7±10.4 vs 2.5±9.9; medeldrycker per vecka 4.2±3.9 vs 3.4±4.9). Det fanns ingen signifikant skillnad i genomsnittligt θ-värde mellan individer som gjorde kontra inte (n=15 vs n=30) rapporterade någon annan rekreationsmissbruk än alkohol eller tobak under de senaste 12 månaderna (oberoende urval t test, P>.1) (Tabell 1). Det fanns ingen skillnad i medelvärde θ mellan manliga och kvinnliga deltagare (oberoende urval t test, P>.1).

MES-värdet (θ) var också signifikant positivt relaterat till genomsnittlig förändring i VAS "gillande"-betyg för CS+-stimuli efter införandet av MES (dvs. mellan betygssessioner 2 och 3; r= 0.368, P=.013) (Figur 3B). Deltagare som tilldelade positiva MES-värden tenderade att öka sitt gillande betyg av MES-associerade stimuli, medan deltagare med negativa värden tenderade att minska sina betyg.

Värden för modellparametern som indexerar valsstochasticitet (β; ett mått på i vilken utsträckning deltagarnas val påverkades av skillnaden i värde mellan de 2 alternativen) var inte relaterade till både självrapporterade sensationssökande egenskaper och θ-värden (P>.1), vilket tyder på att högre sensationssökande eller MES-sökande individer inte var mindre värdedrivna i sitt valbeteende än deras lägre sensationssökande motsvarigheter.

Studera xnumx

Metoder

Deltagare

Deltagarna var 30 friska män, medelålder 22.3 (SD 2.74) (Tabell 1). Potentiella effekter av haloperidol hos kvinnliga frivilliga som kan vara gravida uteslöt användning av läkemedlet hos kvinnor i denna studie. Provstorlek (n=30) baserades på styrkan av MES-värdet/RT-effektsambandet som vi observerade i studie 1. Det beräknades att ett urval av 29 deltagare skulle tillåta oss att replikera (och upptäcka eventuella effekter av haloperidol på) en verklig effektstorlek på r=0.50 vid en potens av 80 % och en alfa på 0.05. Uteslutningskriterier bestod av alla aktuella allvarliga sjukdomar, aktuella eller historiska händelser av psykiatrisk sjukdom och/eller historia av huvudskada. Alla försökspersoner gav informerat skriftligt samtycke och studien godkändes av University College Londons etiska kommitté.

Designa

Studien genomfördes enligt en inom-subjekts, dubbelblind, placebokontrollerad design. På den första sessionen gav deltagarna informerat samtycke och slutförde uppgiften att söka efter sensation för att minska effekten av eventuella övningseffekter på prestation under de efterföljande 2 sessionerna (med placebo eller läkemedel). De fyllde sedan i UPPS impulsivitetsfrågeformulär (Whiteside och Lynam, 2001), som har subskalor för sensationssökande och 3 andra impulsivitetsaspekter som härrör från faktoranalys. Detta mått valdes för att utvärdera selektiviteten i sambandet mellan uppgiftsutförande och sensationssökande jämfört med andra typer av impulsivitet. Den sensationssökande subskalan av UPPS härrör till övervägande del från objekt i SSS-V, och därför korrelerar poängen på de två måtten starkt (Whiteside och Lynam, 2001). Ett standardiserat, icke-verbalt mått på mental förmåga administrerades också (Ravens 12-post Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010).

Vid den andra och tredje sessionen anlände deltagarna på morgonen och fick antingen 2.5 mg haloperidol eller placebo (läkemedel och placebo gick inte att särskilja). En dos på 2.5 mg haloperidol valdes för att vara större än den som gavs i en tidigare studie där inkonsekventa läkemedelseffekter observerades (2 mg; Frank och O'Reilly, 2006), men mindre än det som används i andra beteendestudier där signifikanta negativa effekter av haloperidol på humör eller påverkan upptäcktes (3 mg; Zack och Poulos, 2007; Liem-Moolenaar et al., 2010). Testningen påbörjades 2.5 timmar efter intag av tabletten för att tillåta läkemedlets plasmanivåer att nå maximal koncentration (Midha et al., 1989; Nordström et al., 1992).

Efter denna upptagningsperiod genomförde deltagarna VAS-mätningar av humör, påverkan, potentiella fysiska biverkningar och kunskap om läkemedlet/placebomanipulationen. Addiction Research Center Inventory of psychoactive drug effects (ARCI; Martin et al., 1971) administrerades också, eftersom detta tidigare har visat sig vara känsligt för haloperidol (Ramaekers et al., 1999). Deltagarna fyllde vidare i 1 av 2 likvärdiga former av bokstavssiffrig substitutionstest (LDST; van der Elst et al., 2006), ett enkelt penna-och-papperstest av allmän psykomotorisk och kognitiv prestation. Arteriell hjärtfrekvens och blodtryck övervakades före och efter administrering av läkemedel.

Den sensationssökande uppgiften var som beskrivits för studie 1. För denna studie genomförde deltagarna ytterligare en uppsättning VAS-betyg i slutet av uppgiften för att testa inlärning av CS+/CS- (MES-associerade vs icke-MES-associerade) händelser . För varje CS bedömde deltagarna hur starkt de trodde att valet av den stimulansen hade associerats med chansen att få elektrisk stimulering ("ingen chans att stöta" till "chans för stöt"). Den individualiserade upparbetningsproceduren upprepades vid varje session för att säkerställa att subjektiv intensitet (i motsats till faktisk strömamplitud) matchades över sessioner. Läkemedels-/placebobeställning motsvarades mellan försökspersonerna, med en minsta 1-veckas tvättperiod mellan de 2 testsessionerna (medeltiden mellan besöken var 18 dagar).

Analys

Beräkningsmodelleringsanalys av den sensationssökande uppgiften var som beskrivits för studie 1. En ANOVA med upprepade mätningar med läkemedlets inom-subjektsfaktor (haloperidol vs placebo) och mellan-subjektsfaktorn av läkemedelsordning (första mot andra testsessionen) ) användes för att analysera nyckelberoende variabler från testsessionsdata. Specifikt var dessa deltagarbestämd strömamplitud, modelleringsparametrar som beskrev MES-värde (θ) och valstokasticitet (β), medelvals-RT och individuell RT-effekt (median-RT)CS + – median RTCS-). Alla rapporterade enkla effektanalyser är via parvis jämförelse med Bonferroni-justeringen för flera jämförelser.

Mått på allmänna och subjektiva läkemedelseffekter (VAS, ARCI, LDST-poäng och kardiovaskulära mått) jämfördes mellan testsessioner via ett parprov t tester. En deltagare kunde inte närvara vid en sista testsession och därför exkluderades hans data från analysen. En annan deltagare lyckades inte nå prestanda på kriterienivå i förvärvsstadiet av uppgiften på båda testsessionerna, och därför exkluderades även hans data, vilket gav ett slutligt n på 28.

Alla statistiska analyser utfördes i SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), förutom beräkningsmodelleringsanalysen, som implementerades i Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

RESULTAT

Baslinjeberoende effekter av Haloperidol på beteendekänslosökande

Huvudfynden i studie 1 replikerades i baslinjesessionsdata från vårt andra urval av deltagare (signifikanta samband i förväntade riktningar mellan θ-värden och både individuell RT-effekt och självrapporterad sensationssökning) (Kompletterande figur 1). En överensstämmelseanalys mellan data från baslinje- och placebosessioner indikerade också en rimlig till god tillförlitlighet för uppskattningar av θ-värde över sessioner (se Kompletterande information), vilket stöder giltigheten av vår användning av en design med upprepade åtgärder.

När man överväger data från de 2 testsessionerna (läkemedel/placebo) valde deltagarna återigen den chockassocierade stimulansen (CS+) signifikant oftare på högre poäng än lika poäng, och lika jämfört med lägre poäng, på båda placebo och drogsessioner (huvudeffekt av försökstyp; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; skillnad mellan typer alla P<.001; medelvalet (± SD) för placebo var 0.806±0.19, 0.398±0.17 respektive 0.126±0.13 för dessa försökstyper, medan det för haloperidol var 0.744±0.19, 0.399±0.15 och 0.158±0.15.

Det fanns inga signifikanta övergripande effekter av haloperidolbehandling på strömamplitud, poängvärde tilldelat MES (θ), valstokasticitet (β), medel-RT eller relativ RT för MES vs icke-MES-associerade stimuli (alla P>.1). Läkemedelsordning (aktiv beredning vid första kontra andra testsession) var inte en signifikant faktor mellan försökspersoner för någon av de beroende variablerna (P>.1), och det fanns ingen övergripande interaktion mellan läkemedel och läkemedel (P>.1). Därför kasserades läkemedelsordern från modellen för efterföljande analyser för att maximera känsligheten.

Det starka sambandet mellan det poängvärde som deltagarna tilldelade mottagandet av MES och det relativa valet RT för MES-associerade kontra icke-MES-associerade stimuli som observerades i studie 1 replikerades i det andra provet under placeboförhållanden (r= -0.602, P=.001), men, intressant nog, inte under haloperidol (r= -0.199, P>.1) (Figur 4A).

Figur 4. 

Effekter av haloperidol på värdet som tilldelas intensiv sensorisk stimulering. (A) I ett andra urval av friska frivilliga var värdet som tilldelats intensiv sensorisk stimulering (mild elektrisk stimulering [MES]) signifikant relaterat till relativ valreaktionstid (RT) för MES kontra icke-MES-associerade stimuli på placebo (r= -0.602, P=.001), men inte under haloperidol (P>.1; signifikant minskning av regressionskoefficienten, P<.05). Streckade linjer indikerar 95 % konfidensintervall. (B) Om försökspersonerna delades in i de som närmade sig (visade snabbare relativa RTs mot, n=8) och de som undvek (visade långsammare relativa RTs mot, n=20) möjligheten till den intensiva sensoriska stimuleringen under placebo, fanns det en signifikant interaktion mellan sensationssökande grupp och effekt av läkemedel (P<.01). Haloperidol minskade det ekonomiska värdet som tilldelas MES endast hos de deltagare som uppvisade närmande reaktioner mot MES-associerade stimuli under normala förhållanden (högsensationssökande [HSS]; cf lågsensationssökande [LSS]). Felstaplar representerar SEM. **P=.01, ns P>.10, läkemedel vs placebo. n=28.

En posthoc analys visade att det verkligen fanns en betydande försvagning av detta förhållande under haloperidol (Fisher r-Till-Z transformerat Pearson-Filon-test för minskning av korrelationskoefficient; Z= -1.735, P=.041, 1-svansad; Raghunathan et al., 1996). Således verkade haloperidolbehandling avskaffa effekten av att undvika tillvägagångssätt med avseende på relativ preferens för den intensiva sensoriska stimulansen. På samma sätt, även om självrapporterad sensationssökande poäng var signifikant och selektivt positivt korrelerad med MES-värdet (θ) på placebo (r= 0.391, P=.040; alla andra UPPS-impulsivitetssubskalepoäng som inte är relaterade till MES-preferensen, P>.1), var detta inte fallet under haloperidol (r= -0.127, P>.1; Steigers Z för signifikant skillnad i korrelationskoefficient mellan läkemedelstillstånd=2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Baserat på ovanstående fynd, i kombination med vår tidigare observation att effekterna av ett D2-ergiskt läkemedel kan bero på sensationssökning vid baslinjen (Norbury et al., 2013), genomfördes en ytterligare analys för att kontrollera efter baslinjeberoende läkemedelseffekter som kan ha maskerats i analysen på gruppnivå. För att upptäcka vad som drev dämpningen av RT-effekten under läkemedel grupperades deltagarna efter om de visade betingat tillvägagångssätt (snabbad RT till CS+ vs CS-stimuli, dvs individuell RT-effekt <0, N=8) eller betingad suppression ( bromsade RT till CS+ vs CS-stimuli, dvs individuell RT-effekt >0, n=20) av deras svar mot den intensiva sensoriska stimuleringen under placeboförhållanden.

När detta tillvägagångssätt eller undvika gruppering lades till modellen som en mellan-subjektsfaktor, fanns det en signifikant interaktion mellan läkemedelsbehandling och grupp på värde tilldelas MES (signifikant läkemedel*gruppinteraktion på θ-värde; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interaktion på β-värde P>.1). Enkel effektanalys avslöjade en signifikant minskning av MES-värdet i tillvägagångsgruppen för haloperidol kontra placebo (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). Däremot fanns det ingen effekt av läkemedel på MES-värdet i undvikandegruppen (P>.1) (Figur 4B). Således verkade haloperidol selektivt dämpa MES-värdet hos individer som uppvisade närmande beteende mot den intensiva sensoriska stimulansen under baslinjeförhållanden.

Tillvägagångssätt och undvika grupper skilde sig inte i ålder, vikt, uppskattad IQ eller självbestämd strömintensitet (oberoende prover t tester, alla P>.1), men skilde sig i UPPS sensationssökande poäng (t 26= 2.261, P=.032, signifikant högre medelpoäng i tillvägagångsgruppen; 40.9±8.1 vs 32.9±8.5). På samma sätt som i studie 1 visade mediantester med oberoende urval att individer i tillvägagångsgruppen rökte signifikant fler cigaretter per vecka än gruppen som undviker (Fishers). P=.022) och visade en icke-signifikant trend mot ökad alkoholkonsumtion per vecka (P=.096; genomsnittliga cigaretter per vecka 20±25 vs 3.9±13; medeldrycker per vecka 12±13 vs 3.5±3.9).

Effekten av haloperidol på θ-värdet (skillnad i värde mellan läkemedels- och placebosessioner) var inte relaterad till ålder, vikt, uppskattad IQ, läkemedelseffekt på allmänt humör eller vakenhet VAS-värden, läkemedelseffekt på ARCI-skalorna för sedering eller dysfori, eller läkemedelseffekt på allmän psykomotorisk funktion (LDST-poäng; alla P>.1). Det fanns heller inget signifikant samband mellan effekten av drogen på θ-värdet och antalet alkoholhaltiga drycker som konsumerades eller rökta cigaretter under en genomsnittlig vecka (Spearmans ρ<0.25, P>.1). Försökspersoner som hade/inte hade (n=10 vs n =18) (Tabell 1) ägnat sig åt någon annan droganvändning än alkohol eller tobak under de senaste 12 månaderna skilde sig inte åt i effekten av haloperidol på θ-värdet (oberoende prover t test, P>.1).

Subjektiva och allmänna psykomotoriska läkemedelseffekter

Ovanstående fynd kunde inte förklaras av generiska effekter av läkemedelsbehandling. Totalt sett fanns det inga signifikanta effekter av haloperidol på VAS-värderingar av humör, påverkan eller potentiella fysiska biverkningar (16 skalor, alla P>.1) (för detaljer, se Kompletterande tabell 1). Det fanns inte heller någon effekt av haloperidol på någon ARCI-subskalepoäng (MBG-eufori, PCAG-sedation, LSD-dysforiska och psykotomimetiska effekter, BG- och A-stimulantliknande effektskalor, alla P>.1) eller kardiovaskulära mätningar (blodtryck och hjärtfrekvens, P>.1). Det fanns ingen effekt av läkemedelsbehandling på deltagarnas betyg om huruvida de trodde att de var på läkemedels- eller placebosessionen (P>.1). Slutligen fanns det ingen effekt av haloperidol på allmän psykomotorisk funktion, indexerad av LDST-prestanda (P>.1).

Effekter av droger på lärande

Slutligen undersökte vi hypotesen att de observerade effekterna av haloperidol kan bero på skillnader i inlärning mellan läkemedels- och placebosessioner. Vi fann ingen effekt av haloperidol på antalet försök som krävs för att uppnå kriterieprestanda i den första fasen av uppgiften (P>.1). Deltagarnas medelvärde för "chockkunskap" för CS+ och CS-stimuli (betyg på ett VAS som sträcker sig från risk för chock [+300] till ingen chans för chock [-300]) infördes i en modell med upprepade mätningar med behandlar faktorer av läkemedel (haloperidol vs placebo) och CS-typ (CS+ vs CS-), vilket avslöjar en signifikant huvudeffekt av CS-typ (F1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; medelvärde [± SEM] för CS+-stimuli 146±18.2, medelvärde för CS-stimuli -150±19.1), men ingen effekt av läkemedelsbehandling (P>.1) eller interaktion av läkemedel*CS-typ (P>.1) om explicit kunskap om MES-föreningar. När tillvägagångssätt vs undvika grupp lades till modellen som en mellan-subjektsfaktor, fanns det ingen skillnad mellan grupperna i effekten av läkemedel på chockkunskapsvärderingar (drog*grupp, P>.1), eller effekten av läkemedel beroende på CS-typ (läkemedel*CS-typ*grupp, P=.09).

Diskussion

Vi undersökte hur möjligheten att uppleva en intensiv sensorisk stimulans (MES) påverkade beteendet under en enkel ekonomisk beslutsfattande uppgift, och därefter hur detta beteendeindex för sensationssökande påverkades av D2-dopaminreceptorantagonisten haloperidol. Oslumpmässigt val av stimuli förknippade med intensiv taktil stimulering skedde på ett tillförlitligt sätt hos vissa deltagare, även när detta val innebar uppoffring av monetär vinst. Detta fynd överensstämmer med den intensiva sensoriska stimuleringen som anses vara aptitlig hos dessa individer. Som stöd för denna tolkning hade deltagare som valde en större andel av MES-associerade stimuli högre självrapporterade sensationssökande poäng, ökade sina "gillande" betyg för dessa stimuli efter införandet av MESs, och tilldelade ett positivt ekonomiskt värde till möjligheten att få den ytterligare sensoriska stimuleringen i en väl passande beräkningsmodell för uppgiftsutförande.

Viktigt är att det fanns ett mycket signifikant samband mellan preferensen för den intensiva sensoriska stimulansen och val-RTs, i överensstämmelse med uppfattningen att MES hade motiverande betydelse för deltagarna. I båda proverna visade deltagare som valde en större andel MES-associerade stimuli en relativ snabbare reaktion när de valde dessa stimuli, med motsatt effekt observerad hos personer som tenderade att undvika dem. I samband med tidigare observationer att individer i allmänhet visar snabba svarstider för aptitretande stimuli men är långsammare att närma sig aversiva stimuli (Crockett et al., 2009; Wright et al., 2012), antyder detta att möjligheten till intensiv sensorisk stimulering påverkade deltagarnas val via en tillvägagångssätt-undvikande-liknande mekanism.

Kritiskt sett var denna effekt inte uppenbar under påverkan av en D2-receptorantagonist. Detta berodde på en selektiv minskning av det ekonomiska värdet som tilldelats mottagandet av den intensiva sensoriska stimulansen hos deltagare som uppvisade minskade relativa RTs mot (eller visade tillvägagångssätt reaktioner på) MES under placeboförhållanden (beteendemässiga högsensationssökande).

Resultaten som presenteras här är i linje med en bredare bakgrund av bevis från både människor och djur som relaterar sökandet efter egenskapssensation till variation i dopaminerg neurotransmission, särskilt i striatala regioner (Hamidovic et al., 2009; Olsen och Winder, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury et al., 2013). En kombination av bevis från genetiska och PET-radioligandförskjutningsstudier tyder på att individer med högre sensationssökande personlighet kan ha både högre endogena dopaminnivåer och större dopaminerga svar på signaler om kommande belöning i striatum (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan et al., 2011). Enligt en inflytelserik modell av dopamins roll i striatal funktion (Frank, 2005), i normalt tillstånd kan detta bidra till ökad hämning av "NoGo" (action inhibition) pathway-neuroner via ökad stimulering av hämmande postsynaptiska D2-receptorer. Detta i sin tur skulle resultera i större total thalamisk disinhibition eller "Go"-bias (gynna aktionsuttryck) hos personer med hög sensation, särskilt i närvaro av belöningssignaler.

Haloperidol är en tyst D2-receptorantagonist (blockerar endogen dopaminsignalering via D2-receptorer; Cosi et al., 2006), och D2-antagonister har tidigare visat sig preferentiellt påverka striatal funktion (Kuroki et al., 1999; Honey et al., 2003). Därför är det möjligt att under haloperidol kan svaren från personer som söker högre sensation normaliseras (ökning i likhet med personer som söker lägre sensation) genom att tillåta ökad NoGo-vägproduktion. Detta skulle förklara vårt fynd av en selektiv minskning av aptitretande reaktioner på den intensiva sensoriska stimuleringen hos individer som söker högre sensation (tillvägagångsgrupp).

Vårt fynd av en signifikant effekt av haloperidol på valet, i avsaknad av någon påverkan på inlärningen, överensstämmer med nyare arbeten som tyder på att D2-antagonister kan ha starka effekter på valet av givande-förutsägande stimuli samtidigt som de lämnar inlärningen intakt (Eisenegger et al., 2014). Det är dock viktigt att notera att den förmodade mekanismen som föreslås ovan antar en övervägande postsynaptisk effekt av haloperidol (Frank och O'Reilly, 2006). Trots vårt försök att säkerställa signifikant postsynaptisk receptorbindning genom användning av en större dos än den tidigare citerade studien (där blandade pre- och postsynaptiska D2-ergiska effekter ansågs observeras), kan vi inte ge några direkta bevis för detta. Vidare är slutsatser om de hjärnregioner som är involverade i våra fynd spekulativa och skulle behöva testas i ytterligare arbete, till exempel med funktionell avbildning.

Studierna som presenteras här har vissa begränsningar. För det första, eftersom sensationssökande beteenden i den verkliga världen kan ta många olika former, kan det verka förvånande att användningen av en enda, taktil sensorisk stimulans (MES) kan tillräckligt fånga sensationssökande beteende hos alla individer. Våra fynd överensstämmer dock med en tidigare studie som rapporterar distinkta fysiologiska svarsprofiler på elektriska stötar hos låga och höga självrapporterade sensationssökande (De Pascalis et al., 2007). Vi skulle inte försöka hävda att prestation på vår uppgift fångar all sensationssökande personlighet, eftersom detta är ett komplext flerdimensionellt drag, men det kan utnyttja operativt sensationssökande-liknande beteende hos åtminstone en undergrupp av högsensationssökande individer , vilket gör det möjligt för oss att undersöka underliggande neurala mekanismer i laboratoriet (t.ex. med farmakologiska manipulationer). På analogt sätt finns det vissa bevis för att uppenbarligen olika djuroperationer av sensationssökande beteende kan utnyttja åtminstone delvis överlappande neurala kretsar (t.ex. Parkitna et al., 2013).

Av avgörande betydelse, i båda våra studier, visade sig valet av MES-associerade stimuli korrelera selektivt med totala självrapporterade sensationssökande poäng, som undersöker flera klasser av sensationssökande-typ beteenden. Även om dessa samband endast var av måttlig styrka, bör det noteras att dessa fynd ligger i den högre delen av intervallet av de som vanligtvis finns mellan beteendemässiga och frågeformulärmått för impulsivt beteende (Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). Vi hittade också några bevis på större konsumtion av substanser för fritidsaktiviteter bland individer som tilldelade ett positivt värde till möjligheten att uppleva MES, vilket indikerar att uppgiftsutförande kan relatera till verkligt engagemang i sensationssökande beteenden.

För det andra, eftersom vårt läkemedelsfynd är baserat på en signifikant värdeminskning i en (tidigare högre medelvärde) undergrupp, är en alternativ förklaring till våra fynd från Studie 2 att detta helt enkelt representerar en regression till medeleffekten. Men mot denna tolkning fann vi bevis på rättvis till god tillförlitlighet för θ-värden genererade från samma deltagare under flera sessioner av vårt nya paradigm (Kompletterande information).

Vidare är undergrupperingen för studie 2 baserad på individuell skillnad i relativa val RTs snarare än θ-värden i sig (även om de 2 är signifikant korrelerade). Vi använde också vår uppskattning av RT-effekten från den andra eller tredje testsessionen (placebosession) till gruppdeltagare, en strategi som tidigare har argumenterats för att skydda mot regression till medeleffekterna (Barnett et al., 2005). Sammantaget skulle vi hävda att dessa faktorer talar emot en rent trivial effekt av haloperidol på MES-värdet hos tillvägagångssätt eller högsensationssökande individer.

För det tredje, även om haloperidol anses vara en selektiv D2-receptorantagonist (det binder >15 gånger starkare till D2 än D1-receptorer i klonade celler från råtta och människor; Arnt och Skarsfeldt, 1998), har det också visat sig ha blygsam affinitet för α-1 adrenoreceptor och serotonin 2A-receptorn i postmortem mänskliga hjärnor (Richelson och Souder, 2000). Därför kan vi inte vara helt säkra på mekanismen som ligger bakom våra läkemedelseffekter. Eftersom haloperidol tidigare har rapporterats inducera höga nivåer av hjärnans D2-receptorbeläggning vid relativt låga orala doser (60–70 % vid 3 mg och 53–74 % vid 2 mg; Nordström et al., 1992; Kapur et al., 1997), är vi övertygade om att dosen som användes i vår studie (2.5 mg) var tillräcklig för att antagonisera centrala D2-receptorer hos våra deltagare. En annan potentiell begränsning är möjligheten att de beteendeeffekter vi observerade beror på någon generell effekt av haloperidolbehandling, till exempel ökad negativ påverkan hos vissa deltagare. Effekten av läkemedlet på MES-värdet var dock inte relaterat till skillnader i humör, affekt, sedering eller dysfori, eller vårt mått på allmän psykomotorisk funktion mellan läkemedels- och placebosessioner.

Sammanfattningsvis verkar det nya paradigm som introduceras här utnyttja en dimension av vilja att själv administrera intensiv och ovanlig sensorisk stimulering, tillsammans med tillhörande beteendeupplivande. För deltagare som väljer att närma sig snarare än att undvika denna typ av stimulering, föreslår vi att det i sig är givande och att, i likhet med analoga fynd från djurlitteraturen, involverar detta aptitliga svar D2-receptorns dopaminsystem. Dessa fynd kan underlätta undersökningen av olika psykopatologier för vilka mer extrema sensationssökande poäng utgör en sårbarhetsfaktor.

Räntebesked

JPR är konsult för Cambridge Cognition och har deltagit som betald talare i en medierådgivning för Lundbeck. Alla andra författare har inga ekonomiska intressen att avslöja.

Tack

Detta arbete stöddes av Wellcome Trust (pris 098282 till MH) och UK Medical Research Council.

Detta är en Open Access-artikel som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), vilket tillåter obegränsad återanvändning, distribution och reproduktion i något medium, förutsatt att det ursprungliga arbetet är korrekt citerat.

Referensprojekt

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Har nya antipsykotika liknande farmakologiska egenskaper? En genomgång av bevisen. Neuropsychopharmacology 18: 63-101.

  2. ↵
    1.  
    2. Ball SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Sensationssökande, drogmissbruk och psykopatologi hos behandlingssökande och kokainmissbrukare i samhället. J Consult 62: 1053-1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psykobiologi av nyhetssökning och drogsökande beteende. Behav Brain Res 77: 23-43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regression till medelvärdet: vad det är och hur man hanterar det. Int J Epidemiol 34: 215-220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Stämpel JA

    (2009) HR/LR-modellen: ytterligare bevis som en djurmodell för sensationssökande. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145-1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor VI

    (1985) Samtidig användning av cigaretter, alkohol och kaffe hos friska män och kvinnor som lever i samhället. Health Psychol 4: 323-335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Partiella agonistegenskaper hos antipsykotika SSR181507, aripiprazol och bifeprunox vid dopamin D2-receptorer: G-proteinaktivering och prolaktinfrisättning. Eur J Pharmacol 535: 135-144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Att förena serotonins roll i beteendehämning och aversion: akut tryptofanutarmning avskaffar straffinducerad hämning hos människor. J Neurosci 29: 11993-11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neuroticism-ångest, impulsiv-sensationssökande och autonoma svar på somatosensoriska stimuli. Int J Psychophysiol 63: 16-24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Roll av dopamin D2-receptorer i mänsklig förstärkningsinlärning. Neuropsychopharmacology 39: 2366-2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dynamisk dopaminmodulering i basalganglierna: en neuroberäkningsredovisning av kognitiva underskott i medicinsk och icke-medicinerad Parkinsonism. J Cogn Neurosci 17: 51-72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) En mekanistisk redogörelse för striatal dopaminfunktion i mänsklig kognition: psykofarmakologiska studier med kabergolin och haloperidol. Behav Neurosci 120: 497-517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Inverterad U-formad korrelation mellan dopaminreceptortillgänglighet i striatum och sensationssökande. Proc Natl Acad Sci 107: 3870-3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Grå JM
    3. Wilson MA

    (2007) En detaljerad analys av tillförlitligheten och giltigheten av sensationssökningsskalan i ett brittiskt urval. Personlig individuell skillnad 42: 641-651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Utvärdering av genetisk variabilitet i dopaminreceptorn D2 i relation till beteendehämning och impulsivitet/sensationssökning: en explorativ studie med d-amfetamin hos friska deltagare. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374-383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. Young SN
    4. Pihl RO

    (1995) Bedömning av mått på impulsivitet hos friska manliga frivilliga. Personlig individuell skillnad 19: 927-935.

  17. ↵
    1.  
    2. Älskling GD
    3. Suckling J
    4. Zelaya F
    5. Lång C
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Brown J
    12. Bullmore ET

    (2003) Dopaminerga läkemedelseffekter på fysiologisk anslutning i ett mänskligt kortiko-striato-talamiskt system. Hjärna 126: 1767-1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Dopaminbelöningskretsar: två projektionssystem från den ventrala mitthjärnan till nucleus accumbens-doft tuberkelkomplex. Brain Res Rev 56: 27-78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Beteendeendofenotyper av drogberoende: etiologiska insikter från neuroimagingstudier. Neuro 76, del B:487–497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) Förhållandet mellan D2-receptorbeläggning och plasmanivåer på lågdos oral haloperidol: en PET-studie. Psykofarmakologi (Berl) 131: 148-152.

  21. ↵
    1.  
    2. Kung KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Samtidig förekomst av sexuella riskbeteenden och droganvändning över växande vuxen ålder: bevis för associationer på stats- och egenskapsnivå. Addiction 107: 1288-1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) En multivariat genetisk analys av sensationssökande. Behav Genet 25: 349-356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Effekter av antipsykotiska läkemedel på extracellulära dopaminnivåer i råttas mediala prefrontala cortex och nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 288: 774-781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Skillnader i de fem stora personlighetsdragen mellan alkohol- och blandmissbrukare: konsekvenser för behandling i det terapeutiska samhället. Int J ment Health Addict 11: 682-692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Grå FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Psykomotoriska och kognitiva effekter av en enstaka oral dos av talnetant (SB223412) hos friska frivilliga jämfört med placebo eller haloperidol. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73-82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Fysiologiska, subjektiva och beteendemässiga effekter av amfetamin, metamfetamin, efedrin, fenmetrazin och metylfenidat hos människa. Clin Pharmacol Ther 12: 245-258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Variation mellan individer i farmakokinetiken för haloperidol och reducerat haloperidol. J Clin Psychopharmacol 9: 98-104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Mått på impulsivitet hos cigarettrökare och icke-rökare. Psykofarmakologi (Berl) 146: 455-464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Dopamin modulerar risktagande som en funktion av baslinjens sensationssökande egenskaper. J Neurosci 33: 12982-12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Tidsförlopp för D2-dopaminreceptorockupation undersökt av PET efter orala enstaka doser av haloperidol. Psykofarmakologi (Berl) 106: 433-438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009) Operant sensationssökning engagerar liknande neurala substrat som operant läkemedelssökning hos C57-möss. Neuropsychopharmacology 34: 1685-1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Läs AJ
    10. Piccini P

    (2011) Cue-inducerad striatal dopaminfrisättning i Parkinsons sjukdomsassocierade impulsiva-kompulsiva beteenden. Hjärna 134: 969-978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Nyhetssökande beteenden och eskaleringen av alkoholdrickande efter abstinens hos möss kontrolleras av metabotropisk glutamatreceptor 5 på neuroner som uttrycker dopamin D1-receptorer. Biolpsykiatri 73: 263-270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Instrumentell konditionering. I: Djurens lärande och kognition: en introduktion. 2:a upplagan. Hove, East Sussex: Psychology Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Joseph JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Prefrontal cortex och drogmissbrukssårbarhet: Översättning till förebyggande och behandlingsinsatser. Brain Res Rev 65: 124-149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Jämföra korrelerade men icke-överlappande korrelationer. Psychol Metoder 1: 178-183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Psykomotoriska, kognitiva, extrapyramidala och affektiva funktioner hos friska frivilliga under behandling med ett atypiskt (amisulprid) och ett klassiskt (haloperidol) antipsykotiskt medel. J Clin Psychopharmacol 19: 209-221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Könsskillnader i amfetamininducerad förskjutning av [18F]Fallypride i striatala och extrastriatala regioner: en PET-studie. Am J Psykiatri 163: 1639-1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Bindning av antipsykotiska läkemedel till mänskliga hjärnreceptorer: fokus på nyare generationens föreningar. Life Sci 68: 29-39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) En roll för mesencefalisk dopamin i aktivering: kommentar till Berridge (2006). Psykofarmakologi (Berl) 191: 433-437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) En översikt av beteendemässiga och biologiska korrelat av sensationssökande. J Res Personal 38: 256-279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Amfetaminadministration i det ventrala striatumet underlättar beteendeinteraktion med obetingade visuella signaler hos råttor. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) En skala för bedömning av hedonisk ton Snaith-Hamilton Pleasure Scale. Br J Psykiatri 167: 99-103.

  44. ↵
    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) The state-trait anxiety inventory: test manual for form X. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Bör personlighetsdrag beaktas när man förfinar behandlingsprogram för missbruk av droger? Drug Alcohol Rev 26: 17-23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Tester för att jämföra element i en korrelationsmatris. Psychol Bull 87: 245-251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Genetisk analys av sensationssökande med en utökad tvillingdesign. Behav Genet 36: 229-237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) Metaanalys av genomomfattande associationsstudier identifierar vanliga varianter i CTNNA2 associerade med spänningssökande. Transl Psychiatry 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) The Letter Digit Substitution Test. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998-1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Femfaktormodellen och impulsivitet: att använda en strukturell personlighetsmodell för att förstå impulsivitet. Personlig individuell skillnad 30: 669-689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Användbarheten av råttmodeller av impulsivitet för att utveckla farmakoterapier för störningar i impulskontroll. Br J Pharmacol 164: 1301-1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Tillvägagångssätt–undvikande processer bidrar till dissocierbara effekter av risk och förlust på valet. J Neurosci 32: 7009-7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) En D2-antagonist förstärker de givande och initierande effekterna av en hasardspelsepisod hos patologiska spelare. Neuropsychopharmacology 32: 1678-1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) Sensationssökandets psykofysiologi. J Pers 58: 313-345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Beteendeuttryck och biosociala baser för sensationssökande. Cambridge University Press.

Visa abstrakt