Dopamin Reglera Approach-Undvikande i Mänsklig Sensation-Söka (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. April 2015 9. pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

Abstrakt

Bakgrund: Sensationssökning är ett drag som utgör en viktig sårbarhetsfaktor för en rad psykopatologier med hög social kostnad. Dock förstås lite om de mekanismer som ligger till grund för motivation för intensiva sensoriska upplevelser eller deras neurofarmakologiska modulering hos människor.

Metoder: Här utvärderar vi först ett nytt paradigm för att undersöka sensationssökande hos människor. Detta test sondrar i vilken utsträckning deltagarna väljer att antingen förhindra eller självstyra en intensiv taktil stimulans (mild elektrisk stimulering) ortogonal för prestanda på en enkel ekonomisk beslutsfattande uppgift. Därefter undersöker vi i en annan uppsättning deltagare om detta beteende är känsligt för manipulation av dopamin D2-receptorer med hjälp av en placebo-kontrollerad, dubbelblind design inom en individ.

Resultat: I båda proverna valde individer med högre självrapporterad sensationssökning en större andel milda elektriska stimulansrelaterade stimuli, även när detta innebar offer av monetär vinst. Beräkningsmodelleringsanalysen bestämde att personer som tilldelade ett ytterligare positivt ekonomiskt värde till milda elektriska stimulansrelaterade stimuli uppvisade snabb respons när de valde dessa stimuli. Däremot uppvisade de som tilldelade ett negativt värde långsamma svar. Dessa fynd stämmer överens med involvering av lågnivå-, approach-avoidance-processer. Vidare minskade D2-antagonisten haloperidol selektivt det extra ekonomiska värdet som tilldelades milda elektriska stimulans-associerade stimuli hos individer som visade angreppsreaktioner på dessa stimuli under normala förhållanden (beteendehöga sensationssökande).

Slutsatser: Dessa fynd ger det första direkta beviset på sensationssökande beteende som drivs av en approach-avoidance-liknande mekanism, modulerad av dopamin, hos människor. De utgör en ram för utredning av psykopatologier, för vilka extrema sensationssökande utgör en sårbarhetsfaktor.

Nyckelord:

  • Sensations sökande
  • impulsivitet
  • dopamin
  • D2-antagonist
  • beroende

Beskrivning

Sensationssökning är ett personlighetsdrag som berör motivation för "intensiva, ovanliga och oförutsägbara" sensoriska erfarenheter (Zuckerman, 1994) som utgör en viktig och välkonceptualiserad individuell skillnad (Roberti, 2004). Engagemang i olika typer av sensationssökningstyp (t.ex. rekreationsdrogförbrukning, riskabel körning och sexuellt beteende) covaries över både vuxna och ungdomar (Carmody et al., 1985; King et al., 2012). Dessutom har frågeformulärsbaserade åtgärder av sensationssökande personlighet höga ärftlighetskalkyler (40-60%; Koopmans et al., 1995; Stoel et al., 2006) med rangordningsskillnader i poäng kvarstår stabilt över tid (Terracciano et al., 2011).

Extrema sensationssökande har blivit involverade i en rad psykopatologier med hög social kostnad, inklusive substans- och spelberoendeZuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry et al., 2011). Bland personer med substansanvändning är högre sensationssökande poäng associerat med tidigare ålder av början, ökad användning av polysubstans, svårare funktionsnedsättning och sämre övergripande behandlingsresultat (Ball et al., 1994; Staiger et al., 2007; Lackner et al., 2013). Identifiering av mekanismer som ligger till grund för mänsklig sensationssökning är därför sannolikt av hög klinisk relevans.

Undersökningar av djurmodeller av sensationssökande har medfört variation i striatal dopaminfunktion, särskilt vid D2-typer (D2 / D3 / D4) dopaminreceptorer, för att mediera individuella preferenser för nya eller sensoriska stimuleringsinducerande valmöjligheter (Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shin et al., 2010). Eftersom effekten av striatal dopaminerg överföring anses vara involverad i kraften i tillvägagångssätt beteenden som svar på framträdande stimuli (Ikemoto, 2007; Robbins och Everitt, 2007), föreslår ett teoretiskt konto att kärnbasisen för individuella skillnader i sensationssökande är i differentiell aktivering av dopaminergiska tillvägagångssättnings-mekanismer som svar på nya och intensiva stimuli (Zuckerman, 1990).

I överensstämmelse med denna uppfattning har genetiska och PET-bevis inneburit skillnader i funktion vid D2-typ receptorer i individuella skillnader i mänsklig sensationssökning (t.ex. Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Avgörande är dock att brist på beteendeparadigm som är analoga med dem i den prekliniska litteraturen har inneburit att det inte har varit möjligt att testa hypotesen om förekomst-undvikande direkt hos människor. Ett sådant tillvägagångssätt har tidigare visat sig vara väldigt fruktbart med avseende på andra impulsivitetsfaktorer (Winstanley, 2011; Jupp och Dalley, 2014).

Här testade vi först en ny instrumental uppgift för mänskligt sensationssökande-liknande beteende som innebar möjligheten att själv administrera mild (men smärtsam) elektrisk stimulering (MES) under utförandet av en ekonomisk beslutsuppgift. Denna uppgift utformades för att vara analog med ett nyligen operant sensationssökande paradigm utvecklat för gnagare (Olsen och Winder, 2009). Vi använde därefter en inhemsk design för att undersöka effekterna av D2 dopaminreceptorantagonisten haloperidol på uppgiftens prestanda i ett annat urval av friska frivilliga. Vi förutspådde att: (1) individer med hög känsla av sensationssökning skulle ge ett positivt ekonomiskt värde möjligheten att uppleva en sådan "intensiv och ovanlig" sensorisk stimulans; (2) skulle denna preferens reflekteras i en tillvägagångssliknande, snabbare relativ responstid för dessa stimuli; och (3) skulle sådana "behavioral sensation-seeking" störas av antagonism vid D2-receptorer beroende på baslinjens sensationssökande prestanda (Norbury et al., 2013).

Studera xnumx

Metoder

Deltagare

Fyrtiofem friska deltagare (28 female), medelåldern 24.3 (SD 3.55), rekryterades via internetannonser (för vidare demografisk information, se Tabell 1). Denna provstorlek valdes för att vi skulle kunna upptäcka ett förhållande mellan måttlig styrka mellan uppgiftens prestanda och självrapporterade sensationssökande egenskaper på grundval av tidigare upptäckter att korrelationer mellan beteendemässiga och frågeformulärsåtgärder av andra aspekter av impulsiv beteende är blygsamma i styrka ( korrelationskoefficienter upp till 0.40, t.ex. Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). En a priori-effektberäkning bestämde att en provstorlek av 44 skulle vara nödvändig för att detektera en korrelationskoefficient för 0.40 vid en konventionell effekt av 80% och alfa av 0.05. Uteslutningskriterier bestod av någon aktuell eller tidigare neurologisk eller psykisk sjukdom eller huvudskada. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke och studien godkändes av Högskolan i London, etikkommittén.

Tabell 1. 

Demografisk information för deltagare

  Studera xnumx Studera xnumx
n (hon) 45 (28) 28 (0)
Ålder (år) 24.3 (3.55) 22.3 (2.74)
År av utbildning 16.1 (3.1)  -
Ravens 12-APM-poäng  - 9.1 (2.5)
SSS-VR totalpoäng (intervall) 261 (46) (162-352)  -
UPPS SS-poäng (intervall)  - 23.2 (5.8) (18-47)
Alkohol (drycker per vecka) 3.7 (4.5) 5.9 (8.7)
Tobak (cigaretter per vecka) 4.1 (10.2) 8.4 (18.3)
Annan användning av narkotika (n)
 Ingen 30 18
 Marijuana (någonsin) 8 5
 Marijuana (regelbundet) 5 1
 Stimulerande användning (någonsin) 2 4
Spelbeteende (n)
 Aldrig 39 17
 Flera gånger per år 5 3
 Flera gånger per månad 1 7
 Varje vecka eller mer 0 1
  • Förkortningar: Raven's 12-APM = Raven's Advanced Progressive Matrices icke-verbalt IQ-test (12-item version); SSS-VR, Sensation-Seeking Scale version V (reviderad); UPPS SS, UPPS impulsivitetsskala sensationssökande subscale-poäng.

  • Andra demografiska poäng refererar till beteende under de senaste 12-månaderna. Om inget annat anges, representerar siffror medelvärdet (SD) för varje grupp.

Sensation-Seeking Task

Deltagarna slutförde en ny sensationssökande uppgift som syftar till att undersöka det exakta ekonomiska värdet (positivt eller negativt) de tilldelade möjligheten att få en "intensiv" sensorisk stimulans (MES). I den första delen av uppgiften (förvärvsfasen) lärde de sig helt enkelt de punktvärden som är förknippade med olika olika abstrakta visuella stimuli (konditionerade stimuli [CSs]). Åtta olika fraktaler användes som CS, med 2 av dem tilldelade till var och en av 4 möjliga punktvärden (25, 50, 75 eller 100-poäng). I varje försök presenterades fraktaler som par, begränsade till att bestå av antingen intilliggande eller lika värde-stimuli, vilket gav 10 olika provtyper (Figur 1).

Figur 1. 

Sensationssökande uppgift. I den första delen av uppgiften (förvärvsfasen) presenterades deltagarna med en serie tvångsvalbeslut mellan par av abstrakta fraktalbilder. Det fanns 8 olika fraktal stimuli (konditionerade stimuli [CSs]) med 2 olika CS: er som tilldelas varje 4 möjliga punktvärden (25, 50, 75 eller 100 poäng, med vilket valmöjlighet en särskild fraktal representerades randomiserad för varje deltagare). Valpar var begränsade till att bestå av antingen intilliggande eller lika poängvärdesstimuli, vilket gav 10-provtyper. Uppköpsfasen av uppgiften fortsatte för ett minimum av 80-försök tills deltagarna nådde en kriterionsnivå av prestanda, ≥80% högre poängvärdesval under de senaste 10-försöken där ett högre valvärdeval var möjligt. Efter det att detta lärande steg slutfördes, gick deltagarna fram till den andra delen av uppgiften (testfas). För testfasen instruerades deltagarna att alla stimuli var förknippade med samma poängvärde som tidigare men att några av stimulina nu var associerade med chansen att få en mild elektrisk stimulans (MES) till sin icke-dominerande hand (storleken på MES var individuellt kalibrerad för att vara "stimulerande men inte smärtsam" innan uppgiften startades). Specifikt blev hälften av stimuli betecknad som CS + s (chans för MES) och de andra halva CS-erna (ingen chans för MES) på ett sådant sätt att försök föll i 1 av 3-typer: de där CS + var alternativet lägre poäng, de där CS + var alternativet högre poäng och väsentligen de där CS + och CS-stimuli hade lika poängvärde. För att öka taktilstimulans salighet var mottagandet av den elektriska stimuleringen probabilistisk i både förekomst och timing. Sannolikheten att ta emot det MES-givna valet av en CS + -stimulans var 0.75, med början av MES som inträffade slumpmässigt under ett 2500-ms interstimuleringsintervall (ISI), genom vilket deltagare presenterades med en blank skärm.

Anskaffningsfasen fortsatte för minst 80-försök tills deltagarna nådde en kriterionsnivå av prestanda (valde fraktalen associerad med högre poängvärdet på 80% eller mer av försök där detta var möjligt under de senaste tio försöken). Efter det att detta lärande steg slutfördes, gick deltagarna fram till den andra delen av uppgiften (testfas).

I testfasen blev hälften av valet stimuli dessutom associerad med chansen att få en smärtsam MES till hands. Dessa fraktaler kommer hädanefter att kallas CS + s (för fullständiga detaljer, se Figur 1). De andra fraktalerna var inte associerade med elektrisk stimulering och så kallas CS-. För varje poängvärde blev en av de associerade fraktalerna CS + (chans för MES), medan den andra var CS- (ingen chans för MES). Detta gav 3-provtyper: de där CS + var alternativet lägre poäng, de där CS + var alternativet högre poäng och väsentligen de där CS + och CS-stimuli var lika poängvärde.

Deltagarna fortsatte sålunda att göra val mellan fraktalpar, med den enda skillnaden att nu hälften av valmöjligheterna var förknippade med chansen att ta emot MES, inklusive, viktigare, på försök där båda fraktalerna var av samma poängvärde. Den viktigaste experimentella frågan var huruvida vissa deltagares val skulle vara fördjupade för att välja CS + stimuli när det hade lika poängvärde till eller till och med mindre än CS-. Graden av förspänning i deltagarnas val mot eller bort från CS + stimuli med hänsyn till det relativa poängvärdet av CS + -alternativet möjliggjorde sålunda exakt beräkning av det ekonomiska värdet (positivt eller negativt) varje deltagare tilldelades möjligheten att erhålla ytterligare intensiv sensorisk stimulans (se beräkningsmodellanalys).

Deltagarna fullbordade 100 testfasförsök (10 per provtyp) och fick höra att de skulle få en kontantbonus i slutet som berodde på det totala antalet poäng som uppkommit. För att öka taktilstimulans salighet var kvitto av MES probabilistisk i både förekomst och timing. Sannolikheten att ta emot det MES-givna valet av en CS + -stimulans var 0.75, varvid starten av MES inträffade slumpmässigt under ett inter-stimulusintervall av 2500-ms.

Innan uppgiften initierades bedömde deltagarna sin preferens för var och en av de fraktaler som skulle användas i paradigmet på en datoriserad visuell analog skala (VAS) (allt från "gilla" ogillar). Denna åtgärd upprepades för andra gången efter avslutad förvärvsfas (dvs. efter att ha läst poängvärdet associerat med varje CS) och för tredje gången i slutet av experimentet (dvs. efter införandet av MES). För detaljer om apparater och stimuleringsparametrar som används för att leverera MES, se Kompletterande information.

Designa

Efter samtycke och uppgiftsinstruktioner kalibrerades amplituden för den elektriska stimuleringen individuellt för varje deltagare via en standardiserad upparbetningsförfarande. Specifikt fick deltagarna en serie singulära stimuleringspulser, som startade vid en mycket låg amplitud (0.5 mA, allmänt rapporterad av deltagarna som bara är detekterbara) och ökade gradvis i strömstyrkan tills stimuleringen bedömdes som 6 ur 10 på en VAS allt från 0 (bara detekterbar) till 10 (smärtsamt eller obehagligt), en nivå där deltagarna godkände en beskrivning av känslan som "stimulerande men inte smärtsam". Denna procedur upprepades två gånger för varje deltagare för att säkerställa konsistens.

Deltagarna genomförde även flera självrapporteringsåtgärder: en reviderad åtgärd av Sensation-Seeking Scale version V (Zuckerman, 1994; Grå och Wilson, 2007); ett mått på hedonisk ton, Snaith-Hamilton Anhedonia Scale (Snaith et al., 1995); och egenskapskännetecknet för State-Trait Angst Inventory (Spielberger et al., 1970). De senare 2-åtgärderna inkluderades för att testa möjligheten att individuella skillnader i MES-preferensen kan vara relaterade till ångest eller aktuellt tillstånd (hedonia) snarare än att drivas av sensationssökande personlighet i sig. Demografisk information om år av utbildning, cigarett- och alkoholkonsumtion, användning av fritidsbruk och engagemang i spelrelaterade aktiviteter samlades också in.

Beräkningsmodellanalys

För testfasdata antogs att ett val mellan 2 CS, A och B (där A är CS + stimuli och B är CS-) kan representeras som:

VA= RA+ θ
VB= RB,

där RX är punktvärdet av stimulans X, θ är tilläggsvärdet (i poäng) tilldelat möjligheten att ta emot MES (positiv eller negativ) och VX representerar det totala värdet av varje alternativ.

Denna modell anpassades sedan över alla testfas valdata för varje deltagare via en sigmoidal val (softmax) funktion:

P(välja A) = / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Värdena för de fria parametrarna θ och β (softmax-temperaturparametern, ett mått på valfri stokasticitet) anpassades till data på individ-för-ämnesbasis med användning av logikelikelmaksimering.

Resultat

Individuella skillnader i preferens för ytterligare intensiv sensorisk stimulering

Sammantaget valde deltagarna den MES-associerade stimulansen (CS +) på 20.4% (SD 17.6) av försöken där dessa representerade alternativet lägre poäng, 68.9% (24.8) av försöken där de var alternativet högre poäng och 45.2% (19.9% XNUMX) av försök där CS + och CS-stimuli var lika med poängvärde. Det var en signifikant effekt av provtyp på proportionerligt val av CS + stimuli (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t tester visade att de övergripande deltagarna valde CS + -alternativet betydligt mindre ofta vid lägre poängprov än jämställdhetsprov och betydligt oftare vid högre poängprov än jämställdhetsprov (t 44= -11.997, P<.001; t 44= -8.102, P<.001, respektive).

Det var viktigt att det var stor variation i preferensen för det MES-associerade alternativet på försök där CS + och CS-optioner var lika med poängvärde. Medelaktigt val av CS + stimuli varierade från 7.5% till 92.5% (Figur 2A; relativ CS + -värde av 0). En uppskattning av väsentligt fördjupat val på dessa försök kan göras genom att prova binomialfördelningen; för 40-försök och en alfa av 0.05 är denna tröskel ungefär 26 / 40 (0.65) för signifikant högt val och 13 / 40 (0.35) för betydligt lågt val. Baserat på dessa tröskelvärden valde deltagarna 8 / 45 (eller 18%) en signifikant hög andel CS + -stimuler, det vill säga sökte MES, och 13 / 45 (29%) av deltagarna avsevärt åt CS + -alternativen.

Figur 2. 

Interindividuell variation i uppgiftens prestanda. (A) Individuella psykometriska funktioner för sannolikheten att välja alternativet MES, CS + eller MES-associerad (MES; CS + eller MES-associerad) som en funktion av dess relativa punkter (monetära) värde, som genereras för varje deltagare från valdata över alla provtyper (svarta cirklar indikerar faktiska proportionellt val för varje provtyp). Den vänstra / högra översättningen av varje funktion representerar inflytandet av MES-värde (eller θ) på valet, med gradienten av funktionen bestämd av softmax-temperaturparametern β (ett mått på deltagarnas val av stochasticitet). En vänsterväxling i funktionen speglar en positiv effekt av möjligheten till intensiv taktil stimulering efter val, det vill säga ett större val av de MES-associerade alternativen än vad som förväntas av poängbaserat val ensamt. (B) Värdet en individ som tilldelats möjligheten att ta emot MES (θ) förutspådde starkt sin skillnad i valreaktionstider (RT) till CS + vs CS-stimuli (median RTCS + - Median RTCS-; r = -0.690, P<.001). Möjligheten till extra sensorisk stimulering avtog valet av dessa alternativ för deltagare för vilka det var aversivt (låg proportionellt val av CS +, nederst till höger kvadrant), men sped valet för deltagare för vilka det var aptitligt (högt val av CS +; topp vänster kvadrant, orange skuggning). Svarta streckade linjer indikerar 95% konfidensintervaller. n = 45.

Konsekvent högt val av MES-associerade stimuli observerades i en delmängd av deltagare, även på försöksstyper där CS + var alternativet lägre poängvärde, det vill säga innebar uppoffring av ekonomiskt värde (Figur 2A, relativ CS + -värde av 25).

För att testa om deltagarnas val av MES-associerade stimuli varierade signifikant under uppgiften (dvs. huruvida preferensen förändrades med minskande stimulansnyhet), inleddes testfasförsök i 4-sektioner. En upprepad mätning av ANOVA med tidsfaktorn för individer (4-nivåer) fann inget bevis för en viktig effekt av tidsuppgift på proportionellt val av CS + stimuli över alla ämnen (p> .1). Det övergripande valet av CS + -stimuli var inte heller relaterat till antalet försök som togs för att nå kriterieprestanda eller andelen korrekta svar (högre poängvärde vid försök där detta var möjligt) under förvärvsfasen (P> .1), vilket tyder på att preferens för MES-associerade stimuli inte var associerad med inlärningen av poängvärdena under den första delen av uppgiften. MES-preferens var inte heller relaterad till strömamplituden (P> .1).

Beräkningsmodellanalysen som beskriver värdet (i poäng) som deltagarna tilldelade möjlighet att ta emot MES (θ) gav ett bra redogör för uppgiftens prestanda (för detaljer, se Kompletterande information). Figur 2B visar individuella psykometriska kurvor för sannolikheten att välja MES-associerat alternativ (CS +) som en funktion av dess relativa poäng (monetära) värde, genererat genom att passa modellen till valdata över alla provtyper för varje deltagare.

Förhållande mellan ekonomiskt värde tilldelat möjlighet att ta emot intensiv sensorisk stimulering och reaktionstid för MES vs icke-MES-associerade stimuli

Individuella θ-värden korrelerades starkt negativt med skillnad i valreaktionstid (RT) för CS + vs CS-stimuli (r= -0.690, P<.001) (Figur 2B). Specifikt var deltagare som valde en större andel av MES-associerade stimuli snabbare att välja dessa stimuli (antyder konditionerad tillvägagångssätt). Däremot var deltagare som brukade undvika CS + stimuli långsammare att välja dem (som tyder på konditionerad undertryckning) (Pearce, 1997). Detta var inte en time-on-task-effekt (t ex på grund av en tendens att minska både genomsnittlig RT och valet av CS + under uppgiften) eftersom detta förhållande var starkt signifikant när man övervägde försök från endast den senare halvan av testfasen (första hälften av försöken r= -0.692, andra halvan av försök r= -0.625, båda P<.001).

Förhållande mellan uppgiftsprestanda och självrapporteringsåtgärder

Individuella θ-värden var signifikant positivt relaterade till självrapporterade sensationssökande poäng, så att deltagare som rapporterade högre kännetecken-sökande gav ett större värde till möjlighet att ta emot MES (r= 0.325, P= .043) (Figur 3A).

Figur 3. 

Förhållande mellan arbetsuppgifter och självrapporteringsåtgärder. (A) Total självrapporterad sensationssökande poäng var signifikant positivt relaterad till värdet deltagarna tilldelades möjlighet att få mild elektrisk stimulering (MES) (r= 0.325, P<.05). (B) Det var ett positivt förhållande mellan värdet tilldelat mottagandet av den intensiva sensoriska stimulansen (θ) och den genomsnittliga förändringen i visuell analog skala (VAS) "liking" -värdering av MES-associerade (CS +) stimuli efter införandet av ytterligare elektrisk stimulering (r= 0.368, P<.05). Streckade linjer indikerar 95% konfidensintervaller. n = 45.

Theta-värdet var inte relaterat till ångest, självrapporterad hedonisk ton, nuvarande amplitud eller år av utbildning (alla P> .1). Icke-parametriska tester användes för att relatera uppgiftsprestanda till självrapporterad alkohol- och tobaksanvändning, eftersom dessa data var väsentligt positivt skeva. Medianprover från oberoende prover visade att individer som tilldelade ett positivt värde till möjligheten att ta emot MES (dvs. θ> 0, n = 17) rökt signifikant mer cigaretter per vecka (Fishers P= .006) och visade en obetydlig trend mot att konsumera mer alkoholhaltiga drycker per vecka (P= .098) än individer som tenderade att undvika MES (dvs. θ <0, n = 28) (genomsnittliga cigaretter per vecka 6.7 ​​± 10.4 mot 2.5 ± 9.9; genomsnittliga drycker per vecka 4.2 ± 3.9 mot 3.4 ± 4.9). Det fanns ingen signifikant skillnad i medelvärde θ mellan individer som inte jämförde med (n = 15 vs n = 30) rapporterade någon annan användning av fritidsmedel än alkohol eller tobak under de senaste 12 månaderna t test, P> .1) (Tabell 1). Det var ingen skillnad i medelvärdet θ-värde mellan manliga och kvinnliga deltagare (oberoende prover t test, P> .1).

MES-värdet (θ) var också signifikant positivt relaterat till den genomsnittliga förändringen i VAS "liking" -betyg för CS + stimuli efter införandet av MES (dvs. mellan sessioner 2 och 3; r= 0.368, P=.013) (Figur 3B). Deltagare som tilldelade positiva MES-värden tenderade att öka sin likvärdighetsklassificering av MES-associerade stimuli, medan deltagare med negativa värden tenderade att minska sina betyg.

Värdena för modellparametern indexering valmöjlighet stokasticitet (β; ett mått på hur mycket deltagarnas val påverkades av skillnaden i värde mellan 2-alternativen) var obesläktad med både självrapporterade sensationssökande egenskaper och θ-värden (P> .1), vilket antyder att högre sensationssökande eller MES-sökande individer inte var något mindre värdedrivna i sitt valbeteende än deras motsvarigheter med lägre sensationssökande.

Studera xnumx

Metoder

Deltagare

Deltagare var 30 friska män, medelålder 22.3 (SD 2.74) (Tabell 1). Potentiella effekter av haloperidol hos kvinnliga volontärer som kan vara gravida utesluter användning av läkemedlet hos kvinnor i denna studie. Provstorlek (n = 30) baserades på styrkan hos det MES-värde / RT-effektförhållande vi observerade i Study 1. Det beräknades att ett prov av 29-deltagare skulle göra det möjligt för oss att replikera (och upptäcka effekter av haloperidol på) en sann effektstorlek av r= 0.50 med en effekt av 80% och en alfa av 0.05. Uteslutningskriterier bestod av allvarlig stor sjukdom, aktuell eller historisk händelse av psykisk sjukdom och / eller historia av huvudskada. Alla ämnen gav informerat skriftligt samtycke och studien godkändes av högskolans etikettutskott i London.

Designa

Studien utfördes enligt en dubbelblind, placebokontrollerad design inom ämnet. Vid den första sessionen gav deltagarna informerat samtycke och slutförde sensationssökande uppgiften för att minska effekterna av eventuella övningseffekter på prestanda under de följande 2-sessionerna (under placebo eller drog). De slutförde sedan UPPS-impulsivitetsformuläret (Whiteside och Lynam, 2001), som har abonnenter av sensationssökande och 3 andra faktoranalys-härledda impulsivitetsfasetter. Denna åtgärd valdes för att utvärdera selektiviteten hos förhållandet mellan uppgiftsprestanda och sensationssökning jämfört med andra slags impulsivitet. Den sensationssökande abonnenten av UPPS är huvudsakligen härledd från SSS-V-objekt, och därför får poängen på 2-åtgärderna samordna högt (Whiteside och Lynam, 2001). Ett standardiserat, icke-verbalt mått på mental förmåga administrerades också (Raven's 12-item Advanced Progressive Matrices, Pearson Education, 2010).

Vid andra och tredje sessionen kom deltagarna på morgonen och administrerades antingen 2.5mg haloperidol eller placebo (läkemedel och placebo var oskiljbara). En dos 2.5mg haloperidol valdes för att vara större än den som ges i en tidigare studie där inkonsekventa läkemedelseffekter observerades (2mg; Frank och O'Reilly, 2006), men mindre än det som användes i andra beteendestudier där signifikanta negativa effekter av haloperidol på humör eller påverkan detekterades (3mg; Zack och Poulos, 2007; Liem-Moolenaar et al., 2010). Testen påbörjades 2.5 timmar efter intag av tabletten för att tillåta att plasmanivåerna för läkemedel nå maximal koncentration (Midha et al., 1989; Nordström et al., 1992).

Efter denna upptagningsperiod fullbordade deltagarna VAS-mått på humör, påverkar potentiella fysiska biverkningar och kunskaper om läkemedels- / placebo-manipulationen. The Addiction Research Center Inventory of psychoactive drug effects (ARCI; Martin et al., 1971) administrerades också, eftersom det tidigare har visat sig vara känsligt för haloperidol (Ramaekers et al., 1999). Deltagarna kompletterade vidare 1 av 2 ekvivalenta former av bokstävs-substitutionsprovet (LDST; van der Elst et al., 2006), ett enkelt penna-och-papperstest av generell psykomotorisk och kognitiv prestanda. Arteriell hjärtfrekvens och blodtryck övervakades före administrering och efter administrering.

Den sensationssökande uppgiften var som beskrivet för Study 1. För denna studie slutförde deltagarna en ytterligare uppsättning VAS-betyg vid slutet av uppgiften för att testa inlärning av CS + / CS- (MES-associerade mot icke-MES-associerade) händelser. För varje CS betygade deltagarna hur starkt de trodde att den stimulansen hade förknippats med chansen att få elektrisk stimulering ("ingen chans att chocka" till chans att chocka). Den individualiserade upparbetningsproceduren upprepades vid varje session för att säkerställa att subjektiv intensitet (i motsats till aktuell strömamplitud) matchades över sessioner. Läkemedels- / placebo-ordern motverkades mellan olika ämnen, med minst en 1-veckad utspädningsperiod mellan 2-testen (den genomsnittliga tiden mellan besök var 18-dagar).

Analys

Beräkningsmodelleringsanalys av sensationssökande uppgift var som beskrivet för Studie 1. En upprepad mätning av ANOVA med individsfaktorn för läkemedlet (haloperidol vs placebo) och mellanfaktorerna för läkemedelsordern (första vs andra testsessionen) användes för att analysera nyckelberoende variabler från testdata. Specifikt var dessa deltagarbestämda nuvarande amplitudmodelleringsparametrar som beskriver MES-värdet (θ) och valstokasticitet (P), medelval RT och individuell RT-effekt (median RTCS + - Median RTCS-). Alla rapporterade enkla effekter analyser är via parvis jämförelse med Bonferroni justering för flera jämförelser.

Åtgärder för generella och subjektiva läkemedelseffekter (VAS, ARCI, LDST-poäng och kardiovaskulära åtgärder) jämfördes mellan test sessioner via parat prov t tester. En deltagare kunde inte delta i en slutlig testperiod och så var hans data uteslutna från analysen. En annan deltagare misslyckades med att uppnå kriterionsnivåprestanda i uppkörningsskedet av uppgiften vid båda testmötena, och hans data uteslutes också, vilket ger en slutlig n av 28.

Alla statistiska analyser utfördes i SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), utom beräkningsmodellanalysen, som implementerades i Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

RESULTAT

Baseline-Beroende Effekter av Haloperidol på Behavioral Sensation-Seeking

De viktigaste resultaten i Study 1 replikerades i baslinjens sessiondata från vårt andra provdeltagare (signifikanta relationer i de förväntade riktningarna mellan θ-värden och både individuell RT-effekt och självrapporterad sensationssökning) (Kompletterande figur 1). En jämförelseanalys mellan data från baslinje och placebo-sessioner indikerade också god tillförlitlighet av uppskattningar av θ-värde över sessioner (se Kompletterande information), som stödjer giltigheten av vår användning av en upprepad åtgärdsdesign.

När man övervägde data från 2-testet (läkemedels- / placebo-sessionerna) valde deltagarna återigen den chockrelaterade stimulansen (CS +) signifikant oftare på högre poäng än jämställdhetsprov, och på lika sätt jämfört med lägre poängprover, på båda placebo-grupperna och läkemedelssessioner (huvudverkan av försökstypen; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; skillnad mellan alla typer P<.001; Medelvärdet (± SD) på placebo var 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 respektive 0.126 ± 0.13 för dessa försökstyper, medan det på haloperidol var 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 och 0.158 ± 0.15.

Det fanns inga signifikanta övergripande effekter av haloperidolbehandling på nuvarande amplitud, poängvärde tilldelat MES (θ), valstokastitet (β), medel RT eller relativ RT för MES vs icke-MES-associerade stimuli (alla P> .1). Läkemedelsordning (aktiv beredning vid första vs andra testsessionen) var inte en signifikant faktor mellan individer för någon av de beroende variablerna (P> .1), och det fanns ingen övergripande läkemedels * läkemedelsorderinteraktion (P> .1). Därför kasserades läkemedelsordern från modellen för efterföljande analyser för att maximera känsligheten.

Den starka relationen mellan poängvärdesdeltagarna som tilldelats kvitto av MES och relativ val RT för MES-associerad mot icke-MES-associerad stimuli observerad i Study 1 replikerades i det andra provet under placebo-betingelser (r= -0.602, P=.001), men intriguingly, inte under haloperidol (r= -0.199, P> .1) (Figur 4A).

Figur 4. 

Effekter av haloperidol på värdet tillskrivet intensiv sensorisk stimulering. (A) I ett andra prov av friska frivilliga personer var värdet för intensiv sensorisk stimulering (mild elektrisk stimulering [MES]) signifikant relaterad till relativ valreaktionstid (RT) för MES vs icke-MES-associerade stimuli på placebo (r= -0.602, P=.001), men inte under haloperidol (P> .1; signifikant minskning av regressionskoefficienten, P<.05). Streckade linjer indikerar 95% konfidensintervaller. (B) Om ämnena delades in i dem som närmade sig (visade snabba relativa RT mot, n = 8) och de som undvikit (visade sakta relativa RT mot, n = 20) möjligheten till intensiv sensorisk stimulering under placebo var det en signifikant interaktion mellan sensationssökande grupp och effekt av läkemedel (P<.01). Haloperidol minskade det ekonomiska värdet som tilldelades MES endast för de deltagare som uppvisade tillvägagångssvar reaktioner mot MES-associerade stimuli under normala förhållanden (hög sensationssökande [HSS]; cf low-sensation seekers [LSS]). Felfält representerar SEM. **P=.01, ns P> .10, läkemedel mot placebo. n = 28.

En posthocanalys avslöjade att det verkligen fanns en signifikant dämpning av detta förhållande under haloperidol (Fisher r-Till-Z transformerat Pearson-Filon-test för minskning av korrelationskoefficienten; Z= -1.735, P=.041, 1-tailed; Raghunathan et al., 1996). Således verkade haloperidolbehandling avskaffa angreppsundviklingseffekten med avseende på relativ preferens för den intensiva sensoriska stimulansen. På samma sätt, även om självrapporterade sensationssökande poäng var signifikant och selektivt positivt korrelerat med MES-värde (θ) på placebo (r= 0.391, P=.040; alla andra UPPS impulsivitets abonnemangsresultat som inte är relaterade till MES-preferensen, P> .1), så var inte fallet med haloperidol (r= -0.127, P> .1; Steigers Z för signifikant skillnad i korrelationskoefficient mellan läkemedelsförhållanden = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Baserat på ovanstående upptäckt, i samband med vår tidigare observation att effekterna av ett D2-ergot läkemedel kan bero på grundlinjens sensationssökande (Norbury et al., 2013), utfördes en ytterligare analys för att kontrollera baslinjeberoende läkemedelseffekter som kan ha maskerats i analysen på gruppnivå. För att upptäcka vad som drev försvagningen av RT-effekten under läkemedel grupperades deltagarna efter om de visade konditionerat tillvägagångssätt (påskyndade RT till CS + vs CS-stimuli, dvs individuell RT-effekt <0, N = 8) eller konditionerad undertryckning ( bromsade RT till CS + vs CS-stimuli, dvs individuell RT-effekt> 0, n = 20) av deras svar mot den intensiva sensoriska stimuleringen under placebo-förhållanden.

När denna tillvägagångssätt eller undvikande gruppering sattes till modellen som en faktor mellan personer, var det en signifikant interaktion mellan läkemedelsbehandling och grupp på värde som tilldelades MES (signifikant läkemedelsgruppsinteraktion på θ-värde; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interaktion på p-värde P> .1). Enkel effektanalys avslöjade en signifikant minskning av MES-värdet i tillvägagångssättet för haloperidol jämfört med placebo (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). Däremot fanns det ingen effekt av läkemedel på MES-värde i undvikningsgruppen (P> .1) (Figur 4B). Således syntes haloperidol att selektivt dämpa MES-värdet hos individer som uppvisade beteendebeteende mot den intensiva sensoriska stimulansen under baslinjebetingelser.

Tillvägagångssätt och undvik grupper skilde sig inte i ålder, vikt, beräknad IQ eller självbestämd nuvarande intensitet (oberoende prover t test, allt P> .1), men skilde sig åt i UPPS sensationssökande poäng (t 26= 2.261, P=.032, betydligt högre medelvärde i tillvägagångssättet; 40.9 ± 8.1 vs 32.9 ± 8.5). På samma sätt som att studera 1 visade medianförsök med oberoende prover att personer i tillvägagångssättet röktade signifikant mer cigaretter per vecka än den undvikande gruppen (Fisher s P=.022) och visade en obetydlig trend mot ökad alkoholkonsumtion per vecka (P=.096; genomsnittliga cigaretter per vecka 20 ± 25 vs 3.9 ± 13; genomsnittliga drycker per vecka 12 ± 13 vs 3.5 ± 3.9).

Effekten av haloperidol på θ-värde (värdeskillnad mellan läkemedel och placebo-sessioner) var oförändrad med ålder, vikt, uppskattad IQ, läkemedelseffekt på övergripande humör eller alertness VAS-betyg, läkemedelseffekt på ARCIs sedering eller dysforiavågor, eller läkemedelseffekt på allmän psykomotorisk funktion (LDST-poäng, allt P> .1). Det fanns inget signifikant samband mellan läkemedlets effekt på θ-värdet och antalet konsumerade alkoholhaltiga drycker eller rökta cigaretter under en genomsnittlig vecka (Spearmans ρ <0.25, P> .1). Ämnen som inte hade / hade (n = 10 vs n = 18) (Tabell 1) som engagerat sig i någon annan användning av fritidsbruk än alkohol eller tobak under de senaste 12-månaderna, skiljer sig inte från haloperidols effekt på θ-värde (oberoende prover t test, P> .1).

Subjektiva och allmänna psykomotoriska läkemedelseffekter

Ovanstående resultat kunde inte förklaras av generiska effekter av läkemedelsbehandling. Sammantaget fanns inga signifikanta effekter av haloperidol på VAS-klassificering av humör, påverkan eller potentiella fysiska biverkningar (16-skalor, alla P> .1) (för detaljer, se Kompletterande tabell 1). Det fanns också ingen effekt av haloperidol på någon ARCI-abonalpoäng (MBG eufori, PCAG-sedation, LSD-dysforisk och psykotomimetisk effekt, BG och A stimulantliknande effekter vågar, alla P> .1) eller kardiovaskulära åtgärder (blodtryck och hjärtfrekvens, P> .1). Det fanns ingen effekt av läkemedelsbehandling på deltagarnas betyg om de trodde att de var på läkemedels- eller placebo-sessionen (P> .1). Slutligen fanns det ingen effekt av haloperidol på den allmänna psykomotoriska funktionen, indexerad av LDST-prestanda (P> .1).

Effekter av läkemedel på lärande

Slutligen undersökte vi hypotesen att de observerade effekterna av haloperidol kunde bero på skillnader i lärande mellan läkemedel och placebo-sessioner. Vi fann ingen effekt av haloperidol på antal försök som krävdes för att uppnå kriterieprestanda i den första fasen av uppgiften (P> .1). Deltagarnas genomsnittliga "chockkunskap" -betyg för CS + och CS-stimuli (betyg på en VAS som sträcker sig från chans till chock [+300] till ingen chans för chock [-300]) infördes i en modell med upprepade åtgärder med den försöksfaktorer för läkemedel (haloperidol vs placebo) och CS-typ (CS + vs CS-), vilket avslöjar en signifikant huvudeffekt av CS-typ (F1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; medelvärde [± SEM] betyg för CS + stimuli 146 ± 18.2, medelvärdering av CS-stimuli -150 ± 19.1), men ingen effekt av läkemedelsbehandling (P> .1) eller läkemedel * CS-interaktion (P> .1) om tydlig kunskap om MES-föreningar. När tillvägagångssätt mot undvikande grupp lades till modellen som en faktor mellan försökspersoner, fanns det ingen skillnad mellan grupper i effekten av läkemedel på chockkunskaper (läkemedels * -grupp, P> .1), eller effekten av läkemedel beroende på CS-typ (läkemedel * CS-typ * -grupp, P=.09).

Diskussion

Vi undersökte hur möjligheten att uppleva en intensiv sensorisk stimulans (MES) påverkat beteendet under en enkel ekonomisk beslutsfattande uppgift, och därefter hur detta beteendeindex för sensationssökande påverkades av D2 dopaminreceptorantagonisten haloperidol. Ovan chans val av stimuli i samband med intensiv taktil stimulering uppträdde på ett tillförlitligt sätt hos vissa deltagare, även om detta val innebar offer av penningvinst. Detta resultat är förenligt med den intensiva sensoriska stimulansen som anses vara aptitlig hos dessa individer. Till stöd för denna tolkning hade deltagare som valde en större andel MES-associerade stimuli högre självrapporterade sensationssökande poäng, ökade sina "smak" -värderingar av dessa stimuli efter införandet av MES och gav ett positivt ekonomiskt värde till möjlighet att ta emot den extra sensoriska stimulansen i en väl anpassad beräkningsmodell av uppgiftens prestanda.

Det var viktigt att det fanns ett mycket signifikant förhållande mellan preferensen för den intensiva sensoriska stimulansen och valet RT, vilket stämde överens med att MES hade motivationell betydelse för deltagarna. I båda proverna visade deltagare som valde en större andel av MES-associerade stimuli en relativ hastighet av deras svar vid valet av dessa stimuli, med motsatt effekt observerad hos personer som tenderade att undvika dem. I kombination med tidigare observationer visar individer i allmänhet snabba svarstider för aptitstimuli, men är långsammare att närma sig aversiva stimuli (Crockett et al., 2009; Wright et al., 2012), föreslår detta att möjligheten till intensiv sensorisk stimulering påverkat deltagarnas val genom en metod som inte är avskräckande.

Kritiskt var denna effekt inte uppenbar under påverkan av en D2-receptorantagonist. Detta berodde på en selektiv minskning av det ekonomiska värdet som tilldelats mottagandet av den intensiva sensoriska stimulansen hos deltagare som uppvisade minskade relativa RT mot (eller visade inflytningsreaktioner på) MES under placebo-förhållanden (beteendehöga sensionssökande).

Resultaten som presenteras här ligger i linje med en bredare bakgrund av bevis från både människor och djur som hänför sig till egenskapsgeneration som söker variation i dopaminerg neurotransmission, särskilt i striatala regioner (Hamidovic et al., 2009; Olsen och Winder, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury et al., 2013). En kombination av bevis från genetiska och PET-radioligandförskjutningsstudier tyder på att individer som är högre i sensationssökande personlighet kan ha både högre endogena dopaminnivåer och större dopaminerge svar på indikatorer av kommande belöning i striatumet (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan et al., 2011). Enligt en inflytelserik modell av dopaminens roll vid striatalfunktion (Frank, 2005), i det normala tillståndet kan detta bidra till ökad inhibering av "NoGo" (actioninhiberande) vävnader via ökad stimulering av inhiberande postsynaptiska D2-receptorer. Detta i sin tur skulle resultera i större övergripande thalamic disinhibition eller "Go" -förspänning (favoriserande actionuttryck) hos sensorer med hög känsla, särskilt i närvaro av belöningssignaler.

Haloperidol är en tyst D2-receptorantagonist (blockerar endogen dopamin-signalering via D2-receptorer; Cosi et al., 2006) och D2-antagonister har tidigare visat sig företrädesvis påverka striatalfunktion (Kuroki et al., 1999; Honey et al., 2003). Det är därför möjligt att under haloperidol kan svaren från högre sensationssökande normaliseras (öka likheten med lägre sensationssökande) genom att tillåta ökad NoGo-banoutgång. Detta skulle förklara vårt resultat av en selektiv minskning av appetitiva reaktioner på den intensiva sensoriska stimulansen hos personer med högre sensationssökande (tillvägagångssätt).

Vårt konstaterande av en signifikant effekt av haloperidol efter eget val är i överensstämmelse med det senaste arbetet, vilket tyder på att D2-antagonister kan ha starka effekter på valet av givande förutsägande stimuli samtidigt som de lär sig intakt (Eisenegger et al., 2014). Det är emellertid viktigt att notera att den förmodade mekanismen som antyds ovan antar en övervägande postsynaptisk effekt av haloperidol (Frank och O'Reilly, 2006). Trots vårt försök att säkerställa signifikant postsynaptisk receptorbindning med användning av en större dos än den tidigare citerade studien (där blandade pre- och postsynaptiska D2-ergiska effekter tros observeras) kan vi inte ge några direkta bevis på detta. Vidare är slutsatser om hjärnregionerna som är involverade i våra resultat spekulativa och skulle behöva testas i ytterligare arbete, till exempel med funktionell bildbehandling.

De studier som presenteras här har vissa begränsningar. För det första kan sensationssökande beteenden i den verkliga världen ta många olika former, det kan tyckas överraskande att användningen av en enda taktil sensorisk stimulans (MES) är tillräcklig för att fånga sensationssökande beteende hos alla individer. Våra resultat är dock förenliga med en tidigare studie som rapporterar separata fysiologiska responsprofiler för elektrisk chock hos låga och höga självrapporterade sensationssökande (De Pascalis et al., 2007). Vi skulle inte försöka hävda att prestanda på vår uppgift fångar all sensationssökande personlighet, eftersom det här är ett komplext multidimensionellt drag, men det kan påverka operationell sensationssökande-liknande beteende i åtminstone en delmängd av sensorer med hög sensation , så att vi kan undersöka underliggande neurala mekanismer i laboratoriet (t.ex. med farmakologiska manipuleringar). På analogt sätt finns det några bevis för att uppenbarligen olikartade djuroperationer av sensationssökande beteende kan knacka åtminstone delvis överlappande neurala kretsar (t.ex. Parkitna et al., 2013).

Avgörande i båda studierna visade sig valet av MES-associerade stimuli korrelera selektivt med totalt självrapporterade sensationssökande poäng, vilket sondar på flera klasser av beteenden som är sensationssökande. Även om dessa förhållanden var av endast måttlig styrka bör det noteras att dessa fynd ligger vid den högre delen av intervallet av de som generellt finns mellan beteende- och frågeformulärsåtgärder av impulsivt beteende (Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). Vi fann också några bevis på ökad rekreationssubstansförbrukning bland individer som gav ett positivt värde mot möjligheten att uppleva MES, vilket indikerar att uppgiftens prestanda kan relatera till verkligt engagemang i sensationssökande beteenden.

För det andra, eftersom vår läkemedelsökning baseras på en signifikant värdeminskning i en (tidigare högre medelvärde) undergrupp, är en alternativ förklaring av våra resultat från Study 2 att detta helt enkelt representerar en regression mot medeleffekten. Men mot denna tolkning fann vi bevis på rättvis tillförlitlighet av θ-värden som genererades från samma deltagare över flera sessioner av vårt nya paradigm (Kompletterande information).

Dessutom är undergruppen för studie 2 baserad på individuell skillnad i relativa val RT jämfört med θ värden per se (även om 2 är signifikant korrelerad). Vi använde också vår uppskattning av RT-effekt från den andra eller tredje testperioden (placebo-session) till gruppdeltagare, en strategi som tidigare har argumenterats för att bidra till att skydda mot regression mot de genomsnittliga effekterna (Barnett et al., 2005). Sammantaget skulle vi hävda att dessa faktorer strider mot en ren trivial effekt av haloperidol på MES-värdet i de angreppssättande eller sensationssökande individerna.

Tredje, även om haloperidol anses vara en selektiv D2-receptorantagonist (binder den> 15 gånger starkare till D2 än D1-receptorer i råtta och humana klonade celler; Arnt och Skarsfeldt, 1998) har det också visat sig ha blygsam affinitet för α-1-adrenoreceptor och serotonin 2A-receptorn i postmortem-humana hjärnor (Richelson och Souder, 2000). Därför kan vi inte vara helt säkra på den mekanism som ligger bakom våra läkemedelseffekter. Eftersom haloperidol tidigare rapporterats inducera höga halter av D2-receptor i hjärnan vid relativt låga orala doser (60-70% vid 3mg och 53-74% vid 2mg; Nordström et al., 1992; Kapur et al., 1997) är vi övertygade om att dosen som användes i vår studie (2.5mg) var tillräcklig för att antagonisera centrala D2-receptorer hos våra deltagare. En annan potentiell begränsning är möjligheten att de beteendeeffekter vi observerat beror på en viss allmän effekt av haloperidolbehandling, till exempel ökad negativ påverkan hos vissa deltagare. Effekten av läkemedel på MES-värdet var emellertid inte relaterat till skillnader i humör, påverkan, sedering eller dysforia betyg eller vår mätning av allmän psykomotorisk funktion mellan läkemedel och placebo-sessioner.

Sammanfattningsvis verkar det nya paradigm som introduceras här trycka på en dimension av vilja att själv administrera intensiv och ovanlig sensorisk stimulans tillsammans med tillhörande beteendeuppbyggnad. För deltagare som väljer att närma sig snarare än att undvika denna typ av stimulering, föreslår vi att det är i sig självbelöna och att liknande aptitlitteratur från djurlitteraturen innebär detta appetitiva svar D2-receptordopaminsystemet. Dessa resultat kan bidra till undersökning av olika psykopatologier, för vilka mer extrema sensationssökande poäng utgör en sårbarhetsfaktor.

Ränteförklaring

JPR är konsult för Cambridge Cognition och har deltagit som betalad talare i ett medierådgivande styrelse för Lundbeck. Alla andra författare har inga ekonomiska intressen att avslöja.

Tack

Detta arbete stöddes av Wellcome Trust (award 098282 till MH) och UK Medical Research Council.

Detta är en Open Access-artikel som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), vilket tillåter obegränsad återanvändning, distribution och reproduktion i något medium, förutsatt att det ursprungliga arbetet är korrekt citerat.

referenser

    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Har nya antipsykotika liknande farmakologiska egenskaper? En granskning av bevisen. Neuropsychopharmacology 18: 63-101.

    1.  
    2. Ball SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Sensationssökande, missbruk och psykopatologi hos behandlingssökande och missbrukare från samhället. J Consult 62: 1053-1057.

    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psykobiologi av nyhetssökande och läkemedelssökande beteende. Behav Brain Res 77: 23-43.

    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regression till medelvärdet: vad det är och hur man hanterar det. Int J Epidemiol 34: 215-220.

    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Stämpel JA

    (2009) HR / LR-modellen: ytterligare bevis som en djurmodell av sensationssökande. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145-1154.

    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WE

    (1985) Samtidig användning av cigaretter, alkohol och kaffe hos friska, levande män och kvinnor i samhället. Health Psychol 4: 323-335.

    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Partiella agonistegenskaper hos antipsykotika SSR181507, aripiprazol och bifeprunox vid dopamin D2-receptorer: G-proteinaktivering och prolactinfrisättning. Eur J Pharmacol 535: 135-144.

    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Förena serotonins roll vid beteendehämning och aversion: Akut tryptofanutarmning avskaffar straffinducerad hämning hos människor. J Neurosci 29: 11993-11999.

    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neurotism-ångest, impulsiv sensationssökning och autonoma svar på somatosensoriska stimuli. Int J Psychophysiol 63: 16-24.

    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Roll av dopamin D2 receptorer i human förstärkning lärande. Neuropsychopharmacology 39: 2366-2375.

    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dynamisk dopaminmodulering i basalganglierna: ett neurokomputativt konto av kognitiva underskott i medicinerad och nonmedicated Parkinsonism. J Cogn Neurosci 17: 51-72.

    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Ett mekanistiskt redogör för striatal dopaminfunktion vid human kognition: psykofarmakologiska studier med cabergolin och haloperidol. Behav Neurosci 120: 497-517.

    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Inverted-U-formad korrelation mellan tillgänglighet av dopaminrecept i striatum och sensationssökning. Proc Natl Acad Sci 107: 3870-3875.

    1.  
    2. Grå JM
    3. Wilson MA

    (2007) En detaljerad analys av tillförlitligheten och giltigheten hos sensationssökningsskalan i ett brittiskt prov. Personligt Individuellt Olika 42: 641-651.

    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Utvärdering av genetisk variabilitet i dopaminreceptorn D2 i förhållande till beteendehämning och impulsivitet / sensationssökning: En undersökande studie med d-amfetamin hos friska deltagare. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374-383.

    1.  
    2. Helmers KF
    3. Young SN
    4. Pihl RO

    (1995) Bedömning av impulsivitetsåtgärder hos friska manliga volontärer. Personligt Individuellt Olika 19: 927-935.

    1.  
    2. Älskling GD
    3. Suckling J
    4. Zelaya F
    5. Lång C
    6. Routledge C
    7. Jackson S.
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Brown J
    12. Bullmore ET

    (2003) Dopaminerga läkemedelseffekter på fysiologisk anslutning i ett humant cortico-striato-thalaminsystem. Hjärna 126: 1767-1781.

    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Dopaminbelöningskretsar: två projektionssystem från den ventrala midjen till kärnan accumbens-olfaktoriska tuberkomplexet. Brain Res Rev 56: 27-78.

    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Behaviorala endofenotyper av narkotikamissbruk: etiologiska insikter från neuroimaging-studier. Neuro 76, del B: 487-497.

    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) Förhållandet mellan D2-receptorbeläggning och plasmakoncentrationer vid låg dos oral haloperidol: en PET-studie. Psykofarmakologi (Berl) 131: 148-152.

    1.  
    2. Kung KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Samutryck av sexuellt riskbeteende och substansanvändning över nyvuxen vuxenliv: Bevis för statliga och egenskapsföreningar. Addiction 107: 1288-1296.

    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) En multivariat genetisk analys av sensationssökande. Behav Genet 25: 349-356.

    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Effekter av antipsykotiska läkemedel på extracellulära dopaminnivåer i råtta medial prefrontal cortex och nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 288: 774-781.

    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Skillnader i stora fem personlighetsdrag mellan alkohol- och polydrugsmissbrukare: konsekvenser för behandling i terapeutiska samhället. Int J ment Health Addict 11: 682-692.

    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Grå FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Psykomotoriska och kognitiva effekter av en singel oral dos av talnetant (SB223412) hos friska frivilliga personer jämfört med placebo eller haloperidol. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73-82.

    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Fysiologiska, subjektiva och beteendemässiga effekter av amfetamin, metamfetamin, efedrin, fenmetrazin och metylfenidat hos människa. Clin Pharmacol Ther 12: 245-258.

    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Intersubject variation i farmakokinetiken för haloperidol och reducerad haloperidol. J Clin Psychopharmacol 9: 98-104.

    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Åtgärder för impulsivitet hos cigarettrökare och icke-rökare. Psykofarmakologi (Berl) 146: 455-464.

    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Dopamin modulerar riskupptagning som en funktion av baslinjen sensationssökande egenskaper. J Neurosci 33: 12982-12986.

    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Tidsförlopp av D2-dopaminreceptorbeläggning undersökt av PET efter enstaka orala doser av haloperidol. Psykofarmakologi (Berl) 106: 433-438.

    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009) Operativ sensationssökning involverar liknande neurala substrat för operant läkemedelssökning i C57-möss. Neuropsychopharmacology 34: 1685-1694.

    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Läs AJ
    10. Piccini P

    (2011) Cue-inducerad striataldopaminfrigöring i Parkinsons sjukdomskänsliga impulsiva kompulsiva beteenden. Hjärna 134: 969-978.

    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Nyhetssökande beteenden och eskalering av alkoholdrinkning efter abstinens hos möss kontrolleras av metabotrop glutamatreceptor 5 på neuroner som uttrycker dopamin D1-receptorer. Biolpsykiatri 73: 263-270.

    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Instrumentell konditionering. I: Djurlärning och kognition: en introduktion. 2-utgåva. Hove, East Sussex: Psykologi Press.

    1.  
    2. Perry JL
    3. Joseph JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Prefrontal cortex och missbruk sårbarhet: Översättning till förebyggande och behandlingsinterventioner. Brain Res Rev 65: 124-149.

    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Jämförande korrelerade men icke överlappande korrelationer. Psychol Metoder 1: 178-183.

    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Psykomotoriska, kognitiva, extrapyramidala och affektiva funktioner hos friska frivilliga personer under behandling med en atypisk (amisulprid) och en klassisk (haloperidol) antipsykotisk. J Clin Psychopharmacol 19: 209-221.

    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Könsskillnader i amfetamininducerad förskjutning av [18F] Fallypride i striatala och extrastriatala regioner: en PET-studie. Am J Psykiatri 163: 1639-1641.

    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Bindning av antipsykotiska läkemedel mot mänskliga hjärnreceptorer: fokus på nya generationens föreningar. Life Sci 68: 29-39.

    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) En roll för mesencefalisk dopamin vid aktivering: kommentar på Berridge (2006). Psykofarmakologi (Berl) 191: 433-437.

    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) En genomgång av beteendemässiga och biologiska korrelater av sensationssökande. J Res Personal 38: 256-279.

    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Amfetaminadministration i ventralstriatum underlättar beteendets interaktion med okonditionerade visuella signaler hos råttor. PLoS ONE 5: e8741.

    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) En skala för bedömning av hedonisk ton Snaith-Hamilton Pleasure Scale. Br J Psykiatri 167: 99-103.

    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Den statliga egenskapen ångestinventering: testmanual för formulär X. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Ska personlighetstreken övervägas vid raffinering av missbruksbehandlingsprogram? Drug Alcohol Rev 26: 17-23.

    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Test för att jämföra element i en korrelationsmatris. Psychol Bull 87: 245-251.

    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Genetisk analys av sensationssökning med en utökad tvillingdesign. Behav Genet 36: 229-237.

    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) Meta-analys av genom-breda associeringsstudier identifierar vanliga varianter i CTNNA2 i samband med spänningssökande. Transl Psychiatry 1: e49.

    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) Brevcirkelsättningstestet. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998-1009.

    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Femfaktormodellen och impulsiviteten: Använd en strukturell modell av personlighet för att förstå impulsivitet. Personligt Individuellt Olika 30: 669-689.

    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Användningen av råttmodeller av impulsivitet vid utveckling av farmakoterapier för impulskontrollsjukdomar. Br J Pharmacol 164: 1301-1321.

    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Approach-undvikande processer bidrar till dissocierbara effekter av risk och förlust vid val. J Neurosci 32: 7009-7020.

    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) En D2-antagonist förstärker de givande och primära effekterna av ett spel-episod hos patologiska spelare. Neuropsychopharmacology 32: 1678-1686.

    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) Psykofysiologin av sensationssökande. J Pers 58: 313-345.

    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Beteendeuttryck och biosociala baser av sensationssökande. Cambridge University Press.

Visa abstrakt