Dysfunktion i dopamin signalerar djupgående aktivitetsnivån hos omkring 2,000-gener i hjärnans prefrontal cortex (2014)

Forskare finner epigenetiska slips till neuropsykiatriska störningar

"Vårt arbete presenterar nya leder till förståelse för neuropsykiatriska störningar", säger Emiliana Borrelli från UCI. 

Dysfunktion i dopaminsignalering förändrar djupt aktivitetsnivån för cirka 2,000 gener i hjärnans prefrontala cortex och kan vara en underliggande orsak till vissa komplexa neuropsykiatriska störningar, såsom schizofreni, enligt UC Irvine-forskare. 

Denna epigenetiska förändring av genaktivitet in hjärnceller som får denna neurotransmittor visade för första gången att dopaminbrister kan påverka en mängd beteende och fysiologiska funktioner regleras i prefrontala cortex.

Studien, ledd av Emiliana Borrelli, UCI-professor i mikrobiologi och molekylär genetik, visas online i tidskriften Molecular Psychiatry.

"Vårt arbete presenterar nya leder till förståelse av neuropsykiatriska störningar", sa Borrelli. ”Gener som tidigare kopplats till schizofreni verkar vara beroende av den kontrollerade frisättningen av dopamin på specifika platser i hjärnan. Intressant nog visar den här studien att förändrade dopaminnivåer kan modifiera genaktivitet genom epigenetiska mekanismer trots frånvaron av genetiska mutationer av DNA. ”

Dopamin är en neurotransmittor som fungerar inom vissa hjärnkretsar för att hjälpa till att hantera funktioner som sträcker sig från rörelse till känslor. Förändringar i det dopaminerga systemet är korrelerade med kognitiv, motorisk, hormonell och känslomässig försämring. Överskott i dopamin-signalering har till exempel identifierats som en utlösare för neuropsykiatriska störningssymtom.

Borrelli och hennes team ville förstå vad som skulle hända om dopamin signalering hindrades. För att göra detta använde de möss som saknade dopaminreceptorer i midbrain neuroner, som radikalt påverkat reglerade dopaminsyntes och frisättning.

Forskarna upptäckte att denna receptormutation var djupt förändrad genuttryck i neuroner som fick dopamin vid distala platser i hjärnan, speciellt i prefrontal cortex. Borrelli sa att de observerade en märkbar minskning av expressionsnivåerna hos vissa 2,000-gener i detta område, i kombination med en utbredd ökning av modifieringar av basala DNA-proteiner som kallas histoner - särskilt de som är associerade med reducerad genaktivitet.

Borrelli noterade vidare att dopaminreceptorinducerad omprogrammering ledde till psykotiskt liknande beteenden hos mutantmössen och den långvariga behandlingen med en dopaminaktivator återställde regelbunden signalering, vilket pekade på en möjlig terapeutisk metod.

Forskarna fortsätter sitt arbete för att få mer insikter i generna som förändras av denna dysfunktionella dopamin-signalering.