Imaging Dopamins roll i narkotikamissbruk och missbruk (2009)

Kommentarer: En av de senaste och bästa recensionerna av dopamins roll i missbruk. Volkow är en av de främsta experterna inom missbruk och nuvarande chef för NIDA.


Neuro. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8.

Publicerad online 2008 Jun 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Baleroch F. Telang

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Neuro

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Dopamin är inblandad i läkemedelsförstärkning men dess roll i beroende är mindre tydlig. Här beskrivs PET-bildningsstudier som undersöker dopaminens medverkan i drogmissbruk i människans hjärna. Hos människor är de förstärkande effekterna av droger förknippade med stora och snabba ökningar av extracellulär dopamin, vilket efterliknar de som induceras av fysiologisk dopamincellbränning men är mer intensiva och långvariga. Eftersom dopaminceller brinner som svar på starka stimuli, uppträder suprafysiologisk aktivering av läkemedel som mycket framträdande (uppmärksamhet, upphetsning, konditionerat lärande och motivation) och med upprepad användning av läkemedel kan höja tröskelvärdena som krävs för aktivering och signalering av dopaminceller. Faktum är att bildbehandling visar att drogmissbrukare har märkt minskningar av dopamin D2-receptorer och i dopaminfrisättning. Denna minskning av dopaminfunktionen är förknippad med minskad regional aktivitet i orbitofrontal cortex (involverad i salienttillskrivning, dess störning leder till tvångsbeteende), cingulate gyrus (involverad i hämmande kontroll, dess störning resulterar i impulsivitet) och dorsolateral prefrontal cortex (involverad i verkställande direktören funktionen, dess störning leder till försämrad reglering av avsiktliga åtgärder). Samtidigt leder konditionering utlöst av droger till ökad dopamin-signalering vid exponering för konditionerade indikeringar, som sedan driver motivationen att skaffa drogen delvis genom aktivering av prefrontala och striatala regioner. Dessa fynd implicerar underskott i dopaminaktivitet-inked med prefrontal och striatal deregulering-i förlusten av kontroll och kompulsivt läkemedelsintag som resulterar när den beroende personen tar drogerna eller utsätts för konditionerade indikeringar. Den minskade dopaminfunktionen hos missbrukare reducerar även deras känslighet för naturliga förstärkare. Terapeutiska ingrepp som syftar till att återställa hjärndopaminergisk ton och aktivitet hos kortikala projektionsområden kan förbättra prefrontal funktion, förbättra hämmande kontroll och störa impulsivitet och kompulsiv läkemedelsadministration samtidigt som man hjälper till att motivera den beroende personen att engagera sig i icke-drogrelaterade beteenden.

Nyckelord: Positronutsläppstomografi, Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal cortex, Dopamin D2-receptorer, Belöning, Predisposition, Salamighet, Racloprid, Fluoro-deoxiglukos

Gå till:

1. Introduktion

Narkotika av missbruk utlöser stora ökningar av extracellulär dopamin (DA) i limbiska regioner (inklusive nukleinsaccumbens, NAc) (Di Chiara och Imperato, 1988; Koob och Bloom, 1988), som är förknippade med deras förstärkande effekter. Dessa effekter efterliknar men överträffar DA ökar sekundärt till fasisk DA cellbränning som spelar en fysiologisk roll vid kodning för salming och belöning (Schultz et al., 2000). Även om vissa djurstudier har ifrågasatt i vilken utsträckning DA ökar i NAc är förknippade med belöning (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007) har humanbildningsstudier visat att läkemedelsinducerad ökning av DA i striatumet (inklusive ventralstriatumet, där NAc ligger) är associerade med subjektiva beskrivare av belöning (hög eufori) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Det är emellertid också uppenbart att eldningshastigheten för DA-celler kodar inte bara för belöning (Tobler et al., 2007) och förväntan om belöning (Volkow et al., 2003b) men också prominens av en given händelse eller stimulans (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). En händelsens förmåga att drivas antingen drivs av sin oväntade, nyhet, konditionerade förväntningar eller dess förstärkningseffekter (positiva och negativa) (Volkow et al., 2003, 2006b). Firning av DA-celler, samtidigt som användningen av läkemedlet kommer att underlätta konsolideringen av minnesspår förbundna med läkemedlet. Dessa kommer i sin tur att utlösa DA-celler som skjuter med framtida exponering för stimuli i samband med drogen (i förväntan på belöningen) (Waelti et al., 2001). På grund av DA: s roll i motivation ökar DA i samband med narkotikakanaler eller läkemedlet i sig kan också modulera motivationen att skaffa belöningen (McClure et al., 2003).

Ökningen av kunskap om DA: s flera roller i förstärkningsprocesserna har lett till mer komplexa modeller av narkotikamissbruk. Det anses för närvarande att droger förstärker inte bara för att de är trevliga, men för att de genom att öka DA behandlas som framträdande stimuli som i sig motiverar upphandling av mer läkemedel (oavsett om drogen medvetet uppfattas som behaglig eller inte ).

Brain imaging tekniker har bidragit kraftigt till denna nya förståelse. De har gjort det möjligt för oss att mäta neurokemiska och metaboliska processer i den levande mänskliga hjärnan (Volkow et al., 1997a), för att undersöka arten av förändringarna i DA inducerad av missbruksmissbruk och deras beteendemässiga relevans, och att studera plastförändringarna i hjärnans DA-aktivitet och dess funktionella konsekvenser hos narkotikamissbrukare. Detta dokument ger en uppdaterad översyn av relevanta resultat.

Gå till:

2. Droginducerad dopamin ökar i människans hjärna och i förstärkning

Användningen av positronutsläppstomografi (PET) och specifika D2 DA-receptor-radioligander (t.ex. [11C] rakloprid, [18F]N-metylspiroperidol) har visat sig ovärderligt för studien av relationerna mellan ett läkemedels förmåga att modulera DA och dess förstärkande (dvs euforeniska, högt inducerande, läkemedelskänsla) effekter i människans hjärna. Tillvägagångssättet har använts effektivt för att bedöma effekterna av stimulerande läkemedel (dvs. metylfenidat, amfetamin, kokain) liksom för nikotin (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Både intravenös administrering av metylfenidat (0.5 mg / kg), som som kokain, ökar DA genom att blockera DA-transportörer (DAT) samt amfetamin (0.3 mg / kg), som liknar metamfetamin, ökar DA genom att släppa den från terminal via DAT, öka extracellulär DA-koncentration i striatum och sådana ökningar är associerade med självrapporter om "hög" och "eufori" (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Intressant nog ökade oralt administrerat metylfenidat (0.75-1 mg / kg) också DA men uppfattas inte typiskt som förstärkning (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Eftersom intravenös administrering leder till snabba DA-förändringar, medan oral administrering ökar DA långsamt, misslyckades det att observera det "höga" med oralt metylfenidat- eller amfetamin (Stoops et al., 2007) Kan troligen återspegla den långsammare farmakokinetiken (Parasrampuria et al., 2007). Faktum är att hastigheten vid vilken missbruksmissbruk träder in i hjärnan har erkänts som en nyckelparameter som påverkar dess förstärkningseffekter (Balster och Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Inte överraskande ökar DA-ökningen i ventralstriatum inducerad efter rökning, vilket också har en mycket snabb hastighet för hjärnupptaget, också förknippas med dess förstärkande effekter (Brody et al., 2004).

Denna länk mellan snabbt hjärnupptag (vilket leder till snabba DA-förändringar) och de förstärkande egenskaperna hos ett givet läkemedel antyder involvering av fas DA-avfyring. De snabba skurarna (> 30 Hz) som genereras av fasfrisättning resulterar i plötsliga fluktuationer i DA-nivåer som bidrar till att markera en stimuluss betydelse (Grace, 2000). En sådan mekanism står i kontrast till tonisk DA-cellbränning (med långsammare frekvenser runt 5 Hz), som är ansvarig för att upprätthålla baslinjens stabila DA-nivåer som ställer in DA-systemets tröskel för responsivitet. Därför har vi föreslagit att missbruk misslyckas med att inducera förändringar i DA-koncentration som efterliknar, men överstiger, de som produceras genom fysiologisk fasisk DA-cellbränning. Å andra sidan kan oral administrering av stimulerande läkemedel, vilket är den rutt som används för terapeutiska ändamål, sannolikt inducera långsamma DA-förändringar som liknar de som hör samman med tonisk DA-cellbränning (Volkow och Swanson, 2003). Eftersom stimulerande läkemedel blockerar DAT, vilka är den viktigaste mekanismen för DA-avlägsnande (Williams och Galli, 2006), kunde de - även när de gav oralt ökning av armeringsvärdet för andra förstärkare (naturliga eller narkotikabelopp) (Volkow et al., 2001b). På samma sätt förbättrar nikotin, som underlättar DA-cellavbrott, också det förstärkande värdet av stimuli med vilka det är parat. I det senare fallet blir kombinationen av nikotin med den naturliga belöningen oupplösligt kopplad till dess förstärkande effekter.

Gå till:

3. Dopaminens roll i de långsiktiga effekterna av missbruksmedel på DA i människans hjärna: engagemang i missbruk

Synaptiska ökningar av DA inträffar under läkemedelsförgiftning hos både beroende och icke-beroende missbrukare (Di Chiara och Imperato, 1988; Koob och Bloom, 1988). Men endast en minoritet av utsatta ämnen - den faktiska andelen som är en funktion av den typ av läkemedel som används - utvecklar någonsin en tvångsspänning för att fortsätta att ta drogen (Schuh et al., 1996). Detta indikerar att den akuta läkemedelsinducerade DA-ökningen ensam inte kan förklara den efterföljande utvecklingen av missbruk. Eftersom drogmissbruk kräver kronisk läkemedelsadministration är det troligt att de är rotade i sårbara individer - i upprepad störning av DA-systemet, som utlöser neuroanpassningar i belöning / salming, motivation / körning, hämmande kontroll / verkställande funktion och minne / konditionering kretsar, vilka alla moduleras av dopaminerga vägar (Volkow et al., 2003a).

I överensstämmelse med denna tankegång finns det bevis för att exponering för stimulanter, nikotin eller opiater ger vidhängiga adaptiva förändringar i strukturen av dendrit och ryggrad på celler i centrala delar av hjärnan med roller i motivation, belöning, dom och den hämmande kontrollen av beteende (Robinson och Kolb, 2004). Till exempel kan kroniska anpassningar i DA-receptorsignaler utlösa kompensatoriska glutamatreceptorresponser med potential att påverka synaptisk plasticitet (Wolf et al., 2003). Det faktum att DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), men även glutamat, GABA och andra neurotransmittorer är alla mycket mångsidiga modulatorer av synaptisk plasticitet, drar en direkt väg som förbinder effekterna av missbruk av droger med de adaptiva förändringarna, inte bara i belöningscentret utan även i många andra kretsar, genom förstärkning, bildande och eliminering av synapser.

Flera radiotracers har använts för att detektera och mäta dessa typer av förändringar i mål inom DA-nätverket i människans hjärna (Tabell 1). Använder sig av [18F]N-metylspiroperidol eller [11C] racloprid vi och andra (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) har visat att ämnen som är beroende av en mängd olika läkemedel (kokain, heroin, alkohol och metamfetamin) uppvisar signifikanta minskningar av D2 DA-receptorns tillgänglighet i striatumet (inklusive ventralstriatum) som kvarstår månader efter långvarig avgiftning (Volkow et al., 2007a). Liknande resultat rapporterades nyligen också hos nikotinberoende personer (Fehr et al., 2008).

Tabell 1

Tabell 1

Sammanfattning av PET-fynd som jämförde olika mål som är inblandade i DA-neurotransmission mellan substansmissbrukare och kontrollpersoner för vilka statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna identifierades

Det är också relevant att påpeka i detta sammanhang att striatala ökningar i DA inducerad genom intravenöst metylfenidat eller intravenöst amfetamin (bedömt med [11C] racloprid) hos missbrukare av kokain och alkoholister är minst 50% lägre än hos kontrollpersoner (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Eftersom DA-ökningar inducerad av metylfenidat är beroende av DA-frisättning - en funktion av DA-cellbränning - är det rimligt att hypotesera att skillnaden sannolikt återspeglar minskad DA-cellaktivitet hos dessa drogmissbrukare.

Det är viktigt att komma ihåg att resultaten av PET-studier gjorda med [11C] rakloprid, som är känslig för konkurrens med endogen DA, är enbart en återspegling av lediga D2 DA receptorer som är tillgängliga för att binda till spårämnet. Sålunda kan en eventuell reduktion i D2 DA-receptorns tillgänglighet som uppmätt med [11C] racloprid kan återspegla antingen minskningar av D2 DA-receptorer och / eller ökningar av DA-frisättning (tävlar om bindning med [11C] racloprid för D2-receptorerna) i striatum (inklusive NAc). Men det faktum att missbrukare av kokain, när de fick iv MP, visade en stupad minskning av specifik bindning (som indikerar minskad DA-frisättning) visar att hos missbrukare av kokain finns både en minskning av nivåerna av D2-receptorer och en minskning av DA-frisättning i striatum. Var och en skulle bidra till minskad känslighet hos missbrukare till naturliga förstärkare (Volkow et al., 2002b). Eftersom droger är mycket starkare vid stimulerande DA-reglerade belöningskretsar än naturliga förstärkare, skulle droger fortfarande kunna aktivera de deprimerade belöningskretsarna. Denna minskade känslighet skulle å andra sidan resultera i ett minskat intresse för miljöstimuli, eventuellt predisponerade personer för att söka läkemedelsstimulering som ett medel för att tillfälligt aktivera dessa belöningskretsar. När tiden går, kan den kroniska karaktären av detta beteende förklara övergången från att ta droger för att känna sig "hög" för att ta dem bara för att känna sig normala.

Vad är de metaboliska och funktionella korrelaten av sådan långvarig läkemedelsinducerad störning i dopaminergbalans? Använda PET radiotracer [18F] fluor-deoxyglukos (FDG) som mäter regional glukosmetabolism i hjärnan, vi och andra har visat minskad aktivitet i orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (CG) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) hos missbrukare (alkoholister, marihuana-missbrukare) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Dessutom, i kokain (Volkow och Fowler, 2000) och metamfetamin (Volkowet al., 2001a) beroende personer och alkoholister (Volkow et al., 2007d) har vi visat att den reducerade aktiviteten i OFC, CG och DLPFC är förknippad med minskad tillgänglighet av D2 DA receptorer i striatum (se Fig 1 för kokain och metamfetamin resultat). Eftersom OFC, CG och DLPFC är involverade med hämmande kontroll (Goldstein och Volkow, 2002) och emotionell bearbetning (Phan et al., 2002), hade vi postulerat att deras onormala reglering av DA i missbrukade ämnen kunde ligga till grund för deras förlust av kontroll över drogintag och deras dåliga känslomässiga självreglering. Faktum är att reduktioner av tillgängligheten av D2 DA-receptorer i ventralstriatum har visat sig vara associerade med alkoholkrävans svårighetsgrad och med ökad cue-inducerad aktivering av medial prefrontal cortex och främre CG, som bedömts med fMRI (Heinz et al., 2004). Dessutom, eftersom skador på OFC resulterar i uthålligt beteende (Rolls, 2000) Och hos människor är nedsatt leverfunktion i OFC och CG associerat med tvångssyndrom (Saxena et al., 2002) -Vi har också postulerat att DA-försämring av dessa regioner kan ligga till grund för det kompulsiva läkemedelsintaget som kännetecknar missbruk (Volkow et al., 2005).

Fig 1

Fig 1

(A) Normaliserad volymfördelning av [11C] raclopridbindning i striatum av kokain- och metamfetaminmissbrukare och icke-läkemedelsmissbrukande jämförelseämnen. (B) Korrelation av DA-receptorns tillgänglighet (Bmax/Kd) i striatumet med metabola åtgärder .

Föreningen kan emellertid också tolkas för att indikera att nedsatt aktivitet i prefrontala regioner skulle kunna utsätta personer för risk för drogmissbruk och att endast då den upprepade drogen kan leda till nedreglering av D2 DA receptorer.

DA modulerar också aktiviteten hos hippocampus, amygdala och dorsalstriatum, vilka är inblandade i minnet, konditioneringen och vanaformationen (Volkow et al., 2002a). Dessutom har anpassningar i dessa regioner dokumenterats i prekliniska modeller av drogmissbruk (Kauer och Malenka, 2007). Faktum är att det finns ett ökande erkännande av relevansen och sannolik inblandning av minnes- och inlärningsmekanismer vid narkotikamissbruk (Vanderschuren och Everitt, 2005). Effekterna av missbruksmissbruk på minnessystemen föreslår sätt att neutrala stimuli kan förvärva förstärkande egenskaper och motiverande salience-det vill säga genom konditionstimulerande lärande. Vid forskning om återfall har det varit mycket viktigt att förstå varför narkotikamissbrukare upplever en intensiv önskan om läkemedlet när de utsätts för platser där de har tagit drogen, till personer med vilka tidigare droganvändning hade inträffat och på apparater som användes för att administrera drogen. Detta är kliniskt relevant eftersom exponering för konditionerade indikeringar (stimuli som blivit starkt kopplade till läkemedelserfarenheten) är en viktig bidragsyter till återfall. Eftersom DA är involverad i förutsägelse av belöning (Schultz, 2002) Har DA förutsetts att ligga till grund för de konditionerade svaren som utlöser begär. Prækliniska studier stöder denna hypotes: När neutrala stimuli är parerade med ett läkemedel, kommer djur med upprepade föreningar att förvärva förmågan att öka DA i NAc och dorsalstriatum när de utsätts för den nu betingade cue. Förutsägbart har dessa neurokemiska svar visat sig vara associerade med läkemedelssökande beteende (Vanderschuren och Everitt, 2005).

Hos människor studerar PET-studier med [11C] racloprid bekräftade nyligen denna hypotes genom att visa att läkemedelskänslor (kokain-cue-video av scener av ämnen som tar kokain) ökade signifikant DA i dorsalstriatum och att dessa ökningar också var associerade med kokainbehovVolkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) på ett cueberoende sätt (Volkow et al., 2008). Eftersom den dorsala striatumen är inblandad i vana-lärande, kommer denna association sannolikt att återspegla förstärkning av vanor när missbrukets kroniskhet utvecklas. Detta föreslår att de DA-utlösande konditionerade svaren som bildar första vanor och sedan kompulsiv läkemedelskonsumtion kan återspegla en grundläggande neurobiologisk störning i beroende. Det är troligt att dessa konditionerade svar involverar anpassningar i cortico-striatal glutamatergiska vägar som reglerar DA-frisättning (Vanderschuren och Everitt, 2005).

För att bedöma om cue-inducerad DA-ökning avspeglar ett primärt eller sekundärt svar på cue utvärderade en nybildningsstudie hos kokainmissbrukare effekterna av ökande DA (uppnås genom oral administrering av metylfenidat) med och utan cue i ett försök för att bestämma huruvida DA ökar i sig kan orsaka begär. Resultaten av studien avslöjade en tydlig dissociation mellan orala metylfenidatinducerade DA-ökar och cue-associerade begär (Volkow et al., 2008) som tyder på att cue-inducerad DA ökar inte de primära effektorerna utan snarare reflekterar nedströms stimulering av DA-celler (cortico-striatal glutamatergiska vägar som reglerar DA-frisättning; Kalivas och Volkow, 2005). Denna observation belyser vidare de subtila effekterna av DA-bränningshastighet på beroendekretsar, eftersom felet av metylfenidatinducerade DA ökar för att inducera begär i detta paradigm kan förklaras av DA-ökningens långsamma natur. Å andra sidan förändras snabb DA som utlöses av fasisk DA-cellavfyring som ett sekundärt svar på aktiveringen av stigande vägar-kan ligga till grund för den framgångsrika induktionen av begär med exponering för en cue. Det är värt att betona att Martinez et al. rapporterade en negativ korrelation mellan DA-ökningarna inducerad av intravenöst amfetamin hos missbrukare av kokain och deras val av kokain över pengar när de testades på ett separat paradigm (Martinez et al., 2007). Det är att de ämnen som visade den lägre DA ökar när de ges amfetamin var de som är mer benägna att välja kokain över en monetär förstärkare. Eftersom de i sina studier också rapporterade minskad DA-ökning av missbruk av kokain jämfört med kontroller kan detta indikera att missbrukare av kokain med de mest allvarliga minskningarna i hjärndopaminergaktiviteten är de som är mer benägna att välja kokain över andra förstärkare.

Gå till:

4. DA och sårbarhet mot drogmissbruk

Förstå varför vissa individer är mer sårbara för att bli beroende av droger än andra är fortfarande en av de mest utmanande frågorna i drogmissbruk. Vid friska kontroller av icke-drogmissbruk visade vi att D2 DA-receptorns tillgänglighet i striatummodulerade sina subjektiva svar på stimulansmedlet metylfenidat. Ämnen som beskriver upplevelsen som trevlig hade signifikant lägre nivåer av receptorer jämfört med de som beskriver metylfenidat som obehagligt (Volkow et al., 1999, 2002c). Detta tyder på att förhållandet mellan DA-nivåer och förstärkande svar följer en inverterad uformad kurva: för lite är suboptimal för förstärkning medan för mycket kan bli aversiv. Således kan höga D2 DA-receptornivåer skydda mot läkemedels-självadministration. Stöd för detta tillhandahålls av prekliniska studier, vilket visade att högre nivåer av D2 DA receptorer i NAc reducerade signifikant alkoholintag hos djur som tidigare utbildats för att själv administrera alkohol (Thanos et al., 2001) och tendensen hos grupphushiga cynomolgus macaques att själv administrera kokain (Morgan et al., 2002) och genom kliniska studier som visade att personer som trots att ha en tät familjemedicin av alkoholism inte var alkoholister hade signifikant högre D2 DA receptorer i striatum än individer utan sådana familjehistorier (Volkow et al., 2006a). Ju högre D2 DA receptorerna i dessa ämnen är desto högre är deras metabolism i OFC och CG. Således kan vi postulera att höga nivåer av D2 DA-receptorer kan skydda mot alkoholism genom modulering av frontkretsar som är involverade i attillatribution och hämmande kontroll.

I den andra änden av spektret har vi funnit bevis på deprimerad dopaminaktivitet i specifika hjärnregioner hos vuxna med ADHD jämfört med kontroller. Brister observerades vid nivån av både D2 DA receptorer och DA-frisättning i kaudatet (Volkow et al., 2007b) och i ventralstriatumet (Volkow et al., 2007c). Och i överensstämmelse med den nuvarande modellen var den deprimerade DA-fenotypen associerad med högre poäng på självrapporter om metylfenidatliknande (Volkow et al., 2007b). Intressant, om de lämnas obehandlade, har personer med ADHD en hög risk för missbruksproblem (Elkins et al., 2007).

Slutligen har könskillnader i beroendeframkallande observerats upprepade gånger och det vore rimligt att fråga om bildningsstudier kunde underbygga de prekliniska bevis som tyder på att sådana skillnader beror delvis på striatala DA-systemskillnader och / eller huruvida de härrör från skillnader i aktivitet hos prefrontala regioner (Koch et al., 2007). I själva verket har nyligen genomförda studier dokumenterat sexuellt dimorfa mönster för amfetamininducerad striatal DA-frisättning (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) som kan påverka sårbarheten för missbruk på olika sätt hos män och kvinnor. även om uppgifterna inte tillåter vid denna tidpunkt en tydlig slutsats om huruvida män eller kvinnor uppvisar större DA-svar. Det är också troligt att mönstren kommer att vara känsliga för experimentella förhållanden, såsom kontext, ålder och stadium av menstruationscykeln.

Sammanfattningsvis ger dessa observationer en kritisk inblick i striatal DAs systembidrag till missbrukssårbarhet, till framväxten av frekventa psykiatriska comorbida parningar och till de observerade sexuellt dimorfa mönstren för missbruk av substanser.

Gå till:

5. Behandlingsimplikationer

Imagingstudier har bekräftat DA: s roll i de förstärkande effekterna av missbruksmissbruk hos människor och har utökat traditionella synpunkter på DA: s engagemang i narkotikamissbruk. Dessa fynd föreslår multiprongstrategier för behandling av narkotikamissbruk som bör försöka (a) minska valvärdet av läkemedlets valörvärde och öka belöningsvärdet för icke-läkemedelsförstärkare; (b) försvaga konditionerade läkemedelsbeteenden och motivationsdriften för att ta drogen; och (c) stärka fronthämmande och verkställande kontroll. Diskuteras inte i denna recension är det kritiska engagemanget av kretsar som reglerar känslor och respons på stress (Koob och Le Moal, 1997) liksom de som ansvarar för interceptiv uppfattning om behov och önskemål (Grå och Critchley, 2007), vilka också är potentiella mål för terapeutiska ingrepp.

Gå till:

referenser

  1. Balster RL, Schuster CR. Fasta intervallschema för kokainförstärkning: effekt av dos och infusionsvaraktighet. J. Exp. Anal. Behav. 1973; 20: 119-129. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Det hedonala svaret på cigarettrökning är proportionellt mot dopaminfrisättning i den mänskliga striatumen, mätt genom positronemissionstomografi och [11C] racloprid. Synapse. 2004; 54: 65-71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. Rökinducerad ventral striatumdopaminfrisättning. Am. J. Psykiatri. 2004; 161: 1211-1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Förstärkning och subjektiva effekter av metylfenidat hos människor. Behav. Pharmacol. 1994; 5: 281-288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Strukturella och metaboliska förändringar i hjärnan i striatum i samband med metamfetaminmissbruk. Missbruk. 2007; 102 Suppl. 1: 16-32. [PubMed]
  6. Dag JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Associativ inlärning medierar dynamiska skift i dopamin-signalering i kärnans accumbens. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1020-1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Pris JC, et al. Amfetamininducerad dopaminfrisättning i humant ventralstriatum korrelerar med eufori. Biol. Psykiatri. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Framtida effekter av uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning, beteendestörning och kön när det gäller användning och missbruk av ungdomar. Båge. Gen. Psykiatri. 2007; 64: 1145-1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Skillnader i orbitofrontal aktivering under beslutsfattandet mellan metadon-underhållna opiatanvändare, heroinanvändare och friska frivilliga. Psykofarmakologi (Berl.) 2006; 188: 364-373. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Sammanslutning av låg striatal dopamin D2-receptor tillgänglighet med nikotinberoende liknande det som ses med andra missbruksmedel. Am. J. Psykiatri. 2008; 165: 507-514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoaminoxidas och cigarettrökning. Neurotoxikologi. 2003; 24: 75-82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Cerebral metabolism hos opiatependenta patienter: effekter av underhåll av metadon. Mt. Sinai J. Med. 2000; 67: 381-387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am. J. Psykiatri. 2002; 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Grace AA. Tonik / fasform av dopaminsystemreglering och dess konsekvenser för att förstå alkohol och psykostimulerande begär. Missbruk. 2000; 95 Suppl. 2: S119-S128. [PubMed]
  16. Grå MA, Critchley HD. nteroceptiv grund till begär. Nervcell. 2007; 54: 183-186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelation mellan dopamin D (2) receptorer i ventralstriatum och central behandling av alkoholvaror och begär. Am. J. Psykiatri. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelation av alkoholbehov med striatal dopaminsynteskapacitet och tillgänglighet av D2 / 3-receptor: en kombinerad [18F] DOPA och [18F] DMFP PET-studie i avgiftade alkoholpatienter. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1515-1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Neurobiologiska grunden för läkemedelsförstärkning. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Striatal D2 dopaminreceptorbindande egenskaper in vivo hos patienter med alkoholberoende. Psykofarmakologi (Berl.) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mesolimbokortikala och nigrostriatala dopaminreaktioner till framträdande icke-belöningshändelser. Neuroscience. 2000; 96: 651-656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Synaptisk plasticitet och beroende. Nat. Rev. Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Könsmässiga skillnader i kognitiv kontroll av känslor: En fMRI-studie. Neuropsychologia. 2007; 45: 2744-2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Dopamintransportörer ökar i människans hjärna efter alkoholavdrag. Mol. Psykiatri. 1999; 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Upprepad kokainexponering in vivo underlättar LTP-induktion i dopaminneuron i midhjärnan. Natur. 2005; 437: 1027-1031. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. London ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Kokain-inducerad reduktion av glukosutnyttjandet i människans hjärna. En studie med positronemissionstomografi och [fluor 18] -fluorodeoxiglukos. Båge. Gen. Psykiatri. 1990; 47: 567-574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Förhöjda striataldopamintransportörer under akut kokainavhållighet, mätt av [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psykiatri. 1998; 155: 832-834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Kokainberoende och D2-receptortillgänglighet i de funktionella delavdelningarna av striatum: förhållande till kokainsökande beteende. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Alkoholberoende är förknippat med trubbig dopaminöverföring i ventralstriatumet. Biol. Psykiatri. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Amfetamininducerad dopaminfrigöring: markant störd av kokainberoende och förutsägande för valet att själv administrera kokain. Am. J. Psykiatri. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Ett beräkningsunderlag för incitamentsalience. Trender Neurosci. 2003; 26: 423-428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Effekten av nikotin på striatal dopaminfrisättning hos människa: En [11C] racloprid PET-studie. Synapse. 2007; 61: 637-645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Social dominans hos apor: Dopamin D2 receptorer och självständig kokain. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Sexskillnader i striatal dopaminfrisättning hos friska vuxna. Biol. Psykiatri. 2006; 59: 966-974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Bedömning av farmakokinetik och farmakodynamiska effekter relaterade till missbrukspotentialen hos en unik oral osmotisk kontrollerad metylfenidatformulering med förlängd frisättning hos människor. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 1476-1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funktionell neuroanatomi av känslor: en metaanalys av känslighetsaktiveringsstudier i PET och fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331-348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Könskillnader i amfetamininducerad förskjutning av [(18) F] fallypride i striatala och extrastriatala regioner: en PET-studie. Am. J. Psykiatri. 2006; 163: 1639-1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Strukturell plasticitet i samband med exponering för missbruk. Neuro. 2004; 47 Suppl. 1: 33-46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Den orbitofrontala cortexen och belöningen. Cereb Cortex. 2000; 10: 284-294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Respons av striatala neuroner i den uppförande apan. 3. Effekter av jontoforetiskt applicerad dopamin på normal responsivitet. Neuroscience. 1984; 12: 1201-1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Differentiella cerebrala metaboliska förändringar med paroxetinbehandling av obsessiv-tvångssyndrom vs större depression. Båge. Gen. Psykiatri. 2002; 59: 250-261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET-studie av konkurrens mellan intravenös kokain och [11C] racloprid hos dopaminreceptorer hos människor. Am. J. Psykiatri. 1997; 154: 1209-1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Farmakologiska determinanter av tobakavhengighet. Am. J. Ther. 1996; 3: 335-341. [PubMed]
  47. Schultz W. Komma formellt med dopamin och belöning. Nervcell. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Belöningsprocessering i primat orbitofrontal cortex och basal ganglia. Cereb. Bark. 2000; 10: 272-284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Cerebral glukosmetabolism och D (2) / D (3) -receptor tillgänglighet hos unga vuxna med cannabisberoende mätt med positronemissionstomografi. Psykofarmakologi (Berl.) 2008; 197: 549-556. [PubMed]
  50. Stoppar WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Akut d-amfetaminbehandling behandlar inte stimulans självadministration hos människor. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 87: 20-29. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Förbättrad dopaminfrisättning med nikotin hos cigarettrökare: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad pilotstudie. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Överuttryck av dopamin D2-receptorer minskar självtillförsel av alkohol. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Reward-värdekodning avgränsad från risk attitydrelaterad osäkerhetskodning i mänskliga belöningssystem. J. Neurophysiol. 2007; 97: 1621-1632. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Behavioral och neurala mekanismer för tvångssökande läkemedel. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 dämpar amfetamininducerad striatal dopaminfrisättning, mätt genom [(11) C] racloprid kontinuerlig infusion PET-skanning. Synapse. 1999; 33: 268-273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb. Bark. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Variabler som påverkar klinisk användning och missbruk av metylfenidat vid behandling av ADHD. Am. J. Psykiatri. 2003; 160: 1909-1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Är metylfenidat som kokain? Studier av deras farmakokinetik och fördelning i den mänskliga hjärnan. Båge. Gen. Psykiatri. 1995; 52: 456-463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Förhållande mellan psykostimuleringsinducerad "hög" och dopamintransporterbeläggning. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996a; 93: 10388-10392. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Kokainupptagning minskar i hjärnan av avgifta kokainmissbrukare. Neuropsychopharmacology. 1996b; 14: 159-168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Minskar dopaminreceptorer men inte i dopamintransportörer hos alkoholister. Alkoholklin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594-1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaging den levande mänskliga hjärnan: magnetisk resonansbilder och positronemissionstomografi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997a; 94: 2787-2788. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Minskad striatal dopaminerg responsivitet hos avgifta kokainberoende personer. Natur. 1997b; 386: 830-833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Förutsägande av förstärkande respons på psykostimulanter hos människor av hjärndopamin D2-receptornivåer. Am. J. Psykiatri. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Effekter av administreringsväg på kokaininducerad dopamintransportörblod i människans hjärna. Life Sci. 2000; 67: 1507-1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Låg nivå av hjärndopamin D2 receptorer hos metamfetaminmissbrukare: association med metabolism i orbitofrontal cortex. Am. J. Psykiatri. 2001a; 158: 2015-2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Terapeutiska doser av oralt metylfenidat ökar signifikant extracellulär dopamin i den mänskliga hjärnan. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Dopaminens, den främre cortexens och minneskretsarnas roll i narkotikamissbruk: insikt från bildbehandling. Neurobiol. Lära sig. Mem. 2002a; 78: 610-624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopaminens roll i läkemedelsförstärkning och missbruk hos människor: resultat från bildbehandlingar. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355-366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Brain DA D2 receptorer förutsäger förstärkande effekter av stimulanter hos människor: replikationsstudie. Synapse. 2002c; 46: 79-82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Effekter av alkoholavgiftning på dopamin D2-receptorer hos alkoholister: en preliminär studie. Psykiatrisk Res. 2002d; 116: 163-172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den beroende av mänskliga hjärnan: insikter från bildbehandlingar. J. Clin. Investera. 2003a; 111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Förväntan förbättrar den regionala hjärnan metaboliska och förstärkande effekterna av stimulantia hos missbrukare av kokain. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461-11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat hos kokainmissbrukare men inte i kontroller: Relevans för missbruk. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Höga halter av dopamin D2 receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Båge. Gen. Psykiatri. 2006a; 63: 999-1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Effekter av förväntningar på hjärnans metaboliska respons på metylfenidat och till dess placebo hos missbrukande ämnen som inte är läkemedel. Neuroimage. 2006b; 32: 1782-1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokainstrålar och dopamin i dorsalstriatum: Maskinsmak i kokainberoende. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583-6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin i drogmissbruk och missbruk: resultat av bildbehandling och behandlingsimplikationer. Båge. Neurol. 2007a; 64: 1575-1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Deprimerad dopaminaktivitet i caudat och preliminärt bevis på limbiskt engagemang hos vuxna med uppmärksamhet-underskott / hyperaktivitetsstörning. Båge. Gen. Psykiatri. 2007b; 64: 932-940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Hjärndopamintransportnivåer hos behandlings- och läkemedelsniva vuxna med ADHD. Neuroimage. 2007c; 34: 1182-1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dämpande minskningar av dopaminfrisättning i striatum i avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700-12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dopaminförhöjningar i striatum framkallar inte begär i missbruk av kokain såvida de inte är kopplade till kokainanordningar. Neuroimage. 2008; 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminresponser överensstämmer med grundläggande antaganden om formell inlärningsteori. Natur. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Tillgänglighet av dopamin D2-receptor hos opiatberoende patienter före och efter naloxonutfälld uttagning. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Dopamintransportören: En vaksam gränskontroll för psykostimulerande verkan. Väskor. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronala svar i den ventrala striatumen hos den uppförande makaken. Behav. Brain Res. 1993; 55: 243-252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mekanismer genom vilka dopaminreceptorer kan påverka synaptisk plasticitet. Ann. NY Acad. Sci. 2003; 1003: 241-249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Ökad beläggning av dopaminreceptorer i humant striatum under cue-framkallad kokainbehov. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Minska striatal 6-FDOPA upptag med ökad varaktighet av kokainuttagning. Neuropsychopharmacology. 1997; 17: 402-409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Minskad tillgänglighet av dopamintransportörer hos manrökare - SPECT-studien med dubbelt isotop. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psykiatri. 2008; 32: 274-279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Mänskligt striatalt svar på framträdande nonrewarding stimuli. J. Neurosci. 2003; 23: 8092-8097. [PubMed]