Kappa-opioidreceptor Signalering i Striatum som en potentiell modulator för dopaminöverföring i kokainberoende (2013)

. 2013; 4: 44.
Publicerad online 2013 Jun 3. doi:  10.3389 / fpsyt.2013.00044
PMCID: PMC3669800
 

Abstrakt

Kokainberoende åtföljs av en minskning av striatal dopaminsignalering, mätt som en minskning av dopamin D2-receptorbindning såväl som avstumpad dopaminfrisättning i striatum. Dessa förändringar i överföring av dopamin har klinisk relevans och har visats korrelera med kokain-sökande beteende och respons på behandling för kokainberoende. Mekanismerna som bidrar till det hypodopaminergiska tillståndet vid kokainberoende är emellertid okända. Här granskar vi positronemissionstomografi (PET) avbildningstudier som visar förändringar i D2-receptorbindningspotential och dopaminöverföring hos kokainmissbrukare och deras betydelse i kokain-sökande beteende. Baserat på djur- och mänskliga studier föreslår vi att kappa-receptorn / dynorfinsystemet, på grund av dess inverkan på dopaminöverföring och uppreglering efter exponering av kokain, kan bidra till det hypodopaminergiska tillståndet som rapporterats vid kokainberoende och därmed kan vara ett relevant mål för behandling utveckling.

Nyckelord: avbildning, kappa opioidreceptor, dopamin, kokainberoende, striatum, dopaminreceptor

Beskrivning

Studier som avbildar neurokemin i samband med kokainberoende hos människor har till stor del fokuserat på dopamin-signalering i striatum. Dessa studier visar att frisynaptisk dopaminfrisättning, som svar på administrering av ett stimulerande medel, minskas hos kokainmissbrukare jämfört med friska kontroller. Detta har viktiga konsekvenser för denna störning, eftersom det har visats att minskningen av dopaminfrisättningen korrelerar med ökat kokain-sökande beteende. Det är viktigt att avbildningsstudierna utfördes vid ungefär 14 dagars avhållsamhet, vilket har klinisk relevans, eftersom tidigare studier har visat att kokainmissbrukare som uppnår 2 veckor med avhållsamhet har ett bättre behandlingssvar jämfört med dem som inte gör det (Bisaga et al., ; Oliveto et al., ). Således förväntas en bättre förståelse av mekanismerna bakom frisläppt dopaminfrisättning få konsekvenser för behandlingsutvecklingen. Bland de möjliga mekanismerna som är kända för att reglera frisättning av striatal dopamin är dynorfin som verkar vid kappa-receptorn. Kappa-receptoraktivering i striatum har visat sig hämma frisättande-inducerad dopaminfrisättning, utöver striatal dopaminnivåer och dopaminneurons aktivitet (för granskning, se Koob och Le Moal, ; Muschamp och Carlezon, ). Vidare visar studier på människor och djur att dynorphin är väsentligt uppreglerat efter kronisk exponering för kokain, och att denna effekt är långvarig (för granskning, se Koob och Le Moal, ; Muschamp och Carlezon, ), vilket kan redovisa minskningen i dopamin-signalering som observerats efter 2 veckor med avhållsamhet i studierna på människa. Här granskar vi data som tyder på att den kokaininducerade förhöjningen i dynorphin kan bidra till det hypodopaminergiska tillståndet som observerats vid kokainberoende.

PET-avbildning av dopaminöverföring vid kokainberoende

Principer för PET-avbildning

Positron emission tomography (PET) möjliggör avbildning av neurokemin associerad med drog- och alkoholberoende i den mänskliga hjärnan. Denna avbildningsmodalitet använder radionuklidmärkta ligander som binder till en specifik receptor, och de radioligander som oftast används i beroendeforskning märker dopaminreceptorerna. Radiotracers som märker dopamintyp 2-receptorfamiljen (kallas D2) kan också användas för att mäta förändringar i extracellulär dopamin. Detta utförs genom avbildning med radiospårare som är känsliga för förändringar i extracellulär dopamin, och att få skanningar före och efter administrering av ett psykostimuleringsmedel (såsom amfetamin eller metylfenidat). Dessa stimulanter ökar extracellulära dopaminnivåer, vilket resulterar i en minskning av dopaminreceptorer som är tillgängliga för att binda till radiospåren, som visas i figur Figure1.1. Av skäl som inte helt förstås kan denna metod användas med de flesta D2-receptorradiospårare men inte med radiospårare som binder till D1-receptorn. Således kan bildstudier som använder D2-receptorradiospårare (såsom [11C] raclopride eller [18F] fallypride) användas för att mäta förändringar i endogen dopamin, medan radiospårare som märker D1-receptorn (såsom [11C] NNC112 eller [11]SCH23390) kan inte (Abi-Dargham et al., ; Chou et al., ; Laruelle, ; Martinez och Narendran, ).

Figur 1 

PET skannar i en hälsosam kontroll och kokainberoende ämne. Jämförelsen av toppanelerna (före och efter amfetaminadministrering) i den friska kontrollen visar att radiotracer ([11C] racloprid) bindning reduceras i striatumet efter amfetamin. .

Det viktigaste resultatmåttet i radioligandavbildningstudier är receptorbindning till radiospåraren, kallad BPND, definierad som förhållandet mellan specifik och icke-specifik bindning (Innis et al., ). Förändringen i extracellulär dopamin resulterande från stimulantadministration mäts genom att jämföra BPND (pre-stimulant administration) och BPND efter stimulanten. Detta används för att härleda den procentuella förändringen i BPND, eller ΔBPND, definierat som [(BPNDbaseline - BPNDchallenge) / BPNDbaseline]. Tidigare studier på icke-humana primater har visat att thatBPND korrelerar linjärt med förändringar i extracellulär dopamin, mätt med mikrodialys (Breier et al., ; Endres et al., ; Laruelle et al., ). Således tillhandahåller ABPND ett indirekt mått på stimulerande-inducerad pre-synaptisk frisättning av dopamin, och kan användas för att karakterisera förändringarna i dopaminsignalering som inträffar i kokainberoende.

PET-avbildning av dopaminreceptorer vid kokainberoende

Hittills har sex studier genomförts med avbildning av D2-receptorn hos kokainmisbrukare, och dessa visar konsekvent en minskning av bindningen i striatum jämfört med matchade kontroller (Volkow et al., , , ; Martinez et al., , , ). Minskningen är ungefär 15 – 20% och inträffar i både ventral och ryggstratum. Det är viktigt att djur med låga D2-receptornivåer i striatum före exponering av läkemedel uppvisar större självadministrering av kokain (Morgan et al., ; Czoty et al., ; Nader et al., ; Dalley et al., ). Avbildningsstudier hos människor visar att låg striatal D2-receptorbindning hos kokainmissbrukare i striatum korrelerar med minskningar av glukosmetabolismen i orbito-frontal cortex och cingulat gyrus, som processar driva och påverkar, och kan leda till fortsatt läkemedelsbeteende (Volkow et al., , ). Flera författare har föreslagit att förändringar i D2-receptorbindning i beroende skulle kunna återspegla beteendemässig sårbarhet för självadministrering av läkemedel, såsom brist på kognitiv kontroll eller ökad impulsivitet (Everitt et al., ; Dalley et al., ; Groman och Jentsch, ).

En PET-bildstudie har uppmätt D1-receptorbindning vid kokainmissbruk (Martinez et al., ). Denna studie visade ingen skillnad i D1-receptorbindning hos kokainmissbrukare jämfört med kontroller, vilket är förenligt med en post-mortem-studie av striatal D1-receptor-mRNA (Meador-Woodruff et al., ). Imagingstudien visade emellertid också att, inom de kokainberoende försökspersonerna, låg låg D1-receptorbindning i det ventrale striatum förknippade med större val att själv administrera kokain. Således kan detta fynd representera en fenotyp i vilken låg D1-receptorbindning i det limbiska striatum är associerat med en större sårbarhet för de förstärkande effekterna av kokain. Detta överensstämmer med farmakologiska studier på människor som visar att stimulering av D1-receptorer minskar, medan blockering av D1-receptorn förbättrar de förstärkande effekterna av kokain (Haney et al., , ). Sammantaget indikerar dessa studier att minskad signalering vid D1-receptorn kan vara förknippad med mer kokaintagande beteende.

PET-avbildning dopamin frisättning i kokain missbrukare

Avbildningsstudier som mäter pre-synaptisk frisättning av dopamin visar att kokainberoende är förknippat med en minskning av responsen hos dopaminsystemet för en stimulerande utmaning. Till exempel hos friska mänskliga frivilliga producerar administrering av en psykostimulant en minskning av [11C] raclopridbindning (ΔBPND) av 15 – 20% (Volkow et al., ; Drevets et al., ; Martinez et al., ; Munro et al., ), men hos kokainmissbrukare är minskningen av [11C] raclopridbindning avsevärt avstängd (Volkow et al., ; Malison et al., ; Martinez et al., , ). Fyra studier har sålunda visat att kokainberoende är förknippat med minskad [11C] racloprid-förskjutning efter stimulantadministrering jämfört med friska kontroller, vilket representerar en minskning av pre-synaptisk frisättning av dopamin. PET-bildstudier visar också att kokainmissbruk är associerat med både minskad [18F] DOPA-upptag och striatal vesikulär monoamintransportör 2-bindning, som ger mått på pre-synaptiska dopaminlagrar (Wu et al., ; Narendran et al., ).

Förutom en minskning av stimulerande inducerad dopaminfrisättning har PET-avbildning också visat att dopaminnivåer i vilotillstånd (utan någon stimulantadministrering) reduceras i kokainberoende. Detta utförs genom att avbilda D2-receptorerna före och efter akut uttömning av endogen dopamin med alfa-metyl-para-tyrosin (AMPT). Således resulterar avbildning efter AMPT-administration i en ökning av [11C] raclopridbindning, i motsats till den minskning som observerats efter stimulantadministrering (Martinez et al., ). AMPT-administration resulterade i en ökning med 11.1 ± 4.4% i [11C] raclopridbindning i striatum för friska kontroller, men endast 5.7 ± 5.9% för kokainberoende frivilliga (Martinez et al., ), vilket indikerar att basala dopaminnivåer minskas vid kokainmissbruk.

Sammantaget visar avbildningsstudier på kokainmissbruk konsekvent en minskning av striatal dopaminöverföring, jämfört med friska kontroller, mätt som minskad pre-synaptisk frisättning av dopamin (Volkow et al., ; Malison et al., ; Martinez et al., , och minskade baslinjenivåer av endogen dopamin (Martinez et al., ). Liknande fynd har visats hos gnagare (Parsons et al., ; Robertson et al., ; Rossetti et al., ; Weiss et al., ; Gerrits et al., ) och icke-humana primater (Castner et al., ; Kirkland Henry et al., ). Kokainberoende är således associerat med ett hypodopaminergt tillstånd, som korrelerar med beteenden som bidrar till missbruk och återfall (Melis et al., ). Det är viktigt att PET-skanningar som visade avstämd frisättning av dopamin erhölls efter cirka 2 veckor med avhållsamhet, för att undvika den akuta effekten av kokain på dopamin-signalering, och på grund av den kliniska relevansen av denna tidpunkt. Tidigare studier har visat att kokainmissbrukare som kan uppnå 2 veckor av avhållsamhet har ett bättre behandlingssvar jämfört med dem som inte gör det (Bisaga et al., ; Oliveto et al., ).

Betydelse av det hypodopaminergiska tillståndet vid kokainmissbruk

Effekterna av överföring av dopamin på missbruk har visats i årtionden, men dess faktiska roll i att förmedla de förstärkande effekterna av missbruk av droger kvarstår under debatt. Dopamin verkar inte bara signalera "belöning" (läkemedel eller naturliga belöningar), även om dopamin-neuroner avfyras som svar på mottagandet av en belöning och under förväntan på en belöning. Dopamin-signalering medierar dock mer sannolikt de förstärkande effekterna av naturliga belöningar och missbrukade läkemedel och gör det beteende som krävs för att få belöningen mer sannolikt att upprepas (Schultz, ; Berridge, ; Klok, ; Salamone och Correa, ). Emellertid visar avbildningsstudierna i kokainberoende konsekvent att pre-synaptisk dopamin reduceras jämfört med kontroller, vilket indikerar att denna störning är associerad med ett hypodopaminergt tillstånd. Detta spelar en avgörande roll i läkemedelssökande och -tagning, även efter långvariga läkemedelsfria perioder (Melis et al., ).

Bildbehandlingsstudierna hos män av kokainmissbrukare visar att frisläppt dopaminfrisättning korrelerar med en ökning av självadministrering av kokain (Martinez et al., , ). Dessa studier visade att låg dopaminfrisättning hos kokainmissbrukare, uppmätt som ΔBPND, var förknippad med beslutet att ta kokain i närvaro av konkurrerande icke-läkemedelsförstärkare. Oförmågan hos de kokainberoende försökspersonerna med låg dopaminfrisättning för att förändra sitt beteende kan ses som en oförmåga att svara på alternativa belöningskällor. Detta överensstämmer med teorin om att nedsatt dopaminfunktion i missbruk resulterar i ett minskat intresse för icke-läkemedelsrelaterade stimuli och ökad mottaglighet för läkemedlet som valts (Melis et al., ).

Dessa studier tar upp frågan om mekanismen bakom denna minskning av pre-synaptisk frisättning av dopamin. Tidigare studier på djur har visat att exponering för kokain resulterar i minskad sprängning av dopamin neuroner i det ventrale tegmentalområdet (Brodie och Dunwiddie, ; Lacey et al., ; Ackerman och vit, ; Gao et al., ). Minskningar av extracellulära dopaminnivåer i nucleus accumbens har också rapporterats efter tillbakadragande av kokain (Parsons et al., ; Robertson et al., ; Rossetti et al., ; Weiss et al., ). Kokainadministration har också visat sig förändra känsligheten för D2 autoreceptorer i mellanhjärnan (Gao et al., ; Lee et al., ; Marinelli et al., ), vilket kan minska pre-synaptisk frisättning av dopamin. Förutom dessa funktionella förändringar i dopaminsignalering har djurstudier också visat att exponering för kokain ger morfologiska förändringar i dopaminsneuroner. Dessa inkluderar förändringar i dendritisk ryggradstäthet och morfologi och en minskning av storleken på dopaminneuronerna i det ventrale tegmentala området (Melis et al., ).

För närvarande är det okänt om dessa förändringar sker i den mänskliga hjärnan. Mänskliga studier av dopamintransportören (DAT), som kan tjäna som en markör för integriteten av dopaminneuronerna (Fusar-Poli och Meyer-Lindenberg, ), visar att DAT ökas i studier efter dödande av kokainmissbrukare (Little et al., , ). Imagingstudier visar dock att DAT ökas under en kort tidsperiod efter upphörandet av kokainanvändning, men återgår snart till kontrollnivåer (Volkow et al., ; Wang et al., ; Malison et al., ). Men att mäta DAT-bindning ensam kommer sannolikt inte att avslöja morfologiska förändringar av dopaminsneuronerna, och andra metoder för att undersöka detta med avbildning hos människor är ännu inte tillgängliga. Beträffande dopaminreceptorerna i mellanhjärnan visade en studie i metamfetaminmisbrukare och en annan i kokainmissbrukare att D3-receptorbindning är förhöjd i substantia nigra / ventral tegmental area (SN / VTA) jämfört med kontroller (Matuskey et al., ; Boileau et al., ). Den specifika rollen för D3-receptorn i moduleringen av dopamintransmission och dess funktion som en autoreceptor diskuteras fortfarande mycket (Sokoloff et al., ). Men med tanke på den möjliga implikationen av denna receptor vid modulering av dopaminsyntes och frisättning (för granskning, Gross och Drescher, ), en ökning av D3-receptornivåer i SN / VTA kan bidra till det hypodopaminergiska tillståndet som observerats i beroende.

Förutom förändringar i själva dopaminneuronerna är det möjligt att andra neurotransmitter-system kan reglera dopaminsystemet. Kandidaterna inkluderar de glutamatergiska, GABAergiska, serotoninergiska eller noradrenerga afferenterna till dopamin och striatal neuroner, som har granskats tidigare (Melis et al., ; Gerfen och Surmeier, ). I denna översyn fokuserar vi på kappa / dynorphin-systemet som en potentiell modulator för dopaminfrisättning vid kokainmissbruk av följande skäl: (1) bland neurotransmittorerna som modulerar dopaminöverföring, bevis från studier av människor och djur visar att exponering av kokain signifikant uppreglerar kappa / dynorphin signalering (för granskning, se Wee och Koob, ; Muschamp och Carlezon, ); (2) i striatum, reglering av dynorfin signalerar starkt dopaminsignalering och djurstudier visar att aktivering av kappa-systemet reducerar pre-synaptisk frisättning av dopamin (Koob och Le Moal, ; Muschamp och Carlezon, ). Således kan förhöjd striatal dynorphinaktivitet vid kappa-receptorn vara en kompensatorisk anpassning som hämmar psykostimuleringsinducerad dopaminfrisättning (Koob och Le Moal, ; Muschamp och Carlezon, ).

Dynorphin och Kappa-receptorer

Kappa-receptor / dynorfin signalering

Dynorphin (DYN) är klassen av peptider klyvda från prodynorfin, som inkluderar dynorphin A och B (och andra) som har en hög affinitet för kappa-receptorn (KOR) (Chen et al., ). För närvarande har endast en KOR-subtyp (typ 1) klonats och medan typerna 2 och 3 har antagits har de ännu inte karaktäriserats fullt ut (Shippenberg et al., ). KOR-selektiva agonister och antagonister har utvecklats under de senaste åren, vilket möjliggör utredning av neurokemiska och beteendeeffekter av DYN / KOR-systemet. KOR-agonisterna inkluderar arylacetamiderna U69593 och U50488och salvinorin A, en naturligt förekommande alkaloid som finns i växten Salvia divinorum (Von Voigtlander och Lewis, ; Lahti et al., ; Roth et al., ). De selektiva KOR-antagonisterna inkluderar nor-binaltorfimin (nor-BNI), 5′-guanidinonaltrindol (GNTI) och JDTic (Endoh et al., ; Jones och Portoghese, ; Carroll et al., ). Aktivering av KOR är aversiv hos både människor och djur, och KOR-agonister administreras inte själv av djur (Mucha och Herz, ; Tang och Collins, ; Pfeiffer et al., ; Bals-Kubik et al., ; Walsh et al., ; Wadenberg, ) även om samma sak inte kan sägas om vissa människor.

KOR-signalering är komplex och agonister har visat sig aktivera, hämma och / eller har ingen effekt på signalering nedströms (dvs cAMP, IP3 / DAG och Ca2+) beroende på experimentella förhållanden (Tejeda et al., ). Det är troligt att KOR-agonister visar inverterade U-formeffekter på grund av KOR: s förmåga att rekrytera både hämmande Gpy, Gαi, Gao, Gazoch Ga16och stimulerande, Gas, G-proteiner (Law et al., ; Tejeda et al., ). Nanomolära ligandkoncentrationer resulterar i rekryteringen av hämmande G-proteiner och en minskning av membranets excitabilitet samt sändarfrisättning via stimulering av K+-kanalaktivitet (Grudt och Williams, och hämning av Ca2+-kanal- och pre-synaptisk frisättningsmaskinaktivitet (Gross et al., ; Iremonger och Bains, ). Däremot kan sub-nanomolära ligandkoncentrationer resultera i koppling av KOR till Ga och ge motsatta effekter (Crain och Shen, ; Tejeda et al., ). Det bör noteras att KOR-aktivitet kan modulera D2 autoreceptorberoende minskning av dopaminfrisättning genom signalering av interaktion (Jackisch et al., ; Acri et al., ; Fuentealba et al., ).

Kappa-receptor / dynorphin i direkta och indirekta vägar i striatum

De medelstora spiny neuronerna (MSN) kan kategoriseras i minst två undergrupper beroende på deras prognosställen och proteinerna de uttrycker (Gerfen, ; Gerfen och Surmeier, ). Den "direkta" eller striatonigralvägen som består av MSN: er som projicerar monosynaptiskt till den mediala globus pallidus och tillbaka till dopamins neuroncellkroppar i substantia nigra. MSN från direktvägen uttrycker den dopaminerge D1-receptorn, M4 muskarinacetylkolinreceptorn, substansen P och dynorfin. Den indirekta striatopallidala vägen består av MSN: er som projicerar till den laterala globus pallidus, som når substantia nigra genom synaptiska reläer genom laterala globus pallidus och subthalamic kärnan. Dessa MSN: er uttrycker den dopaminerge D2-receptorn, adenosinreceptorer och enkefalin. Det bör noteras att segregeringen av dessa två populationer av MSN: er har fastställts i dorsalt striatum, men att flera studier visar att en subpopulation av MSN i NAc tycks samuttrycka D1- och D2-receptorer (George och O'Dowd, ; Valjent et al., ). Dopamin kan aktivera eller hämma cyklisk AMP-beroende signalering via D1-receptor respektive D2-receptor, som vi kommer att granska nedan. Därför kommer dopamin sannolikt att ha olika effekter på D1- och D2-uttryckande MSN: er och nyare data antyder att kokainadministrering aktiverar signalvägar i D1-uttryckande, men hämmar dem aktivt i D2-uttryckande MSN: er (McClung et al., ; Bateup et al., ), vilket kan redogöra för obalansen mellan direkta och indirekta vägar i beroende (Lobo et al., ; Pascoli et al., ).

D1-receptorer rekryterar adenylylcyklas genom aktivering av det stimulerande Gas protein och stimulerar följaktligen produktionen av adenosin 3 ′, 5′-monofosfat (cAMP) vilket leder till aktivering av proteinkinas A (PKA) -beroende signalvägar. Däremot hämmar D2-receptor adenylylcyklas och cAMP / PKA-vägar genom att rekrytera hämmande Gai. Följaktligen aktiverar kokain PKA-signalväg huvudsakligen genom aktivering av D1-receptor och manipulation av denna väg förändrar beteendespons på kokain (Girault, ). Ett av PKAs nedströmsmål är transkriptionsfaktorn CREB. Intressant nog, medan överuttryck av CREB i nucleus accumbens minskar de givande egenskaperna för kokain, ökar överuttrycket av en dominerande negativ form (Carlezon et al., ; Walters och Blendy, ; McClung och Nestler, ) föreslår att aktivering av CREB kan motverka de postsynaptiska effekterna av kokain och därmed minska beteendesponsen mot kokain. En av de nedströms gener som regleras av CREB i nucleus accumbens kodar preprodynorfin, förstadiegenprodukten av dynorphin (McClung och Nestler, ). Aktivering av kappa-receptorn minskar frisättning av kokain-inducerad dopamin (för granskning, se Wee och Koob, ; Muschamp och Carlezon, ). Följaktligen förhöjer stimulering av D1-receptorn dynorphin-uttryck, vilket kan blockeras med receptorantagonister (Liu och Graybiel, ). Således har det föreslagits att aktivering av D1 / PKA / CREB-vägen kan motverka effekterna av kokain genom syntes och frisättning av dynorphin (för granskning, se Wee och Koob, ; Muschamp och Carlezon, ), visas i figur Figure22.

Figur 2 

Modell genom vilken dynorphin / kappa-systemet kan motverka frisättning av kokain-inducerad dopamin. Kokainadministration höjer dopaminnivåerna. Bindning av dopamin på D1-receptorn uttryckt av medelstora spiny neuroner från den striatonigrala vägen (direkt .

Kappa receptor / dynorphin och dopamin signalering

DYN / KOR-receptorsystemet har visat sig spela en viktig roll vid reglering av striatal dopamintransmission. DYN-immunreaktiva axonterminaler härrörande från D1-receptoruttryckande MSN finns i caudatet, putamen och nucleus accumbens (Hurd och Herkenham, ; Van Bockstaele et al., ). KOR uttrycks både pre- och post-synaptiskt på dopaminneuroner, och den pre-synaptiska KOR appliceras till DAT på dopaminaxonterminalerna, vilket indikerar att detta system noggrant reglerar de mesoaccumbala dopaminneuronerna (Svingos et al., ).

Ett antal djurstudier har visat att administrationen av en KOR-agonist minskar dopaminnivåerna i striatum- och dopaminneuronaktiviteten i nucleus accumbens och det ventrale tegmentområdet (Di Chiara och Imperato, ; Heijna et al., , ; Donzanti et al., ; Spanagel et al., ; Maisonneuve et al., ; Xi et al., ; Thompson et al., ; Margolis et al., ; Zhang et al., ). I själva verket minskar KOR-aktivering basala dopaminnivåer samt stimulerande inducerad dopaminfrisättning (kokain) (Spanagel et al., ; Maisonneuve et al., ; Carlezon et al., ; Gehrke et al., ). Omvänd dialys i nucleus accumbens reducerar extracellulär dopamin (Donzanti et al., ; Zhang et al., ). Denna effekt ses särskilt när KOR-agonisten administreras i striatum, medan administration till VTA verkar vara beroende av arter (Spanagel et al., ; Chefer et al., ; Ford et al., ; Margolis et al., ).

KOR-aktivering har visat sig hämma elektriskt framkallade [3Frisättning av H] dopamin i nucleus accumbens (Heijna et al., ; Yokoo et al., ), vilket också visar att aktivering av denna receptor reducerar striatal dopaminöverföring. På senare tid har Chefer et al. () visade att raderingen av KOR är associerad med en förbättring av basal dopaminfrisättning. Alternativt stimulerar KOR-antagonister frisättningen av dopamin i striatum (Maisonneuve et al., ; Du m.fl., ; Beardsley et al., ). Slutligen reducerar upprepad KOR-agonistadministration striatal D2-receptordensitet (Izenwasser et al., ). Dessa fynd visar att DYN / KOR-signalering utövar hämmande kontroll över frisättning av dopamin och signalering av dopaminreceptor i striatum (Bruijnzeel, ; Wee och Koob, ) och demonstrera att överdriven KOR-aktivering signifikant minskar striatal dopaminöverföring, oberoende av modaliteten som används för att mäta dopaminöverföring.

Speciellt visar avbildningsstudier att förutom kokainberoende, beroende av andra missbrukssubstanser också resulterar i trubbig pre-synaptisk frisättning av dopamin, mätt med PET. Detta konstaterande har också rapporterats i studier av alkohol, metamfetamin, opiat och tobaksberoende (Martinez et al., , ; Busto et al., ; Wang et al., ). Vissa studier har visat att DYN / KOR-systemet också spelar en roll i dessa störningar (se Wee och Koob, för granskning, ; Koob, ), är effekten av läkemedelsexponering på KOR och DYN mindre tydlig och kan till och med nedregleras i metamfetamin och opiatberoende (Drakenberg et al., ; Frankel et al., ). Ytterligare studier behövs för att klargöra interaktionen mellan DYN / KOR-systemet och dopamin-signalering i dessa störningar.

Kappa-receptor / Dynorphin-system vid kokainmissbruk

Tre undersökningar efter mortem har genomförts för att undersöka KOR-bindning vid kokainmissbruk. Den första av dessa, av Hurd och Herkenham (), visade en tvåfaldig ökning av KOR-bindning i caudatet, men inte putamen eller ventral striatum, hos kokainberoende försökspersoner jämfört med kontrollpersoner. Mash och Staley () Begagnade vitro autoradiografi och ligandbindning för att kartlägga KOR i hjärnan hos kokainmissbrukare och visade en tvåfaldig ökning i de främre och ventrala sektorerna i caudatet och putamen, och kärnans accumens jämfört med kontrollerna. Liknande resultat rapporterades av Staley et al. () som använde radiomärkning för att mäta KOR och rapporterade en signifikant ökning av KOR i caudat-, putamen- och kärnanslager i exponering av kokain jämfört med kontrollvävnad. Dessa studier visar att kokainmissbruk eller beroende är förknippat med en betydande uppreglering av KOR i striatum. Men hittills har ingen människa in vivo- bildstudier av KOR har publicerats i kokainmissbruk. Medan tidigare PET-studier avbildade mu opioidreceptorn i kokainberoende (Zubieta et al., ; Gorelick et al., ), PET-avbildning av KOR har inte tidigare varit möjlig på grund av bristen på en lämplig radiospårare. Därför kunde inte korrelationer med kliniska resultat, såsom kokain-sökande beteende utföras. Dessutom mätte dessa studier efter mortem inte markörer för dopaminöverföring (såsom receptortäthet eller dopaminnivåer), så att det förblir okänt om ökningen i KOR-signalering sammanfaller med en minskning av dopaminsignalering till stor del beskrivs i PET-avbildningsstudier. Att mäta både KOR-bindning och dopaminöverföring hos samma individer kommer att kräva utveckling av nya radiospårare för KOR.

Kokainadministration och dynorfin

Ett antal djurstudier har visat att upprepad kokainadministration ökar nivåerna av DYN, prodynorfin-mRNA och preprodynorfin-mRNA. De inledande studierna mätte peptidnivåer och visade att kronisk dosering av kokain ökade striatal dynorphin-nivåer med 40 – 100% (Sivam, ; Smiley et al., ). Ytterligare studier som mätte prodynorfin och preprodynorfin-mRNA, istället för peptidnivåer, har replikerat dessa fynd. Daunais et al. (Daunais et al., , ; Daunais och McGinty, , ) visade att självadministrering av kokain ökar preprodynorfin-mRNA i caudatet / putamen med mer än 100%. Liknande resultat har rapporterats i studier av andra grupper också, där administrering av kokain har visat sig öka preprodynorfin-mRNA-nivåer 50 – 100% i caudat / putamen hos råttor och möss (Yuferov et al., ; Zhou et al., ; Jenab et al., ; Schlussman et al., , ; Zhang et al., ). Spangler et al. (, ) visade att kokain ökade prodynorfin-mRNA i caudatet / putamen med 40%, och att dessa nivåer förblev förhöjda i flera dagar. Sammantaget rapporterar ovanstående studier på gnagare konsekvent att administrering av kokain ökar DYN, prodynorfin och preprodynorfin-mRNA med nivåer som sträcker sig från cirka 40 till 100%. Tidigare studier har visat att nivåerna av DYN-peptid och prodynorfin / preprodynorfin-mRNA korrelerar med varandra, vilket antyder att ökningar i mRNA nära återspeglar ökningar i själva peptiden (Li et al., ; Sivam, ).

Dessa fynd hos gnagare har replikerats i studier av rhesusapor och människor. Fagergren et al. () utförde en studie på rhesus-apor som självadministrerade kokain och visade att prodynorfin-mRNA-nivåer ökades i den dorsolaterala kaudaten (83%), centrala caudat (34%) och den ryggsäcken (194%). Hos människor, Hurd och Herkenham () rapporterade först att missbruk av kokain var förknippat med en ökning av preprodynorfin-mRNA i putamen och caudat i en undersökning efter dödande av personer som hade missbrukat kokain jämfört med kontrollpersoner. På senare tid har Frankel et al. () uppmätta DYN-peptidnivåer i en studie efter mortem av kokainmissbrukare och kontrollpersoner och rapporterade en signifikant ökning av DYN i caudatet och en trend mot en signifikant ökning av putamen jämfört med kontrollpersoner. En mycket stor ökning sågs i ventral pallidum men ingen skillnad sågs i thalamus, frontala, temporala, parietal och occipital kortik. Sammantaget indikerar dessa studier att exponering för kokain ökar den statala DYN-signalering vid kappa-receptorn i gnagare, icke-humana primater och människor. Med tanke på effekten av DYN på dopaminsignalering är det troligt att den fortsatta ökningen i DYN-nivåer genom exponering av kokain deltar i det hypodopaminergiska tillståndet som beskrivs i kokainmissbrukare.

Dessa fynd i studier av människor och djur tyder på att behandlingar som riktar sig till KOR-signalering skulle modulera kokain-sökande beteende. Djurstudier som undersöker effekten av KOR-agonist- eller antagonistadministration på självadministrering av kokain är emellertid blandade (för granskning, se Wee och Koob, ; Butelman et al., ). Delvis beror denna effekt på det förstärkningsschema som används, doser av läkemedel som administreras och tidpunkten för effekten, eftersom förändringar i KOR / DYN har en långsam start (Wee et al. ; Knoll et al., ). Dessutom verkar DYN / KOR-systemet spela en mer betydande roll när det gäller att förmedla de aversiva effekterna som uppstår vid exponering av kokain.

Kappa-receptor / dynorphin och stressad-inducerat kokain-sökande beteende

Djurstudier har undersökt sambandet mellan KOR-aktivering och stressinducerat kokain-sökande beteende. DYN släpps som svar på fysisk stress i striatum, amygdala och hippocampus (Shirayama et al., ; Land et al., ) och blockering av KOR minskar effekterna av stress på kokain-sökande beteende. McLaughlin et al. () visade att badstress och social nederlagsstress båda väsentligt förbättrar konditionerad platspreferens (CPP) för kokain hos möss. Denna effekt blockerades av KOR-antagonistadministration och sågs inte hos prodynorphin knock-out-möss (McLaughlin et al., , ). Dessutom visades administrationen av en KOR-agonist före kokainkonditionering vara lika effektiv som stress för att potentiera efterföljande kokaininducerad CPP (McLaughlin et al., ). Beardsley et al. () visade att spaken som pressar på kokain återinförs i gnagare efter okontrollerbar fotskock, och att denna effekt blockeras av administrationen av JDTic, en KOR-antagonist. Längs samma linjer redila och Chavkin () visade att intermittent fotchock, tvingad simning och KOR-agonistadministration alla återinför kokain-CPP i möss. Denna effekt blockerades vid förbehandling med KOR-antagonisten nor-BNI och inträffade inte hos möss som saknade varken KOR eller prodynorfin. Carey et al. () visade också att förbehandling med en KOR-antagonist blockerade stressinducerad återinföring av kokain-CPP.

Dessa studier visar att signalering vid KOR spelar en viktig roll i kokain-sökande beteende efter stress. Nyligen genomförda studier har också visat att DYN-signalering och kortikotropinfrisättningsfaktor (CRF) fungerar tillsammans för att öka de negativa förstärkande effekterna av kokain (Koob et al., ). Land et al. () använde en fosfoselektiv antikropp för den aktiverade formen av KOR och visade att både fysisk stress och CRF-administrering resulterade i DYN-beroende aktivering av KOR. Valdez et al. () visade att hos apor återupprättas kokainsökande beteende genom administrationen av en KOR-agonist, och att denna effekt blockeras av CRF-antagonistadministration. KOR-agonister stimulerar HPA-axeln hos gnagare och människor (Ur et al., ; Laorden et al., ), och det har tidigare rapporterats att KOR-aktivering framkallar frisättning av CRF (Nikolarakis et al., ; Song och Takemori, ) och vice versa (Land et al., ).

Studier av mänskliga kokainmissbrukare har också visat att stress ökar risken för missbruk och återfall (De La Garza et al., ). Den farmakologiska eller psykologiska aktiveringen av den hypotalamiska hypofysen binjurens axel har visat sig öka begär utöver sannolikheten för ökad kokainanvändning (Elman et al., ; Shoptaw et al., ; Elman och Lukas, ). Sinha och kollegor har visat att stressbilder ökar ångest och sugen efter kokain (Sinha et al., , ; Fox et al., ). Det är viktigt att denna grupp också har visat att stressinducerad kokaintrang är förknippad med en kortare tid för återfall hos kokainberoende personer efter utskrivning från inpatientbehandling (Sinha et al., ). Hittills har bildstudierna i missbruk inte fokuserat på stressinducerad återinförande av kokain-sökande beteende, och framtida forskning bör fokusera på rollen som dopamin och KOR-signalering och stress.

Därför verkar DYN / KOR-signalering spela en avgörande roll för att återupprätta läkemedelssökande beteende genom att förmedla de negativa effekterna förknippade med läkemedelsstopp och stressinducerad läkemedelsupptagning (Koob och Le Moal ; Muschamp och Carlezon, ).

Slutsats

Uppgifterna som presenteras här antyder att slöjt striatal dopaminfrisättning mätt med avbildning i kokainberoende kan vara förknippad med en uppreglering av DYN. Genom att agera vid KOR för dopaminterminalerna, förväntas KOR-aktivering ge en minskning av striatal dopaminfrisättning. Studier efter mortem i kokainmissbrukare och djurstudier visar att både KOR och DYN är uppreglerade efter kronisk exponering för kokain, och att denna effekt är långvarig (Spangler et al., , ). Dessutom visar bildstudierna på kokainmissbrukare att frisläppt dopaminfrisättning är förknippat med en ökad risk för återfall medan djurstudier visar att aktivering av KOR ökar självadministrering av kokain. Studier har emellertid inte genomförts samtidigt som mätningar av KOR och striatal dopamin signalerades hos män som använde kokain. Därför behövs framtida studier som avbildar KOR hos kokainmissbrukare och korrelerar deras nivå direkt med dopaminöverföring och med relevanta kliniska resultat.

Kronisk exponering för kokain inducerar CREB-fosforylering och förändringar i genuttryck, vilket ökar uttrycket av prodynorfin-mRNA i nucleus accumbens utöver andra faktorer. Som beskrivits ovan resulterar överdriven DYN-signalering i en minskning av extracellulär frisättning av dopamin, vilket har visats i avbildningstudier av mänskliga kokainmissbrukare. Dessa fynd antyder att ökande signalering vid dopaminreceptorerna kan vara en lämplig behandlingsmetod, men kliniska studier som använder dopaminagonister har inte visat effekt (Amato et al., ). Således kan farmakologiska manipulationer som ökar endogen dopamin vara användbara, särskilt eftersom avbildningsstudier visar att intakt dopaminsignalering är förutsägbar för ett positivt behandlingsrespons. Uppgifterna som granskas här antyder att KOR-antagonister förväntas motverka effekterna av DYN-uppreglering och kan återställa frisynaptisk dopaminfrisättning. Dessutom har KOR-antagonister mycket begränsade, om några, nervsystemets biverkningar (Kreek et al., ) och blockera stressinducerad kokain självadministrering i djurstudier. Tillsammans antyder dessa resultat att KOR-antagonister kan ge en viktig väg för framtida behandlingsutveckling för kokainberoende (Muschamp och Carlezon, ).

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

referenser

  • Abi-Dargham A., Simpson N., Kegeles L., Parsey R., Hwang DR, Anjilvel S., et al. (1999). PET-studier av bindande konkurrens mellan endogent dopamin och D1-radiospåraren [11C] NNC 756. Synaps 32, 93-10910.1002 / (SICI) 1098-2396 (199905) 32: 2 <93 :: AIDSYN3> 3.0.CO; 2-C [PubMed] [Cross Ref]
  • Ackerman JM, White FJ (1992). Minskad aktivitet hos rått A10 dopaminneuroner efter borttagning från upprepad kokain. Eur. J. Pharmacol. 218, 171 – 17310.1016 / 0014-2999 (92) 90161-V [PubMed] [Cross Ref]
  • Acri JB, Thompson AC, Shippenberg T. (2001). Modulering av pre- och postsynaptisk dopamin D2-receptorfunktion av den selektiva kappa-opioidreceptoragonisten U69593. Synapse 39, 343–35010.1002 / 1098-2396 (20010315) 39: 4 <343 :: AIDSYN1018> 3.0.CO; 2-Q [PubMed] [Cross Ref]
  • Amato L., Minozzi S., Pani PP, Solimini R., Vecchi S., Zuccaro P., et al. (2011). Dopaminagonister för behandling av kokainberoende. Cochrane Database Syst. Rev. CD003352. [PubMed]
  • Bals-Kubik R., Ableitner A., ​​Herz A., Shippenberg TS (1993). Neuroanatomiska platser som förmedlar de motiverande effekterna av opioider som kartläggs av det konditionerade platspreparatet hos råttor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 489 – 495 [PubMed]
  • Bateup HS, Santini E., Shen W., Birnbaum S., Valjent E., Surmeier DJ, et al. (2010). Distinkta underklasser av medelstora spiny neuroner reglerar differentiellt de striatal motoriska beteenden. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 14845 – 1485010.1073 / pnas.1009874107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). Differentialeffekter av den nya kappa opioidreceptorantagonisten, JDTic, på återinförande av kokain-sökande inducerad av fotskockstressorer kontra kokainprimes och dess antidepressiva liknande effekter hos råttor. Psykofarmakologi (Berl.) 183, 118 – 12610.1007 / s00213-005-0167-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC (2007). Debatten om dopamins roll i belöning: fallet för incitamentsförmåga. Psykofarmakologi (Berl.) 191, 391 – 43110.1007 / s00213-006-0578-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bisaga A., Aharonovich E., Cheng WY, Levin FR, Mariani JJ, Raby WN, et al. (2010). En placebokontrollerad studie av memantin för kokainberoende med värdepappersincitament under en inledningsperiod för randomisering. Drogalkohol beror. 111, 97 – 10410.1016 / j.drugalcdep.2010.04.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boileau I., Payer D., Houle S., Behzadi A., Rusjan PM, Tong J., et al. (2012). Högre bindning av dopamin-D3-receptor-föredragande ligand [11C] - (+) - propyl-hexahydro-naftooxazin i metamfetaminpolydrugsanvändare: en positronemissionstomografistudie. J. Neurosci. 32, 1353 – 135910.1523 / JNEUROSCI.4371-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Breier A., ​​Su TP, Saunders R., Carson RE, Kolachana BS, Debartolomeis A., et al. (1997). Schizofreni är associerat med förhöjda amfetamininducerade synaptiska dopaminkoncentrationer: bevis från en ny metod för positronemissionstomografi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 2569 – 257410.1073 / pnas.94.6.2569 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brodie MS, Dunwiddie TV (1990). Kokaineffekter i det ventrale tegmentområdet: bevis för en indirekt dopaminergisk verkningsmekanism. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 342, 660 – 66510.1007 / BF00175709 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bruijnzeel AW (2009). kappa-opioidreceptorsignalering och hjärnbelöningsfunktion. Brain Res. Rev. 62, 127 – 14610.1016 / j.brainresrev.2009.09.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA (2009). Dopaminerg aktivitet hos deprimerade rökare: en studie med positronemissionstomografi. Synapse 63, 681 – 68910.1002 / syn.20646 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Butelman ER, Yuferov V., Kreek MJ (2012). kappa-opioidreceptor / dynorphin-system: genetiska och farmakoterapeutiska konsekvenser för missbruk. Trender Neurosci. 35, 587 – 59610.1016 / j.tins.2012.05.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carey AN, Borozny K., Aldrich JV, McLaughlin JP (2007). Återinförande av kokainplacering förhindras av peptid kappa-opioidreceptorantagonisten arodyn. Eur. J. Pharmacol. 569, 84 – 8910.1016 / j.ejphar.2007.05.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Beguin C., Dinieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. (2006). Depressionsliknande effekter av kappa-opioidreceptoragonisten salvinorin A på beteende och neurokemi hos råttor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316, 440 – 44710.1124 / jpet.105.092304 [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et al. (1998). Reglering av kokainbelöning av CREB. Vetenskap 282, 2272 – 227510.1126 / science.282.5397.2272 [PubMed] [Cross Ref]
  • Carroll I., Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, et al. (2004). Farmakologiska egenskaper hos JDTic: en ny kappa-opioidreceptorantagonist. Eur. J. Pharmacol. 501, 111 – 11910.1016 / j.ejphar.2004.08.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Castner SA, Al-Tikriti MS, Baldwin RM, Seibyl JP, Innis RB, Goldman-Rakic ​​PS (2000). Beteendeförändringar och [123I] IBZM-jämvikt SPECT-mätning av amfetamininducerad dopaminfrisättning i rhesusapar exponerade för subkronisk amfetamin. Neuropsykofarmakologi 22, 4 – 1310.1016 / S0893-133X (99) 00080-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chefer VI, Czyzyk T., Bolan EA, Moron J., Pintar JE, Shippenberg TS (2005). Endogena kappa-opioidreceptorsystem reglerar mesoaccumbal dopamin dynamik och sårbarhet för kokain. J. Neurosci. 25, 5029 – 503710.1523 / JNEUROSCI.0854-05.2005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen Y., Chen C., Liu-Chen LY (2007). Dynorphin-peptider reglerar differentiellt den humana kappa-opioidreceptorn. Life Sci. 80, 1439 – 144810.1016 / j.lfs.2007.01.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chou YH, Karlsson P., Halldin C., Olsson H., Farde L. (1999). En PET-studie av D (1) -liknande dopaminreceptorligandbindning under förändrade endogena dopaminnivåer i primathjärnan. Psykofarmakologi (Berl.) 146, 220 – 22710.1007 / s002130051110 [PubMed] [Cross Ref]
  • Crain SM, Shen KF (1996). Modulerande effekter av Gs-kopplade excitatoriska opioidreceptorfunktioner på opioidanalgesi, tolerans och beroende. Neurochem. Res. 21, 1347 – 135110.1007 / BF02532375 [PubMed] [Cross Ref]
  • Czoty PW, Morgan D., Shannon EE, Gage HD, Nader MA (2004). Karakterisering av dopamin D1- och D2-receptorfunktion i socialt inhysda cynomolgus-apor som själv administrerar kokain. Psykofarmakologi (Berl.) 174, 381 – 38810.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW (2011). Impulsivitet, kompulsivitet och kognitiv kontroll nerifrån och ner. Neuron 69, 680 – 69410.1016 / j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., et al. (2007). Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap 315, 1267 – 127010.1126 / science.1137073 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Daunais JB, McGinty JF (1995). Kokain förändrar differentiellt striatal preprodynorfin och zif / 268 mRNA. Brain Res. Mol. Brain Res. 29, 201 – 21010.1016 / 0169-328X (94) 00246-B [PubMed] [Cross Ref]
  • Daunais JB, McGinty JF (1996). Effekterna av D1- eller D2-dopaminreceptorblockad på zif / 268 och preprodynorfingenuttryck i råttens förhjärna efter en kortvarig kokainbinge. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 237 – 24810.1016 / 0169-328X (95) 00226-I [PubMed] [Cross Ref]
  • Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1993). Självadministrering av kokain ökar preprodynorfin, men inte c-fos, mRNA i råttstriatum. Neuroreport 4, 543 – 54610.1097 / 00001756-199305000-00020 [PubMed] [Cross Ref]
  • Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1995). Kortvarig självadministrering av kokain förändrar det uttryck som strålat gen. Brain Res. Tjur. 37, 523 – 52710.1016 / 0361-9230 (95) 00049-K [PubMed] [Cross Ref]
  • De La Garza R., II, Ashbrook LH, Evans SE, Jacobsen CA, Kalechstein AD, Newton TF (2009). Påverkan av muntligt återkallande av en ny stressupplevelse på ångest och önskan efter kokain i icke-behandlingssökande, kokainberoende frivilliga. Am. J. Addict. 18, 481 – 48710.3109 / 10550490903205876 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Motsatta effekter av mu och kappa opiatagonister på dopaminfrisättning i nucleus accumbens och i ryggkudatet hos fritt rörliga råttor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 244, 1067 – 1080 [PubMed]
  • Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF (1992). Kappa agonistinducerad reduktion av dopaminfrisättning: verkningsplats och tolerans. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 78, 193 – 210 [PubMed]
  • Drakenberg K., Nikoshkov A., Horvath MC, Fagergren P., Gharibyan A., Saarelainen K., et al. (2006). Mu opioidreceptor A118G polymorfism i samband med striatal opioidneuropeptidgenuttryck hos heroinmisbrukare. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 7883 – 788810.1073 / pnas.0600871103 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Drevets WC, Gautier C., Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. (2001). Amfetamininducerad dopaminfrisättning i humant ventralt striatum korrelerar med eufori. Biol. Psykiatri 49, 81 – 9610.1016 / S0006-3223 (00) 01038-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elman I., Lukas SE (2005). Effekter av kortisol och kokain på plasmaprolaktin och tillväxthormonnivåer hos kokainberoende frivilliga. Missbrukare. Behav. 30, 859 – 86410.1016 / j.addbeh.2004.08.019 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elman I., Lukas SE, Karlsgodt KH, gasläkare, Breiter HC (2003). Akut kortisoladministration utlöser begär hos individer med kokainberoende. Psychopharmacol. Tjur. 37, 84-89 [PubMed]
  • Endoh T., Matsuura H., Tanaka C., Nagase H. (1992). Nor-binaltorfimin: en potent och selektiv kappa-opioidreceptorantagonist med långvarig aktivitet in vivo. Båge. Int. Pharmacodyn. Ther. 316, 30 – 42 [PubMed]
  • Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T., Weinberger D., Breier A., ​​et al. (1997). Kinetisk modellering av [C-11] racloprid: kombinerade PET-mikrodialysstudier. J. Cereb. Blood Flow Metab. 17, 932 – 94210.1097 / 00004647-199709000-00002 [PubMed] [Cross Ref]
  • Everitt BJ, Belin D., Economidou D., Pelloux Y., Dalley JW, Robbins TW (2008). Recension. Neurala mekanismer som ligger till grund för sårbarheten för att utveckla tvångssättande läkemedelssökande vanor och missbruk. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3125 – 313510.1098 / rstb.2008.0089 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fagergren P., Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003). Temporär uppreglering av prodynorfin-mRNA i primatstriatumet efter självadministrering av kokain. Eur. J. Neurosci. 17, 2212 – 221810.1046 / j.1460-9568.2003.02636.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ford CP, Mark GP, Williams JT (2006). Egenskaper och opioidinhibering av mesolimbiska dopaminneuroner varierar beroende på målplatsen. J. Neurosci. 26, 2788 – 279710.1523 / JNEUROSCI.4331-05.2006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fox HC, Garcia M., Jr., Kemp K., Milivojevic V., Kreek MJ, Sinha R. (2006). Könsskillnader i kardiovaskulär och corticoadrenal respons på stress och läkemedelspositioner hos kokainberoende. Psykofarmakologi (Berl.) 185, 348 – 35710.1007 / s00213-005-0303-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2007). Hjärnnivåer av neuropeptider hos humana kroniska metamfetaminanvändare. Neuropharmacology 53, 447 – 45410.1016 / j.neuropharm.2007.06.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2008). Striatal och ventral pallidum dynorphin-koncentrationer ökas markant hos mänskliga kroniska kokainanvändare. Neuropharmacology 55, 41 – 4610.1016 / j.neuropharm.2008.04.019 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fuentealba JA, Gysling K., Magendzo K., Andres ME (2006). Upprepad administrering av den selektiva kappa-opioidreceptoragonisten U-69593 ökar stimulerade extracellulära dopaminnivåer i rotten nucleus accumbens. J. Neurosci. Res. 84, 450 – 45910.1002 / jnr.20890 [PubMed] [Cross Ref]
  • Fusar-Poli P., Meyer-Lindenberg A. (2013). Striatal presynaptisk dopamin vid schizofreni, del I: metaanalys av dopamin aktiv transporter (DAT) densitet. Schizophr. Tjur. 39, 22 – 3210.1093 / schbul / sbr111 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gao WY, Lee TH, King GR, Ellinwood EH (1998). Förändringar i baslinjeaktivitet och kinopirolkänslighet i förmodade dopaminneuroner i substantia nigra och ventral tegmental område efter borttagande från kokainförbehandling. Neuropsykofarmakologi 18, 222 – 23210.1016 / S0893-133X (97) 00132-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gehrke BJ, Chefer VI, Shippenberg TS (2008). Effekter av akut och upprepad administrering av salvinorin A på dopaminfunktion i råttens ryggstriatum. Psykofarmakologi (Berl.) 197, 509 – 51710.1007 / s00213-007-1067-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • George SR, O'Dowd BF (2007). En ny dopaminreceptorsignalenhet i hjärnan: heterooligomerer av D1 och D2 dopaminreceptorer. ScientificWorldJournal 7, 58 – 6310.1100 / tsw.2007.223 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerfen CR (2000). Molekylära effekter av dopamin på striatalprojektionsvägar. Trender Neurosci. 23, S64 – S7010.1016 / S1471-1931 (00) 00019-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerfen CR, Surmeier DJ (2011). Modulering av striatal projektionssystem med dopamin. Annu. Pastor Neurosci. 34, 441 – 46610.1146 / annurev-neuro-061010-113641 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerrits MA, Petromilli P., Westenberg HG, Di Chiara G., Van Ree JM (2002). Minskning av basala dopaminnivåer i nucleus accumbens skalet under dagligt läkemedelssökande beteende hos råttor. Brain Res. 924, 141 – 15010.1016 / S0006-8993 (01) 03105-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Girault JA (2012). Signalering i striatala neuroner: fosfoproteiner av belöning, beroende och dyskinesi. Prog. Mol. Biol. Övers. Sci. 106, 33 – 6210.1016 / B978-0-12-396456-4.00006-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gorelick DA, Kim YK, Bencherif B., Boyd SJ, Nelson R., Copersino ML, et al. (2008). Mu-opioidreceptorbindning i hjärnan: samband med återfall till användning av kokain efter övervakad avhållsamhet. Psykofarmakologi (Berl.) 200, 475 – 48610.1007 / s00213-008-1225-5 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Groman SM, Jentsch JD (2012). Kognitiv kontroll och den dopamin D (2) -liknande receptorn: en dimensionell förståelse av beroende. Sänka. Ångest 29, 295 – 30610.1002 / da.20897 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gross G., Drescher K. (2012). "Rollen av dopamin D (3) -receptorer i antipsykotisk aktivitet och kognitiva funktioner," i Handbook of Experimental Pharmacology, red. Geyer M., Gross G., redaktörer. (Heidelberg: Springer;), 167–210 [PubMed]
  • Brutto RA, Moises HC, Uhler MD, Macdonald RL (1990). Dynorphin A och cAMP-beroende proteinkinas reglerar oberoende neuronala kalciumströmmar. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 7025 – 702910.1073 / pnas.87.18.7025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grudt TJ, Williams JT (1993). kappa-opioidreceptorer ökar också kaliumkonduktansen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 11429 – 1143210.1073 / pnas.90.23.11429 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Haney M., Collins ED, Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (1999). Effekt av en selektiv dopamin D1-agonist (ABT-431) på rökad kokain självadministrering hos människor. Psykofarmakologi (Berl.) 143, 102 – 11010.1007 / s002130050925 [PubMed] [Cross Ref]
  • Haney M., Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (2001). Effekter av ecopipam, en selektiv dopamin D1-antagonist, på rökad kokain självadministrering av människor. Psykofarmakologi (Berl.) 155, 330 – 33710.1007 / s002130100725 [PubMed] [Cross Ref]
  • Heijna MH, Bakker JM, Hogenboom F., Mulder AH, Schoffelmeer AN (1992). Opioidreceptorer och hämning av dopaminsensitivt adenylatcyklas i skivor av hjärnregioner hos råtta som får en tät dopaminerg ingång. Eur. J. Pharmacol. 229, 197 – 20210.1016 / 0014-2999 (92) 90555-I [PubMed] [Cross Ref]
  • Heijna MH, Padt M., Hogenboom F., Portoghese PS, Mulder AH, Schoffelmeer AN (1990). Opioidreceptormedierad hämning av dopamin och acetylkolin frisätter från skivor av råttkärnans accumbens, luktande tuberkel och frontal cortex. Eur. J. Pharmacol. 181, 267 – 27810.1016 / 0014-2999 (90) 90088-N [PubMed] [Cross Ref]
  • Hurd YL, Herkenham M. (1993). Molekylära förändringar i neostriatumet hos mänskliga kokainberoende. Synapse 13, 357 – 36910.1002 / syn.890130408 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hurd YL, Herkenham M. (1995). Det mänskliga neostriatumet visar avdelning av neuropeptidgenuttryck i dorsala och ventrala regioner: en histokemisk analys i hybridisering in situ. Neuroscience 64, 571 – 58610.1016 / 0306-4522 (94) 00417-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, et al. (2007). Konsensusnomenklatur för in vivo-avbildning av reversibelt bindande radioligander. J. Cereb. Blood Flow Metab. 27, 1533 – 153910.1038 / sj.jcbfm.9600493 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iremonger KJ, Bains JS (2009). Retrograd opioidsignalering reglerar glutamatergisk transmission i hypotalamus. J. Neurosci. 29, 7349 – 735810.1523 / JNEUROSCI.0381-09.2009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Izenwasser S., Acri JB, Kunko PM, Shippenberg T. (1998). Upprepad behandling med den selektiva kappa-opioidagonisten U-69593 ger en markant utarmning av dopamin D2-receptorer. Synaps 30, 275–28310.1002 / (SICI) 1098-2396 (199811) 30: 3 <275 :: AIDSYN5> 3.0.CO; 2-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jackisch R., Hotz H., Allgaier C., Hertting G. (1994). Presynaptiska opioidreceptorer på dopaminerga nerver i kaninen kudaterar kärnan: koppling till kikhårkänsliga G-proteiner och interaktion med D2 autoreceptorer? Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 349, 250 – 25810.1007 / BF00169291 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jenab S., Festa ED, Russo SJ, Wu HB, Inturrisi CE, Quinones-Jenab V. (2003). MK-801 dämpar kokaininduktion av c-fos- och preprodynorfin-mRNA-nivåer i Fischer-råttor. Brain Res. Mol. Brain Res. 117, 237 – 23910.1016 / S0169-328X (03) 00319-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Jones RM, Portoghese PS (2000). 5'-Guanidinonaltrindole, en mycket selektiv och potent kappa-opioidreceptorantagonist. Eur. J. Pharmacol. 396, 49 – 5210.1016 / S0014-2999 (00) 00208-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kirkland Henry P., Davis M., Howell LL (2009). Effekter av historia om självadministrering av kokain under begränsade och utökade tillträdesbetingelser på in vivo striatal dopamin-neurokemi och akustisk start i rhesus-apor. Psykofarmakologi (Berl.) 205, 237 – 24710.1007 / s00213-009-1534-3 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knoll AT, Muschamp JW, Sillivan SE, Ferguson D., Dietz DM, Meloni EG, et al. (2011). Kappa opioidreceptorsignalering i basolaterala amygdala reglerar konditionen rädsla och ångest hos råttor Biol. Psykiatri 70, 425 – 43310.1016 / j.biopsych.2011.03.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF (2013). Teoretiska ramverk och mekanistiska aspekter av alkoholberoende: alkoholberoende som belöningssvårighetsstörning. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 13, 3 – 3010.1007 / 7854_2011_129 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A., et al. (2004). Neurobiologiska mekanismer i övergången från läkemedelsanvändning till drogberoende. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 739 – 74910.1016 / j.neubiorev.2003.11.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Le Moal M. (2008). Addiction och hjärnans antireward system. Annu. Rev. Psychol. 59, 29-5310.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kreek MJ, Levran O., Reed B., Schlussman SD, Zhou Y., Butelman ER (2012). Opiatberoende och kokainberoende: underliggande molekylär neurobiologi och genetik. J. Clin. Investera. 122, 3387 – 339310.1172 / JCI60390 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1990). Kokainåtgärder på dopaminerge neuroner från råtta in vitro. Br. J. Pharmacol. 99, 731 – 73510.1111 / j.1476-5381.1990.tb12998.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lahti RA, Mickelson MM, McCall JM, Von Voigtlander PF (1985). [3H] U-69593 en mycket selektiv ligand för opioid kappa-receptorn. Eur. J. Pharmacol. 109, 281 – 28410.1016 / 0014-2999 (85) 90431-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M., Melief EJ, Chavkin C. (2008). Den dysforiska komponenten av stress kodas av aktivering av dynorphin kappa-opioidsystemet. J. Neurosci. 28, 407 – 41410.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Laorden ML, Castells MT, Martinez MD, Martinez PJ, Milanes MV (2000). Aktivering av c-fos-expression i hypotalamiska kärnor av mu- och kappa-receptoragonister: korrelation med katekolaminerg aktivitet i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan. Endokrinologi 141, 1366 – 137610.1210 / sv.141.4.1366 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laruelle M. (2000). Imaging synaptisk neurotransmission med in vivo bindningstävlingstekniker: en kritisk granskning. J. Cereb. Blood Flow Metab. 20, 423 – 45110.1097 / 00004647-200003000-00001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laruelle M., Iyer RN, Al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y., Malison R., Zoghbi SS, et al. (1997). Mikrodialys och SPECT-mätningar av amfetamininducerad dopaminfrisättning i icke-humana primater. Synaps 25, 1–1410.1002 / (SICI) 1098-2396 (199701) 25: 1 <1 :: AIDSYN1> 3.0.CO; 2-H [PubMed] [Cross Ref]
  • Lag PY, Wong YH, Loh HH (2000). Molekylära mekanismer och reglering av signalering av opioidreceptorer. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40, 389 – 43010.1146 / annurev.pharmtox.40.1.389 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee TH, Gao WY, Davidson C., Ellinwood EH (1999). Förändrad aktivitet av dopaminneuroner i mitten av hjärnan efter 7-dagars tillbakadragande från kroniskt missbruk av kokain normaliseras genom D2-receptorstimulering under den tidiga uttagningsfasen. Neuropsykofarmakologi 21, 127 – 13610.1016 / S0893-133X (99) 00011-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li SJ, Sivam SP, McGinty JF, Jiang HK, Douglass J., Calavetta L., et al. (1988). Reglering av metabolismen av striatal dynorphin genom det dopaminergiska systemet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 246, 403 – 408 [PubMed]
  • Little KY, Kirkman JA, Carroll FI, Clark TB, Duncan GE (1993). Kokainanvändning ökar [3H] WIN 35428-bindningsställen i humant striatum. Brain Res. 628, 17 – 2510.1016 / 0006-8993 (93) 90932-D [PubMed] [Cross Ref]
  • Little KY, Zhang L., Desmond T., Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Striatal dopaminerge avvikelser hos mänskliga kokainanvändare. Am. J. Psychiatry 156, 238 – 245 [PubMed]
  • Liu FC, Graybiel AM (1998). Dopamin- och kalciumsignalinteraktioner i utvecklingen av striatum: kontroll av kinetik av CREB-fosforylering. Adv. Pharmacol. 42, 682 – 68610.1016 / S1054-3589 (08) 60840-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Covington HE, III, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. (2010). Celltypspecifik förlust av BDNF-signalering efterliknar optogenetisk kontroll av kokainbelöning. Vetenskap 330, 385 – 39010.1126 / science.1188472 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maisonneuve IM, Archer S., Glick SD (1994). U50,488, en kappa-agonist, dämpar kokain-inducerade ökningar av extracellulär dopamin i kärnan hos råttor. Neurosci. Lett. 181, 57 – 6010.1016 / 0304-3940 (94) 90559-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Malison RT, Best SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M., et al. (1998). Förhöjda striatal dopamintransportörer under akut kokainavhållsamhet mätt med [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psychiatry 155, 832 – 834 [PubMed]
  • Malison RT, Mechanic KY, Klummp H., Baldwin RM, Kosten TR, Seibyl JP, et al. (1999). Minskad amfetaminstimulerad dopaminfrisättning hos kokainberoende mätt med [123I] IBZM SPECT. J. Nucl. Med. 40, 110.
  • Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A., Fields HL (2003). Kappa-opioidagonister hämmar direkt dopaminerge neuroner i mitten av hjärnan. J. Neurosci. 23, 9981 – 9986 [PubMed]
  • Margolis EB, Lock H., Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL (2006). Kappa opioider kontrollerar selektivt dopaminerga nervceller som projicerar till den prefrontala cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2938 – 294210.1073 / pnas.0511159103 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Marinelli M., Cooper DC, Baker LK, White FJ (2003). Impulsaktivitet för dopaminneuroner i mitten av hjärnan modulerar läkemedelssökande beteende. Psykofarmakologi (Berl.) 168, 84 – 9810.1007 / s00213-003-1491-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., et al. (2004). Kokainberoende och tillgänglighet av d2-receptor i de funktionella underavdelningarna i striatum: förhållande till kokain-sökande beteende. Neuropsychopharmacology 29, 1190 – 120210.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Carpenter KM, Liu F., Slifstein M., Broft A., Friedman AC, et al. (2011). Avbildning av dopaminöverföring i kokainberoende: koppling mellan neurokemi och respons på behandling. Am. J. Psychiatry 168, 634 – 64110.1176 / appi.ajp.2010.10050748 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., et al. (2009a). Lägre nivå av endogen dopamin hos patienter med kokainberoende: fynd från PET-avbildning av D (2) / D (3) receptorer efter akut dopaminutarmning. Am. J. Psychiatry 166, 1170 – 117710.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Slifstein M., Narendran R., Foltin RW, Broft A., Hwang DR, et al. (2009b). Dopamin D1-receptorer i kokainberoende uppmätt med PET och valet att själv administrera kokain. Neuropsykofarmakologi 34, 1774 – 178210.1038 / npp.2008.235 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Kim JH, Krystal J., Abi-Dargham A. (2007a). Avbildning av neurokemi av alkohol- och drogmissbruk. Neuroimaging Clin. N. Am. 17, 539 – 55510.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007b). Amfetamininducerad dopaminfrisättning: markant avstannat i kokainberoende och förutsäga valet att själv administrera kokain. Am. J. Psychiatry 164, 622 – 62910.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Narendran R. (2010). Avbildning frigörande av neurotransmitter med missbruk av droger. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 3, 219 – 24510.1007 / 7854_2009_34 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Saccone PA, Liu F., Slifstein M., Orlowska D., Grassetti A., et al. (2012). Brister i dopamin D (2) -receptorer och presynaptisk dopamin i heroinberoende: vanliga och skillnader med andra typer av beroende. Biol. Psykiatri 71, 192 – 19810.1016 / j.biopsych.2011.08.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., et al. (2003). Imaging mänsklig mesolimbisk dopaminöverföring med positronemissionstomografi. Del II: amfetamininducerad dopaminfrisättning i de funktionella underavdelningarna i striatum. J. Cereb. Blood Flow Metab. 23, 285 – 30010.1097 / 00004647-200303000-00004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mash DC, Staley JK (1999). D3 förändringar av dopamin och kappa opioidreceptorer i människors hjärna hos offer för överdos av kokain. Ann. NY Acad. Sci. 877, 507 – 52210.1111 / j.1749-6632.1999.tb09286.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Matuskey D., Gallezot J., Keunpoong L., Zheng M., Lin S., Carson R., et al. (2011). Subkortikal D3 / D2-receptorbindning hos kokainberoende människor. J. Nucl. Med. 52, 1284
  • McClung CA, Nestler EJ (2008). Neuroplasticitet medierad av förändrad genuttryck. Neuropsychopharmacology 33, 3 – 1710.1038 / sj.npp.1301544 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). DeltaFosB: en molekylomkopplare för långsiktig anpassning i hjärnan. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 15410.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • McLaughlin JP, Land BB, Li S., Pintar JE, Chavkin C. (2006). Tidigare aktivering av kappa opioidreceptorer med U50,488 härmar upprepad tvingad simningstress för att förstärka kokainpreferenskonditionering. Neuropsychopharmacology 31, 787 – 79410.1038 / sj.npp.1300860 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. (2003). Kappa opioidreceptorantagonism och prodynorfingenstörning blockerar stressinducerade beteendesponser. J. Neurosci. 23, 5674 – 5683 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Meador-Woodruff JH, Little KY, Damask SP, Mansour A., ​​Watson SJ (1993). Effekter av kokain på dopaminreceptorgenuttryck: en studie i den mänskliga hjärnan efter död. Biol. Psykiatri 34, 348 – 35510.1016 / 0006-3223 (93) 90178-G [PubMed] [Cross Ref]
  • Melis M., Spiga S., Diana M. (2005). Dopaminhypotesen om narkotikamissbruk: hypodopaminergt tillstånd. Int. Pastor Neurobiol. 63, 101 – 15410.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Morgan D., Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O., et al. (2002). Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat. Neurosci. 5, 169 – 17410.1038 / nn798 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mucha RF, Herz A. (1985). Motiverande egenskaper hos kappa och mu opioidreceptoragonister studerade med plats- och smakpreferenskonditionering. Psykofarmakologi (Berl.) 86, 274 – 28010.1007 / BF00432213 [PubMed] [Cross Ref]
  • Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y., Brasic J., et al. (2006). Könsskillnader i frisatt dopaminfrisättning hos friska vuxna. Biol. Psykiatri 59, 966 – 97410.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Carlezon WA, Jr. (2013). Roller av kärnan får CREB och dynorfin vid dysregulation av motivation. Cold Spring Harb. Perspect. Med. [Epub före tryck]. 10.1101 / cshperspect.a012005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., et al. (2006). PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under självadministrering av kronisk kokain hos apor. Nat. Neurosci. 9, 1050 – 105610.1038 / nn1737 [PubMed] [Cross Ref]
  • Narendran R., Lopresti BJ, Martinez D., Mason NS, Himes M., May MA, et al. (2012). In vivo-bevis för låg striatal vesikulär monoamintransportör 2 (VMAT2) tillgänglighet hos kokainmissbrukare. Am. J. Psychiatry 169, 55 – 6310.1176 / appi.ajp.2011.11010126 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nikolarakis KE, Almeida OF, Herz A. (1986). Stimulering av hypothalamic beta-endorfin och dynorfinfrisättning med kortikotropinfrisättande faktor (in vitro). Brain Res. 399, 152 – 15510.1016 / 0006-8993 (86) 90610-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Oliveto A., Poling J., Mancino MJ, Williams DK, Thostenson J., Pruzinsky R., et al. (2012). Sertralin försenar återfall hos nyligen abstinenta kokainberoende patienter med depressiva symtom. Addiction 107, 131 – 14110.1111 / j.1360-0443.2011.03552.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Parsons LH, Smith AD, Justice JB, Jr. (1991). Basal extracellulär dopamin minskas i råttkärnorna under avhållsamhet från kronisk kokain. Synapse 9, 60 – 6510.1002 / syn.890090109 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Omvändning av synaptisk förstärkning av kokain återställer läkemedelsinducerat adaptivt beteende. Nature 481, 71 – 7510.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfeiffer A., ​​Brantl V., Herz A., Emrich HM (1986). Psykotomimesis medierad av kappa opiatreceptorer. Vetenskap 233, 774 – 77610.1126 / science.3016896 [PubMed] [Cross Ref]
  • Redila VA, Chavkin C. (2008). Stressinducerad återinförande av kokainsökning förmedlas av kappa opioidsystemet. Psykofarmakologi (Berl.) 200, 59 – 7010.1007 / s00213-008-1122-y [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robertson MW, Leslie CA, Bennett JP, Jr. (1991). Uppenbarbar synaptisk dopaminbrist som orsakats av avlägsnande från kronisk kokainbehandling. Brain Res. 538, 337 – 33910.1016 / 0006-8993 (91) 90451-Z [PubMed] [Cross Ref]
  • Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Gessa GL (1992). Dramatisk utarmning av mesolimbisk extracellulär dopamin efter uttag från morfin, alkohol eller kokain: ett vanligt neurokemiskt underlag för drogberoende. Ann. NY Acad. Sci. 654, 513 – 51610.1111 / j.1749-6632.1992.tb26016.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Roth BL, Baner K., Westkaemper R., Siebert D., Rice KC, Steinberg S., et al. (2002). Salvinorin A: en potent naturligt förekommande icke-kvävande kappa opioid-selektiv agonist. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11934 – 1193910.1073 / pnas.182234399 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Correa M. (2012). De mystiska motivationsfunktionerna hos mesolimbisk dopamin. Neuron 76, 470 – 48510.1016 / j.neuron.2012.10.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Schlussman SD, Zhang Y., Yuferov V., Laforge KS, Ho A., Kreek MJ (2003). Akut "binge" kokainadministration höjer dynorfin-mRNA i caudat-putamen från C57BL / 6J men inte 129 / J-möss. Brain Res. 974, 249 – 25310.1016 / S0006-8993 (03) 02561-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Schlussman SD, Zhou Y., Bailey A., Ho A., Kreek MJ (2005). Steady-dose och escalating-dose "binge" -administrering av kokain förändrar uttrycket av beteendestereotypi och striatal preprodynorfin-mRNA-nivåer hos råttor. Brain Res. Tjur. 67, 169–17510.1016 / j.brainresbull.2005.04.018 [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2006). Beteendeteorier och belöningens neurofysiologi. Annu. Pastor Psychol. 57, 87 – 11510.1146 / annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [Cross Ref]
  • Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI (2007). Dynorphin och patofysiologi för narkotikamissbruk. Pharmacol. Ther. 116, 306 – 32110.1016 / j.pharmthera.2007.06.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shirayama Y., Ishida H., Iwata M., Hazama GI, Kawahara R., Duman RS (2004). Stress ökar dynorphin immunoreaktivitet i limbiska hjärnregioner och dynorphin antagonism ger antidepressiva effekter. J. Neurochem. 90, 1258 – 126810.1111 / j.1471-4159.2004.02589.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Shoptaw S., Majewska MD, Wilkins J., Twitchell G., Yang X., Ling W. (2004). Deltagare som får dehydroepiandrosteron under behandling för kokainberoende visar höga mängder kokainanvändning i en placebokontrollerad pilotstudie. Exp. Clin. Psychopharmacol. 12, 126 – 13510.1037 / 1064-1297.12.2.126 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Catapano D., O'Malley S. (1999). Stressinducerad begär och stressrespons hos kokainberoende individer. Psykofarmakologi (Berl.) 142, 343 – 35110.1007 / s002130050898 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Garcia M., Paliwal P., Kreek MJ, Rounsaville BJ (2006). Stressinducerad kokaintrang och hypothalamisk-hypofys-binjurens svar är förutsägbara för utfall av kokainfall. Båge. Gen. Psykiatri 63, 324 – 33110.1001 / archpsyc.63.3.324 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sivam SP (1989). Kokain ökar selektivt striatonigral dynorfinnivåer med en dopaminerg mekanism. J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 818 – 824 [PubMed]
  • Sivam SP (1996). Dopaminerg reglering av striatonigral takykinin och dynorfingenuttryck: en studie med dopaminupptagshämmaren GBR-12909. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 197 – 21010.1016 / 0169-328X (95) 00216-F [PubMed] [Cross Ref]
  • Smiley PL, Johnson M., Bush L., Gibb JW, Hanson GR (1990). Effekter av kokain på extrapyramidala och limbiska dynorfinsystem. J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 938 – 943 [PubMed]
  • Sokoloff P., Diaz J., Le Foll B., Guillin O., Leriche L., Bezard E., et al. (2006). Dopamin D3-receptorn: ett terapeutiskt mål för behandling av neuropsykiatriska störningar. CNS Neurol. Disord. Läkemedelsmål 5, 25 – 43 [PubMed]
  • Song ZH, Takemori AE (1992). Stimulering av kortikotropinfrisättande faktor för frisättning av immunoreaktivt dynorphin A från ryggmärgs muskors in vitro. Eur. J. Pharmacol. 222, 27 – 3210.1016 / 0014-2999 (92) 90458-G [PubMed] [Cross Ref]
  • Spanagel R., Herz A., Shippenberg T. (1992). Motsatt toniskt aktiva, endogena opioidsystem modulerar den mesolimbiska dopaminerga vägen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2046 – 205010.1073 / pnas.89.6.2046 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spanagel R., Herz A., Shippenberg TS (1990). Effekterna av opioidpeptider på dopaminfrisättning i nucleus accumbens: en in vivo-mikrodialysstudie. J. Neurochem. 55, 1734 – 174010.1111 / j.1471-4159.1990.tb04963.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Spangler R., Ho A., Zhou Y., Maggos CE, Yuferov V., Kreek MJ (1996). Reglering av kappa opioidreceptor-mRNA i råtthjärnan genom "binge" mönster kokainadministration och korrelation med preprodynorfin-mRNA. Brain Res. Mol. Brain Res. 38, 71–7610.1016 / 0169-328X (95) 00319-N [PubMed] [Cross Ref]
  • Spangler R., Unterwald E., Kreek M. (1993). Binge kokainadministration inducerar en långvarig ökning av prodynorfin-mRNA i råttkaudat-putamen. Brain Res. Mol. Brain Res. 19, 323 – 32710.1016 / 0169-328X (93) 90133-A [PubMed] [Cross Ref]
  • Staley JK, Rothman RB, Rice KC, Partilla J., Mash DC (1997). Kappa2 opioidreceptorer i limbiska områden i den mänskliga hjärnan uppregleras av kokain hos dödliga överdosoffer. J. Neurosci. 17, 8225 – 8233 [PubMed]
  • Svingos A., Chavkin C., Colago E., Pickel V. (2001). Större samuttryck av k-opioidreceptorer och dopamintransportören i nucleus accumbens axonala profiler. Synapse 42, 185 – 19210.1002 / syn.10005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tang AH, Collins RJ (1985). Beteendeeffekter av en ny kappa opioid smärtstillande, U-50488, hos råttor och rhesusapor. Psykofarmakologi (Berl.) 85, 309 – 31410.1007 / BF00428193 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tejeda HA, Shippenberg TS, Henriksson R. (2012). Dynorphin / kappa-opioidreceptorsystemet och dess roll vid psykiatriska störningar. Cell. Mol. Life Sci. 69, 857 – 89610.1007 / s00018-011-0844-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Thompson A., Zapata A., Justice J., Vaughan R., Sharpe L., Shippenberg T. (2000). Kappa-opioidreceptoraktivering modifierar upptaget av dopamin i nucleus accumbens och motsätter effekterna av kokain. J. Neurosci. 20, 9333 – 9340 [PubMed]
  • Ur E., Wright DM, Bouloux PM, Grossman A. (1997). Effekterna av spiradolin (U-62066E), en kappa-opioidreceptoragonist, på neuroendokrin funktion hos människor. Br. J. Pharmacol. 120, 781 – 78410.1038 / sj.bjp.0700971 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Ruedi-Bettschen D., Spealman RD (2007). Kappa agonist-inducerad återinförande av kokain som söker hos ekorre-apor: en roll för opioider och stressrelaterade mekanismer. J. Pharmacol. Exp. Ther. 323, 525 – 53310.1124 / jpet.107.125484 [PubMed] [Cross Ref]
  • Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Herve D., Fisone G., Girault JA (2009). Ser BAC på striatal signalering: cellspecifik analys i nya transgena möss. Trender Neurosci. 32, 538 – 54710.1016 / j.tins.2009.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Bockstaele EJ, Gracy KN, Pickel VM (1995). Dynorphin-immunoreaktiva neuroner i råttkärnan accumbens: ultrastruktur och synaptisk inmatning från terminaler som innehåller substans P och / eller dynorphin. J. Comp. Neurol. 351, 117 – 13310.1002 / cne.903510111 [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993). Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse 14, 169 – 17710.1002 / syn.890140210 [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D., Shiue CY, Alpert R., et al. (1990). Effekter av kroniskt missbruk av kokain på postsynaptiska dopaminreceptorer. Am. J. Psychiatry 147, 719 – 724 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R., Angrist B., Gatley SJ, et al. (1999). Förening av metylfenidatinducerad begär med förändringar i höger striato-orbitofrontal metabolism hos kokainmissbrukare: implikationer i beroende. Am. J. Psychiatry 156, 19 – 26 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Minskad striatal dopaminergisk respons hos avgiftade kokainberoende personer. Natur 386, 830 – 83310.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS, et al. (1996). Minskningar i dopaminreceptorer men inte hos dopamintransportörer hos alkoholister. Alkohol. Clin. Exp. Res. 20, 1594 – 1598 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J., Fowler JS, Logan J., Schlyer D., Hitzemann R., et al. (1994). Imaging endogen dopamin tävling med [11C] racloprid i den mänskliga hjärnan. Synapse 16, 255 – 26210.1002 / syn.890160402 [PubMed] [Cross Ref]
  • Von Voigtlander PF, Lewis RA (1982). U-50,488, en selektiv kappa opioidagonist: jämförelse med andra kända kappaagonister. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 6, 467 – 47010.1016 / S0278-5846 (82) 80130-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wadenberg ML (2003). En genomgång av egenskaperna hos spiradolin: en potent och selektiv kappa-opioidreceptoragonist. CNS Drug Rev. 9, 187 – 19810.1111 / j.1527-3458.2003.tb00248.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Walsh SL, Geter-Douglas B., Strain EC, Bigelow GE (2001). Enadolin och butorfanol: utvärdering av kappa-agonister på farmakodynamik av kokain och självadministrering av kokain hos människor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 147 – 158 [PubMed]
  • Walters CL, Blendy JA (2001). Olika krav för cAMP-svarelementbindande protein i positiva och negativa förstärkande egenskaper hos missbrukmedicin. J. Neurosci. 21, 9438 – 9444 [PubMed]
  • Wang GJ, Smith L., Volkow ND, Telang F., Logan J., Tomasi D., et al. (2012). Minskad dopaminaktivitet förutspår återfall hos metamfetaminmisbrukare. Mol. Psykiatri 17, 918 – 92510.1038 / mp.2011.86 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Fischman M., Foltin R., Abumrad NN, et al. (1997). Kokainmisbrukare visar inte förlust av dopamintransportörer med åldern. Life Sci. 61, 1059 – 106510.1016 / S0024-3205 (97) 00614-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wee S., Koob GF (2010). Dynorphin-kappa opioidsystemets roll i förstärkande effekter av missbruksläkemedel. Psykofarmakologi (Berl.) 210, 121 – 13510.1007 / s00213-010-1825-8 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wee S., Orio L., Ghirmai S., Cashman JR, Koob GF (2009). Hämning av kappa opioidreceptorer dämpade ökat kokainintag hos råttor med utökad tillgång till kokain. Psykofarmakologi (Berl.) 205, 565 – 57510.1007 / s00213-009-1563-y [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Weiss F., Paulus MP, Lorang MT, Koob GF (1992). Ökningar av extracellulär dopamin i kärnan som har kokain är omvänt relaterade till basnivåer: effekter av akut och upprepad administrering. J. Neurosci. 12, 4372 – 4380 [PubMed]
  • Wise RA (2008). Dopamin och belöning: anhedonihypotesen 30 år på. Neurotox. Res. 14, 169 – 18310.1007 / BF03033808 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wu JC, Bell K., Najafi A., Widmark C., Keator D., Tang C., et al. (1997). Minskande striatal 6-FDOPA upptag med ökande varaktighet av kokainavlägsnande. Neuropsykofarmakologi 17, 402 – 40910.1016 / S0893-133X (97) 00089-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Xi ZX, Fuller SA, Stein EA (1998). Dopaminfrisättning i nucleus accumbens under självadministrering av heroin moduleras av kappa opioidreceptorer: en in vivo snabbcyklisk voltammetristudie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 151 – 161 [PubMed]
  • Yokoo H., Yamada S., Yoshida M., Tanaka M., Nishi S. (1992). Dämpning av den inhiberande effekten av dynorphin på frisättning av dopamin i råttkärnan med upprepad behandling med metamfetamin. Eur. J. Pharmacol. 222, 43 – 4710.1016 / 0014-2999 (92) 90461-C [PubMed] [Cross Ref]
  • Du ZB, Herrera-Marschitz M., Terenius L. (1999). Modulering av frigörande av neurotransmitter i rotthjärnans basala ganglier med dynorphin-peptider. J. Pharmacol. Exp. Ther. 290, 1307 – 1315 [PubMed]
  • Yuferov V., Zhou Y., Laforge KS, Spangler R., Ho A., Kreek MJ (2001). Förhöjning av marsvinhjärnas preprodynorfin-mRNA-uttryck och hypotalamus-hypofys-binjureaktivitet genom "binge" -mönster kokainadministrering. Brain Res. Tjur. 55, 65–7010.1016 / S0361-9230 (01) 00496-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004a). Effekten av den endogena kappa opioidagonisten dynorphin A (1-17) på kokain-framkallade ökar i striatal dopaminnivåer och kokaininducerad platspreferens hos C57BL / 6J-möss. Psykofarmakologi (Berl.) 172, 422 – 42910.1007 / s00213-003-1688-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004b). Effekt av kappa opioidagonisten R-84760 på kokaininducerade ökningar i striatal dopaminnivåer och kokaininducerad platspreferens hos C57BL / 6J-möss. Psykofarmakologi (Berl.) 173, 146 – 15210.1007 / s00213-003-1716-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Y., Schlussman SD, Rabkin J., Butelman ER, Ho A., Kreek MJ (2013). Kronisk eskalerande kokaineksponering, avhållsamhet / abstinens och kronisk återexponering: effekter på striatal dopamin- och opioidsystem i C57BL / 6J-möss. Neuropharmacology 67, 259 – 26610.1016 / j.neuropharm.2012.10.015 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou Y., Spangler R., Schlussman SD, Yuferov VP, Sora I., Ho A., et al. (2002). Effekter av akut "binge" kokain på preprodynorfin, preproenkephalin, proopiomelanokortin och kortikotropinfrisättande hormonreceptor mRNA-nivåer i striatum och hypotalamus-hypofys-binjurexeln hos mu-opioidreceptor knockout-möss. Synaps 45, 220–22910.1002 / syn.10101 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R., Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ (1996). Ökad mu opioidreceptorbindning upptäckt av PET hos kokainberoende män är associerad med kokaintrang. Nat. Med. 2, 1225 – 122910.1038 / nm1196-1225 [PubMed] [Cross Ref]