Förlust av fasisk dopamin-signalering: en ny missbruksmarkör (2014)

Abstrakt

Vilken roll spelar dopamin i missbruk? Denna fråga har varit i spetsen för missbruksforskning under de senaste fyra årtiondena. Under denna tidsperiod har många studier implicerat mesolimbisk och nigrostriatal dopaminöverföring i de givande effekterna av psykostimulerande läkemedel och konditionerade läkemedelseffekter. Parallellt har flera framstående dopaminerg-centrerade missbruksteorier, som hävdar att dopaminöverföring i ventral och / eller dorsalstriatum är kritisk för psykostimulantberoende ^1-5, har uppstått. Dessa teorier var huvudsakligen härledda från studier med användning av lesions-, receptorfarmakologi och mikrodialystekniker som inte har den tidsmässiga upplösningen för att bedöma rollen av snabb fasisk dopaminöverföring, vilket är kritiskt för att belöna lärande ⁵, i djurmodeller av psykostimulant beroende. Utvecklingen av snabbsökning in vivo- voltammetri för att mäta sub-sekundär fasisk dopaminfrigöring och den efterföljande utvecklingen av kroniska implanterbara mikrosensorer ⁶ för att bestämma fluktuationer i neurotransmittorns frisättning i uppförande av gnagare med tiden har tillåtit Willuhn et al. ⁷ att ta itu med denna fråga.

I en tidigare studie ⁸, använde forskargruppen den kroniska implanterbara mikrosensormetoden för att testa en specifik prediktion av dopaminbaserad avvikande vana ⁵, som hävdar att dopamin kontroll av kokain självadministration skiftar från ventral till dorsal striatum över tiden. De fann att i den ventrala striatumen av råttor som utbildades för att själv administrera kokain för 1-timme per dag (begränsad tillträdesförhållande) var fasisk dopamin-signalen omedelbart efter häftpressen för kokaininjektion högre i vecka 1 än i veckor 2 och 3 . Däremot observerades inte fasisk dopaminsignal i dorsalstriatumen på vecka 1 men uppstod under veckor 2-3. Dessa data stöder den dopaminbaserade avvikande vana-lärande missbruksteorin.

I den nuvarande studien kommer Willuhn et al. ⁷ Ytterligare testade denna inflytelserika teori genom att använda ett beroendeberoende relevant självhanteringsförfarande där råttor som ges utökad kokainåtkomst (6 timmar eller mer dagligen) ökar eller eskalerar deras kokainintag över tiden. Denna procedur är tänkt att modellera övergången från intermittent, begränsad narkotikamissbruk till överdriven läkemedelsanvändning hos människor ⁹. En okomplicerad förutsägelse skulle vara att i fasen med utvidgad åtkomst, kommer fasisk dopamin-signalen att överföra "tidigare" från ventral till dorsalstriatum. Resultaten av deras studier strök emellertid i strid med denna förutsägelse.

Författarna implanterade voltametriska elektroder i ventralstriatumen (kärnan accumbens core region) och dorsal striatum (dorsolateral region) hos råttor. De utbildade dem sedan för 1-veckan till näsa-poke (ett operant svar) för intravenöst kokain under dagliga sessioner med kort åtkomst av 1-timmen. kokaininfusioner parades med en 20-andra tonljuskue. Under de efterföljande 3-veckorna fick råttorna förlängd, 6-timmars daglig tillgång till kokain. Under dessa 3-veckor uppmättes författarna fasisk dopamin-signalering direkt efter varje näs-poke-respons. Fasisk dopamin-signalen antas återspegla det konditionerade dopaminreaktionen mot de läkemedelsrelaterade signalerna ⁶.

På veckan 1 observerade författarna en fasisk dopamin-signal i ventral striatum omedelbart efter den förstärkta näspoten; denna signal avtog gradvis under veckorna 2 och 3. Uppgifterna bekräftar och förlänger sina tidigare upptäckter för råttor som ges kort åtkomst till kokain ⁸. I motsats till deras tidigare upptäckter för fasisk dopamin-signalering i dorsalstriatum under kort tillgång till kokain, uppvisade fasisk dopaminsignalen svag utveckling under den andra veckan och försvann fullständigt under den tredje veckan (Figur 1). Dessa data tyder på att förlust av fasisk dopamin-signalering i ventral men inte dorsalstriatum förutsäger eskalering av kokain självadministration.

  

Figur 1

Jämförelse av in vivo observationer av fasisk dopaminförändringar av Willuhn et al. 7 med förutsägelserna av tre framträdande missbruksteorier för fasisk dopamin-neurotransmission under eskalering av kokain självadministration.

Författarna stödde vidare denna slutsats med post-hoc analyser av data från både den nuvarande utvidgade studien ⁷ och den tidigare korta åtkomststudien ⁸, vilket visar att förlusten av fasisk dopamin-signalering i ventral men inte dorsalstriatum är förenad med eskalering av kokain självadministration, oberoende av de dagliga tillträdesförhållandena. Det var med andra ord ingen förlust av fasisk dopamin-signalen över tiden hos råttor från båda accessbetingelserna som upprätthöll stabil kokain självadministrering under 3-veckotiden. Ytterligare stöd till författarens slutsats är den provocativa observationen att systemiska eller ventrala striatuminjektioner av L-DOPA, en prekursor av dopamin, minskar eskalerad kokain självadministration till "före eskalerade" nivåer och märkbart återställde L-DOPA också fasisk dopamin-signal i ventralstriatum. Sammantaget tyder resultaten på att eskalerad kokain självadministration beror på kompromitterad ventral striatal dopaminfunktion, vilket återspeglas i förlusten av fasisk dopamin-signalering i denna hjärnregion. De oväntade resultaten av Willuhn et al. ⁷ kan ha konsekvenser för både missbruksteorier och kokainberoende.

När det gäller missbruksteorier, låt oss överväga i vilken grad dagens data passar med tre inflytelserika klasser av missbruksteorier: incitament sensibilisering ³, avvikande vana lärande ⁵ och motståndare process ¹⁰ (Figur 1). Incitament sensibiliseringsteorin förutsäger att eskalering av kokain självadministration skulle associeras med ökad ventral striatal dopaminerg respons på läkemedelsrelaterade signaler, en predikation som är direkt motsatt till Willuhn et al. data. Såsom nämnts ovan brukar den dopaminbaserade avvikande vanan lära sig missbruksteori ⁵ förutspår att eskalering av kokain självadministration skulle associeras med ökat dorsalstriatum dopaminergt svar på läkemedelsrelaterade signaler, denna förutsägelse bekräftades inte heller. Däremot motståndare-process teorier förutspår att utökad tillgång till kokain och eskalering av drogintag skulle förknippas minskade phasic dopamin signalering på grund av en läkemedelsinducerad hypodopaminergic tillstånd, vilket leder till en dysforisk tillbakadragande som driver kokain att försöka återupprätta dopamin signalering till det normala, njurnivåer ^{10, 11}. Det är emellertid för tidigt att förkasta någon av dessa teorier på grundval av resultaten från Willuhn et al.: Studien utvärderade endast en fas av presynaptisk dopaminöverföring, och alla bedömningar var begränsade till dagliga självadministrationssessioner.

Resultaten från den aktuella studien väcker frågor för framtida forskning. En fråga är huruvida fasisk dopamin-signalering i ventral och / eller dorsalstriatum skulle återkomma under perioder av avhållsamhet när svaret på kokainanordningar gradvis ökar över tid. En annan fråga är huruvida förlusten av ventralstriatumfasisk dopamin-signal skulle förutsäga eskalering av opiat (t.ex. heroin) självadministration. Som bevis tyder på att ventralstriatum dopamin inte spelar en avgörande roll vid självhantering av heroin ¹², vi förutspår att detta kanske inte är fallet.

Slutligen demonstreras provokativa resultat av kronisk administrering av L-DOPA av Willuhn et al. ⁷ kan ha konsekvenser för utvecklingen av mediciner för kokainberoende. Det finns ännu inga FDA-godkända läkemedel för kokainberoende. Flera kliniska studier har dock föreslagit att agonistbaserad substitutionsbehandling (t.ex. receptbelagt oral amfetamin) minskar illegal användning av kokain ¹³. Uppgifterna om Willuhn et al. ⁷ tillhandahålla ytterligare prekliniska bevis för användningen av denna agonistbaserade behandlingsmodalitet.

Figur 1 Jämförelse av in vivo observationer av fasisk dopaminförändringar av Willuhn et al. ⁷ med förutsägelserna av tre framträdande missbruksteorier för fasisk dopamin-neurotransmission under eskalering av kokain självadministration. Förutsägelser för incitament-sensibilisering (blå skuggning), avvikande lärande teorier (orange skuggning) och motståndsprocessteorier (röd skuggning), samt de observerade fasiska dopaminförändringarna av Willuhn et al. (turkosskuggning, djärva spår) för ventromedialstriatum (VMS, blå hjärnområde och spår) och dorsolateral striatum (DLS, röd hjärnområde och spår). Phasic dopaminsignalen är inriktad (tid 0) på råttors förstärkta näspåssvar, vilket resulterar i leverans av en kokaininfusion parad med en tonljuskue. Alla spår som hör samman med teorins förutsägelser är hypotetiska, och empiriska spår är representativa för Willuhns resultat et al. Överst: vecka 1 med utökad 6-timmars tillgång till kokain självadministration. Mellan: vecka 2. Botten: vecka 3. De observerade dopaminförändringarna i VMS överensstämmer närmast med förutsägelserna av motorns processteorier. CC, corpus callosum. I incitament-sensibilisering teorier, beroendeframkallande läkemedel ökar dopamin neurotransmission i mesolimbic dopamin-systemet som attribut incitament salience till kontekster och signaler. Långvariga läkemedelsinducerade anpassningar i det dopaminerga systemet gör det överkänsligt mot droger och läkemedelsrelaterade signaler ^2-4. I avvikande-learning teorier, upprepad exponering för droger ökar Pavlovian och instrumental respons på läkemedelsrelaterade signaler genom åtgärder i ventralstriatum ⁴, dorsalstriatum ¹⁴ eller båda ^{5, 15}. Den ökade responsiviteten är okänslig för devalvering av utfallet, vilket leder till fortsatt användning av narkotika trots negativa konsekvenser, en process som medieras av ett progressivt dopaminberoende ventral-till-dorsalt striatalskifte i kontrollen över läkemedelssökande och att ta ⁵. I motståndare-processen teorier, initial användning av droger kontrolleras främst av läkemedlets givande effekter, men kronisk droganvändning är förknippad med minskad funktion av det mesolimbiska dopaminbelöningssystemet, vilket leder till ett dysforiskt tillbakadragande tillstånd som driver kokain som försöker återställa dopaminfunktionen till normal, läkemedelsnaiv nivåer ^{10, 11}. Obs! Vi indikerar inte dopamin-signal förutsägelser i dorsalstriatum för incitament-sensibiliseringsteorier, eftersom dessa teorier endast gjorde specifika förutsägelser angående ventralstriatumdopamin.

fotnoter

Referensprojekt