Tillit till vanor på bekostnad av målinriktade kontroller efter dopaminprekursorutbrytning (2012)

KOMMENTARER: Avlägsnande av dopamin resulterade i större beroende av vanliga beteenden och mer svårighet att hålla sig med målriktat beteende. Låter som vad som händer i missbruk.


Psykofarmakologi (Berl). 2012 Jan;219(2):621-31. doi: 10.1007/s00213-011-2563-2.

den vita S1, Stående HR, Devito EE, Robinson OJ, Ridderinkhof KR, Robbins TW, Sahakian BJ.

Abstrakt

LOGISK GRUND:

Dopamin är välkänt för att spela en viktig roll i lärande och motivation. Nya djurstudier har medfört dopamin vid förstärkning av stimulans-responsvanor, såväl som i flexibel, målriktad åtgärd. Dock är rollen av dopamin vid kontroll av mänskliga åtgärder fortfarande inte väl förstådd.

MÅL:

Vi presenterar den första undersökningen av effekten av att minska dopaminfunktionen hos friska frivilliga på balansen mellan vanlig och målriktad kontroll av åtgärder.

METODER:

Kosttillskottet av akut kostfenylalanin och tyrosinutarmning (APTD) antogs för att studera effekterna av minskad global dopaminfunktion på kontroll av åtgärder. Deltagarna tilldelades slumpmässigt till antingen APTD- eller placebogruppen (ns = 14) för att möjliggöra en jämförelse mellan prestationer mellan olika ämnen på ett nytt tre-stegs experiment paradigm. I den inledande inlärningsfasen lärde deltagarna att reagera på olika stimuli för att få givande resultat. Därefter genomfördes ett resultatdevalueringsprov och ett slips-of-action-test för att bedöma huruvida deltagarna kunde flexibelt anpassa sitt beteende till förändringar i önskemålen av resultaten.

RESULTAT:

APTD hindrade inte stimulansresponsinlärning, och vi hittade inte bevis för försämrad responsutfallslärning i det efterföljande utfallet devalveringsprovet. Men när målriktade och vanliga system tävlade om kontroll i slips-of-action-testet tippade APTD balansen mot vanlig kontroll. Dessa fynd var begränsade till kvinnliga frivilliga.

SLUTSATSER:

Vi ger direkta bevis för att balansen mellan målinriktade och vanliga kontroller hos människor är dopaminberoende. Resultaten diskuteras i ljuset av könsskillnader i dopaminfunktion och psykopatologier.

Elektroniskt kompletterande material

Onlineversionen av den här artikeln (doi: 10.1007 / s00213-011-2563-2) innehåller tilläggsmaterial som är tillgängligt för behöriga användare.

Nyckelord: Dopamin, tyrosinutarmning, vana, målriktad åtgärd, könsskillnader, lärande

Beskrivning

Möjligheten att utöva målinriktat kontroll över beteende gör det möjligt för friska personer att flexibelt anpassa sina åtgärder i enlighet med nuvarande behov och önskemål. Ibland uppvisar emellertid "målaregler" att målriktad kontroll konkurrerar med stimulans-respons (SR) vanor. Enligt dual-systemteorier bestämmer balansen mellan de två slutligen beteendeproduktionen (de Wit och Dickinson 2009; dickinson 1985). Denna uppfattning kan illustreras med exempel på cykling till stad på en söndagsmiddag för att äta lunch. Om man blir distraherad och tillfälligt förlorar fokus för detta mål kan man finna sig istället cykla vanligt mot kontoret. Sådana slipsar utlöses av miljöstimuli via SR-föreningar, såsom till exempel siktet av korsningen som utlöser svaret att svänga vänster mot kontoret. Målriktad åtgärd har fördelen av flexibilitet, vanligt svar kräver mindre kognitiv ansträngning. Undersökning av balansen mellan de underliggande neurala systemen kan ytterligare förstå vår funktionella och dysfunktionella beteende och har därför stor samhällelig betydelse, vara relevant för psykisk hälsa och psykopatologi.

Tidigare djurforskning har medfört dopamin (DA) i både vanligt och målriktat beteende. DA-förstärkande droger har visat sig påskynda övergången från målriktad till vanlig kontroll med praktiken (Nelson och Killcross 2006), medan lesioner till den nigrostriatala DAergic-vägen förhindrar vanafbildning (Faure et al. 2005). Å andra sidan kan målriktad åtgärd och resultatprediktion stödjas av en DAergic krets som inkluderar ventromedial prefrontal cortex och nucleus accumbens (Cheer et al. 2007; Goto and Grace 2005; Hitchcott et al. 2007).

Hittills saknas direkta bevis för en DA-roll i målriktad och vanlig kontroll hos människor, men det har hänt många påståenden att basnivåerna i DA spelar en roll vid missbrukande beteende. Exempelvis är DA tänkt att spela en roll i vanligt och slutligen tvångsmässigt läkemedelssökande (Belin och Everitt 2008; Everitt et al. 2001; Everitt och Robbins 2005; Vanderschuren et al. 2005). På samma sätt kan DA vara involverad i impulsiv och tvångsmatsökning i fetma (Wang et al. 2001). Aberrant vana bildning är också tänkt att spela en central roll i obsessiv-tvångssyndrom och Tourette syndrom (Gillan et al. 2011; Graybiel och Rauch 2000), som kan behandlas med DA-receptorantagonister (McDougle et al. 1994), och i anorexia nervosa (Steinglas och Walsh 2006), ett tillstånd som har associerats med ökad DA-receptoraktivitet (Frank et al. 2005).

I den aktuella studien undersökte vi DA: s roll i balansen mellan SR-lärande och målriktad åtgärd genom att minska global DA-syntes och överföring genom akut fenylalanin och tyrosinutarmning (APTD) (Harmer et al. 2001; Montgomery et al. 2003; Robinson et al. 2010; Vrshek-Schallhorn et al. 2006) innan man testade friska frivilliga på ett nytt instrumentparadigm (de Wit et al. 2009, 2007). I det första instrumentala lärandesteget i detta paradigm lärde deltagarna genom försök och fel att vissa svar ledde till att belöna resultat i närvaro av olika stimuli. I ett senare resultatdevalueringsprov devalverades några av dessa resultat så att deltagarna var tvungna att använda sin kunskap om reaktionsresultatet (RO) -relationerna för att rikta sina val mot värdefulla resultat. Slutligen visades deltagarna i stimuleringsprovet i stimulans från det ursprungliga inlärningssteget och blev ombedd att selektivt reagera på stimuli som signalerade tillgången på fortfarande värdefulla resultat (Gillan et al. 2011). Dominerande målriktad kontroll bör återspeglas i god selektiv respons. Omvänt, om deltagarna var starka beroende av SR-föreningar, borde de begå "handlingsförlopp", vilket återspeglas i ett misslyckande att hålla tillbaka reaktioner på stimulans som signalerade nu devalverade resultat.

Vi har nyligen använt detta paradigm för att visa att OCD-patienter är relativt sårbara mot handlingsförlopp (Gillan et al. 2011). Vidare fann vi bevis för ett målinriktat underskott hos patienter med Parkinsons sjukdom som uppstod med ökad sjukdomssvårighetsgrad (de Wit et al. 2011). Det senare resultatet kan relateras till progressiv DA-utarmning i den ventrala kortikostriatala kretsen, men vi bör behandla dessa fynd försiktigt eftersom Parkinsons sjukdom är förknippad med störningar i ytterligare neurotransmittorsystem (Agid et al. 1993; Dubois et al. 1990), och medicineringseffekter kan också ha bidragit till dessa resultat.

Syftet med den föreliggande studien var att undersöka hypotesen att dämpade globala DA-nivåer orsakar obalans mellan målinriktade och vanliga åtgärder för kontroll hos friska manliga och kvinnliga frivilliga, utan de störande effekterna av sjukdom och utan begränsning av receptorsubtypen. För detta ändamål antog vi APTDs dietintervention och utvärderade effekten av minskad DA-funktion på prestanda på det instrumentella lärandeparadigmet.

Material och metoder

Förfarandena godkändes av Hertfordshire Research Ethics Committee (08 / H0311 / 25) och överensstämde med Helsingforsdeklarationen av 1975. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke innan studien inleddes. Testning ägde rum vid Wellcome Trust Clinical Research Facility vid Addenbrooke Hospital, Cambridge.

Deltagare

Deltagarna rekryterades genom lokala post- och affischannonser. Alla deltagare hade förhandsgranskats via telefonintervju för att säkerställa att de uppfyllde studiekriterierna. Uteslutningskriterier var följande: cigarettrökning, historia av psykiatrisk störning eller neurologisk störning, historia av allvarlig sjukdom, missbruk av läkemedel, överdriven alkoholintag och huvudskada som resulterar i medvetslöshet. Deltagare med en första grad i förhållande till en historia av axel 1 psykiatrisk störning, eller som för närvarande tar psykoaktiv medicinering, utesluts också. En andra screening på deras första besök på sjukhuset bestod av en fysisk undersökning av en praktikantskliniker HS och av vårdpersonal i forskningsavdelningen.

En deltagare drog sig tillbaka på grund av att han kände sig dålig efter aminosyradrycken. Totalt 28 deltagare slutförde denna studie (14 män), i åldern 19-49 år. Kvinnor var i genomsnitt 26 år (SEM=1.9) och män var i genomsnitt 29 år (SEM=1.9). Vi syftade till att testa alla kvinnliga deltagare utanför menstruationerna, men på grund av tidsbegränsningar testades 3 ur 14-kvinnorna antingen under eller i veckan före menstruation. Vidare tog fem tjejer ett p-piller vid provningen. Fullständiga demografiska detaljer (såväl som egenskapskarakteristika) har rapporterats i en tidigare publikation (Robinson et al. 2010).

Akut fenylalanin / tyrosinutarmning (APTD) -förfarande

Dagen före sitt besök i den kliniska forskningsfaciliteten instruerades deltagarna att följa en diet med låg proteinhalt (mindre än 20 g protein) och sedan fasta från 7:9.15 och framåt. Alla deltagare anlände testdagen klockan 15. Ett blodprov vid baslinjen erhölls, varefter aminosyradrycken gavs. För män innehöll TYR-drycken 22.5 g isoleucin, 17.5 g leucin, 5 g lysin, 17.5 g metionin, 10 g valin, 2.5 g treonin och 12.5 g tryptofan. BAL-drycken innehöll densamma men med tillsats av 12.5-g tyrosin och 20-g fenylalanin. Kvinnliga försökspersoner fick 300% mindre av varje aminosyra för att redovisa en lägre genomsnittlig kroppsvikt. Aminosyrorna löstes i ungefär 14 ml vatten och citronsmak tillsattes för att göra drycken mer välsmakande. Fjorton försökspersoner (sju män) fick TYR-drycken, medan de övriga 12 deltagarna (sju män) fick BAL-drinken. Både deltagaren och forskaren var blinda för vilken dryck som gavs, och den tilldelades slumpmässigt. Efter att ha konsumerat drycken fick deltagarna ledig tid, men ombads att stanna kvar på forskningsanläggningen. De hade obegränsad tillgång till vatten och klockan 4.5 fick de ett äpple för att undvika hypoglykemi. Cirka XNUMX timmar efter intag av BAL / TYR-drycken togs ett andra blodprov och beteendestester utfördes sedan. När testet var klart fick deltagarna en måltid och fick gå hem.

Beteendeprovning

Vi jämförde utförandet av BAL och TYR-grupperna på ett instrumentalt lärandeparadigm (de Wit et al. 2007) och ett siffersprångstest (Wechsler 1981). Dessutom fick deltagarna ett antal uppgifter och moodmått i en crossover-design. Dessa har rapporterats någon annanstans (Robinson et al. 2010).

Instrumentparadigm beskrivning

Instrumentala inlärningsparadigmen programmerades i Visual Basic 6.0 och presenterades på en Advantech Paceblade-dator. Paradigmet var uppdelat i tre steg: instrumental learning, resultat devaluation test och slips-of-action test. För utförliga beskrivningar hänvisar vi läsaren till tidigare publikationer: lärande steg och resultatdevalueringstest (de Wit et al. 2007) och slips-of-action-testet (Gillan et al. 2011). I följande avsnitt beskrivs de grundläggande funktionerna för dessa uppgifter (se Fig. 1 för en schematisk avbildning).

Fig 1   

Gråskala illustration av tre-stegs instrumentparadigm. a Illustration av de tre diskrimineringstyperna: standard, kongruent och inkongruent. b Instrumentalt lärande. I detta exempel från standarddiskrimineringen presenteras deltagarna .

Instrumentalt lärande

Deltagarna fick instruktioner att tjäna så många poäng som de kunde genom att samla in matvaror från inuti en låda som visas på skärmen. I början av varje försök visades en sluten låda på skärmen med en bild av ett matobjekt på fronten. Denna matvara fungerade som en diskriminerande stimulans, signalering vilken av två instrumentella svar, antingen höger eller vänster knapptryck, skulle belönas med en annan matvara och punkter (se fig. 1b). Deltagarna var tvungna att ta reda på vilka försök och fel som kunde trycka på sex olika matbilder på utsidan av lådan. Rätta svar öppnade rutan för att avslöja en matbelöning inuti och poängen, lådan var tom efter felaktiga svar och inga poäng intjänade. För att kunna fungera bra under detta skede måste deltagarna därför lära sig vilket var den rätta nyckeln till att trycka på varje stimulans på utsidan av lådan. Men de instruerades också att uppmärksamma vad som fanns inne i lådan, eftersom det skulle bli viktigt i ett senare skede av spelet. Slutligen fick snabbare korrekta svar flera poäng (i intervallet från 1 till 5). Utbildningen bestod av sex block. I varje block presenterades var och en av de sex stimuli två gånger i slumpmässig ordning.

Deltagarna utbildades samtidigt på tre bi-villkorade diskrimineringar: kongruent, standard och incongruent (se fig. 1a). För varje diskriminering skulle en matbild på framsidan av lådan signalera att det vänstra svaret var korrekt, medan en annan bild skulle indikera att rätten var korrekt. Vid prövningar av den kritiska standarddiskrimineringen fungerade fyra olika matbilder som stimuli och som resultat. Dessutom inkluderade vi en kongruent diskriminering som inte krävde resultatinlärning eftersom varje livsmedelspost på utsidan av lådan (stimulansen) var identisk med matvaran i lådan (utfallet). Omvänt fungerade varje matvariant som stimulans och resultat för motsatta svar vid försök med inkongruent diskriminering. En orange stimulans visade till exempel att det rätta svaret skulle belönas med en ananasutfall, medan andra anfall skulle fungera som en diskriminerande stimulanssignal att det vänstra svaret skulle belönas med ett apelsinutfall. I detta fall görs målriktad inlärning om det inkongruenta utfallet nackdeligt eftersom det stör verkan av det korrekta svaret genom lämpliga SR-föreningar. I det här exemplet skulle associering av det orangade resultatet med det vänstra svaret (OR) som uppnådde det störa diskriminerande kontroll av den orange stimulansen över rätt svar (SR). Därför bör prestanda på inkongruenta försök endast förlita sig på vanlig kontroll via SR-föreningar. Vi borde därför vänta oss att observera, i linje med tidigare studier (de Wit et al. 2007, 2009; Dickinson och de Wit 2003), att en "kongruenseffekt" i det uppträdandet borde vara överlägsen på standard och kongruent diskriminering i förhållande till inkongruens eftersom endast de tidigare två kan dra nytta av målriktat stöd (detta bör också återspeglas i prestandan på resultatet devalueringstestet som beskrivs i följande avsnitt). Den inkongruenta diskrimineringen ger oss därför en baslinje åtgärd för SR-vana-lärande.

Resultat-devalveringstest

Efter inlärningsfasen genomfördes det instruerade resultaten-devalveringsprovet för att bedöma RO-kunskap (se fig. 1c). I detta skede presenterades deltagarna med två öppna lådor, som innehöll mat som tidigare samlats in. En mat uppnåddes tidigare genom att trycka på vänster och den andra genom att trycka höger. Men en av matvarorna hade ett rött kors ovanpå toppen av det, vilket indikerar att det inte längre var värt några poäng. Deltagarna fick instruktioner att trycka på nyckeln som skulle tillåta dem att samla den fortfarande värdefulla maten. Resultatet devalveringsstadiet bestod av 12-försök, med 4-försök för var och en av de tre diskrimineringarna, presenterade i slumpmässig ordning. Under teststadierna gavs inte responsrespons.

Test av handlingar

Det här slutliga teststeget var utformat för att direkt kunna bedöma balansen mellan vanlig och målriktad kontroll (se fig. 1d). Vid början av var och en av sex block visades alla sex livsmedelsresultat i rutorna på skärmen, men ett rött kors var överlagrat på två av dessa för att indikera att dessa nu skulle leda till subtraktion av poäng. Därefter visades en serie slutna lådor med matstimuli på framsidan i snabb följd. Deltagarna fick instruktioner att tjäna poäng genom att trycka på lämpliga nycklar för att öppna rutor som innehöll värdefulla resultat (de fyra resultaten visade utan ett kors i början av varje block), men att avstå från att svara om en låda innehöll en nu- devalverat matobjekt (de två resultaten som visas med ett kors överlagrat i början av varje block). Var och en av de sex stimuli visades fyra gånger per block, och över blocken var de två resultaten avvärderad två gånger.

Detta test användes för att direkt bedöma relativ vanlig och målriktad kontroll. Stark responsaktivering via direkta SR-föreningar bör leda till provisionfel vid försök med devaluerade resultaten. Omvänt bör framgångsrik selektiv inhibering på grundval av resultatvärde indikera dominerande målriktad kontroll som förmedlas av förväntan och utvärdering av följdutfallet.

Cirkelprov

I den bakåtvända versionen av sifferspänningsprövningen (Wechsler 1981), slumpmässiga sekvenser av siffror läses ut av experimenten, och deltagarna ombads att upprepa dessa i omvänd ordning. Listan var ursprungligen mycket kort (endast två siffror) men ökade i steg av ett nummer vid varje steg. Två försök per stadium administrerades. Testningen avbröts efter att deltagarna misslyckats båda försöken av ett visst stadium eller när slutskedet (steg 7; 8 tal långt) slutfördes, beroende på vilket som kom först.

Statistisk analys

Alla data analyserades med SPSS-version 15.0. Vi utförde analyser av varians (ANOVA), som alltid omfattade mellanfaktorerna kön och APTD (hänvisar till de grupper som mottog antingen BAL eller TYR-drycken). Bonferroni-korrigeringar antogs för parvisa jämförelser. Allt p-värden är baserade på korrigeringarna av Greenhouse-Geisser sfäricitiy och alla signifikanta (p<.05) högre orderinteraktioner med APTD och kön rapporteras.

Vi fokuserade våra analyser av APTD: s effekter på kontroll av åtgärder vid standardprover, som saknar stimulans-utfallet som är inneboende för kongruenta och inkongruenta försök. Vi rapporterar dock också ytterligare analyser för att bedöma relativ prestanda på standard-, kongruens- och inkongruensprov. Vid kongruenta försök gjordes aktiv utfallshämtning onödig, medan det vid inkongruenta försök var faktiskt ofördelaktigt. För de genomsnittliga prestandavärdena för de senare två hänvisar vi till tilläggstabellen (Online Resource 1). Dessutom ingår komplementära RT-analyser i tilläggsmaterialet (Online Resource 2).

Resultat

Biokemiska effekter av APTD-behandling

Blodprover var inte tillgängliga för en kvinnlig deltagare i BAL och en i TYR-tillstånd. För de återstående 26 deltagarna beräknade vi förhållandet mellan TYR- och PHE-plasmakoncentrationer i kombination med andra stora neutrala aminosyror (LNAA) vid baslinjen och cirka 4.5 timmar efter dryck. Dessa TYR / PHE: ∑LNAAs-förhållanden ger ett index över TYR-tillgänglighet i hjärnan. En priori statistisk analys gav en signifikant APTD * tidsinteraktion (F(1,22)=15.98, MSE=.009, p=.001). Såsom framgår av fig. 2, TYR-tillgängligheten i hjärnan var opåverkad av BAL-drycken (F(1,11)=1.53, MSE=.013), medan TYR-drycket ledde till en signifikant minskning (F(1,11)=86.26, MSE=.005, p<.0005). Därför fastställde vi att APTD-behandlingen lyckades minska DA-precursorn.

Fig 2   

Biokemiska effekter av APTD-behandling: genomsnittliga TYR / PHE: ΣLNAAs-förhållanden (och SEM) visas separat för manliga och kvinnliga deltagare (vänster kontra höger graf) i BAL- och TYR-grupperna (tom kontra fyllda prickar), både fördryck (T0) och efterdryck .

Effekter av APTD på instrumental learning

Figur 3 visar procentandelar av korrekta svar på standardprov under de sex träningsblocken, med 50% som indikerar chansnivåprestanda. En priori-analys av standardprover gav endast en signifikant effekt av block (F(5,12))=14.38, MSE=281.0 p<.0005. Det fanns inga signifikanta effekter som involverade APTD-faktorer eller könsrelaterade faktorer (Fs<1). Därför påverkades inte instrumentlärandet av APTD.

Fig 3   

Instrumentlärande: Genomsnittliga procentandelar av korrekta svar (och SEM) på standardprov under sex block av instrumentutbildning visas separat för manliga och kvinnliga deltagare (vänster och höger panel) och för BAL- och TYR-grupperna ( .

Som förväntat på grundval av tidigare studier (de Wit et al. 2007, 2009), bekräftade vår övergripande analys a priori att deltagarna förvärvade kongruent- och standarddiskriminering i en snabbare takt än den inkongruenta (F(2,48)=25.86, MSE=311.1 p<.0005). A priori-gruppanalyser bekräftade att denna "kongruenseffekt" var signifikant i både BAL-gruppen (F(2,24)=24.87, MSE=403.0 p<.0005) och i TYR-gruppen (F(2,24)=8.88, MSE=403.0 p<.05). För att specifikt bestämma effekten av APTD på SR-lärande utförde vi en separat analys av inkongruenta försök. Denna analys misslyckades med att ge en effekt av APTD (F<1), vilket gav bevis för att SR-lärandet inte var nedsatt.

Effekter av APTD på resultatdevalueringstest av RO-lärande

APTD påverkade inte RO-lärande. En priori-analys av prestanda vid standardprover gav inte en signifikant effekt av APTD (F<1), inte heller en APTD * könsinteraktion (F<1). Genomsnittliga procentandelar av korrekta svar var 91% i BAL-gruppen och 88% i TYR-gruppen.

En ytterligare a priori-analys som också inkluderade kongruent och inkongruent diskriminering avslöjade en signifikant trevägs APTD * Diskriminering * Kön interaktion (F(2,48)=10.53, MSE=450.2 p<.0005). Uppdelning av denna interaktion visade att det fanns en signifikant APTD * Diskriminerings interaktion för kvinnor (F(2,24)=10.78, MSE=377.0 p=.001), men inte för män (F(2,24)=2.25, MSE=523.3). Post-hoc oberoende prov t-test fastställde att kvinnliga deltagare som fått TYR-drycken var signifikant sämre på den inkongruenta diskrimineringen än de i BAL-gruppen (t=4.89 p=.001), medan prestanda på standarden (t=.28) och kongruenta diskrimineringar (t=1.55) var statistiskt oskiljbar. Vidare var incongruent prestanda även betydligt lägre än chansnivå för kvinnliga personer i TYR-gruppen (t=4.89 p=.001), vilket föreslår tillit till SR-vanor i motsats till målriktad åtgärdskontroll. Sammanfattningsvis föreslår resultaten av resultatdevalueringstestet att APTD inte försämrade RO-lärande, men stärkte, om något, den vanliga kontrollen hos kvinnor.

Effekter av APTD på balansen mellan målinriktade och vanliga kontroller i slips-of-action-testet

För att undersöka effekten av APTD vid förekomsten av åtgärdsregleringar beräknade vi procenttal av svar som gjorts (antal svar / antal försök * 100) separat för försök på vilka värdefulla resultat som signalerades vara tillgängliga jämfört med försök på vilka devalverade resultat signalerades att vara tillgängliga. Perfekt prestanda skulle vara 100% svara mot värdefulla resultat och 0% mot devalverade resultaten.

Såsom framgår av fig. 4, standardprestanda på slips-of-action-testet stördes allvarligt av APTD hos kvinnor. I linje med denna observation gav en statistisk analys av tidigare betydelse en signifikant APTD * Devaluation * Gender interaction (F(1,24)=5.67, MSE=544.2 p<.05). Separata analyser av manliga och kvinnliga prestationer bekräftade att det fanns en signifikant APTD * Devaluation interaktion hos kvinnor (F(1,12)=13.07, MSE=378.0 p<.005), men inte hos män (F<1). Post-hoc analyser av kvinnliga deltagare visade att svar på värdefulla resultat var opåverkat (F(1,12)=1.24, MSE=248.1 p<.05), men APTD störde förmågan att hålla tillbaka svaren mot devalverade resultaten (F(1,12)=12.11, MSE=553.4 p<.005).

Fig 4   

Testprocedurer: Genomsnittliga procentandelar av att svara (och SEM) mot värdefulla resultat kontra devalverade resultat visas separat för manliga och kvinnliga deltagare, i vänster och höger grafer, Respektive

En ytterligare a priori-analys med typen av typfaktor diskriminering gav en signifikant diskriminerings * devalueringsinteraktion (F(2,48)=15.61, MSE=305.5 p<.0005). Separata post-hoc-analyser av kongruensproverna avslöjade endast en signifikant huvudverkan av devalveringen (F(1,24)=216.2, MSE=263.9 p<.0005) uppvisade incongruent prestanda samma trevägs Devaluation * APTD * könssamverkan som vi rapporterade för standardprestanda (F(1,24)=7.54, MSE=889.0 p=.01). APTD påverkade incongruent prestanda negativt endast hos kvinnliga deltagare (F(1,12)=9.90, MSE=550.4 p<.01). Därför berodde APTD: s skadliga effekt på kvinnors deltagande på grund av störda prestanda på vanliga och inkongruenta försök, där framgångsrik prestation krävde förmågan att framkalla det tillgängliga resultatet och dess nuvarande värde. Däremot var prestationen intakt på kongruenta försök, där beslutet att svara eller inte kunde baseras på värdet av stimuli som presenterades direkt på lådans framsida. Därför avskaffade APTD inte kvinnornas förmåga att selektivt hålla tillbaka svaren i allmänhet, men i stället specifikt påverkat responsinhibering på basis av förväntat utfallsvärde.

Kontrollerar status för menstruation och preventivmedel hos kvinnor

Gonodala hormons roll i den kvinnors specifika effekten av APTD återstår att belysas i framtida forskning. Vi har dock gjort ett första försök att kontrollera vår kvinnliga deltagares status vid tidpunkten för testning genom att utföra post-hoc-analyser på prestanda på testen för slipsar med mellanpersoner faktor menses status (med 3 ut av 14-honor har testats under eller i veckan före menstruation). Hormonreglering påverkas också av användning av ett preventivmedelstab, så ytterligare analyser utfördes för att kontrollera denna faktor (med 5 av 14-kvinnor som ligger på p-piller vid provningstiden). I dessa ytterligare analyser har effekten av APTD på prestanda vid standardproverna av slips-of-action-testet (Fs (1,10)=12.05 och 8.66, MSEs=409.5 och 406.0, ps<.01) och inkongruenta försök (Fs (1,10)=5.37 och 8.66, MSEs=541.9 och 603.8, ps<.05) visade sig vara robust och interagerade inte med menses status eller med användning av piller (Fs<1).

Korrelationsanalyser av DA-tillgänglighet och handlingsplaner

Vi utförde en a priori Spearman korrelationsanalys för att undersöka huruvida prestanda på standardproverna av testen för slips-action (som återspeglas i ett skillnadsvärde för att svara mot värdefulla minus devalverade resultat) direkt relaterades till efter-drink-DA-tillgänglighet (enligt bedömning i förhållande till TYRPHE / LNAAs förhållanden). Medan DA-tillgänglighet misslyckades med att förutsäga åtgärdsförluster hos manliga deltagare (Rho=-.11, p=.7), DA-tillgängligheten hos kvinnliga deltagare korrelerade positivt och signifikant med förmågan att basera instrumental respons på aktuellt utfallsvärde i slips-of-action-testet (Rho=.58, p<.05). Dessa resultat ger ytterligare stöd för en DA-roll när det gäller att bestämma balansen mellan målinriktade och vanliga kontroller, med akut APTD som tippar balansen mot vanligt svarande.

Arbetsminne och ålder

För att utesluta möjligheten att APTD: s skadliga effekter på målriktad åtgärd medierades av ett arbetsminskningsbrist, analyserade vi bakåtlängda poäng på uppgiftens siffror. En priori statistisk analys bekräftade att TYR och BAL-grupperna utförde lika bra på denna uppgift (F<1), med ett lika medeltal för 9.1 (SEMs=0.6 respektive 0.8). Dessutom utförde manliga och kvinnliga deltagare lika bra övergripande (F<1), med genomsnittliga poäng av 8.7 och 9.5 (SEMs=0.6 respektive 0.8). Slutligen fanns det ingen APTD * könsinteraktion (F(1,24)=1.47, MSE=7.000). Därför verkar överförlitlighet på vanor på bekostnad av målriktad åtgärd under APTD inte förmedlas av en skadlig effekt på arbetsminnet.

Våra deltagare varierade i åldern, så vi utförde liknande analyser för att utesluta att åldersskillnader stod för effekten av APTD. Vi konstaterade att manliga och kvinnliga deltagare inte skilde sig signifikant i åldern (F<1), och det fanns inte heller någon huvudsaklig effekt av APTD (F<1). Slutligen var det ingen signifikant könsintervall * APTD-interaktion (F<1).

Sammanfattning av de viktigaste resultaten

Att sänka DA-nivåer genom APTD påverkade inte prestandan hos manliga deltagare, men favoriserade vanliga i förhållande till målinriktade kontroller hos kvinnliga deltagare. Medan APTD inte försämrade deras förmåga att associera stimuli med lämpliga svar, och inte heller lära sig om resultat-utfallssambanden, störde APTD deras prestanda på testen av slits-of-action. Närmare bestämt, när kvinnor fick basera sig på det aktuella värdet av ett signalerat resultat, kunde de inte hålla tillbaka svar på devalverade resultaten vid standard och inkongruenta försök med slips-of-action-testet. DA-tillgängligheten korrelerade positivt med relativ målriktad åtgärdskontroll vid detta test.

Diskussion

Denna studie visar att förmodad DA-utarmning genom APTD skiftar balansen från målriktad till vanlig handlingskontroll. Denna effekt uppträdde endast hos kvinnor och var direkt relaterad till DA-tillgängligheten. För att kortfattat sammanfatta, har APTD i det inledande inlärningsskedet inte påverkat deras förmåga att använda diskriminerande stimuli för att styra instrumentval. Därför försämrades inte SR-lärandet. RO-lärande var också intakt, vilket återspeglas i framgångsrik prestanda vid standardprov på det efterföljande resultatet av devalveringsprovet. Emellertid hade APTD en signifikant negativ effekt på inkongruent testprestanda. Nedanstående chans prestanda på denna delmängd försök tyder på att APTD gjorde deras prestationer starkare beroende av SR-föreningar. Dessa fynd tyder på att APTD, om något, ledde till en starkare regelbunden kontroll. När målriktade åtgärder och SR-vanor infördes i direkt konkurrens i "slips-of-action" -testet, fann vi att kvinnor inte lyckades selektivt hämma svar som ledde till devalverade resultat. Därför föreslår vi att APTD ledde till att man lita på SR-vanor på bekostnad av målriktad åtgärd.

Dopaminens roll i målinriktade handlingar och vanor

Vår slutsats att sänkning av DA-nivåer genom APTD skiftar balansen mot vanligt svar är i verklig konflikt med en tidigare studie (Faure et al. 2005), vilket visade att 6-hydroxidopaminsår i nigrostriatala vägarna hos råttor stör vanaformning med omfattande träning. I den aktuella studien undersökte vi inte effekten av omfattande praxis. Istället antog vi ett paradigm som gjorde det möjligt för oss att studera relativ målinriktade och vanliga kontroller inom det relativt korta tidsfönstret där APTD är effektiv. Framtida forskning är nödvändig för att undersöka huruvida hos människor, som hos djur, låga DA-nivåer hindrar utvecklingen av beteendeautonomi som en följd av överutbildning (Wickens et al. 2007).

Vi bör också notera att Faure och kollegor specifikt riktade sig till den nigrostriatala vägen. Denna väg har tidigare varit inblandad i vanafbildning, medan målriktad åtgärd förefaller vara underställd av en parallellväg som inkluderar ventralstriatum och ventromedial prefrontal cortex. Bevis för denna dual-system neurala arkitektur, både från djur och mänsklig forskning, pekar på vikten av den specifika vägen där DA påverkas (Balleine och O'Doherty 2010). Faktum är att DA-funktionen i den ventrala kortikostriatala kretsen har blivit implicerad i målriktad åtgärd och resultatprediktion (Cheer et al. 2007; Dag och Carelli 2007; Hitchcott et al. 2007; Hollerman et al. 2000; Pessiglione et al. 2006; Schultz 1998; Taylor et al. 2007; Waelti et al. 2001). Det är därför möjligt att effekten av APTD i den aktuella studien medierades av DA-utarmning i denna ventrala kortikostriatala kretsen (McLean et al. 2004), och vårt konstaterande att APTD leder till överlit på SR-lärande är därför inte nödvändigtvis i strid med tidigare djurskadande forskning kring DA-funktion. Framtida forskning kan anta tekniken för PET för att bestämma APTD: s relativa effekt vid minskning av DA-neurotransmission i dessa kortikostriatala vägar (Leyton et al. 2004; Montgomery et al. 2003).

Slutligen ledde APTD sannolikt till betydligt mindre DA-utarmning hos människor än 6-OHDA-lesionerna i Faure et al.'S studie (2005), där det var nästan fullständigt utarmning hos råttor av nigrostriatal DA. Därför är det möjligt att lika djupt uttömning hos människor skulle utöva liknande effekter som Faure och kollegor. I en nyligen undersökt studie av Parkinsons sjukdom, där striatal DA är väldigt mycket komprometterad, misslyckades det även med att hitta bevis för ett underskott i SR-vana-lärande med hjälp av vårt instrumentparamigram (de Wit et al. 2011).

Eventuella begränsningar av föreliggande studie

Medan APTDs effektivitet i olika hjärnregioner för närvarande inte är fullt förstådd verkar det som att det huvudsakligen påverkar DA-nivåer. Även om tyrosin också är en föregångare för noradrenalin, visar tidigare djur och mänsklig forskning att APTD påverkar DA selektivt (McTavish et al. 1999, b; Sheehan et al. 1996).

Vid första anblicken kan det verka som att den försämrade prestandan på slips-of-action-testet kunde ha varit ett generellt hämmande underskott. Tidigare forskning om responsinhibering inverkar emellertid huvudsakligen på serotonerga och noradrenerga system i motsats till DA (Eagle et al. 2008). Vidare har prestationer på kongruenta testförsök, där deltagare kunde hålla tillbaka svaren helt enkelt på grundval av stimulansidentitet, inte försämrats. Istället störde APTD specifikt prestanda vid normala och inkongruenta försök, på vilka selektiv inhibering kritiskt berodde på förmågan att exakt förutsäga resultatet som signalerades vara tillgängligt av stimuli. Slutligen föreföll inte försämrad prestanda att medieras av ett generellt arbetsminneunderskott. I linje med tidigare forskning påverkade APTD inte arbetsminnet, vilket bedömdes med sifferskyddet (Mehta et al. 2005). Därför verkar det som att APTD i den aktuella studien komprometterade specifikt förmågan att utföra på ett målinriktat sätt, med större kontroll över beteendet som tilldelas SR-vansystemet.

Möjlig grund för den observerade könsskillnaden

Kvinnor var mer känsliga för APTD: s störande effekter än män. Tidigare publikationer har också pekat på könsskillnader i kognitiv prestation efter APTD-behandling (t.ex. Munafo et al. 2007; Robinson et al. 2010). I den föreliggande studien verkar det osannolikt att detta berodde på differentiell effektivitet av APTD-behandlingen, eftersom aminosyredoser justerades till lägre kvinnlig kroppsvikt. Grunden för denna könsskillnad kan emellertid vara att honor har betydligt högre striatal DA-synteskapacitet än män (Laakso et al. 2002; Haaxma et al. 2007).

Vi bör påpeka att menstruationscykeln och användningen av preventivpiller är viktiga faktorer att beakta i DA-reglering och kognitiv prestation hos kvinnor. Trots att den nuvarande studien inte var avsedd för att ta itu med denna fråga, påverkade inte inkluderandet av dessa variabler i våra analyser vårt resultat av ett kvinnligt specifikt prestandaunderskott som en följd av APTD. Efter att ha fastställt denna könsskillnad bör framtida forskning ytterligare undersöka den allmänt försummade rollen av gonadala hormoner på effekterna av dopaminreduktion vid kontroll av åtgärder.

Dopaminens roll i psykopatologier

Det är också möjligt att kvinnornas känslighet för APTD: s störande effekter avser differential sårbarhet för psykopatologier som involverar förändringar av DA-överföring (Cahill 2006; Seeman 1997; Wetherington 2007). Flera könsskillnader har observerats i psykopatologier som involverar impulsiva och tvångsmässiga beteenden, även om DAs bidrag fortfarande förklaras. Exempelvis visar den senaste epidemiologiska undersökningen att efter första gången kokainanvändning är kvinnor mer benägna att utveckla beroende av läkemedlet än män (O'Brien och Anthony 2005), och djurforskning pekar också på ökad sårbarhet hos kvinnor (Lynch 2006; Roth och Carroll 2004). DA-utarmning i Parkinsons sjukdom kan också påverka balansen mellan målriktat och vanligt beteende (de Wit et al. 2011). Ökad sårbarhet för denna sjukdom hos män än hos kvinnor har antagits för att vara relaterad till högre striatala DA-nivåer hos kvinnor (Haaxma et al. 2007). En ytterligare könsfördelning har också observerats i sårbarhet för impulskontrollsjukdomar hos medicinerade PD-patienter (Giladi et al. 2007). Slutligen kvinnors sårbarhet mot depressiva tänkande stilar och till rominativa tendenser (Strauss et al. 1997) kan återspegla en större känslighet för både automatik och yttre åtgärder. Sammanfattningsvis garanterar DA: s bidrag till könsskillnader i mottaglighet för DA-beroende psykopatologier tydligt ytterligare undersökning.

Slutsats

Vi presenterar den första undersökningen av den globala DA: s roll i balansen mellan vanligt och målriktat beteendekontroll hos människor, med hjälp av APTDs säkra, dietiska ingrepp. We ge bevis för att APTD inte stör SR eller med RO-lärande. APTD verkar dock förskjuta balansen mot beroende av vanligt svar på bekostnad av flexibel, målriktad åtgärd. Denna skadliga effekt av APTD var begränsad till kvinnliga volontärer. Framtida forskning krävs för att förbättra vår förståelse för denna könsskillnad vid dopaminerg reglering av vanligt och målriktat beteende.

Elektroniskt kompletterande material

ESM 1(44K, doc)   

(DOC 43 kb)

ESM 2(30K, doc)   

(DOC 29 kb)

Tack

Detta arbete stöddes av Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, University of Cambridge, och finansierades av en gemensam utmärkelse från Medical Research Council och Wellcome Trust. Ytterligare finansiering för denna studie kom från Wellcome Trust Program Grant 076274 / Z / 04 / Z som tilldelats TW Robbins, BJ Everitt, AC Roberts och BJ Sahakian OJS de Wit fick stöd av Nederländska organisationen för vetenskaplig forskning, NWO, och av Cognitive Science Center Amsterdam — Brain & Cognition-programmet. OJ Robinson fick stöd av ett doktorandarbete från MRC, och EE DeVito fick stöd av ett stipendiat från Pinsent Darwin, T32 AA015496 (Petrakis, PI) från NIAAA och K12 DA031050 (Mazure, PI) från NIDA (Ansvarsfriskrivning: innehållet är endast författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella åsikterna från NIDA eller NIH). Vi vill tacka sjuksköterskor och administrativ personal vid Wellcome Trust Clinical Research Facility (Addenbrooke's Hospital, Cambridge, Storbritannien) och Mike Franklin för aminosyraanalys och alla deltagare. Slutligen tackar vi Tarik Barri för programmeringsstöd.

Open Access Denna artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution Noncommercial License som tillåter all icke-kommersiell användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att de ursprungliga författarna och källorna krediteras.

referenser

  • Agid Y, Ruberg M, Javoy-Agid F, Hirsch E, Raisman-Vozari R, Vyas S, et al. Är dopaminerga neuroner selektivt sårbara för Parkinsons sjukdom? Adv Neurol. 1993; 60: 148-164. [PubMed]
  • Balleine BW, O'Doherty JP. Mänskliga och gnagarehomologier i åtgärdskontroll: kortikostriatala determinanter av målinriktade och vanliga åtgärder. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 48-69. doi: 10.1038 / npp.2009.131. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Belin D, Everitt BJ. Kokainsökande vanor beror på dopaminberoende seriell anslutning som förbinder ventral med dorsalstriatum. Nervcell. 2008; 57 (3): 432-441. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.12.019. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cahill L. Varför sex är viktigt för neurovetenskap. Nat Rev Neurosci. 2006; 7 (6): 477-484. doi: 10.1038 / nrn1909. [PubMed] [Cross Ref]
  • Heja JF, Aragona BJ, Heien ML, Seipel AT, Carelli RM, Wightman RM. Koordinerad ackumbal dopaminfrisättning och neural aktivitet driver målriktat beteende. Nervcell. 2007; 54 (2): 237-244. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dag JJ, Carelli RM. Kärnan accumbens och Pavlovian belöna lärande. Hjärnforskare. 2007; 13 (2): 148-159. doi: 10.1177 / 1073858406295854. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wit S, Dickinson A. Associativa teorier om målriktat beteende: ett fall för djur-mänskliga translationella modeller. Psychol Res. 2009; 73 (4): 463-476. doi: 10.1007 / s00426-009-0230-6. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wit S, Niry D, Wariyar R, Aitken MRF, Dickinson A. Stimulus-resultatinteraktioner under villkorlig diskriminering, lärande av råttor och människor. J Exp Psychol Anim Behav Process. 2007; 33 (1): 1-11. doi: 10.1037 / 0097-7403.33.1.1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wit S, Corlett PR, Aitken MR, Dickinson A, Fletcher PC. Differentiellt ingrepp av den ventromediala prefrontala cortexen genom målriktat och vanligt beteende mot matbilder hos människor. J Neurosci. 2009; 29 (36): 11330-11338. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1639-09.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wit S, Barker RA, Dickinson T, Cools R. Habitual kontra målriktad actionkontroll i Parkinsons sjukdom. J Cogn Neurosci. 2011; 23 (5): 1218-1229. doi: 10.1162 / jocn.2010.21514. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dickinson A. Åtgärder och vanor: utvecklingen av beteendeautonomi. Philos Trans R Soc B-Biol Sci. 1985; 308: 67-78. doi: 10.1098 / rstb.1985.0010. [Cross Ref]
  • Dickinson A, Wit S. Samspelet mellan diskriminerande stimuli och resultat under instrumental learning. QJ Exp Psychol. 2003; 56B (1): 127-139. [PubMed]
  • Dubois B, Pilon B, Lhermitte F, Agid Y. Cholinergisk brist och frontal dysfunktion i Parkinsons sjukdom. Ann Neurol. 1990; 28 (2): 117-121. doi: 10.1002 / ana.410280202. [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle DM, Bari A, Robbins TW. Neuropsykofarmakologin för aktionshämning: överskridande translation av stop-signalen och go / no-go-uppgifter. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 199 (3): 439-456. doi: 10.1007 / s00213-008-1127-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Everitt BJ, Robbins TW. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489. doi: 10.1038 / nn1579. [PubMed] [Cross Ref]
  • Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Den neuropsykologiska grunden för beroendeframkallande beteende. Brain Res Rev. 2001; 36 (2-3): 129-138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A, Haberland U, Conde F, El Massioui N. Lesion till nigrostriatal dopamin-systemet stör primärbildning av stimulus-respons. J Neurosci. 2005; 25 (11): 2771-2780. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3894-04.2005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank GK, Bailer UF, Henry SE, Drevets W, Meltzer CC, Pris JC, et al. Ökad dopamin D2 / D3-receptorbindning efter återvinning från anorexia nervosa uppmätt genom positronutsläppstomografi och [11c] racloprid. Biolpsykiatri. 2005; 58 (11): 908-912. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Giladi N, Weitzman N, Schreiber S, Shabtai H, Peretz C. Ny uppkomst ökade intresset eller driva på spel, shopping, ätning eller sexuell aktivitet hos patienter med Parkinsons sjukdom: rollen av dopaminagonistbehandling och ålder vid motorisk symtomsutbrott. J Psychopharmacol. 2007; 21 (5): 501-506. doi: 10.1177 / 0269881106073109. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillan CM, Papmeyer M, Morein-Zamir S, Sahakian BJ, Fineberg NA, Robbins TW, et al. Avbrott i balansen mellan målriktat beteende och vana att lära sig i tvångssyndrom. Am J Psykiatri. 2011; 168 (7): 718-726. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.10071062. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gå till Y, Grace AA. Dopaminerg modulering av limbisk och kortikal drivenhet av kärnan accumbens i målriktat beteende. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Cross Ref]
  • Graybiel AM, Rauch SL. Mot en neurobiologi av tvångssyndrom. Nervcell. 2000; 28 (2): 343-347. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 00113-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Haaxma CA, Bloem BR, Borm GF, Oyen WJ, Leenders KL, Eshuis S, et al. Könskillnader i Parkinsons sjukdom. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 2007; 78 (8): 819-824. doi: 10.1136 / jnnp.2006.103788. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Harmer CJ, McTavish SF, Clark L, Goodwin GM, Cowen PJ. Tyrosinutarmning dämpar dopaminfunktionen hos friska frivilliga. Psykofarmakologi (Berl) 2001; 154 (1): 105-111. doi: 10.1007 / s002130000613. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hitchcott PK, Quinn JJ, Taylor JR. Tvåriktad modulering av målriktade åtgärder av prefrontal kortikal dopamin. Cereb Cortex. 2007; 17 (12): 2820-2827. doi: 10.1093 / cercor / bhm010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Inblandning av basal ganglia och orbitofrontal cortex i målriktat beteende. Prog Brain Res. 2000; 126: 193-215. doi: 10.1016 / S0079-6123 (00) 26015-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Vilkman H, Bergman J, Haaparanta M, Solin O, Syvalahti E, Salokangas RK, Hietala J (2002) Sexskillnader i striatal presynaptisk dopaminsynteskapacitet hos friska individer. Biolpsykiatri 52: 759-63 [PubMed]
  • Leyton M, Dagher A, Boileau I, Casey K, Baker GB, Diksic M, et al. Minskande amfetamininducerad dopaminfrisättning genom akut fenylalanin / tyrosinutarmning: en PET / [11C] raclopridstudie hos friska män. Neuropsychopharmacology. 2004; 29 (2): 427-432. [PubMed]
  • Lynch WJ. Könsskillnader i sårbarhet för självhantering av droger. Exp Clin Psychopharmacol. 2006; 14 (1): 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34. [PubMed] [Cross Ref]
  • McDougle CJ, Goodman WK, Pris LH. Dopaminantagonister i tic-relaterad och psykotisk spektrum obsessiv tvångssyndrom. J Clin Psychiatry. 1994; 55 (Suppl): 24-31. [PubMed]
  • McLean A, Rubinsztein JS, Robbins TW, Sahakian BJ. Effekterna av tyrosinutarmning hos normala friska frivilliga personer: konsekvenser för unipolär depression. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 171 (3): 286-297. doi: 10.1007 / s00213-003-1586-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mehta MA, Gumaste D, Montgomery AJ, McTavish SF, Grasby PM. Effekterna av akut tyrosin och fenylalaninutarmning på rumsligt arbetsminne och planering hos friska frivilliga försökspersoner beräknas genom förändringar i striataldopaminnivåer. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 180 (4): 654-663. doi: 10.1007 / s00213-004-2128-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • McTavish SF, Callado L, Cowen PJ, Sharp T (1999a) Jämförelse av effekterna av alfa-metyl-p-tyrosin och en tyrosinfri aminosyrabelastning på extracellulär noradrenalin i råtthippocampus in vivo. J Psychopharmacol 13: 379-84 [PubMed]
  • McTavish SF, Cowen PJ, Sharp T (1999b) Effekt av en tyrosinfri aminosyrablandning på regional hjärnkatecholaminsyntes och frisättning. Psykofarmakologi (Berl) 141: 182-188 [PubMed]
  • Montgomery AJ, McTavish SF, Cowen PJ, Grasby PM. Reduktion av hjärndopaminkoncentrationen med kosttyrosin plus fenylalaninutarmning: en [11C] racloprid PET-studie. Am J Psykiatri. 2003; 160 (10): 1887-1889. doi: 10.1176 / appi.ajp.160.10.1887. [PubMed] [Cross Ref]
  • Munafo MR, Mannie ZN, Cowen PJ, Harmer CJ, McTavish SB. Effekter av akut tyrosinutarmning på subjektivt begär och selektiv behandling av rökningrelaterade signaler hos avstående cigarettrökare. J Psychopharmacol. 2007; 21 (8): 805-814. doi: 10.1177 / 0269881107077216. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nelson A, Killcross S. Amfetaminexponering ökar vanaformning. J Neurosci. 2006; 26 (14): 3805-3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Brien MS, Anthony JC. Risk för att bli beroende av kokain: epidemiologiska uppskattningar för Förenta staterna, 2000-2001. Neuropsychopharmacology. 2005; 30 (5): 1006-1018. doi: 10.1038 / sj.npp.1300681. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. Dopaminberoende prediktionsfel underlättar belöningssökande beteende hos människor. Natur. 2006; 442 (7106): 1042-1045. doi: 10.1038 / nature05051. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson OJ, Stående HR, DeVito EE, Cools R, Sahakian BJ. Fördjupning av dopaminprekursor förbättrar straffprediktionen vid omvänd lärande hos friska kvinnor men inte män. Psykofarmakologi (Berl) 2010; 211 (2): 187-195. doi: 10.1007 / s00213-010-1880-1. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Roth ME, Carroll ME. Könsskillnader i förvärvet av IV-metamfetamin självadministration och efterföljande underhåll under ett progressivt förhållande schema hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 172 (4): 443-449. doi: 10.1007 / s00213-003-1670-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Prediktiv belöningssignal för dopaminneuroner. J Neurophysiol. 1998; 80 (1): 1-27. [PubMed]
  • Seeman MV. Psykopatologi hos kvinnor och män: fokus på kvinnliga hormoner. Am J Psykiatri. 1997; 154 (12): 1641-1647. [PubMed]
  • Sheehan BD, Tharyan P, McTavish SFB, Campling GM, Cowen PJ (1996) Journal of Psychopharmacology 10 (3): 231-234. doi: 10.1177 / 026988119601000309 [PubMed]
  • Steinglas J, Walsh BT. Habit lärande och anorexia nervosa: en kognitiv neurovetenskap hypotes. Int J Eat Disord. 2006; 39 (4): 267-275. doi: 10.1002 / eat.20244. [PubMed] [Cross Ref]
  • Strauss J, Muday T, McNall K, Wong M. Response style teori reviderade: könsskillnader och stereotyper i rumination och distraktion. Sexroller. 1997; 36 (11-12): 771-792. doi: 10.1023 / A: 1025679223514. [Cross Ref]
  • Taylor PC, Nobre AC, Rushworth MF. Subsecond förändringar i top down kontroll som utövas av mänsklig medial frontal cortex under konflikt och handling val: en kombinerad transcranial magnetisk stimulering elektroencefalografi studie. J Neurosci. 2007; 27 (42): 11343-11353. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2877-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Ciano P, Everitt BJ. Inblandning av dorsalstriatum i cue-kontrollerad kokainsökning. J Neurosci. 2005; 25 (38): 8665-8670. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0925-05.2005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vrshek-Schallhorn S, Wahlstrom D, Benolkin K, Vit T, Luciana M. Affektiv förspänning och responsmodulering efter tyrosinutarmning hos friska vuxna. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (11): 2523-2536. doi: 10.1038 / sj.npp.1301172. [PubMed] [Cross Ref]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminresponser överensstämmer med grundläggande antaganden om formell inlärningsteori. Natur. 2001; 412 (6842): 43-48. doi: 10.1038 / 35083500. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001; 357 (9253): 354-357. doi: 10.1016 / S0140-6736 (00) 03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wechsler D. Manual för Wechsler Adult Intelligence Scale-revised. New York: Psychological Corporation; 1981.
  • Wetherington CL. Könsskillnader i drogmissbruk: ett skifte i bevisbörden? Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15 (5): 411-417. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.5.411. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminerga mekanismer i handlingar och vanor. J Neurosci. 2007; 27 (31): 8181-8183. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1671-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]