Den dopaminerga grunden för mänskliga beteenden: en granskning av molekylära bildningsstudier (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Jul; 33 (7): 1109-32. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.005. Epub 2009 Maj 27.

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Neurosci Biobehav Rev
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Abstrakt

Denna systematiska översikt beskriver mänskliga molekylära bildningsstudier som har undersökt förändringar i extracellulära DA-nivåer under utförandet av beteendemässiga uppgifter. Även om heterogenitet i experimentella metoder begränsar metaanalys beskriver vi fördelar och begränsningar av olika metodologiska metoder. Tolkning av experimentella resultat kan begränsas av förändringar i regionalt cerebral blodflöde (rCBF), huvudrörelse och val av kontrollbetingelser. Vi besöker vår ursprungliga studie av striatal DA release under videospel spel (Koepp et al., 1998) för att illustrera de potentiellt förvirrande påverkan av huvudrörelser och förändringar i rCBF. Ändringar i [11C] raclopridbindning kan detekteras i extrastriatala och striatala hjärnregioner - men vi granskar bevis som tyder på att extrastriatal förändringar inte kan tolkas tydligt i termer av DA-frisättning. Även om flera undersökningar har påvisat ökningar av striatal extracellulära DA-koncentrationer under uppgiftskomponenter som motorinlärning och verkställande, belöningsrelaterade processer, stress och kognitiv prestanda, bör förekomsten av potentiella förspänningsfaktorer noga övervägas (och om möjligt redovisas) vid utformning och tolkning av framtida studier.

Nyckelord: Dopamin, PET, SPET, striatum, D2 / 3-receptor, [11C] racloprid, kognition, belöning, stress, motor

Beskrivning

I 1998 rapporterade vi ökad frisättning av dopamin (DA) hos män under utförandet av en beteendemässig uppgift (Koepp et al., 1998) med positronemissionstomografi (PET). I närvaro av DA D2 / 3 receptorradiotracer [11C] rakloprid spelade volontärer en videospel där en tank var tvungen att styras framgångsrikt runt ett slagfält arena för att samla flaggor och få en monetär belöning. Minskade [11C] raclopridbindning, i överensstämmelse med increased DA release, observerades i striatum av individer medan du spelade videospelet i jämförelse med ett viloläge. Denna studie demonstrerade DA-frisättning under normal mänskligt beteende för första gången och satte scenen för icke-invasiv utredning av DA: s roll i processer som lärande, belöning och sensimotorisk integration. Som kommer att ses över här, exponeras litteratur som beskriver den dopaminerga grunden för mänskligt beteende snabbt och DA-frisättning har specifikt förknippats med flera motoriska, belöningsrelaterade och kognitiva funktioner. Parallellt har det senaste decenniet sett mycket förfining och utveckling av metodologiska metoder för att mäta DA-frigöring med D2 / 3 radiotracers med hjälp av PET och den relaterade tekniken, single photon emission tomography (SPET).

Ur ett historiskt perspektiv kan förslag som väljer DA-receptorradiotracrar användas för att bildförändringar i extracellulära DA-nivåer började i 1989, med publicering av ex vivo data som visar D-känsligheten2 / 3 receptorradiotracerer till förändringar i endogena DA-nivåer (Ross et al., 1989a; Ross et al., 1989b; Seeman et al., 1989). Indikationer att denna känslighet också kunde observeras in vivo- Användning av positron-emissionstomografi (PET) -tekniken följde snabbt, när ökad förskjutning av D2 / 3 tracer (18F) -N-metylspiroperidol observerades efter administrering av antikolinerg benstropin till babianer (Dewey et al., 1990). Detta resultat bekräftades därefter genom tillämpning av samma teknik för att undersöka amfetamininducerad DA-frisättning (Dewey et al., 1991). Landmärkeundersökningar hos människor följde snabbt efteråt; data som visar minskningar i bindningen av than D2 / 3 receptor PET radiotracer [11C] rakloprid som svar på administrering av amfetamin publicerades i 1992 (Farde et al., 1992) och liknande resultat erhölls efter administrering av DA-upptagningshämmaren metylfenidat (Volkow et al., 1994).

D: s förmåga2 / 3 receptorradiotracrar till index DA-frisättning in vivo- beskrivs vanligen av den klassiska beläggningsmodellen; D2 / 3 receptorradiotracer konkurrerar med DA för receptorbindning, sålunda tolkas en minskning av radiotracerbindningspotential (BP) som en ökning av DA-frisättning (se (Laruelle 2000a)). Mängden radiotracer närvarande i en viss hjärnområde av intresse (ROI) kan detekteras med användning av PET och SPET. Den specifika bindningen av radiotracer till receptorer härledas sedan genom noggrann modellering av radiotracerkinetik. Dessa tekniker, som används i kombination med administrering av farmakologiska föreningar som riktar sig mot icke-dopaminerga neurotransmittorsystem, har tillåtit undersökning av neurofarmakologi av DA-frisättning i den mänskliga hjärnan (Breier et al., 1998; Brody et al., 2004; Dewey et al., 1993; Vollenweider et al., 1999) och studier som använder farmakologiska utmaningar som frigör DA (t.ex. amfetamin), avslöjar mycket om neurokemin för många hjärnstörningar (Abi-Dargham et al., 1998; Breier et al., 1997; Laruelle et al., 1996; Laruelle et al., 1999; Piccini et al., 2003; Rosa et al., 2002; Singer et al., 2002; Volkow et al., 1997; Volkow et al., 2007). Möjligheten att studera DA-frisättning producerad av etologiskt relevanta, icke-farmakologiska stimuli har dock en större funktionell relevans när det gäller att undersöka den dopaminerga grunden för humant beteende och dess roll i sjukdomsmekanismer.

Möjligheten att D2 / 3 radiotracer-PET-tekniker kan vara tillräckligt känsliga för att mäta de relativt mindre förändringarna i DA-frisättning som förväntas efter icke-farmakologiska ingrepp föreslogs först i 1995 efter en detaljerad genomgång av dopaminerg neurofysiologi och integrering av dessa parametrar i simuleringar (Fischer et al., 1995; Morris et al., 1995). Uppmuntrat av de positiva resultaten av dessa simuleringar utförde vi vår första studie av DA-utsläpp under videospel och observerade signifikanta minskningar i [11C] rakloprid BP (Koepp et al., 1998).

Sedan publiceringen av vår ursprungliga upptäckt (Koepp et al., 1998) har det förekommit ett stort antal studier på detta område, med hjälp av ett antal olika tillvägagångssätt, och det finns ingen klar konsensus om den bästa metoden. Syftet med detta dokument är att systematiskt granska de molekylära bildningsstudierna av DA-frisättning hos människor och kritiskt värdera de metodologiska metoder som används. Dessutom analyserar vi vår ursprungliga data för att utvärdera och illustrera i vilken grad vissa metodologiska faktorer kan ändra fynd. Vi avslutar genom att granska resultaten av molekylära bildningsstudier av icke-farmakologiskt framkallade förändringar i DA-frisättning hos människor och sammanfatta vad dessa studier har berättat för oss om DA: s roll i aspekter av mänskligt beteende.

Eftersom studier i försöksdjur sedan ökat vår förståelse för dopaminerg neurofysiologi väsentligt börjar vi denna översyn genom att beskriva komponenter i detta system som är relevanta för att mäta icke farmakologiskt inducerade förändringar i DA-frisättning med användning av D2 / 3 receptorradiotracrar och PET-metodik. Vi presenterar sedan resultaten av vår systematiska granskning och omvärdering av tidigare data.

Neoprofysiologi av det dopaminerga systemet

Elektrofysiologisk inspelning visar att vid "baslinje" uppträder åtgärdspotentialer i mesostriata DA neuroner med en frekvens av cirka 4Hz, kallad tonisk eller pacemaker-avfyrning (Grace et al., 1984b). Vid framställning av en belöning uppträder en stimulans som förutsäger en belöning, en ny stimulerande stimulans eller en stressfull stimulans, en kort bristning i DA-neuronbränningsgrad (Anstrom och Woodward., 2005; Carelli et al., 1994; Grace et al., 1984a; Hyland et al., 2002; Schultz et al., 1988; Steinfels et al., 1983). Dessa utbrott i aktionspotentialfrekvens är associerade med övergående ökningar i extracellulära DA-koncentrationer, som kan mätas invasivt med användning av amperometri eller cyklisk voltammetri (Dugast et al., 1994; Garris et al., 1994; Venton et al., 2003; Wightman 2006). Däremot kan förändringar i nivån av tonisk DA-frisättning som uppträder genom förändringar i dopaminerg neuronpopulationaktivitet (andelen spontant aktiva DA-neuroner) eller presynaptisk modulering mätas invasivt med mikrodialys (Floresco et al., 2003). Frigivad DA avlägsnas sedan från det extracellulära utrymmet men diffusion och återupptagning via dopamintransportörer (DAT) (Cragg et al., 2004).

Beräkningsmodeller föreslår att phasic DA kan tillhandahålla en "undervisningssignal" för belöningsbaserat lärande och urval av åtgärder som maximerar belöningsleverans (Bayer et al., 2005; Dayan et al., 2002; Montague et al., 1996; Montague et al., 2004; Schultz, 1997). Förändringar i toniska DA-nivåer har föreslagits för att möjliggöra eller aktivera beteende och förmåga att reagera (Niv 2007). Förändringar i PET-radiotracer BP återspeglar förmodligen nettoförändringar i extracellulär DA - resulterande från både tonisk och fas DA-frisättning (även om se Grace, 2008), och även återupptagning och diffusion av DA.

Förhållandet mellan extracellulära dopaminnivåer och D2 radiotracerbindning

En något kontraintuitiv upptäckt från PET-studier av uppgiftsinducerad DA-frisättning är att storleken av förändring som detekterats i många studier liknar den som observerades efter administrering av psykostimulanter, såsom amfetamin. Mikrodialysstudier hos råttor har visat att icke-farmakologiska stimuli, till exempel överföring till en ny miljö, ökar DA-nivåerna i ventralstriatumet (kärnans accumbens) till en order av ungefär 20% (Neigh et al., 2001), medan amfetaminadministration kan öka extracellulära DA-nivåer med omkring ~ 1500% (t.ex (Schiffer et al., 2006). Dubbla mikrodialys och PET-studier har visat att förhållandet mellan förändringsvolymen i extracellulär DA och storleken på förändringen i [11C] raklopridbindning varierar beroende på den applicerade stimulansen (Breier et al., 1997; Schiffer et al., 2006; Tsukada et al., 1999). D2 antagonistradiotracerförskjutningen överstiger normalt inte över 40-50% (Kortekaas et al., 2004; Laruelle 2000a). På en grundläggande nivå avser denna takeffekt det faktum att det finns ett begränsat antal D2 receptorer i striatumet.

In vitro studier av D2 receptorer avslöjar förekomsten av intraconvertable high (D2high) och lågt (D2low) affinitetstillstånd för agonistbindning; D2high tillstånd betraktas som funktionellt tillstånd på grund av G-proteinkoppling (Sibley et al., 1982). Även om antagonister har lika affinitet vid båda receptortillstånden har agonister större affinitet för D2high (1-10 nM) än D2low tillstånd (0.7-1.5 ^ M) (Freedman et al., 1994; Richfield et al., 1989; Seeman et al., 2003; Sibley et al., 1982; Sokoloff et al., 1990; Sokoloff et al., 1992). Baserat på det här vitro data och in vivo- uppskattningar av baslinjen D2 beläggning av DA och andelen receptorer i högaffinitetsstaten, har modeller föreslagits vilka försök att förklara takeffekten i D2 PET-data (Laruelle 2000a; Narendran et al., 2004). Dessa modeller uppskattar att andelen D2 antagonistradiotracerbindning som är mottaglig för konkurrens av DA är ~ 38%.

Nyligen D2 / 3 agonisten radiotracers har utvecklats i hopp om att de kan vara känsligare än D2 / 3 antagonistradiotrafikanter för att upptäcka fluktuationer i DA, eftersom en större grad av konkurrens kommer att inträffa på samma ställe (Cumming et al., 2002; Hwang et al., 2000; Mukherjee et al., 2000; Mukherjee et al., 2004; Shi et al., 2004; Wilson et al., 2005; Zijlstra et al., 1993) Ökad känslighet för D2 / 3 agonisten radiotracers till förändringar i extracellulär DA har ännu inte bekräftats hos mannen; en första studie som undersöker känsligheten hos D2 / 3 agonistradiotracer [11C] PHNO till amfetamininducerade förändringar i DA visade en känslighet som var liknande eller högst endast marginellt större än den som tidigare observerats med [11C] rakloprid (Willeit et al., 2008).

Förhållandet mellan D2 / 3 radiotracerbindande och extracellulära DA-nivåer kan också spegla agonistberoende receptorinternalisering (Goggi et al., 2007; Laruelle 2000a; Sun et al., 2003) och / eller D2 monomer-dimer-jämvikt (Logan et al., 2001a). Såsom kommer att diskuteras mer detaljerat nedan, är kinetiken av förändringar i extracellulär DA relativt D2 / 3 radiotracer-kinetik kan också vara viktig vid bestämning av graden av förändring i radiotracerbindningspotentialen (Morris et al., 2007; Yoder et al., 2004). Därför medan förändringar i BP av D2 / 3 radiotracers som [11C] racloprid visar tydligt ett dosberoende förhållande med extracellulära DA-nivåer, karaktären av detta förhållande är komplex och linjäritet kan variera beroende på vilken typ av stimulans som appliceras.

Konkurrens kan vara övervägande extrasynaptisk

Hela D2 / 3 PET-litteratur antas det ofta att de flesta D2 / 3 receptorer är synaptiska och D2 / 3 radiotracer PET mäter därför synaptisk DA-överföring. Denna tolkning måste dock omprövas, eftersom flera studier visar att D: s placering2 / 3 receptorer, och även DAT, är övervägande extrasynaptisk (Ciliax et al., 1995; Cragg et al., 2004; Hersch et al., 1995; Sesack et al., 1994; Yung et al., 1995; Zoli et al., 1998). Detta överensstämmer med den väl accepterade uppfattningen att DA verkar via volymöverföring i striatumen (Fuxe et al., 2007; Zoli et al., 1998). Efter fasfrisättning kan DA diffundera flera mikron från frisättningsstället (Gonon et al., 2000; Peters et al., 2000; Venton et al., 2003); ett avstånd som är långt större än den synaptiska klyvens bredd (omkring 0.5 μm) (Groves et al., 1994; Pickel et al., 1981). DA-koncentrationer inom den synaptiska klyftan kan transient stiga till 1.6 mM (Garris et al., 1994) och registrerade extrasynaptiska DA-koncentrationer som härrör från naturliga DA-transienter eller efter elektriska stimulanspulser hos gnagare sträcker sig från ~ 0.2-1 ^ M (Garris et al., 1994; Gonon 1997; Robinson et al., 2001; Robinson et al., 2002; Venton et al., 2003).

Nya modeller av DA striatal transmission förutsäger att aktivering av D2high receptorer efter frisättning av en enda DA-vesikel kan uppstå vid en maximal effektiv diffusionsradie på upp till 7 μm, medan koncentrationer på 1 μM, som kan binda receptorer med låg affinitet, är associerade med en maximal effektiv radie på <2 μm; båda värdena överstiger betydelsen av den synaptiska klyftan (Cragg et al., 2004; Rice et al., 2008). Ytterligare analys visar att för D2high receptorer, kan DA som släppts från en synaps påverka receptorer (vare sig intra- eller extrasynaptiska) i närheten av 20-100 DA synapser inom denna radie (Cragg et al., 2004; Rice et al., 2008). Dessa kinetiska analyser har resulterat i förslaget till en ny modell av striatal DA synapses (Rice et al., 2008), som står för betydande spill över DA till det extrasynaptiska utrymmet och den dominerande aktiveringen av extrasynaptisk över intrasynaptisk D2 receptorer. Även om denna modell kräver ytterligare utvärdering, verkar det som om extrasynaptiska receptorer spelar en signifikant om inte övervägande roll i bindningen och förskjutningen D2 / 3 radiotracers i striatumen.

Konkurrens kan förekomma inom anatomiskt distinkta striatala indelningar

Den striatum är vanligtvis uppdelad i tre anatomiska underavdelningar; kaudatkärnan, putamen och ventralstriatum. Medan dorsalstriatumet (neostriatum) innefattar den huvudsakliga andelen av caudatkärnan och putamen är den ventrala striatumen sammansatt av kärnans accumbens, en del av det olfaktiva tuberklet och de flesta ventromediala delarna av caudatet och putamen. Den dorsala striatumen mottar främst DA-fibrer från substantia nigra, medan ursprunget för DA-ingången till ventralstriatum ligger huvudsakligen i det ventrala tegmentala området (VTA). DA-neuroner är innerverade av glutamatergiska afferenser från kortikala områden, som modulerar DA-frisättning vid cellkroppen och terminalnivån (Cheramy et al., 1986; Karreman et al., 1996; Leviel et al., 1990; Murase et al., 1993; Taber et al., 1993; Taber et al., 1995). Kortikala ingångar till striatumen är organiserade topografiskt och bildar parallella kortikostribatala-thalamo-kortikala slingor (Alexander et al., 1986). Dessa slingor är organiserade längs en dorsolateral till ventromedial gradient, som kan funktionellt relatera till motorisk, kognitiv och belöningsprocesser (Haber et al., 2000). I allmänhet visar anatomiska studier i icke-mänskliga primater att motor- och premotoriska kortikalerna sätter upp sig på putamen (Flaherty et al., 1994), medan huvudet på caudatet mottar inmatning från prefrontal cortex (Selemon et al., 1985) och ventralstriatumet mottar utsprång från orbital och medial frontal cortex (Kunishio et al., 1994).

Dessa anatomiska indelningar har också konceptualiserats som "funktionella indelningar" (sensorimotorisk, associativ och limbisk) för PET-bildanalys (Martinez et al., 2003). Denna modell bör ses som probabilistisk snarare än exklusiv på grund av betydande överlappning (Martinez et al., 2003) och som avgränsning kan också begränsas av skannarupplösning och partiella volymeffekter (Drevets et al., 2001; Mawlawi et al., 2001). Det mest övertygande beviset på att PET kan upptäcka förändringar i DA-frisättning i funktionellt diskreta områden av striatum finns i de repetitiva transcranialmagnetiska stimulansstudierna (StraTella) från Strafella och kollegor (Strafella et al., 2001; Strafella et al., 2003; Strafella et al., 2005). Stimulering av mittdorsolaterala PFC orsakade en selektiv minskning i [11C] raclopridbindning i huvudet av caudatkärnan (Strafella et al., 2001). Det motsatta mönstret observerades när motorcortexen stimulerades; minskningar i [11C] raclopridbindning observerades i putamen men inte andra striatala områden (Strafella et al., 2003; Strafella et al., 2005). Dessa resultat är i överensstämmelse med anatomiska studier av cortico-striatalprognoser i primater (Flaherty et al., 1994; Kunishio et al., 1994; Selemon et al., 1985) och föreslår att rumsligt distinkta områden av ökad DA-frisättning som avbildad med PET kan vara funktionellt relaterade till det diskreta beteendeprocessen som undersöks.

Metodiska aspekter vid avbildning DA-utsläpp

Val av radioligand

För närvarande D2 / 3 receptorbindning i striatum kvantifieras normalt med antingen PET-radioliganden [11C] rakloprid, eller de enskilda fotonemissionstomografi (SPET) radioligands [123Jag] IBZM och [123I] epidepride. Dessa D2 antagonistradiotracerare är lätt förskjutbara genom ökningar eller minskningar i endogen DA (Endres et al., 1998; Laruelle 2000a). Annat D2 antagonistradiotracerare, såsom spiperon och D1 radiotracrar, är inte lätt sårbara för förändringar i extracellulär DA på grund av faktorer såsom receptorinternalisering (Laruelle 2000a), monomer-dimerbildning (Logan et al., 2001b) eller spårkinetik (Morris et al., 2007) som nämnts ovan. Senaste bilder som erhållits med den nyutvecklade D2 / 3 agonistradiotracer [11C] PHNO visar högre bindning i den ventrala delen av striatum och globus pallidus jämfört med [11C] rakloprid (Willeit et al., 2006), vilket kan hänföras till en högre affinitet av [11C] PHNO för D3 över D2 receptorer (Narendran et al., 2006). Även om det ännu inte bekräftats hos mänskliga volontärer, [11C] PHNO kan därför erbjuda en viss fördel vid bedömningen av förändringar i DA-frisättning i den ventrala aspekten av striatumen, eftersom DA också har högre affinitet för D3 över D2 receptorsubtyp (Sokoloff et al., 1990). Såsom beskrivs i detalj nedan, för att mäta extrastriatal D2 receptortillgänglighet och eventuellt extrastriatal DA-frisättning, högaffinitetsantagonistradiotracerare såsom [11C] FLB457 och [18F] fallypride krävs (Aalto et al., 2005; Montgomery et al., 2007; Riccardi et al., 2006a; Riccardi et al., 2006b; Slifstein et al., 2004).

Metoder och resultat av systematisk

För att identifiera alla PET- och SPET-studier av icke-farmakologiskt framkallad DA-frisättning, sökte Medline och PubMed bibliografiska databaser med hjälp av sökorden "dopamin", "emissions tomografi", "uppgift", "stress", "belöning", "motor" "kognitiv". Vi har också handsökta referenser inom publikationer. Vi valde studier där PET eller SPET användes för att påvisa förändringar i extracellulära DA-koncentrationer hos män efter applicering av icke-farmakologiska stimuli i förhållande till ett kontrollförhållande. Med hjälp av denna sökstrategi identifierade vi 44-publikationer, publicerade från 1998 till April 2009, som listade i Tabell 1.

Tabell 1  

Icke-farmakologiska studier av dopaminfrisättning hos män: Metodiska aspekter

Experimentell design

Som framgår av Tabell 1, har flera metodologiska och analytiska metoder använts i [11C] raclopridstudier av DA-frisättning efter beteendemässiga utmaningar som har olika praktiska och metodiska fördelar och nackdelar. Förändringar i DA-utsläpp kan utläsas med hjälp av antingen "blockering" eller "displacement" -studier. I blockeringsstudier mäts radiotracerbindning under ett DA-aktiverings ("utmaning") tillstånd och kontrollförhållande, där förändringarna i D2 / 3 receptorbeläggning induceras före administrering av radiotracer (Laruelle 2000a). Storleken på DA-frisättning utspelas sedan genom subtraktion av kontrollen från aktiveringstillståndet. Sessioner utförs vanligtvis på separata dagar och [11C] rakloprid administreras vanligen som en bolusdos. Detta är kanske det vanligaste sättet att undersöka striatal DA-frisättning (se Tabell 1).

Det finns också metoder som mäter DA-frisättning under en enda skanningssession. Denna design har flera praktiska fördelar, såsom kravet på endast en enda radiokemisk syntes och administration och undvikande av sessionseffekter. Dessa kallas förskjutningsstudier som aktiveringsparadigmet påbörjas efter radiotraceradministrationen. Här [11C] racloprid kan administreras med en initial bolus följd av konstant infusion (benämnd bolusinfusion (BI) -metoden) för att upprätthålla radiotracerjämvikt, under vilken både kontroll- och aktiveringsdata samlas in (Carson et al., 1997; Watabe et al., 2000). Vi har tidigare antagit BI-metoden vid undersökning av stress-inducerad DA-frisättning (Montgomery et al., 2006a) och det har också använts av andra grupper vid undersökning av DA-frisättning under applicering av smärtsamma stimuli (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b; Scott et al., 2008) och motorinlärning (Garraux et al., 2007). Förskjutningsstudier kan också utföras med en enda bolusadministration av [11C] rakloprid. Här används dynamiska skanningsdata för att mäta hypotetiska ökningar i utmatning av radiotraceren som utlöks av DA släppt under aktiveringsparadigmet (Alpert et al., 2003; Pappata et al., 2002). Detta tillvägagångssätt har tillämpats på utredningar av DA-frisläppande under belöningens prestation (Pappata et al., 2002) och motoriska uppgifter (Badgaiyan et al., 2003; Badgaiyan et al., 2007; Badgaiyan et al., 2008).

För att diskutera de relativa fördelarna och nackdelarna med dessa tillvägagångssätt i ytterligare djup krävs en kortfattad beskrivning av de olika metoderna i radioaktiva farmakokinetiska modellering. För en detaljerad beskrivning av dessa modeller riktas läsaren till granskningen av (Slifstein et al., 2001) och de ursprungliga metodologiska dokumenten som nämns i följande avsnitt. Här fokuserar vi specifikt på metoder som har tillämpats på mätning av DA-frisättning under beteendeparadigm (som detaljerad i Tabell 1) och direkt diskussion till fysiologiska aspekter som dynamiken i ökad DA-frisättning, förändringar i blodflöde och huvudrörelser som kan vara särskilt relevanta för beteendeaktiveringsparadigmer.

PET-tillvägagångssättet för detektering av endogen sändarfrisättning (i detta fall DA) är baserat på uppskattningen av förändringar i koncentrationen av tillgängliga neuroreceptorställen (Bnytta), vilka uppträder som svar på de associerade förändringarna i den lokala neurotransmittorkoncentrationen enligt Michaelis-Menten ekvationen. Radioligandens kinetiska beteende (t.ex. [11C] rakloprid) är i sin tur beroende av Bnytta, och är linjär i spårkoncentrationer. Detta möjliggör bestämning av en bindningspotential (BP). BP är lika med förhållandet mellan den specifikt bundna radioliganden över fri koncentration av radioligand i hjärnan vid jämvikt. In vitro, i frånvaro av konkurrerande ligander, är BP lika med densiteten hos radiotracerbindningsställen (Bmax) dividerat med radiotraceraffiniteten (KD) (Mintun et al., 1984). I praktiken definieras BP i praktiken antingen som förhållandet vid jämvikt mellan specifikt bunden spårämne och det i de fria och icke-specifikt bundna utrymmena (detta betecknas BPND) eller i förhållande till det i plasma betecknade BPPP (Innis et al., 2007). Förändringar i BPND, (eller BPPP) i aktiveringsstudier antas vanligtvis reflektera förändringar i Bnytta, snarare än i KD för radiotraceraren och en minskning av BPND antas att återspegla ökad endogen neurotransmittor-frisättning.

BPND är ett jämviktsbegrepp, men kan uppskattas från dynamiska PET-studier, liksom jämvikts-PET-studier när en lämplig referensregion, som saknar specifika bindningsställen, är tillgänglig. En inmatningsfunktion som beskriver tidskursen för radiotracerens tillförsel till vävnaden är nödvändig för kvantifiering av dynamiska studier, men för att undvika behovet av arteriell provtagning kan plasmainmatningsfunktionen, om möjligt, ersättas med spårtidskursen i referensregionen själv. För [11C] rakloprid kan cerebellum användas (Gunn et al., 1997; Hume et al., 1992; Lammertsma et al., 1996b; Logan et al., 1996). Vi är inte medvetna om några PET-studier av uppgiftsinducerad DA-frisättning som har använt en arteriell ingångsfunktion; sannolikt på grund av metodologisk enkelhet, alla studier som anges i Tabell 1 har antagit referensregionens tillvägagångssätt. För de två [123Jag] IBZM SPECT studier av uppgift inducerad DA release (Larisch et al., 1999; Schommartz et al., 2000), var referens ROI i kortikala regioner föredragna.

BI-tekniken ger stor fördel eftersom, när jämvikt uppnåtts, BPND kan beräknas som förhållandet mellan radiotracerens koncentration i ROI och koncentrationen av radiotraceraren i referensområdet: (BPND= (CROI - CREF) / CREF)). Även om detta tillvägagångssätt har fördelen att det är relativt enkelt jämfört med analysmetoderna som tillämpas på dynamiska bolustudier (Carson 2000), förändringar i BPND kan vara långvarig (Carson 2000; Houston et al., 2004), vilket innebär att, om den enkla BI-scan-metoden används, kan kontroll- och utmaningsförhållandena sällan motvägas. Utmaningstillståndet uppträder vanligtvis i den andra delen av avsökningen, där den statistiska kvaliteten hos data är nedgång på grund av radioaktivt förfall (Martinez et al., 2003). Men motvikt kan vara möjlig för vissa icke-farmakologiska utmaningar (Scott et al., 2007b), förmodligen eftersom de mindre magnituderna av DA-koncentrationen förändras (jämfört med det som erhålles från amfetaminadministrationen till exempel) resulterar inte märkbart i sekundära processer såsom receptorinternalisering, vilket kan leda till fortsatt nedgång i BP (Laruelle, 2000).

När radiotraceringen administreras endast som en bolusinjektion kan övergående jämvikt antas när maximala värden för specifik bindning erhålls (Farde et al., 1989); detta inträffar ungefär 20-25 minuter efter snabb bolusinjektion av [11C] rakloprid (Ito et al., 1998). I motsats till BI-tillvägagångssättet upprätthålls inte jämvikt när radiotraceren börjar tvätta ut vävnaden, och BP måste härledas med användning av modellbaserade metoder, såsom grafisk analys (Logan et al., 1990; Logan et al., 1994; Logan et al., 1996) eller kammar-kinetisk analys (Farde et al., 1989; Lammertsma et al., 1996b) som relaterar tidsaktivitetskurvorna i avkastningen till de av arteriella eller referensregionens spårningsinmatningsfunktion (TIF). Den mångsidiga grafiska analysmetoden för reversibla spårämnen, även kallad Logan-plot, tillhandahåller via linjär regression ett distributionsvolymförhållande (DVR), där DVR = BPND+ 1 (Logan et al., 1990; Logan et al., 1996). I beteendestudier har denna metod använts i undersökningarna av arbetsinducerad DA-frisättning utförs av Volkow och kollegor (Volkow et al., 2002b; Volkow et al., 2004; Volkow et al., 2006; Wang et al., 2000). Logan-metoden har fördelen att en fackmodell inte behöver specificeras a priori, men har kritiserats på grundval av att statistiskt buller kan skada parametrar uppskattningar (Slifstein et al., 2000).

Som visas i Tabell 1, har majoriteten av undersökningar i uppgiftsinducerad DA-frisättning använt den förenklade referensvävnadsmodellen (SRTM), vilken kombinerar fackanalys med en cerebellär TIFGunn et al., 1997; Lammertsma et al., 1996a; Lammertsma et al., 1996b). Komponentkinetiska modeller, såsom SRTM, beskriver radiotracerens koncentrationer i olika fysiologiska fack (såsom plasma, fria och icke-specifikt bundna och specifikt bundna fack) och hastighetskonstanterna för radiotraceröverföring mellan dessa fack för att ge uppskattningar av radiotracer BP (Mintun et al., 1984). Med specifikt hänvisning till mätning av uppgiftsinducerad DA-frisättning har både Logan- och STRM-metoderna kritiserats på grundval av att de antar att DA-nivåer uppnår ett stadigt tillstånd under den tid som BPND mäts, medan det i praktiken kan förekomma många olika inlärnings- och adaptiva processer under denna tidsperiod (Alpert et al., 2003).

I de senare tillvägagångssätten av Pappata et al., (2002) och Alpert et al., (2003), dynamiska modeller tillämpades på DA-frigöring framkallad av kognitiva uppgifter. Teoretiskt kan dessa tillvägagångssätt som utnyttjar tidsmässiga data bättre anpassas till den fysiologiska dynamiken hos extracellulär DA eftersom de står för den övergående naturen hos DA som släpptes under kognitiva uppgifter. Pappata et al., (2002) skapade simulerade kurvor för [11C] raclopridförskjutning och förändringar i cerebralt blodflöde för att konstruera en statistisk linjär modell som sedan testades mot förvärvad data på en voxel-vis basis. De kurvor som användes för vilodetillståndet erhölls emellertid i tidigare studier i separata ämnen och simulerade kurvor användes för [11C] raclopridförskjutning under uppgiften, vilket kanske inte exakt passar de experimentella uppgifterna (Alpert et al., 2003). Vi är inte medvetna om några ytterligare undersökningar som har antagit denna metod.

Alpert et al., (2003) använde istället en linjär förlängning av SRTM (LSSRM) där modellen är anpassad till individuella data, vilket ökar känsligheten så att förändringar i DA-frisättning kan detekteras i enskilda ämnen. LSSRM-tillvägagångssättet var utformat för att mäta tidsberoende förändringar i DA-utsläpp och har sedan tillämpats för att detektera förändringar i DA-frigöring under obelastad motor-, motorplanerings-, motorsekvensinlärning och motorminnesuppgifter (Badgaiyan et al., 2003; Badgaiyan et al., 2007; Badgaiyan et al., 2008). Förskjutningsförfaranden med användning av dynamiska skanningsdata från enstaka bolus-radiotraceradministrationer har emellertid kritiserats på grundval av att arbetsinducerade förändringar i blodflödet kan framkalla förändringar i den dynamiska [11C] raklopridkurva oskiljbar från effekterna av ökad DA-frisättning (Aston et al., 2000; Dagher et al., 1998; Laruelle 2000b), vilket kommer att diskuteras mer detaljerat nedan.

Minimera förspänningsfaktorer

Förändringar i cerebralt blodflöde

Vid utveckling av dessa metoder har ett stort övervägande varit de influenser som arbetsinducerade förändringar i blodflödet kan utöva på uppskattningen av D2 / 3 radiotracerbindningspotential. Användning av hyperventilation för att minska det regionala cerebrala blodflödet (rCBF) via vasokonstriktion, en [11C] racloprid-skanning i ett enda individ uppvisade en uppenbar minskning av både fördelningsvolymen och transporten av radiotraceraren till hjärnan (K1) (Logan et al., 1994) som tyder på att radiotracerleverans kan ändras genom förändringar i rCBF. SRTM returnerar en liknande parameter, R1-överföringen av radiotraceraren till striatum i förhållande till cerebellumet (Lammertsma et al., 1996b). Därför, med både Logan grafisk analys och SRTM-metoder, kan rCBF-effekter teoretiskt särskiljas från förändringar i frisättning av neurotransmittorn - dessa åtgärder rapporteras dock ofta inte. Dessa R1 eller K1 åtgärder är begränsade eftersom transienta förändringar i blodflödet under avsökningstiden, vilket också kan ge artefaktuella resultat, inte uppskattas (Laruelle 2000b).

I den ursprungliga [11C] racloprid PET-studie av videospelspel, minskningar av R1 observerades under aktiveringsbetingelsen utöver de observerade minskningarna i BP (Koepp et al., 1998). Dessa förändringar i R1 korrelerade inte med förändringar i BPND och det drogs slutsatsen att den observerade minskningen i R1 kan ha berott på relativt större ökning av rCBF i cerebellum jämfört med striatumen medan du spelar spelet. Detta bekräftades därefter när cerebralt blodflöde under uppgiften uppmättes med användning av H2-150 PET (Koepp et al., 2000).

Figur 1A visar rCBF-värdena uppmätta i dorsalt och ventralstriatum och cerebellum under resten och arbetsperioderna. Under uppgiftsperioden uppstod de största ökningarna (medelvärdet 29%) i rCBF i cerebellum. Mindre ökning av rCBF inträffade i striatalområdena under uppgiftsperioden (dorsal striatum 16%; ventralstriatum 10%; caudate 9%). Att dela rCBF-värden i de dorsala och striatala ROI-erna med det som erhållits i cerebellan ger ett mått som är ekvivalent med R1 (CBF(ROI / CB)). Som visas i Figur 1B, CBF(ROI / CB) reducerades med ~ 10% i dorsalstriatumen och ~ 15% i ventralstriatum under uppgiften i förhållande till utgångsläget. Dessa siffror överensstämmer därför med förändringarna i R1 som upptäcktes i originalet [11C] racloprid PET-undersökning, där R1 minskade med ett medelvärde av 13% i dorsalstriatum och 14% i ventralstriatumet (Koepp et al., 1998). Frågan var därför i vilken utsträckning kunde dessa förändringar i flödet bidra till de uppenbara minskningarna i estimaten av striatala [11C] racloprid BPND.

Figur 1  

Regional cerebral blodflöde under utförandet av en videospel

Simuleringar utförda av Dagher et al., (1998) av det enskilda dynamiska scanförskjutningsförfarandet har visat att om k2 (utflödeshastighetskonstanten) ökas mer än K1, de resulterande förändringarna i radiotracerbindning är oskiljbara från förändringar som skulle bero på ökad frisättning av DA, vilket potentiellt resulterar i falska positiva resultat. Det kan dock visas under antagandena av Renkin-Crone-modellen med passiv transport av ett lösningsmedel mellan kapillärplasma och vävnad, som förändras i antingen blodflödeshastigheten eller permeabilitetsytan (PS-produkten) för lösningsmedlet skulle påverka både K1 och k2 lika, så att en uppenbar förändring av den uppskattade BPND är osannolikt vid steady state-förhållanden. Simuleringar utförda för validering av förskjutningsmetoderna har visat att när K1 och k2 ökas lika, detekteras inga signifikanta effekter på radiotracerbindning (Pappata et al. 2002; Alpert et al. 2003). Ökningar i rCBF under tvättperioden då radiotracerkoncentrationen i blodet är minimal kommer emellertid primärt att påverka utflödet och inte tillströmning, och det är sannolikt att en ökning av rCBF antingen i striatum eller i referensområdet vid påbörjandet av uppgiften under utspädningsperiod, skulle leda till förutbestämda uppskattningar av BPND.

Återgår till videospelet exempel, Koepp et al. (2000) drog slutsatsen att eftersom medelvärdena för CBF i var och en av regionerna var relativt konstanta under viloperioder och aktiveringsperioder var det osannolikt att användning av SRTM skulle inducera en bias i de uppskattade BP: erna. Denna slutsats stöds av simuleringar av videospelsexperimenten med hänsyn till de faktiska fluktuationerna för flöde och deras variation under vila och aktiverade förhållanden som rapporterats i Figur 1A. I korthet, en arteriell plasma föräldrainmatningsfunktion för en bolus [11C] racloprid-skanning togs från studien av Lammertsma et al. (1996) tillsammans med medelvärdena för hastighetskonstanterna (K1, k2) som beskriver passformen av cerebellum till en en vävnadsfackmodell med en plasmainputfunktion, som rapporterats av Farde et al. (1989). Ekvivalenta genomsnittliga PS-produkter beräknades för cerebellum från medelvärdena för blodflöde under vila och aktiverade betingelser angivna i Tabell 1A, enligt Renkin-Crone-modellen;

PS = -F.log (1-K1/ F), där F är plasmaflödeshastigheten som antar en hematokrit av 0.4.

Det antogs att den totala fördelningsvolymen för [11C] racloprid i cerebellum förändrades inte mellan vila och arbetsförhållanden. Värden för PS-produkterna och ekvivalenta hastighetskonstanter för dorsal och ventralstriatum erhölls sedan från det genomsnittliga blodflödet under viloläge (Figur 1A), tillsammans med uppskattningar av R1 och BP i förhållande till cerebellum rapporterat av Koepp et al. (1998) under viloperioder. Det var då möjligt att konstruera individuella tidsaktivitetskurvor (TAC) för cerebellum under baslinjen och testförhållandena och för striatala regioner under baslinjevillkor med hänsyn till de individuella fluktuationerna i blodflödet över skanningstiderna. Det antogs också att PS-produkter varierade i proportion till flödet för att överdriva de möjliga effekterna av de små fluktuationerna i blodflödet under skanningarna. Striatal TACs simulerades under testbetingelser, antingen antagande en minskning av BP som rapporterats av Koepp et al., 1998 eller utan förändring i BP. Uppskattningar av BP uppskattades sedan med användning av STRM, som i Koepp et al., (1998) som inte tar hänsyn till förspänning inducerad av fluktuationer i blodflödet. Dessa simuleringar visade att under ovanstående antaganden var det ingen störande effekt på grund av fluktuationer i flödet; den genomsnittliga uppenbara BPND för ventralstriatum skulle ha förändrats från ett basvärde av 2.231 till 2.238 på grund av att blodflödesändringar ensam i motsats till 1.918 gav en uppgift inducerad förändring i det sanna BPND. De motsvarande valorna för dorsalstriatum var 2.407, 2.412 och 2.213.

I det aktuella fallet har ett blodflödeseffekt på de uppenbara förändringarna i BPND var därför osannolikt på grund av att uppgiften initierades före skanningstiden och relativ konstantitet av blodflödet inom varje skanning. Men variationer i blodflöde under en enda skanning skulle resultera i en underskattning av BPND hade uppgiften påbörjats inom utspädningsperioden efter en enda bolusinjektion och vi anser att denna faktor är av stor betydelse vid förskjutningsåtgärder för att kvantifiera förändringar i DA-frisättning. Metoden som minst påverkas av lokala eller globala förändringar i rCBF är bolusinfusion (BI) När sekulär jämvikt har uppnåtts, undviker de konstanta nivåerna av radiotraceren i plasma några störande effekter av blodflödet på specifika bindningsvärden (Carson et al., 1993; Carson et al., 1997; Carson 2000; Endres et al., 1997; Endres et al., 1998). Vi anser därför att BI radiotraceradministrationen är det optimala valet av tillgänglig metod när påverkan av samtidiga förändringar i rCBF under skanningsperioden är oroande.

Huvudrörelse

Huvudrörelsen kan vara särskilt problematisk i beteendestudier där volontärer är skyldiga att göra ett verbalt eller motoriskt svar (Montgomery et al., 2006a). Rörelse under skanningen kan påtagligt minska den effektiva scannerns upplösning (Green et al., 1994) och kan leda till felaktig mätning av BP. Även om okorrigerad huvudrörelse påverkar BP-mätningar som erhållits med alla analysmetoder kan detta vara av särskild betydelse vid förskjutningsstudier, eftersom det är tänkbart att huvudrörelsen kan uppstå konsekvent vid påbörjandet av aktiveringsuppgiften och leda till falska positiva förändringar i BP (Dagher et al., 1998). Voxelvisa analysmetoder (se nedan) kan också vara särskilt känsliga för huvudrörelseffekter, som bindning av [11C] rakloprid är mycket högre i striatala regioner jämfört med de intilliggande extrastriatala områdena (Zald et al., 2004).

Huvudrörelsen kan minskas under skanningen med hjälp av begränsningar, såsom termoplastiska ansiktsmasker, som användes av Ouchi et al., (2002) under en motoruppgift och de la Fuente-Fernandez et al., (2001; 2002) vid undersökning av placebo-effekten. Termoplastiska ansiktsmasker kan emellertid vara obekväma för volontärer och tidigare jämförande studier har visat att även om huvudrörelsen kan minskas avsevärt, elimineras den inte (Green et al., 1994; Ruttimann et al., 1995). Ett alternativ eller komplementärt tillvägagångssätt är att korrigera effekterna av huvudrörelsen post hoc, med hjälp av ram-för-ram (FBF) -justering. Typiska FBF-justeringstekniker inriktar alla ramar till antingen en initial eller senare ram vald på grundval av ett högt signal-brus-förhållande (Mawlawi et al., 2001; Woods et al., 1992; Woods et al., 1993). FBF-justeringstekniken är begränsad av dålig statistisk kvalitet på data som förvärvats i senare ramar och en oförmåga att korrigera för huvudrörelse inom ramar (som kan vara upp till 10 minuter långa) (Montgomery et al., 2006b). Dessutom antar dessa metoder att radiotracerfördelning liknar tidiga och sena ramar; Detta är inte fallet efter bolus radiotraceradministration, vilket kan leda till falska positiva resultat (Dagher et al., 1998). För att minska påverkan av omfördelningen av radiotracer som producerar felaktiga inriktningar kan den icke-dämpande korrigerade bilden användas istället; dessa bilder har en högre skalpssignal som ger mer information för omriktningsprogrammet att arbeta med (Montgomery et al., 2006a). Dessutom kan denoising med användning av vågor appliceras för att minska fel som införs genom dåliga signal-brus-förhållanden (Mawlawi et al., 2001; Turkheimer et al., 1999). Nyligen [11C] racloprid bolusstudier av uppgiftsinducerad DA-frisläppning publicerad av Dagher och kollegor (Hakyemez et al., 2008; Soliman et al., 2008; Zald et al., 2004) använda en ny omställningsprocess (Perruchot et al., 2004). Här tilldelas hjärnregioner, som följer automatiserad segmentering från enskilda MR-bilder, generiska tidaktivitetskurvor på grundval av tidigare data. Ramarna som förvärvats under försöksskanningarna justeras sedan automatiskt till målvolymer med hjälp av en omriktningsalgoritm. Nya metoder, såsom användningen av rörelsespårningsspecifika program och rörelsekorrigering vid återförbättring av listmodusdata, är under utveckling och visar överlägsen testtestestillförlitlighet (Montgomery et al., 2006b). Denna metod har endast använts i en studie av uppgiftsrelaterad DA-frisättning hittills (Sawamoto et al., 2008) och kan vara av särskilt värde i detta sammanhang, eftersom förbättrad tillförlitlighet av data ökar möjligheten att detektera små förändringar i DA-frisättning.

För att illustrera vikten av lämplig korrigering av huvudrörelsen återkommer vi igen vår ursprungliga [11C] racloprid bolus video-spel data (Koepp et al., 1998). I den ursprungliga analysen korrigerades inte huvudrörelsen, trots att den minimerades med hjälp av en ortopedisk krage och huvudstöd. Vidare definierades striatal ROI tröskeldefinierat med användning av en fast tröskel på 40% av bildens maximala. Detta kan också producera artefakter; Om systematisk ökning av regional volym (på grund av huvudrörelse) inträffar under aktiveringen jämfört med viloläge, minskar den uppmätta aktiviteten vilket kan leda till falskt positiva resultat. För att illustrera den bias som infördes genom dessa metoder jämförde vi de ursprungliga data med det som erhållits genom omanalys med anatomiskt definierad ROI och FBF-justering.

För att erhålla anatomiskt definierade striatala och cerebellära ROI användes de kriterier som beskrivs av Mawlawi et al., (2001) att definiera dorsal och ventral striata på en magnetisk resonanssökning placerad i Montreal Neurological Institute (MNI) utrymme. En [11C] raclopridmallen konstruerades i MNI-utrymme (Meyer et al., 1999) med en genomsnittlig bild av 8-skanningar erhållna hos friska kontrollpersoner. Denna mall transformerades sedan spatiellt till individuellt PET-utrymme och de resulterande transformationsparametrarna användes för att transformera striatal ROI i individuellt utrymme. Vi kombinerade sedan analys i omdefinierade ROI med korrigering av huvudrörelse med hjälp av FBF-omriktning. Icke-dämpande korrigerade dynamiska bilder nekades med hjälp av en nivå 2, order 64 Battle Lemarie wavelet (Slaget 1987; Turkheimer et al., 1999). Ramarna ändrades till en enda ram som hade ett högt signal-brusförhållande, med användning av en gemensam informationsalgoritm (Studholme et al., 1996) och transformationsparametrarna applicerades därefter på motsvarande dämpningskorrigerade dynamiska bilder. Denna procedur applicerades på alla ramar för att generera en FBF-korrigerad dynamisk bild.

Tabell 2 presenterar de regionala BP-värden som erhållits i den ursprungliga analysen (Koepp et al., 1998) och de som erhållits efter ROI-omdefinition med efterföljande FBF-justering. I den ursprungliga studien visade upprepade åtgärder ANOVA en signifikant effekt av att spela videospelet (F(1)= 7.72; p <0.01), vilket var särskilt markerat i ventral striatum (se Tabell 2). Efter ROI-omdefinitionen visade ANOVA bara en trendnivånseffekt av att spela videospelet (F(1) = 3.64; p= 0.10) och en signifikant effekt av regionen (F(3)= 90.98; p<0.01). Gemensamt med våra tidigare resultat, men av mindre omfattning, avslöjade post-hoc-t-tester en signifikant minskning av BP i rätt ventralt striatum under videospelet (t(7)= 4.94; p= 0.01; medelvärdet -7.3%), även om denna effekt endast uppnådde trendnivåbeteckning i vänster ventralstriatum (t(7)= 2.10; p= 0.07; medelvärdet -4.7%). Medan i våra ursprungliga data BP på alla områden korrelerade med uppgiftens prestanda (Koepp et al., 1998), när ROI återdefinierades fanns inga korrelationer mellan prestanda och förändring i BP. Efter ROI-definition och FBF-justering visade ANOVA en signifikant total effekt av tillståndet (F(1) = 7.44; p= 0.03) och region (F(3) = 22.23; p= 0.01). Ändringarnas storheter var emellertid mycket mindre (se Tabell 2) och t-tester avslöjade inga signifikanta förändringar i enskilda dorsala eller ventrala striatala regioner.

Tabell 2  

[11C] raclopridbindningspotentialvärden erhållna genom reanalys

Trots att vi inte observerade signifikanta förändringar i ROI-storlek eller korrelationer mellan ROI-storlek och prestanda under skanningen, tyder på att de minskade experimentella effekterna som observerades när icke-tröskelavkastning användes vid analysen tyder på att huvudrörelsen kan ha förspänt våra publicerade resultat. Denna slutsats förstärks ytterligare av observationen att när FBF-reanalys användes minskade signifikansen av storleken på förändrade förändringar ytterligare. Således kan vi inte överdriva vikten av lämpliga korrigeringsmetoder för huvudrörelser för analys av uppgiftsinducerad DA-frisättning med hjälp av [11C] rakloprid PET. Korrektion av huvudrörelser är också av särskild betydelse vid studier av farmakologiskt framkallad DA-frisättning när den farmakologiska utmaningen kan associeras med beteendets aktivering (t.ex. amfetamin).

Maximera detekteringskänsligheten

Eftersom uppgiftsinducerad ökning av DA-utsläpp sannolikt är relativt liten och övergående i naturen är det särskilt viktigt att maximera känsligheten hos dessa metoder för detektering av förändringar i DA-frisättning. Eftersom dubbla tillstånd BI-skanningar kan ge fördel över parade bolus-skanningar för att minimera effekterna av förändringar i blodflödet, har känsligheten av dessa tillvägagångssätt specifikt jämförts: efter administrering av amfetamin (Carson et al., 1997) eller nikotin (Marenco et al., 2004) till primater, bolus och BI-metoder har ungefär likvärdig effekt för att detektera förändringar i extracellulära DA-nivåer.

Dopamin kinetik och timing

En viktigare faktor kan vara formen och tidpunkten för DA-frisättningskurvan i jämförelse med radiotracerens tidaktivitetskurva. Grafisk analys efter bolus administrering av [18F] -N-metylspiroperidol visade att förändringen i upptagningshastigheten är maximal för stora DA-toppar och långsam DA-clearanceLogan et al., 1991). Liknande resultat har erhållits för dual-condition, enkelskanning BI-tillvägagångssätt; förändringar i specifik bindning efter amfetaminutmaning korrelerar med både höjden av DA-puls (nM) och DA-clearance (min-1) och snävare korrelationer erhålls när förändringen i specifik bindning korreleras mot integralet av DA-pulsen (μM · min) (Endres et al., 1997). Det är oklart huruvida DA-kurvor erhållna under alla fysiologiska stimuli är tillräckliga för att åstadkomma signifikant radiotracerförskjutning med användning av denna teknik.

Simuleringar utförda av Morris och kollegor (1995) för den parade bolus-tillvägagångssättet föreslår att BP-ändringar kan maximeras när aktiveringsuppgiften utförs under en längre tidsperiod och påbörjades före eller före radiotraceradministrationen. Liknande resultat erhölls genom Logan et al., (1991), där den största förändringen av [18F] -N-metylspiroperidolupptagningshastigheten inträffade när uppgiften påbörjades samtidigt med radiotracerinsprutning replikerades ett resultat också i [11C] racloprid-simuleringar av Endres et al., (1998). Yoder et al., (2004) har vidare visat att förändringen i BP kan påtagligt påverkas av tidpunkten för DA-svaret i relation till tidpunkten för [11C] raklopridkoncentration efter bolusadministration, en interaktion betecknad "Effektiv viktad tillgänglighet" (EWA). Här upptäcktes större förändringar i BP om uppkomsten av DA-svaret inträffade strax före [11C] raklopridadministrering (Yoder et al., 2004). Vidare reflekterade storleken av förändring i BP inte bara storleken på DA-frisättning (område under kurvan) utan även skillnader i DA-temporal kinetik (dvs gradienten av DA-frisättningskurvan) med trubbiga kurvor som producerar större förändringar i BP för en given mängd DA släppt (Yoder et al., 2004). När man använder parat bolus-tillvägagångssätt rekommenderas därför att uppgifterna börjar strax före radiotraceradministrationen och fortsätter under en avsevärd varaktighet av genomsökningen.

Farmakologisk förbättring av dopaminfrisättning

En intressant strategi för att öka upptäckten av uppgiftsinducerade förändringar i DA-frisättning är användningen av DA-upptagningshämmare, såsom metylfenidat (MP), som har använts med viss framgång (Volkow et al., 2002b; Volkow et al., 2004). Som MP inhiberar återupptagandet av frigjort DA till den presynaptiska terminalen genom dopamintransportörer ackumuleras frisatt DA så att det blir en större förändringsgrad i [11C] raklopridbindning (Volkow et al., 2002a). Dock krävs små men signifikanta skillnader mellan fyra kombinationer av tillstånd (placebo eller MP plus kontroll eller aktivering) för att klara additiva effekter ska observeras, vilket innebär att detta tillvägagångssätt har varit svårt att validera. idealiskt är dosresponsstudier av re-upptagningsinhibering nödvändiga. Dessutom kommer variabel absorption av oral MP att införa lite ljud i dessa mätningar. Försiktighet är också nödvändig eftersom DA-återupptagningsinhibitorer också kan ge ytterligare effekter på regionalt blodflöde eller på DA-frisättning via verkan på andra neurotransmittorsystem. Ändå kan DA-återupptagningsinhibering teoretiskt vara en användbar "farmakologisk förbättringsmanövrering" för avbildning av uppgiftsinducerad DA-frisättning.

Voxelbaserad analys

Skillnader i BP mellan kontroll- och aktiveringsbetingelser kan också bestämmas med parametrisk analys. Standard voxel-wise analys kan utföras med hjälp av statistisk parametrisk mappning (SPM) programvara (Friston et al., 1995); (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Ett ytterligare tillvägagångssätt är den voxel-wise statistiska metoden för Aston et al., (2000), som för närvarande är tillgänglig för data som erhållits genom parning med bollar. Annorlunda än det vanliga SPM-tillvägagångssättet, metoden för Aston et al., (2000), använder rester av minsta kvadrater som passar den kinetiska modellen för att uppskatta standardavvikelsen för BP-mätningar vid varje voxel från bruset av dynamisk data. Dessa standardavvikelser används sedan för att uppskatta t-statistiken vid varje voxel och, i proportion till antalet tidsramar i den dynamiska data, ökar därigenom graden av frihet (df) kraftigt. Simuleringar visade att statistisk känslighet för att upptäcka förändringar i BP var starkt förbättrad; faktiskt förändringar kan detekteras i enskilda ämnen över experimentella förhållanden i simulerade data (Aston et al., 2000). När man överväger vad som för närvarande är känt om neurodanatomin hos striatumet (se ovan), verkar det vara försiktigt att voxelbaserade tillvägagångssätt presenteras tillsammans med ROI-baserade analyser.

Mätning av extrastriatal DA-frisättning

Även om uttrycket av D2 / 3 receptorer är störst i striatumet, dopaminerga utskjutningar från dorsal midbrain visar utbrett efferenter, dessutom avslutas i limbiska, talamiska och kortikala regioner. DA som verkar inom dessa regioner är från forskning i försöksdjur känd för att vara viktigt för olika funktioner, inklusive stabilisering av aktiva representationer som är relevanta för arbetsminne (Sawaguchi et al., 1991), episodisk minnesbildning (Fujishiro et al., 2005; Umegaki et al., 2001) och affektivt lärande (Baldi et al., 2007; de Oliveira et al., 2006; Pezze et al., 2004; Rosenkranz et al., 2002). Det finns vissa bevis hos människor för att föreslå att DA-manipuleringar med selektiva medel kan påverka liknande funktioner (Cervenka et al., 2008; Gibbs et al., 2007; Mehta et al., 2005; Roesch-Ely et al., 2005), förmodligen medierad av förändringar i extrastriatal samt striatal DA neurotransmission. Förmågan att på ett tillförlitligt sätt mäta DA-frisättning in vivo i kortikala och limbiska regioner utanför striatum skulle därför möjliggöra studier av ett bredare spektrum av funktioner modulerade genom DA-neurotransmission samt undersökning av potentiella interaktioner mellan extrastriatal- och striatal DA-system (Pycock et al., 1980; Roberts et al., 1994).

Hittills är vi medvetna om tre studier som har rapporterat betydande förändringar i extrastriatal [11C] racloprid BP efter icke farmakologiska stimuli (Garraux et al., 2007; Kaasinen et al., 2004; Sawamoto et al., 2008). Den kritiska frågan här är huruvida DA-frisättning kan exakt kvantifieras utanför striatum med [11C] racloprid (eller andra radiospårare - som kommer att diskuteras senare). Denna fråga kan delvis hanteras genom att först fråga om mätning av [11C] racloprid utanför striatum är giltig, som uttrycket för D2 / 3 receptorer i extrastriatala regioner är en till två grader lägre än i striatala områden (Camps et al., 1989; Hall et al., 1994). Tidiga studier av [11C] raclopridfördelning i hjärnan efter bolusadministration visade att det inte fanns någon uppenbar ackumulering av [11C] rakloprid i kortikala områden (Farde et al., 1987) och det [11C] racloprid-specifik bindning i kortikala områden var endast något högre än värden erhållna för cerebellum och vit substans (Farde et al., 1988). Vidare, ex vivo autoradiografidata erhållen med användning av [3H] racloprid i human post mortem hjärnvävnad visar att specifik bindning i vävnad som tas från frontal och temporal cortex är mycket låg (Bmax <0.7 pmol / g) jämfört med den i striatum (caudat Bmax ~ 14.7 pmol / g) och att ingen specifik bindning detekteras i vävnad från amygdala, cinguli, hippocampus eller cerebellum (Hall et al., 1988).

Mer nyligen har denna fråga tagits upp av Hirvonen et al. (2003) med hjälp av tre analyser av [11C] racloprid-skan uppsamlade i åtta individer. Först kvantifierades test-retest-tillförlitligheten i striatum-, talamus- och temporal cortex. Med hjälp av putamen som komparator visade thalamus en god tillförlitlighet baserat på intraklasskorrelationskoefficienten (0.86) medan den temporala cortexen visade ännu bättre tillförlitlighet (0.95). Dessa beräkningar skulle emellertid ha påverkats av den högre skillnaden mellan individerna i dessa extrastriatala regioner som indikeras av de större variationskoefficienterna. Mer berättande är intervallet av rapporterade inom-ämnesskillnader: intervallet ökar från 16.87% i putamen, till 26.03% i thalamus och till 42.83% i den tidsmässiga cortexen. Sådan markerad variabilitet kan sannolikt påverka förmågan att detektera BP-skillnader efter administrering av farmakologiska medel (som antingen inducerar DA-frisättning eller upptar D2 / 3 receptorer) eller ledning av beteendemässiga uppgifter. Författarna drog slutsatsen att för talamus "kan signal-till-ljud för kvantifiering bli för lågt ... vilket leder till en artefaktuell underskattning av uppmätt D2 receptorbeläggning "(Hirvonen et al., 2003). Vi konstaterar att detta också gäller för kortikala regioner med ännu lägre BP-värden. Detta exemplifieras i data från två personer i vilka även receptorbeläggning med den icke-selektiva DA-receptorantagonisten haloperidol uppmättes. En dos av 0.5mg haloperidol gav liknande beläggningsvärden i putamen och thalamus, medan en högre dos (1.5mg) var paradoxalt associerad med markant lägre beläggning i thalamus, i linje med förutsägelser från analysen av bullerbidrag (Hirvonen et al., 2003). Vi har nyligen genomfört en DA D2 / 3 receptorbeläggningsstudie med användning av [11C] rakloprid och administrering av 400mg sulpirid; striatal D2 / 3 besittning efter administrering av sulpirid är mycket signifikant men också mycket varierbar på grund av dålig upptag av sulpirid i hjärnan (Mehta et al., 2008). Som förutspås av Hirvonen och kollegor (Hirvonen et al., 2003), vi kunde upptäcka D2 / 3 beläggning i thalamus, men inte frontal cortex - vissa personer visade faktiskt negativ beläggning i detta område (Pretorius et al., 2004), som illustreras i Figur 2.

Figur 2  

Befattning av D2 / 3-receptorerna i olika hjärnregioner efter administrering av 400mg sulpirid

En bättre inställning skulle emellertid vara att jämföra [11C] racloprid BP med BP uppmätt med en radiotracer som möjliggör bättre uppskattning av D2 / 3 receptordensitet i extrastatala regioner - såsom [11C] FLB457 och [18F] fallypride, som är mycket hög (picomolär) affinitet D2 / 3 receptorantagonister (Ito et al., 2008; Mukherjee et al., 1999; Olsson et al., 1999). Ito et al. (2008) uppmätta regionala bindningspotentialer förvärvade i samma volontärer med både [11C] rakloprid och [11C] FLB457. Dessa data gör det möjligt att göra en direkt jämförelse av BP-uppskattningar i extratatala regioner med hjälp av korrelationsanalys. Vi har utfört denna analys med hjälp av data som rapporterats i manuskriptet, och ett starkt positivt samband mellan de regionala värdena för båda spårämnena är uppenbart. Denna korrelation påverkas dock starkt av de stora striatalsignalerna som erhålls för båda radiospårarna - viktigare är att det inte finns någon korrelation mellan [11C] FLB457 och [11C] racloprid BP (rs = 0.032; p = 0.92) när striatala regioner avlägsnas från analysen (se Figur 3). Dessa data visar att det lägre signal- / brusförhållandet mellan [11C] racloprid i extrastriatala områden leder till dålig kvantifiering av DA D2 receptorns tillgänglighet när den jämförs med signalen från en spårämne specifikt utformad för att kvantifiera bindning i sådana regioner. Medan korrelationskoefficienten var nära noll och antalet volontärer i denna studie var typiskt för PET-receptorstudier (n = 10) skulle det vara viktigt att detta resultat bekräftas i en större kohort och testas över enskilda hjärnregioner, inklusive thalamus och kortikala regioner.

Figur 3  

Scatterplot av extrastriatal bindningspotentialer uppmätt med två olika dopamin D2 radiotracrar ([11C] -rakloprid och [11C] -FLB457) i samma 10-volontärer från Ito et al., (2008)

Trots dessa bekymmer om validiteten av mätningen av extrastriatal D2 / 3 receptorer med [11C] racloprid är det fortfarande möjligt att beräkna signalförändringar i dessa regioner och vissa författare har tillämpat dessa beräkningar på studien av extrastriatal DA-frisättning med kognitiva uppgifter, med några positiva resultat hittills (Garraux et al., 2007; Sawamoto et al., 2008). En helt hjärnan, voxel-wise analys av våra senaste upptäckter av striatal DA-frisättning under en planeringsuppgift (Lappin et al., 2009) avslöjar också förändringar i [11C] rakloprid BP i extrastriatala regioner (se Figur 4A). Statistiskt signifikanta förändringar kan ses i ett antal regioner, i synnerhet den främre cingulära cortexen. Figuren visar också minskning i [11C] racloprid BP under planering i området för substantia nigra (vänster) och eventuellt hypofysen. En oro är att BP-värdena kan vara dåligt kvantifierade och faktiskt ett ämne hade negativa BP-värden i den främre cingulära cortexen. Betydande förändringar var fortfarande närvarande vid avlägsnande av denna outlier.

Figur 4  

Förändring av extrastriatal [11C] -rakloprid BP under en Tower of London planeringsuppgift

I ljuset av tvivel om noggrann uppskattning av låga BP-värden som diskuterats ovan är det svårt att självklart tilldela dessa uppenbara effekter på förändringar i endogena DA-nivåer. Detta fördjupas av avsaknaden av tydliga försöksbevis som hänför sig till verklig DA-frisättning till förändringar i [11C] raclopridbindning i extrastriatala regioner. Ändå, noggrann inspektion av BP-kurvorna (som visas i Figur 4B) för den främre cingulära cortexen under planering och vila visar en separation av signalen över hela experimentet inklusive de tidiga ramar som erhölls under spårupptagning, där inga skillnader i striatala BP-värden observerades. Återigen gör dessa faktorer det svårt för oss att ange de senare ändringarna i DA-utgåvan. Men vad av resultaten i de tidigare publicerade studierna? Här tror vi att vi också måste vara försiktiga av samma skäl och på grund av ytterligare statistiska problem. Medan vi har noterat förändringar som överlever flera jämförelser korrigering över hela hjärnvolymen, båda Sawamoto et al., (2008) och Garraux et al., (2007) utnyttjade ROI-analyser (av områden inom respektive främre cingulat och caudal frontal cortex), för att begränsa den korrigering av multipla jämförelser som krävs. Detta är givetvis ett acceptabelt tillvägagångssätt förutsatt att de intressanta regionerna definieras oberoende av den rapporterade analysen. Det är oklart för någon av dessa studier om detta var fallet. Faktum är Garraux et al. (2008) anger uttryckligen att korrigering av multipla jämförelser utfördes med användning av en sfärisk volym av 5-mm-radien centrerad på toppen (sid 14438).

En intressant caveat med avseende på mätning av extrastriatal DA-frisättning mätt med [11C] racloprid kan vara ventral tegmentum och substantia nigra. Inom dessa regioner D2 / 3 receptorer uttrycks starkt, även om de inte är närvarande på alla projektiva dopaminerga neuroner (Lammel et al., 2008). Storleken på dopaminerga kärnor i mitten av hjärnan i förhållande till den typiska upplösningen kan dock äventyra detektering av DA-frisättning i denna region. Till exempel storleken på det ventrala tegmentala området (~ 60mm3) skulle ha samma storleksordning som en enda voxel när voxelstorleken är ungefär 4 × 4 × 4 mm. Substantia nigra kan därför bidra mer till några medellångsignaler som ses, men utan högkvalitativ lokalisering av denna region och partialvolymkorrigering måste eventuella fynd i dessa regioner behandlas med försiktighet. Således är det intressant att notera att för vår voxel-wise analys av planeringsuppgiften som visas i Figur 4A (utförd utan partialvolymkorrigering) observerades signifikant BP-förändring i området för substantia nigra. Vi har också visat mätbar receptorbeläggning med 400mg sulpirid i samma region bilateralt, i samma grad som det som ses i striatumet (Mehta et al., 2008).

Sammanfattningsvis är det uppenbart att mätbar signal i vissa extrastriatala regioner är närvarande för [11C] racloprid-skanningar och att förändringar i BP kan beräknas i samma regioner som hänför sig till läkemedelsadministration eller uppgiftens prestanda. Men arbetet av Hirvonen et al. (2003) och analyserna av receptorbeläggning och reanalys av Ito et al. (2008) presenteras här starkt ifrågasätta giltigheten av korrekt kvantifiering av kortikala signalförändringar av [11C] racloprid BP.

Nya data tyder på att extrastriatal [11C] FLB457 och [18F] fallypride-bindning kan också vara känslig för konkurrens med endogen DA hos män (Aalto et al., 2005; Christian et al., 2006; Cropley et al., 2008; Ko et al., 2009; Montgomery et al., 2007; Narendran et al., 2009; Riccardi et al., 2006a; Riccardi et al., 2006b; Slifstein et al., 2004) Av dessa radiotracers indikerar de senaste uppgifterna att [11C] FLB457 kan vara känsligare än [18F] fallypride för att detektera ökningar i kortikal DA-frisättning på grund av ett högre signal-brusförhållande (Narendran et al., 2009), och att känsligheten hos [18F] fallypride vid mätning av minskningar i extracellulära DA-nivåer kan begränsas (Cropley et al., 2008). Medan ytterligare bekräftelse krävs, kan dessa radiotracers presentera det viktiga tillfället att undersöka förhållanden mellan kortisk DA-frisättning och kognitiv funktion. Hittills är vi medvetna om tre studier som har antagit detta tillvägagångssätt för att mäta uppgiftsinducerad ökning av extrastriatal DA-frisläppande (Aalto et al., 2005; Christian et al., 2006; Ko et al., 2009). Använder sig av [18F] fallypride och LSSRM-modellen av Alpert et al., (2003), Christian et al., (2006) upptäckte en signifikant ökning av [18F] fallyprideförskjutning i thalamus som subjekt utförde en rumslig uppmärksamhetsuppgift, och denna ökning i förskjutningen var starkt korrelerad med uppgiftens prestanda. Använder sig av [11C] FLB457, Aalto et al., (2006) observerade minskningar av bindning i den ventrala anterior cingulära cortexen under både ett verbalt arbetsminne och en uppehållande uppmärksamhetsuppgift. Vidare i den ventrolaterala främre cortexen och vänstra mediala temporala strukturer, [11C] FLB457 BP var lägre under den verbala arbetsminnesuppgiften än under uppdragen uppgift (Aalto et al., 2005). Återigen med hjälp av [11C] FLB457, Ko et al., (2009) har nyligen rapporterat ökningar av DA-frisättning i den högra dorsala anterior cingulära cortexen under ett kortsorteringstest av kognitiv flexibilitet jämfört med en kontrolluppgift, vilket indikerar en roll för prefrontal kortikal DA i kognitiv flexibilitet hos människor i enlighet med resultaten från djurforskning ( Floresco et al., 2006). Dessa resultat tyder på att det kan vara möjligt att associera beteendets prestanda med DA-frisättning i extrastriatala och striatala hjärnområden med användning av valda spårämnen, vilket gör det möjligt att undersöka rollen av frontal dopaminfunktion i mänsklig kognition ytterligare.

Dopaminfrisättning under icke farmakologiska paradigmer

Återgå till striatal DA-frisättning, vi granskar nu de undersökta resultaten i publicerade studier av DA-frisättning efter icke-farmakologiska stimuli. Även om de publicerade studierna bör beaktas noggrant med hänsyn till de metodologiska faktorerna som beskrivits ovan, har signifikanta minskningar i D2 / 3 radiotracerbindning har detekterats i många studier, som sammanfattas i Tabell 3. Forskning om DA-utgåva har fokuserat på fyra huvudområden där litteraturen citeras Tabell 3 är organiserad: motorprestanda och sekventiell inlärning; belöningsrelaterade processer; psykisk och smärtstress och kognitiva uppgifter och stater. Som framgår av snabb inspektion av denna tabell, för flera av dessa modaliteter ökad DA-frisättning rapporteras med användning av olika paradigmer och radiotracer-metoder, ofta i studier utförda på olika forskningscentra. Många beteendemässiga uppgifter kommer att innehålla mer än en av dessa komponentprocesser som kan bidra individuellt till DA-frisläppande. Exempelvis krävs ofta motorrespons under beteendemässiga uppgifter för att bedöma kognitiv prestanda. Även om korrelationer mellan förändringar i BP och specifika beteendeåtgärder av intresse kan undersökas har de senaste åren haft en växande trend mot det mer raffinerade tillvägagångssättet att inkludera en kontrollsökning, där åtgärder som inte omfattas av specifik undersökning (till exempel motorutgång) anpassad till testförhållandet.

Tabell 3  

Resultat av beteendestudier av striatal dopaminfrisättning hos män

Motorprestanda och sekventiell motorinlärning

Flera studier har visat att D2 / 3 radiotracer BP i dorsalstriatum minskar när personer utför repetitiva extremiteter under skanningen; paradigmer inkluderar en handskrivningsuppgift, fotförlängning / flexion och enkla fingerrörelser (Badgaiyan et al., 2003; Goerendt et al., 2003; Lappin et al., 2008; Lappin et al., 2009; Larisch et al., 1999; Ouchi et al., 2002; Schommartz et al., 2000). Dessa minskningar i BP har rapporterats efter [123Jag] IBZM SPET (Larisch et al., 1999; Schommartz et al., 2000), parat bolus [11C] racloprid PET (Goerendt et al., 2003; Lappin et al., 2009; Ouchi et al., 2002) eller [11C] racloprid bolusförskjutning (Badgaiyan et al., 2003) metoder. Den enda studien för att rapportera negativa resultat administrerade [11C] racloprid efter fullföljande av en motoruppgift (löpbandslöpning) (Wang et al., 2000), vilket tyder på att det kan finnas krav på pågående DA-frisättning i närvaro av radiotracer för att signifikanta effekter ska kunna observeras. Den positiva studien av Schommartz et al., (2000) var den första undersökningen av uppgiftsinducerad DA-frisättning för att använda ett icke-vilande kontrollvillkor; [123Jag] IBZM-bindning i en handskriftsuppgift jämfördes med det i en läsuppgift, trodde att involvera en motsvarande kognitiv belastning men utan motorkrav. Såsom beskrivs i Tabell 3, detta tillvägagångssätt har sedan antagits i ett antal studier.

Några bevis tyder på att DA-frisläppandet också kan medföra motorinlärning. Utbredda minskningar av striatala [11C] raclopridbindning har nyligen rapporterats under en fingersekvensstudieuppgift med användning av ett enda bolus plus konstant infusionsparadigm (Garraux et al., 2007), trots att kontrollvillkoret inte matchades för motorutmatning, kunde DA-frisättning i samband med motorinlärning inte dissocieras från det som är förknippat med motorprestanda. Användning av motorstyrningsförhållanden för att undersöka förändringar i DA som specifikt kan relatera till motorinlärning har använts i två studier av Badgaiyan och kollegor (Badgaiyan et al., 2007; Badgaiyan et al., 2008). Här ökade både implicit och explicit lärande av komplexa motorsekvenser i förhållande till ett motorstyrningsförhållande [11C] raclopridförskjutning i caudatet och putamen (Badgaiyan et al., 2007; Badgaiyan et al., 2008). Men eftersom dessa studier använde en [11C] racloprid-enkelt-bolusförskjutningsparadigm kan förvirrande effekter av blodflödesförändringar inte uteslutas (se ovan). Vi har nyligen jämfört DA-frisläppning under motorföljdsinlärning och körning av motorsekvens inom ämnen som använder parat bolus [11C] racloprid-skanningar (Lappin et al., 2009) och fann inga signifikanta skillnader i [11C] racloprid mellan sekvensinlärning och exekvering, även om båda tillstånden sänktes avsevärt [11C] raclopridbindning i sensorimotorisk och associativ striatum jämfört med vilande baslinjevärden. Detta resultat ifrågasätter i vilken utsträckning motor och kognitiva uppgifter komponenter kan separeras i termer av DA-frisättning i striatala indelningar.

Belöningsrelaterade processer

11C-racloprid PET-studier har undersökt rollen av striatal DA i flera aspekter av belöning hos människor. Med avseende på belöning konsumtion, Small et al., 2003 har visat att minskningar i [11C] racloprid BP förekommer i dorsal caudate och dorsal putamen, efter konsumtion av en "favorit måltid" strax före avsökning (Small et al., 2003). I denna studie har de matningsinducerade minskningarna i [11C] racloprid BP, som observerades hos tidigare matrelaterade personer, korrelerades med subjektiva betyg av behaglighet, hunger och mättnad.

Studier i försöksdjur avslöjar att förhållandet mellan belöning och striatal DA-nivåer är komplex. Även om mikrodialysstudier visar att spjällpressning för naturliga förstärkare, såsom mat, ökar striatal DA-frisättning (t.ex Hernandez et al., 1988), Ytterligare forskning tyder på att det är kravet på operantreaktion (hävspakning), snarare än närvaron av belöningen i sig, vilket är förknippat med ökat DA (Salamone et al., 1994; Sokolowski et al., 1998). Detta speglas i mänskliga studier av DA-frisättning; minskat striatal 11C-racloprid BP observeras under en aktiv (Zald et al., 2004) men inte en passiv (Hakyemez et al., 2007) belöningsuppgift. Minskar i [11C] racloprid BP i ventral och dorsalstriatum har också nyligen detekterats hos Parkinsons patienter under en speluppgift som kräver aktiva reaktioner (Steeves et al., 2009). Intressant är att i ventralstriatumet förändringen i [11C] racloprid BP var större hos patienter med patologisk spelstörning än kontrollpatienter, medan tillgängligheten vid baslinjen D2 / 3-receptorn var lägre (Steeves et al., 2009). Detta är i överensstämmelse med djurforskning som tyder på att tillgången på låg D2 / 3-receptor kan medföra sårbarhet mot missbruk (Dalley et al., 2007), och att aspekter av beroende kan förmedlas genom sensibiliserad DA-frisättning (Robinson and Berridge, 2000; Volkow et al., 2006).

I djur, som en cue blir parad med en belöning under Pavlovian konditionering, ökningar i DA neuron firing takt blir mer inställd till den belöning-förutsägande cue än till belöningen själv (Schultz 1998), så att ökningar av striatal DA-frisättning uppträder vid cue-presentation (Kiyatkin et al., 1996; Phillips et al., 2003). Nyligen har Cue-inducerad DA-frisättning undersökts med hjälp av en försenad monetär incitamentuppgift (Schott et al., 2008). I jämförelse med ett neutralt kontrolltillstånd (utformat för att minimera sensorimotoriska och kognitiva skillnader mellan förhållanden) minskar i [11C] racloprid BP observerades i den vänstra ventralstriatumen (kärnan accumbens). Volkow et al., (Volkow et al., 2002b; Volkow et al., 2006) har undersökt cue-inducerad DA-frisättning i livsmedelsberövade eller kokainberoende volontärer. Hos livsmedelsberövade personer förändrade inte matrelaterade signaler signifikant [11C] racloprid BP i striatumet, utom i kombination med metylfenidat (Volkow et al., 2002b). Men hos kokainberoende frivilliga, läkemedelsrelaterade signaler levererade via en video av det simulerade köpet producerade och förberedde rökning av sprickkokain signifikanta minskningar av dorsalt striatal [11C] racloprid BP. TDessa förändringar är korrelerade med självrapporter av begär och kan relatera till vanliga aspekter av tvångsmedicinering (Volkow et al., 2006). Tillsammans är dessa resultat förenliga med hypotesen att belöning förväntan och förstärkning lärande kan relatera till DA-svar i ventral striatum, men att DA-processen kopplad till vanliga beteenden i beroende beror av fler dorsala striatala regioner (Porrino et al., 2004).

Det finns några bevis på att läkemedelsplaceringar i kliniska störningar också kan fungera som belöningsspecifika signaler, eftersom placeboadministration kan leda till förväntningar på kliniska fördelar, såsom smärtlindring, som fungerar som belöningar (t.ex.de la Fuente-Fernandez et al., 2004). Placebo-inducerad DA-frisättning över striatum har observerats hos patienter med Parkinsons sjukdom efter administrering av saltlösning i stället för apomorfin (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; de la Fuente-Fernandez et al., 2002) och under skym rTMS (Strafella et al., 2006). I apomorfinstudien har förändringen i [11C] raclopridbindning i dorsalstriatum korrelerat med mängden klinisk fördel rapporterad efter placeboadministration (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; de la Fuente-Fernandez et al., 2002; de la Fuente-Fernandez et al., 2004) och en liknande men icke-signifikant trend observerades efter rTMS (Strafella et al., 2006). Även om det endast observerades med hjälp av voxelvis och inte ROI-analys, har ett liknande resultat i ventralstriatum nyligen föreslagits efter administrering av en placebo för glukos hos fastade män (Haltia et al., 2008). Dessa studier, utförda av olika grupper, utnyttjade båda parade bolusskanningar. Ökad extracellulär DA i striatum som svar på placeboadministration har också observerats i analgesi-studier med användning av BI-metodik; [11C] racloprid BP minskade i placebo-tillståndet både under förväntan på smärta (Scott et al., 2007a) och under leveransen av den smärtsamma stimulansen (Scott et al., 2008). Här tycks DA-frisättningen i ventralstriatum vara särskilt associerad med placebo-svaret (Scott et al., 2007a; Scott et al., 2008). Minskade [11C] racloprid BP kan också vara särskilt tydligt i ventralstriatum när placebo tabletter administreras i stället för psykostimulerande läkemedel; när placebo-tabletter, identiska med de tidigare administrerade amfetamin tabletterna, gavs i en miljöinställning som tidigare var förknippad med amfetaminadministration, märkbara minskningar i [11C] raclopridbindning i ventralstriatumet detekterades (23%) (Boileau et al., 2007).

I romanen [11C] raklopridförskjutningsmetoden av Pappata et al., (2002,) signifikant [11C] raclopridförskjutning i ventralstriatum inträffade i ett oväntat ekonomiskt vinstförhållande (Pappata et al., 2002). Använda en noggrant utformad studie med ett lämpligt sensorimotoriskt kontrolltillstånd och en etablerad [11C] racloprid modelleringsteknik har det visat sig att oförutsägbara monetära belöningar ökar DA-nivåerna i den mediala vänstra caudatkärnan (Zald et al., 2004). Som nämnts ovan, i enlighet med mikrodialysstudier av operant svarande på djur (Salamone et al., 1994), denna ökning av DA förefaller vara beroende av kravet på att ämnen ska göra ett beteendemässigt svar, eftersom ingen ökning av DA ses under en passiv belöningsuppgift (Hakyemez et al., 2008). Intressant, under både aktiva och passiva belöningsuppgifter, ökar i [11C] raclopridbindning detekterades i putamen, vilket indikerar minskningar av DA-frisättning, möjligen på grund av att beloppet förväntade belöningar behölls (Hakyemez et al., 2008; Zald et al., 2004). På samma sätt när alkohol förutspådde signaler presenterades medan ämnen fanns i skannern, men alkohol gavs inte förrän efter det att avsökningen var färdig, ökade i [11C] raclopridbindning observerades i höger ventralstriatum (Yoder et al., 2009). Ökningar i [11C] raclopridbindning har också observerats i dorsalstriatum hos fasta män administrerade placebo för glukos (Haltia et al., 2008). Även om det är oklart för närvarande kan dessa resultat relateras till minskningar av DA-neuronavbrott som har observerats hos djur när förväntade belöningar utelämnas ("negativt prediktionsfel") (Schultz, 1997; Schultz, 1998) och ett förändrat balans mellan de potentiellt motsatta effekterna (Grace, 1991) av fasisk DA-frisättning och nivån av tonisk (population) dopaminergaktivitet på [11C] raklopridbindning (Hakyemez et al., 2008). Medan intressant, betydande arbete i försöksdjur undersöker förändringar i striatala [11C] raclopridbindning i förhållande till tonisk och fasisk DA-neuronbränning, och under olika belöningssparamigmer i vakna djur (Patel et al., 2008) krävs innan dessa effekter kan tolkas tydligt.

Djurlitteraturen om DA-utsläpp i belöning och förstärkning presenterar en komplex bild, och DA: s exakta roll i olika avdelningar av striatumet i belöning och förstärkning lär sig fortfarande under diskussionoch (Salamon 2007). Wmedan dessa PET-studier ger övertygande bevis för DA-frisättning i den mänskliga striatumen över flera belöningsparadigmer, beror riktningen, storleken och den regionala selektiviteten hos dessa svar sannolikt på faktorer som belöning / förstärkningssituationer och förutsägbarhet, konditionering och vanaformning, liksom fall i djurlitteraturen.

Psykologisk och smärtstress

Hos djur ökar kortikal och striatal DA-frisättning efter exponering för stressorer, såsom kronisk fasthållning, fot eller svanschock (Abercrombie et al., 1989; Imperato et al., 1991; Sorg et al., 1991). Stress antas vara en viktig faktor i utvecklingen av störningar som schizofreni och depression, och denna association kan medieras av molekylära förändringar i DA-system (Butzlaff et al., 1998; Howes et al., 2004; Thompson et al., 2004; Walker et al., 1997). Det striatala DA-svaret på stress med hjälp av [11C] racloprid PET har undersökts med hjälp av aritmetiska uppgifter som psykologiska stressorer (Montgomery et al., 2006a; Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) och smärta stress (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b). Den experimentella konstruktionen användes i två studier av samma grupp (Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) använde en aritmetisk uppgift som gjordes framför en studieutredare, som regelbundet gav negativ verbal feedback. Denna konstruktion antas särskilt framkalla psykosocial stress. I stressförhållandet minskar i [11C] raclopridbindning var uppenbart och dessa var särskilt anmärkningsvärda i ventralstriatumet. Intressant är minskningarna i [11C] raclopridbindning var bara uppenbar hos sårbara individer (de som rapporterar lågmorskvård eller scoring högt på en negativ schizotypisk skala). Under en annan aritmetisk uppgift, men i förhållande till ett matchat kontrollförhållande och med användning av dual-condition BI [11C] raklopridadministration, kunde vi inte detektera någon stressinducerad DA-frisättning (Montgomery et al., 2006a). Denna skillnad kan bero på att uppgiften kanske inte har laddats ganska högt på psykosocial stress eller kan relatera till det faktum att endast en liten del av dessa frivilliga rapporterade låg mammalvård. I likhet med detta är bolusstudien av Volkow et al., (2004), utförd hos individer som inte valdes ut på grund av stressproblem, visade ingen skillnad i [11C] raclopridbindning under en aritmetisk uppgift, förutom i närvaro av metylfenidat. Sårbarheten hos ämnena och graden av uppgifter som belastar den psykosociala stressen (förutom den kognitiva utmaningen av den aritmetiska uppgiften) kan därför vara viktigt för att framkalla DA-frisläppande.

Användningen av smärtsamma stimuli som stressorer kan orsaka ett stort DA-svar. Med hjälp av BI-metodik, stora minskningar i [11C] racloprid BP inträffade över striatum vid administrering av hypertonisk saltlösning till massetermuskeln (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b). Intressant, medan förändringar i dorsala striatala områden var särskilt förknippade med värderingsvärden korrelerade de i ventralstriatum med negativa affektiva tillstånd och rädsla (Scott et al., 2006). Dessa data indikerar att striatal DA-frisättning i den mänskliga hjärnan kan uppstå som svar på aversiv (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b) samt givande (Hakyemez et al., 2008; Small et al., 2003; Volkow et al., 2006; Zald et al., 2004) stimuli.

Kognitiva uppgifter och tillstånd

Funktionella MR-studier och rCBF-studier avslöjar striatalaktivering under utförandet av flera kognitiva uppgifter, inklusive fysisk planering, rumsligt arbetsminne och set-shifting (Dagher et al., 1999; Mehta et al., 2003; Monchi et al., 2001; Monchi et al., 2006b; Owen et al., 1996; Owen 2004; Rogers et al., 2000). Även om mindre arbete har utförts på detta område har dopaminerga bidrag till vissa aspekter av kognitiv funktion undersökts med hjälp av PET. Särskilt minskningar i [11C] racloprid BP observerades vid planering av ett setskifte (Monchi et al., 2006a) och under fysisk planering (Lappin et al., 2009) och rumsliga arbetsminnesuppgifter (Sawamoto et al., 2008). Medan minskningar i [11C] racloprid BP detekterades jämfört med icke vilande kontrollbetingelser vid undersökningarna av Monchi et al., 2006a och Sawamoto et al., 2008; i den fysiska planeringsundersökningen av Lappin et al., (2009) Uppgiftens kognitiva komponenter kunde inte klart separeras från motorkomponenter. Intressant, resultaten från alla dessa studier tyder på att effekter kan vara störst i caudatet, vilket skulle vara i överensstämmelse med förutsägelser från striatalanatomi (Alexander et al., 1986; Haber et al., 2000) och den funktionella indelningsmodellen (Martinez et al., 2003) vilket tyder på att DA i caudatet (associativ striatum) kan speciellt modulera kognitiva funktioner.

Slutligen föreslår vissa bevis att [11C] racloprid BP-värdena kan också variera beroende på individens interna kognitiva tillstånd när ingen beteendeproduktion krävs. Yoga-Nidra-medling är associerad med minskningar i BP i ventralstriatumet (Kjaer et al., 2002) och en liten studie föreslog frivillig osäkerhet i försöksproceduren (oavsett om alkohol skulle infunderas) ändrar även baslinjen BP (Yoder et al., 2008). Medan ytterligare bekräftelse krävs krävs den senare studien, tillsammans med den psykologiska stressen hos utsatta individer (Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) kan illustrera vikten av noggrant kontrollerade försöksförhållanden under PET-undersökningar av DA-frisättning.

Slutsatser

Dessa studier visar att ökningar av DA-frisättning kan observeras i den mänskliga striatumen under utförandet av flera beteenden där en central roll av DA har tillskrivits studier utförda i försöksdjur. Ytterligare trovärdighet till dessa resultat ges genom observation att minskningar i [11C] racloprid BP eller förskjutning har upprepade gånger rapporterats under motor-, belöningsrelaterade och kognitiva uppgifter med hjälp av en rad metoder. Ändå är bildbehandling uppgiftsinducerad DA-frisättning förknippad med betydande potential för experimentell bias, som kan härröra från ett antal källor, inklusive ökningar i huvudrörelse eller förändringar i rCBF under uppgiftstillståndet. Den relativa känsligheten hos de olika metoderna för potentiell bias kommer att balanseras mot praktiska överväganden vid utförande av studier av denna typ och följaktligen kan optimal experimentell design variera beroende på hypotesen som undersöks.

Även om viss koppling mellan regionala förändringar i BP och diskreta element i uppgiftens prestanda har uppnåtts med hjälp av antingen korrelationsanalys eller subtraktionsmetoder krävs ytterligare arbete med användning av noggrant utformade kontrollförhållanden för att bestämma i vilken utsträckning dessa processer kan dissocieras vid den regionala och funktionella nivå. Fördelningen av D2 / 3 receptorer och egenskaper hos tillgängliga D2 / 3 radiotracrar dikterar att för närvarande säker konfidentiering av uppgiftsinducerade förändringar i extracellulära DA-nivåer huvudsakligen är begränsad till striatumen. Även om vissa uppmuntrande resultat i extrastriatala regioner har rapporterats med användning av högaffinitet D2 / 3 antagonistradiotrafikanter (Aalto et al., 2005; Christian et al., 2006) krävs ytterligare bekräftelse av dessa radiotracers känslighet för extrastriatala förändringar i DA.

Hittills har majoriteten av undersökningarna av den dopaminerga basen för mänskligt beteende utförts hos friska frivilliga. En betydande utmaning för framtida forskning ligger i bestämningen av sammanslutningar mellan beteendemässiga och kognitiva symptom på psykiatriska och neurologiska störningar och avvikande DA-frisättning samtidigt som de utför relevanta uppgifter. Eftersom de förändringar i BP som detekteras är relativt små är utmaningar mellan grupperna utmanande och användningen av förbättringsmetoder såsom inhibering av DA-återupptagning kan vara särskilt användbar vid denna inställning. Ökad förståelse för sambandet mellan abnormt DA-frisättning och symtom och progression av sjukdomar som schizofreni, Parkinsons sjukdom och missbruk kan ha viktiga konsekvenser för kliniska och terapeutiska interventionsstrategier.

Tack

Författarna vill tacka professor Alain Dagher (Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, Kanada) och Stephanie Cragg (University of Oxford, Storbritannien) för deras värdefulla bidrag till detta manuskript.

referenser

  1. Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Frontal och tidsmässig dopaminfrigöring under arbetsminne och uppmärksamhetsuppdrag hos friska människor: en positron-utsläppstomografistudie med användning av högaffinitetsdopamin D2-receptorligand [11C] FLB 457. J. Neurosci. 2005; 25: 2471-2477. [PubMed]
  2. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differentiell effekt av stress på in vivo dopaminfrigörande i striatum, kärnbortfall och medial frontal cortex. J. Neurochem. 1989; 52: 1655-1658. [PubMed]
  3. Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J, Baldwin RM, Seibyl JP, Bowers M, van Dyck CH, Charney DS, Innis RB, Laruelle M. Ökad striatal dopaminöverföring i schizofreni: bekräftelse i en andra kohort. Am.J.Psychiatry. 1998; 155: 761-767. [PubMed]
  4. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallell organisation av funktionellt segregerade kretsar som förbinder basala ganglier och cortex. Annu.Rev.Neurosci. 1986; 9: 357-381. [PubMed]
  5. Alpert NM, Badgaiyan RD, Livni E, Fischman AJ. En ny metod för icke-invasiv detektion av neuromodulatoriska förändringar i specifika neurotransmittorsystem. Neuroimage. 2003; 19: 1049-1060. [PubMed]
  6. Anstrom KK, Woodward DJ. Fasthållning ökar dopaminerge bristning i vakna råttor. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1832-1840. [PubMed]
  7. Aston JA, Gunn RN, Worsley KJ, Ma Y, Evans AC, Dagher A. En statistisk metod för analys av positron emission tomografi neuroreceptorliganddata. Neuroimage. 2000; 12: 245-256. [PubMed]
  8. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Striatal dopaminfrisättning under obefordrad motoruppgift hos mänskliga volontärer. Neuroreport. 2003; 14: 1421-1424. [PubMed]
  9. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Striatal dopaminfrisättning vid sekventiell inlärning. Neuroimage. 2007; 38: 549-556. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  10. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Explicit motorminne aktiverar striataldopamin-systemet. Neuroreport. 2008; 19: 409-412. [PubMed]
  11. Baldi E, Mariottini C, Bucherelli C. Substantia nigra roll i rädsla konditionering konsolidering. Neurobiol.Learn.Mem. 2007; 87: 133-139. [PubMed]
  12. Slag G. En block spin konstruktion av ondelettes 1. Lemarie funktioner. Kommunikation i matematisk fysik. 1987; 7: 601-615.
  13. Bayer HM, Glimcher PW. Midbrain dopamin neuroner kodar en kvantitativ belöning förutsägelse fel signal. Nervcell. 2005; 47: 129-141. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Konditionerad dopaminfrisättning hos människor: en positron-emissionstomografi [11C] raclopridstudie med amfetamin. J. Neurosci. 2007; 27: 3998-4003. [PubMed]
  15. Breier A, Adler CM, Weisenfeld N, Su TP, Elman I, Picken L, Malhotra AK, Pickar D. Effekter av NMDA-antagonism på frisättning av striatal dopamin hos friska försökspersoner: tillämpning av en ny PET-metod. Synapse. 1998; 29: 142-147. [PubMed]
  16. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, BA, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D. Schizofreni är associerad med förhöjda amfetamininducerade synaptiska dopaminkoncentrationer: bevis från en ny positiv emission tomografi metod. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94: 2569-2574. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Brody AL, Olmstead RE, London ED, Farahi J, Meyer JH, Grossman P, Lee GS, Huang J, Hahn EL, Mandelkern MA. Rökinducerad ventral striatumdopaminfrisättning. Am.J.Psychiatry. 2004; 161: 1211-1218. [PubMed]
  18. Butzlaff RL, Hooley JM. Uttryckt känsla och psykiatrisk återfall: en meta-analys. Arch.Gen.Psychiatry. 1998; 55: 547-552. [PubMed]
  19. Camps M, Cortes R, Gueye B, Probst A, Palacios JM. Dopaminreceptorer i människans hjärna: autoradiografisk fördelning av D2-ställen. Neuroscience. 1989; 28: 275-290. [PubMed]
  20. Carelli RM, Deadwyler SA. En jämförelse av kärnan accumbens neuronal skjutmönster under kokain självadministration och vattenförstärkning hos råttor. J. Neurosci. 1994; 14: 7735-7746. [PubMed]
  21. Carson RE. PET fysiologiska mätningar med konstant infusion. Nucl.Med.Biol. 2000; 27: 657-660. [PubMed]
  22. Carson RE, Breier A, BA, Saunders RC, Su TP, Schmall B, Der MG, Pickar D, Eckelman WC. Kvantificering av amfetamininducerade förändringar i [11C] raclopridbindning med kontinuerlig infusion. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1997; 17: 437-447. [PubMed]
  23. Carson RE, Channing MA, Blasberg RG, Dunn BB, Cohen RM, Rice KC, Herscovitch P. Jämförelse av bolus- och infusionsmetoder för receptorkvantitation: applicering på [18F] cyklofoxi och positronemissionstomografi. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1993; 13: 24-42. [PubMed]
  24. Cervenka S, Backman L, Cselenyi Z, Halldin C, Farde L. Föreningar mellan dopamin-D2-receptorbindning och kognitiv prestation indikerar funktionell kammareisering av den humana striatumen. Neuroimage. 2008; 40: 1287-1295. [PubMed]
  25. Cheramy A, Romo R, Glowinski J. De relativa rollerna av neuronaktivitet och direkta presynaptiska mekanismer vid kontroll av frisättningen av dopamin från kattframkallningskärnan. Ann.NYAcad.Sci. 1986; 473: 80-91. [PubMed]
  26. Christian BT, Lehrer DS, Shi B, Narayanan TK, Strohmeyer PS, Buchsbaum MS, Mantil JC. Mätning av dopaminneuromodulering i thalamus: Användning av [F-18] fallypride PET för att studera dopaminfrisättning under en rumslig uppmärksamhet. Neuroimage. 2006; 31: 139-152. [PubMed]
  27. Ciliax BJ, Heilman C, Demchyshyn LL, Pristupa ZB, Ince E, Hersch SM, Niznik HB, Levey AI. Dopamintransportören: immunokemisk karakterisering och lokalisering i hjärnan. J. Neurosci. 1995; 15: 1714-1723. [PubMed]
  28. Cragg SJ, ris ME. DAncing förbi DAT vid en DA synapse. Trender Neurosci. 2004; 27: 270-277. [PubMed]
  29. Cropley VL, Innis RB, Nathan PJ, Brown AK, Sangare JL, Lerner A, Ryu YH, Sprague KE, Pike VW, Fujita M. Liten effekt av dopaminutsläpp och ingen effekt av dopaminutarmning på [18F] fallypridbindning hos friska människor . Synapse. 2008; 62: 399-408. [PubMed]
  30. Cumming P, Wong DF, Gillings N, Hilton J, Scheffel U, Gjedde A. Särskild bindning av [(11) C] rakloprid och N - [(3) H] propyl-norapomorfin till dopaminreceptorer i levande musstriatum endogent dopamin och guanosintrifosfatfritt G-protein. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2002; 22: 596-604. [PubMed]
  31. Dagher A, Gunn RN, Lockwood G, Cunningham VJ, Grasby PM, Brooks DJ. Mätning av neurotransmittorns frisättning med PET: Metodiska problem. 1998: 449-454.
  32. Dagher A, Owen AM, Boecker H, Brooks DJ. Kartläggning av nätverket för planering: En korrelationell PET-aktiveringsstudie med Tower of London-uppgiften. Hjärna. 1999; 122 (Pt 10): 1973-1987. [PubMed]
  33. Dayan P, Balleine BW. Belöning, motivation och förstärkning lärande. Nervcell. 2002; 36: 285-298. [PubMed]
  34. de la Fuente-Fernandez, Phillips AG, Zamburlini M, Sossi V, Calne DB, Ruth TJ, Stoessl AJ. Dopaminfrisättning i mänsklig ventralstriatum och förväntan om belöning. Behav.Brain Res. 2002; 136: 359-363. [PubMed]
  35. de la Fuente-Fernandez, Ruth TJ, Sossi V, Schulzer M, Calne DB, Stoessl AJ. Förväntande och dopaminfrisättning: mekanism för placebo-effekten vid Parkinsons sjukdom. Vetenskap. 2001; 293: 1164-1166. [PubMed]
  36. de la Fuente-Fernandez, Schulzer M, Stoessl AJ. Placebo mekanismer och belöningskretsar: ledtrådar från Parkinsons sjukdom. Biol.Psychiatry. 2004; 56: 67-71. [PubMed]
  37. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamin D2-receptormekanismer vid uttryck av konditionerad rädsla. Pharmacol.Biochem.Behav. 2006; 84: 102-111. [PubMed]
  38. Dewey SL, Brodie JD, Fowler JS, MacGregor RR, Schlyer DJ, King PT, Alexoff DL, Volkow ND, Shiue CY, Wolf AP. Positronutsläppstomografi (PET) studier av dopaminerga / kolinerga interaktioner i baboonhjärnan. Synapse. 1990; 6: 321-327. [PubMed]
  39. Dewey SL, Logan J, Wolf AP, Brodie JD, Angrist B, Fowler JS, Volkow ND. Amfetamininducerad minskning i (18F) -N-metylspiroperidolbindning i baboonhjärnan med användning av positronemissionstomografi (PET) Synapse. 1991; 7: 324-327. [PubMed]
  40. Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Simkowitz P, MacGregor RR, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP. Effekter av central kolinerg blockad på striatal dopaminfrisättning uppmätt med positronemissionstomografi hos normala humana individer. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993; 90: 11816-11820. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  41. Drevets WC, Gautier C, Pris JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Pris JL, Mathis CA. Amfetamininducerad dopaminfrisättning i humant ventralstriatum korrelerar med eufori. Biol.Psychiatry. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  42. Dugast C, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Kontinuerlig in vivo övervakning av framkallad dopaminfrisättning i råttkärnan accumbens genom amperometri. Neuroscience. 1994; 62: 647-654. [PubMed]
  43. Endres CJ, Carson RE. Bedömning av dynamisk neurotransmittor förändras med bolus eller infusionsavgivning av neuroreceptorligander. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1998; 18: 1196-1210. [PubMed]
  44. Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T, Weinberger D, Breier A, Eckelman WC, Carson RE. Kinetisk modellering av [11C] racloprid: kombinerade PET-mikrodialysstudier. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1997; 17: 932-942. [PubMed]
  45. Farde L, Eriksson L, Blomquist G, Halldin C. Kinetisk analys av central [11C] raclopridbindning till D2-dopaminreceptorer studerade av PET - en jämförelse med jämviktsanalysen. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1989; 9: 696-708. [PubMed]
  46. Farde L, Halldin C, Stone-Elander S, Sedvall G. PET-analys av humana dopaminreceptorsubtyper med användning av 11C-SCH 23390 och 11C-racloprid. Psykofarmakologi (Berl) 1987; 92: 278-284. [PubMed]
  47. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positronutsläpp tomografisk analys av D1 och D2 dopaminreceptorbeläggning hos patienter behandlade med klassiska neuroleptika och klozapin. Förhållande till extrapyramidala biverkningar. Arch.Gen.Psychiatry. 1992; 49: 538-544. [PubMed]
  48. Farde L, Pauli S, Hall H, Eriksson L, Halldin C, Hogberg T, Nilsson L, Sjogren I, Stone-Elander S. Stereoselektiv bindning av 11C-racloprid i levande mänsklig hjärna - en sökning efter extrastriatal centrala D2-dopaminreceptorer av SÄLLSKAPSDJUR. Psykofarmakologi (Berl) 1988; 94: 471–478. [PubMed]
  49. Fischer RE, Morris ED, Alpert NM, Fischman AJ. In vivo avbildning av neuromodulatorisk synaptisk överföring med användning av PET: En genomgång av relevant neurofysiologi. Human Brain Mapping. 1995; 3: 24-34.
  50. Flaherty AW, Graybiel AM. Input-output organisation av sensorimotorisk striatum i ekorre apa. J. Neurosci. 1994; 14: 599-610. [PubMed]
  51. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Avhängig modulering av dopaminneuronbränning reglerar differentiellt tonisk och fasisk dopaminöverföring. Nat.Neurosci. 2003; 6: 968-973. [PubMed]
  52. Freedman SB, Patel S, Marwood R, Emms F, Seabrook GR, Knowles MR, McAllister G. Uttryck och farmakologisk karakterisering av den humana D3 dopaminreceptorn. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1994; 268: 417-426. [PubMed]
  53. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ. Statistiska parametriska kartor i funktionell bildbehandling: ett allmänt linjärt tillvägagångssätt. Human Brain Mapping. 1995; 2: 189-210.
  54. Fujishiro H, Umegaki H, Suzuki Y, Oohara-Kurotani S, Yamaguchi Y, Iguchi A. Dopamin D2-receptor spelar en roll i minnesfunktionen: konsekvenserna av dopamin-acetylkolininteraktion i ventralhippocampus. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 182: 253-261. [PubMed]
  55. Fuxe K, Dahlstrom A, Hoistad M, Marcellino D, Jansson A, Rivera A, az-Cabiale Z, Jacobsen K, Tinner-Staines B, Hagman B, Leo G, Staines W, Guidolin D, Kehr J, Genedani S, Belluardo N, Agnati LF. Från Golgi-Cajal-kartläggningen till den sändarbaserade karaktäriseringen av neuronala nätverk som leder till två lägen av hjärnkommunikation: ledningar och volymöverföring. Brain Res.Rev. 2007; 55: 17-54. [PubMed]
  56. Garraux G, Peigneux P, Carson RE, Hallett M. Uppgiftsrelaterad interaktion mellan basalganglia och kortikal dopaminfrisättning. J. Neurosci. 2007; 27: 14434-14441. [PubMed]
  57. Garris PA, Ciolkowski EL, Pastore P, Wightman RM. Efflux av dopamin från den synaptiska klyftan i kärnans accumbens av råtthjärnan. J. Neurosci. 1994; 14: 6084-6093. [PubMed]
  58. Gibbs AA, Naudts KH, Spencer EP, David AS. Dopaminens roll i attention och minnesförspänning för känslomässig information. Am.J.Psychiatry. 2007; 164: 1603-1609. [PubMed]
  59. Goerendt IK, Messa C, Lawrence AD, Grasby PM, Piccini P, Brooks DJ. Dopaminfrisättning under sekventiella fingerrörelser i hälsa och Parkinsons sjukdom: en PET-studie. Hjärna. 2003; 126: 312-325. [PubMed]
  60. Goggi JL, Sardini A, Egerton A, Strange PG, Grasby PM. Agonistberoende internalisering av D2-receptorer: Imaging kvantifiering genom konfokal mikroskopi. Synapse. 2007; 61: 231-241. [PubMed]
  61. Gonon F. Långvarig och extrasynaptisk excitatorisk verkan av dopamin medierad av D1-receptorer i råtta striatum in vivo. J. Neurosci. 1997; 17: 5972-5978. [PubMed]
  62. Gonon F, Burie JB, Jaber M, oit-Marand M, Dumartin B, Bloch B. Geometri och kinetik för dopaminerg överföring i råttstriatum och hos möss som saknar dopamintransportören. Prog.Brain Res. 2000; 125: 291-302. [PubMed]
  63. Grace AA. Fasisk kontra tonisk dopaminfrisättning och modulering av dopamin-systemresponsivitet: en hypotes för etsologin av schizofreni. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. [PubMed]
  64. Grace AA. Fysiologi hos de normala och dopaminutarmade basala ganglierna: insikter på farmakoterapi med levodopa. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S560-S569. [PubMed]
  65. Grace AA, Bunney BS. Kontrollen av skjutmönstret i nigraldopaminneuroner: sprängning av brist. J. Neurosci. 1984a; 4: 2877-2890. [PubMed]
  66. Grace AA, Bunney BS. Kontrollen av skjutmönstret i nigraldopaminneuroner: singelspikskottning. J. Neurosci. 1984b; 4: 2866-2876. [PubMed]
  67. Grön MV, Seidel J, Stein SD, Tedder TE, Kempner KM, Kertzman C, Zeffiro TA. Huvudrörelse i normala ämnen under simulerad PET-hjärnavbildning med och utan huvudstöd. J.Nucl.Med. 1994; 35: 1538-1546. [PubMed]
  68. Groves PM, Linder JC, Young SJ. 5-hydroxydopamin-märkta dopaminergiska axoner: tredimensionella rekonstruktioner av axoner, synapser och postsynaptiska mål i råttens neostriatum. Neuroscience. 1994; 58: 593-604. [PubMed]
  69. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Parametrisk avbildning av ligandreceptorbindning i PET med användning av en förenklad referensregionmodell. Neuroimage. 1997; 6: 279-287. [PubMed]
  70. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatala vägar i primater bildar en stigande spiral från skalet till det dorsolaterala striatum. J. Neurosci. 2000; 20: 2369-2382. [PubMed]
  71. Hakyemez HS, Dagher A, Smith SD, Zald DH. Striatal dopaminöverföring hos friska människor under en passiv monetär belöningsuppgift. Neuroimage. 2008; 39: 2058-2065. [PubMed]
  72. Hall H, Farde L, Sedvall G. Subtyper av human dopaminreceptor - in vitro-bindningsanalys med 3H-SCH 23390 och 3H-racloprid. J. Neural Transm. 1988; 73: 7–21. [PubMed]
  73. Hall H, Sedvall G, Magnusson O, Kopp J, Halldin C, Farde L. Distribution av D1- och D2-dopaminreceptorer och dopamin och dess metaboliter i den mänskliga hjärnan. Neuropsychopharmacology. 1994; 11: 245-256. [PubMed]
  74. Haltia LT, Rinne JO, Helin S, Parkkola R, Nagren K, Kaasinen V. Effekter av intravenös placebo med förväntad glukos på dopaminerg funktion hos mänsklig basal ganglia. Synapse. 2008; 62: 682-688. [PubMed]
  75. Hammers A, Allom R, Koepp MJ, Free SL, Myers R, Lemieux L, Mitchell TN, Brooks DJ, Duncan JS. Tredimensionell maximal sannolikhetsatlas för den mänskliga hjärnan, med särskild hänvisning till den temporala loben. Hum Brain Mapp. 2003; 19: 224-247. [PubMed]
  76. Hernandez L, Hoebel BG. Livsmedelsbelöning och kokain ökar extracellulär dopamin i kärnan accumbens som uppmätt genom mikrodialys. Life Sci. 1988; 42: 1705-1712. [PubMed]
  77. Hersch SM, Ciliax BJ, Gutekunst CA, Rees HD, Heilman CJ, Yung KK, Bolam JP, Ince E, Yi H, Levey AI. Elektronmikroskopisk analys av D1- och D2-dopaminreceptorproteiner i dorsalt striatum och deras synaptiska samband med motoriska kortikostriatala afferenter. J. Neurosci. 1995; 15: 5222-5237. [PubMed]
  78. Hirvonen J, Aalto S, Lumme V, Nagren K, Kajander J, Vilkman H, Hagelberg N, Oikonen V, Hietala J. Mätning av striatal och thalamisk dopamin D2-receptorbindning med 11C-racloprid. Nucl.Med.Commun. 2003; 24: 1207-1214. [PubMed]
  79. Houston GC, Hume SP, Hirani E, Goggi JL, Grasby PM. Temporär karaktärisering av amfetamininducerad dopaminfrisättning bedömd med [11C] racloprid i bedövade gnagare. Synapse. 2004; 51: 206-212. [PubMed]
  80. Howes OD, McDonald C, Cannon M, Arseneault L, Boydell J, Murray RM. Vägar till schizofreni: påverkan av miljöfaktorer. Int.J.Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (Suppl 1): S7 – S13. [PubMed]
  81. Hume SP, Myers R, Bloomfield PM, Opacka-Juffry J, Cremer JE, Ahier RG, Luthra SK, Brooks DJ, Lammertsma AA. Kvantifiering av kol-11-märkt racloprid i råttstriatum med användning av positronemissionstomografi. Synapse. 1992; 12: 47-54. [PubMed]
  82. Hwang DR, Kegeles LS, Laruelle M. (-) - N - [(11) C] propyl-norapomorfin: en positronmärkt dopaminagonist för PET-avbildning av D (2) receptorer. Nucl.Med.Biol. 2000; 27: 533-539. [PubMed]
  83. Hyland BI, Reynolds JN, Hay J, Perk CG, Miller R. Avfyrningslägen för dopaminceller i mellanhjärnan i den fritt rörliga råtta. Neuroscience. 2002; 114: 475-492. [PubMed]
  84. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Angelucci L. Förändringar i frisättning av dopamin och acetylkolin under och efter stress är oberoende av hypofysen-adrenokortikala axeln. Brain Res. 1991; 538: 111-117. [PubMed]
  85. Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, Holden J, Houle S, Huang SC, Ichise M, Iida H, Ito H, Kimura Y, Koeppe RA, Knudsen GM, Knuuti J, Lammertsma AA , Laruelle M, Logan J, Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R, Price JC, Slifstein M, Sossi V, Suhara T, Votaw JR, Wong DF, Carson RE. Konsensusnomenklatur för in vivo-avbildning av reversibelt bindande radioligander. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007; 27: 1533-1539. [PubMed]
  86. Ito H, Hietala J, Blomqvist G, Halldin C, Farde L. Jämförelse av transient jämvikt och kontinuerlig infusionsmetod för kvantitativ PET-analys av [11C] raclopridbindning. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1998; 18: 941-950. [PubMed]
  87. Ito H, Takahashi H, Arakawa R, Takano H, Suhara T. Normal databas över dopaminerge neurotransmissionssystem i mänsklig hjärna mätt med positronemissionstomografi. Neuroimage. 2008; 39: 555-565. [PubMed]
  88. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Förväntan på koffein inducerar dopaminergiska svar hos människor. Eur.J.Neurosci. 2004; 19: 2352-2356. [PubMed]
  89. Karreman M, Moghaddam B. Den prefrontala cortex reglerar basal frisättning av dopamin i det limbiska striatum: en effekt medierad av ventral tegmental område. J. Neurochem. 1996; 66: 589-598. [PubMed]
  90. Kiyatkin EA, Stein EA. Konditionerade förändringar i dopaminsignal från nucleus accumbens upprättad av intravenös kokain hos råttor. Neurosci.Lett. 1996; 211: 73-76. [PubMed]
  91. Kjaer TW, Bertelsen C, Piccini P, Brooks D, Alving J, Lou HC. Ökad dopaminton under meditationsinducerad medvetenhetsförändring. Brain Res.Cogn Brain Res. 2002; 13: 255-259. [PubMed]
  92. Ko JH, Ptito A, Monchi O, Cho SS, Van Eimeren T, Pellecchia G, Ballanger B, Rusjan P, Houle S, Strafella AP. Ökad frisättning av dopamin i den högra främre kongulerade cortex under utförandet av en sorteringsuppgift: En [11C] FLB 457 PET-studie. Neuroimage. 2009; 46: 516-521. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  93. Koepp MJ, Gunn RN, Grasby PM, Bloomfield PM, Cunningham VJ. Förändringar i cerebralt blodflöde under en videospel: en kvantitativ H2 15-O PET-studie. Neuroimage. 2000; 11: S7.
  94. Koepp MJ, Gunn RN, Lawrence AD, Cunningham VJ, Dagher A, Jones T, Brooks DJ, Bänk CJ, Grasby PM. Bevis för striatal dopaminfrisättning under ett videospel. Natur. 1998; 393: 266-268. [PubMed]
  95. Kortekaas R, Maguire RP, Cremers TI, Dijkstra D, van WA, Leenders KL. In vivo-bindningsbeteende hos dopaminreceptoragonist (+) - PD 128907 och implikationer för ”takeffekten” i endogena konkurrensstudier med [(11) C] racloprid - en positronemissionstomografistudie i Macaca mulatta. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2004; 24: 531-535. [PubMed]
  96. Kunishio K, Haber SN. Primat cingulostriatal projektion: limbisk striatal kontra sensorimotorisk striatal input. J.Comp Neurol. 1994; 350: 337-356. [PubMed]
  97. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Unika egenskaper hos mesoprefrontala neuroner inom ett dubbel mesokortikolimbiskt dopaminsystem. Nervcell. 2008; 57: 760-773. [PubMed]
  98. Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, Osman S, Gunn K, Brooks DJ, Frackowiak RS. Jämförelse av metoder för analys av kliniska [11C] raclopridstudier. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996a; 16: 42-52. [PubMed]
  99. Lammertsma AA, Hume SP. Förenklad referensvävnadsmodell för PET-receptorstudier. Neuroimage. 1996b; 4: 153-158. [PubMed]
  100. Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Egerton A, Coulson M, Grasby PM. Dopaminfrisättning i människans striatum: motoriska och kognitiva uppgifter omprövade. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2008 [PubMed]
  101. Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Egerton A, Coulson M, Grasby PM. Dopaminfrisättning i människans striatum: motoriska och kognitiva uppgifter omprövade. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2009; 29: 554-564. [PubMed]
  102. Larisch R, Schommartz B, Vosberg H, Muller-Gartner HW. Påverkan av motorisk aktivitet på frisättning av striatal dopamin: En studie med jodbensamid och SPECT. Neuroimage. 1999; 10: 261-268. [PubMed]
  103. Laruelle M. Imaging synaptisk neurotransmission med in vivo bindningstävlingstekniker: en kritisk granskning. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2000a; 20: 423-451. [PubMed]
  104. Laruelle M. Rollen av modellbaserade metoder i utvecklingen av tekniker för enkel skanning. Nucl.Med.Biol. 2000b; 27: 637-642. [PubMed]
  105. Laruelle M, bi-Dargham A, Gil R, Kegeles L, Innis R. Ökad överföring av dopamin vid schizofreni: förhållande till sjukdomsfaser. Biol.Psychiatry. 1999; 46: 56-72. [PubMed]
  106. Laruelle M, bi-Dargham A, van Dyck CH, Gil R, D'Souza CD, Erdos J, McCance E, Rosenblatt W, Fingado C, Zoghbi SS, Baldwin RM, Seibyl JP, Krystal JH, Charney DS, Innis RB. Enstaka fotonutsläpp datoriserad tomografiavbildning av amfetamininducerad dopaminfrisättning i läkemedelsfria schizofrena individer. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996; 93: 9235 – 9240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  107. Leviel V, Gobert A, Guibert B. Den glutamatförmedlade frisättningen av dopamin i råttstriatumet: ytterligare karaktärisering av den dubbla excitatorisk-hämmande funktionen. Neuroscience. 1990; 39: 305-312. [PubMed]
  108. Logan J, Dewey SL, Wolf AP, Fowler JS, Brodie JD, Angrist B, Volkow ND, Gatley SJ. Effekter av endogen dopamin på mått på [18F] N-metylspiroperidol-bindning i basala ganglier: jämförelse av simuleringar och experimentella resultat från PET-studier i babianer. Synapse. 1991; 9: 195-207. [PubMed]
  109. Logan J, Fowler JS, Dewey SL, Volkow ND, Gatley SJ. En hänsyn till dopamin D2-receptormonomer-dimer-jämvikt och de anomala bindningsegenskaperna för dopamin D2-receptorliganden, N-metylspiperon. J.Neural Transm. 2001a; 108: 279-286. [PubMed]
  110. Logan J, Fowler JS, Dewey SL, Volkow ND, Gatley SJ. En hänsyn till dopamin D2-receptormonomer-dimer-jämvikt och de anomala bindningsegenskaperna för dopamin D2-receptorliganden, N-metylspiperon. J.Neural Transm. 2001b; 108: 279-286. [PubMed]
  111. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Fördelningsvolymförhållanden utan blodprov från grafisk analys av PET-data. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
  112. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ. Grafisk analys av reversibel radioligandbindning från tidsaktivitetsmätningar tillämpade på [N-11C-metyl] - (-) - Kokain PET-studier hos människor. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1990; 10: 740-747. [PubMed]
  113. Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P. Effekter av blodflöde på [11C] raclopridbindning i hjärnan: modellsimuleringar och kinetisk analys av PET-data. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1994; 14: 995-1010. [PubMed]
  114. Marenco S, Carson RE, Berman KF, Herscovitch P, Weinberger DR. Nikotininducerad dopaminfrisättning i primater mätt med [11C] racloprid PET. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 259-268. [PubMed]
  115. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y, Cooper T, Kegeles L, Zarahn E, bi-Dargham A, Haber SN, Laruelle M. Imaging human mesolimbic dopamine transmission with positron emission tomography. Del II: amfetamininducerad dopaminfrisättning i de funktionella underavdelningarna i striatum. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2003; 23: 285-300. [PubMed]
  116. Mawlawi O, Martinez D, Slifstein M, Broft A, Chatterjee R, Hwang DR, Huang Y, Simpson N, Ngo K, Van HR, Laruelle M. Imaging human mesolimbic dopamine transmission with positron emission tomography: I. precision and precision of D (2) receptorparametermätningar i ventral striatum. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2001; 21: 1034-1057. [PubMed]
  117. Mehta MA, Hinton EC, Montgomery AJ, Bantick RA, Grasby PM. Sulpirid- och mnemonisk funktion: effekter av en dopamin D2-receptorantagonist på arbetsminnet, känslominnet och långtidsminnet hos friska frivilliga. J.Psychopharmacol. 2005; 19: 29-38. [PubMed]
  118. Mehta MA, McGowan SW, Lawrence AD, Aitken MR, Montgomery AJ, Grasby PM. Systemisk sulpirid modulerar striatal blodflöde: förhållanden till rumsligt arbetsminne och planering. Neuroimage. 2003; 20: 1982-1994. [PubMed]
  119. Mehta MA, Montgomery AJ, Kitamura Y, Grasby PM. Dopamin D2 receptorbeläggningsnivåer av akuta sulpiridutmaningar som ger arbetsminne och inlärningssvårigheter hos friska frivilliga. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 196: 157 – 165. [PubMed]
  120. Meyer JH, Gunn RN, Myers R, Grasby PM. Bedömning av rumslig normalisering av PET-ligandbilder med ligandspecifika mallar. Neuroimage. 1999; 9: 545-553. [PubMed]
  121. Mintun MA, Raichle ME, Kilbourn MR, Wooten GF, Welch MJ. En kvantitativ modell för in vivo-bedömning av läkemedelsbindande ställen med positronemissionstomografi. Ann.Neurol. 1984; 15: 217-227. [PubMed]
  122. Monchi O, Ko JH, Strafella AP. Striatal frisättning av dopamin under utförande av verkställande funktioner: En [(11) C] racloprid PET-studie. Neuroimage. 2006a; 33: 907-912. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  123. Monchi O, Petrides M, Petre V, Worsley K, Dagher A. Wisconsin-kort Sortering återbesökt: distinkta neurala kretsar som deltar i olika stadier av uppgiften identifierade med händelsrelaterad funktionell magnetisk resonansavbildning. J. Neurosci. 2001; 21: 7733-7741. [PubMed]
  124. Monchi O, Petrides M, Strafella AP, Worsley KJ, Doyon J. Basala gangliernas funktionella roll vid planering och genomförande av åtgärder. Ann.Neurol. 2006b; 59: 257-264. [PubMed]
  125. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. En ram för mesencefaliska dopaminsystem baserade på förutsägbar hebreisk inlärning. J. Neurosci. 1996; 16: 1936-1947. [PubMed]
  126. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. Beräkningsroller för dopamin vid beteendekontroll. Natur. 2004; 431: 760-767. [PubMed]
  127. Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Mätning av metylfenidatinducerad förändring i extrastriatal dopaminkoncentration med användning av [11C] FLB 457 PET. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007; 27: 369-377. [PubMed]
  128. Montgomery AJ, Mehta MA, Grasby PM. Är psykologisk stress hos människa förknippad med ökade striatal dopaminnivåer ?: En [11C] racloprid PET-studie. Synapse. 2006a; 60: 124-131. [PubMed]
  129. Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Korrigering av huvudrörelse på PET-studier: jämförelse av metoder. J.Nucl.Med. 2006b; 47: 1936-1944. [PubMed]
  130. Morris ED, Fischer RE, Alpert NM, Rauch SL, Fischman AJ. In vivo avbildning av neuromodulation med användning av positronemissionstomografi; Optimala ligandegenskaper och uppgiftslängd för detektion av aktivering. Mänsklig hjärnkartläggning. 1995; 3: 35-55.
  131. Morris ED, Yoder KK. Positronemissionstomografiförskjutningskänslighet: förutsäga bindningspotentialförändring för positronemissionstomografispårare baserat på deras kinetiska egenskaper J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007; 27: 606-617. [PubMed]
  132. Mukherjee J, Narayanan TK, Christian BT, Shi B, Dunigan KA, Mantil J. In vitro och in vivo utvärdering av bindningen av dopamin D2-receptoragonisten (11) C- (R, S) -5-hydroxy-2- (di-n-propylamino) tetralin i gnagare och icke-mänsklig primat. Synapse. 2000; 37: 64-70. [PubMed]
  133. Mukherjee J, Narayanan TK, Christian BT, Shi B, Yang ZY. Bindningsegenskaper hos dopamin D2 / D3-receptoragonister med hög affinitet, 11C-PPHT och 11C-ZYY-339 i gnagare och avbildning i icke-humana primater av PET. Synapse. 2004; 54: 83-91. [PubMed]
  134. Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Preliminär bedömning av extrastriatal dopamin D-2-receptorbindning i gnagaren och icke-mänskliga primathjärnor med användning av de höga affinitetsradioligand, 18F-fallypride. Nucl.Med.Biol. 1999; 26: 519-527. [PubMed]
  135. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontal cortex reglerar skurbränning och sändarfrisättning i mesolimbiska dopamin neuroner från råttor studerade in vivo. Neurosci.Lett. 1993; 157: 53-56. [PubMed]
  136. Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, Vora S, Litschge M, Kendro S, Cooper TB, Mathis CA, Laruelle M. Positron emission tomography imaging of amfetamin-induced dopamine release in the human cortex : En jämförande utvärdering av dopamin D (2 / 3) radiotracers med hög affinitet [(11) C] FLB 457 och [(11) C] fallypride. Synapse. 2009; 63: 447-461. [PubMed]
  137. Narendran R, Hwang DR, Slifstein M, Talbot PS, Erritzoe D, Huang Y, Cooper TB, Martinez D, Kegeles LS, bi-Dargham A, Laruelle M. In vivo sårbarhet för konkurrens genom endogen dopamin: jämförelse av D2-receptoragonisten radiotracer (-) - N- [11C] propyl-norapomorfin ([11C] NPA) med D2 receptor antagonist radiotracer [11C] -rakloprid. Synapse. 2004; 52: 188-208. [PubMed]
  138. Narendran R, Slifstein M, Guillin O, Hwang Y, Hwang DR, Scher E, Reeder S, Rabiner E, Laruelle M. Dopamine (D2 / 3) receptor agonist positron emission tomography radiotracer [11C] - (+) - PHNO är en D3-receptor föredrar agonist in vivo. Synapse. 2006; 60: 485-495. [PubMed]
  139. Neigh GN, Arnold HM, Sarter M, Bruno JP. Skillnader mellan effekterna av intra-accumbens administration av amfetamin och exponering för en ny miljö på accumbens dopamin och frisättning av kortikalt acetylkolin. Brain Res. 2001; 894: 354-358. [PubMed]
  140. Niv Y. Kostnad, nytta, tonic, fas: vad säger svarsfrekvensen för oss om dopamin och motivation? Ann.NYAcad.Sci. 2007; 1104: 357-376. [PubMed]
  141. Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kvantifiering av [11C] FLB 457-bindning till extrastriatal dopaminreceptorer i den mänskliga hjärnan. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1999; 19: 1164-1173. [PubMed]
  142. Ouchi Y, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Okada H, Torizuka T, Sakamoto M. Effekt av enkel motorisk prestanda på regional dopaminfrisättning i striatum hos Parkinsons sjukdomspatienter och friska försökspersoner: en positronemissionstomografistudie. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2002; 22: 746-752. [PubMed]
  143. Owen AM. Kognitiv dysfunktion vid Parkinsons sjukdom: rollen som frontostriatal kretslopp. Hjärnforskare. 2004; 10: 525-537. [PubMed]
  144. Owen AM, Doyon J, Petrides M, Evans AC. Planering och rumsligt arbetsminne: en positronemissionstomografistudie hos människor. Eur.J.Neurosci. 1996; 8: 353-364. [PubMed]
  145. Pappata S, Dehaene S, Poline JB, Gregoire MC, Jobert A, Delforge J, Frouin V, Bottlaender M, Dolle F, Di GL, Syrota A. In vivo-upptäckt av frigöring av striatal dopamin under belöning: en PET-studie med [(11 ) C] raclopride och en enda dynamisk skanningsmetod. Neuroimage. 2002; 16: 1015-1027. [PubMed]
  146. Patel VD, Lee DE, Alexoff DL, Dewey SL, Schiffer WK. Bildbehandling av dopamin med positronemissionstomografi (PET) och 11C-racloprid i fritt rörliga djur. Neuroimage. 2008; 41: 1051-1066. [PubMed]
  147. Perruchot F, Reilhac A, Grova C, Evans AC, Dagher A. Rörelsekorrigering av PET-data med flera ramar. IEEE Trans Nucl Sci Conference Record. 2004; 5: 3186-3190.
  148. Peters JL, Michael AC. Förändringar i kinetik för dopaminfrisättning och upptag har skillnadseffekter på den rumsliga fördelningen av extracellulär dopaminkoncentration i råttstriatum. J. Neurochem. 2000; 74: 1563-1573. [PubMed]
  149. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergiska vägar i rädsla. Prog.Neurobiol. 2004; 74: 301-320. [PubMed]
  150. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Understödjande dopaminfrisättning främjar kokain-sökande. Natur. 2003; 422: 614-618. [PubMed]
  151. Piccini P, Pavese N, Brooks DJ. Endogen dopaminfrisättning efter farmakologiska utmaningar i Parkinsons sjukdom. Ann.Neurol. 2003; 53: 647-653. [PubMed]
  152. Pickel VM, Beckley SC, Joh TH, Reis DJ. Ultrastrukturell immunocytokemisk lokalisering av tyrosinhydroxylas i neostriatumet. Brain Res. 1981; 225: 373-385. [PubMed]
  153. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA. Självadministrering av kokain producerar ett progressivt engagemang av limbiska, associerande och sensorimotoriska streatal domäner. J. Neurosci. 2004; 24: 3554-3562. [PubMed]
  154. Pretorius L, Kitamura Y, Mehta MA, Montgomery AJ, Asselin MC. Kan förändringar i extrastriatal bindning till D2 / 3-receptorer upptäckas med användning av PET / [11C] racloprid? Neuroimage. 2004; 22: T89-T90.
  155. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Dopamin frisläppande som svar på en psykologisk stress hos människor och dess förhållande till mödraromsorg för tidig liv: en positronemissionstomografistudie med [11C] raclopride. J. Neurosci. 2004; 24: 2825-2831. [PubMed]
  156. Pycock CJ, Kerwin RW, Carter CJ. Effekt av lesion av kortikala dopaminterminaler på subkortikala dopaminreceptorer hos råttor. Natur. 1980; 286: 74-76. [PubMed]
  157. Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamininducerad förskjutning av [18F] fallypride in striatum och extrastriatala regioner hos människor. Neuropsychopharmacology. 2006a; 31: 1016-1026. [PubMed]
  158. Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Könsskillnader i amfetamininducerad förskjutning av [(18) F] fallypride i striatal och extrastriatala regioner: en PET-studie. Am.J.Psychiatry. 2006b; 163: 1639-1641. [PubMed]
  159. Rice ME, Cragg SJ. Dopaminspridning efter kvantalfrisättning: Tänk på överföring av dopamin i den nigrostriatala vägen. Brain Res.Rev. 2008 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  160. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Anatomiska och affinitetsstat jämförelser mellan dopamin D1 och D2 receptorer i råtta centrala nervsystemet. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
  161. Roberts AC, De Salvia MA, Wilkinson LS, Collins P, Muir JL, Everitt BJ, Robbins TW. 6-hydroxydopaminlesioner av den prefrontala cortex hos apor ökar prestandan på en analog av Wisconsin Card Sort Test: möjliga interaktioner med subkortikalt dopamin. J. Neurosci. 1994; 14: 2531-2544. [PubMed]
  162. Robinson DL, Heien ML, Wightman RM. Frekvensen av dopaminkoncentrationer ökar i rygg och ventralt striatum hos hanråttor under introduktion av konspektiv. J. Neurosci. 2002; 22: 10477-10486. [PubMed]
  163. Robinson DL, Phillips PE, Budygin EA, Trafton BJ, Garris PA, Wightman RM. Förändringar under sekunden i ackumulerad dopamin under sexuellt beteende hos hanråttor. Neuroreport. 2001; 12: 2549-2552. [PubMed]
  164. Roesch-Ely D, Scheffel H, Weiland S, Schwaninger M, Hundemer HP, Kolter T, Weisbrod M. Differentialdopaminerg modulering av verkställande kontroll i friska ämnen. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 178: 420 – 430. [PubMed]
  165. Rogers RD, Andrews TC, Grasby PM, Brooks DJ, Robbins TW. Kontrasterande kortikala och subkortikala aktiveringar producerade genom uppmärksam inställd skiftning och omvänd lärande hos människor. J.Cogn Neurosci. 2000; 12: 142-162. [PubMed]
  166. Rosa NP, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Metylfenidat framkallade förstärkning av extracellulär dopamin i hjärnan hos ungdomar med för tidig födsel: korrelation med uppmärksamhetsunderskott. Ann.NYAcad.Sci. 2002; 965: 434-439. [PubMed]
  167. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamin-medierad modulering av lukt-framkallade amygdala-potentialer under pavlovsk konditionering. Natur. 2002; 417: 282-287. [PubMed]
  168. Ross SB, Jackson DM. Kinetiska egenskaper hos ansamlingen av 3H-racloprid i mushjärnan in vivo. Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 1989a; 340: 6-12. [PubMed]
  169. Ross SB, Jackson DM. Kinetiska egenskaper hos in vivo-ackumulering av 3H - (-) - Nn-propylnorapomorfin i mushjärnan. Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 1989b; 340: 13-20. [PubMed]
  170. Ruttimann UE, Andreason PJ, Rio D. Huvudrörelse under positronemissionstomografi: är det betydande? Psykiatri Res. 1995; 61: 43-51. [PubMed]
  171. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nople-accumbens dopaminfrisättning ökar under instrumental spakpressning för mat men inte fri matkonsumtion. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 49: 25-31. [PubMed]
  172. Salamone JD. Funktioner av mesolimbisk dopamin: förändring av koncept och skiftande paradigmer. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 389. [PubMed]
  173. Sawaguchi T, Goldman-Rakic ​​PS. D1 dopaminreceptorer i prefrontal cortex: involvering i arbetsminnet. Vetenskap. 1991; 251: 947-950. [PubMed]
  174. Sawamoto N, Piccini P, Hotton G, Pavese N, Thielemans K, Brooks DJ. Kognitiva brister och frisättning av striato-frontal dopamin vid Parkinsons sjukdom. Hjärna. 2008; 131: 1294-1302. [PubMed]
  175. Schiffer WK, Volkow ND, Fowler JS, Alexoff DL, Logan J, Dewey SL. Terapeutiska doser av amfetamin eller metylfenidat ökar differentiellt synaptisk och extracellulär dopamin. Synapse. 2006; 59: 243-251. [PubMed]
  176. Schommartz B, Larisch R, Vosberg H, Muller-Gartner HM. Striatal frisättning av dopamin vid läsning och skrivning mätt med [123I] jodbensamid och enkelfotonemission computertomografi i högerhänta mänskliga ämnen. Neurosci.Lett. 2000; 292: 37-40. [PubMed]
  177. Schott BH, Minuzzi L, Krebs RM, Elmenhorst D, Lang M, Winz OH, Seidenbecher CI, Coenen HH, Heinze HJ, Zilles K, Duzel E, Bauer A. Mesolimbiska funktionella magnetiska resonansavbildningsaktiveringar under belöningsförväntning korrelerar med belöningsrelaterade ventral striatal frisättning av dopamin. J. Neurosci. 2008; 28: 14311-14319. [PubMed]
  178. Schultz W. Dopamine-neuroner och deras roll i belöningsmekanismer. Curr.Opin.Neurobiol. 1997; 7: 191-197. [PubMed]
  179. Schultz W. Förutsägbar belöningssignal för dopaminneuroner. J.Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
  180. Schultz W, Romo R. Neuronal aktivitet i apa striatum under initieringen av rörelser. Exp.Brain Res. 1988; 71: 431-436. [PubMed]
  181. Scott DJ, Heitzeg MM, Koeppe RA, Stohler CS, Zubieta JK. Variationer i mänsklig smärtspänningsupplevelse medieras av ventral och dorsal basal ganglia dopaminaktivitet. J. Neurosci. 2006; 26: 10789-10795. [PubMed]
  182. Scott DJ, Stohler CS, Egnatuk CM, Wang H, Koeppe RA, Zubieta JK. Individuella skillnader i belöningssvar förklarar placebo-inducerade förväntningar och effekter. Nervcell. 2007a; 55: 325-336. [PubMed]
  183. Scott DJ, Stohler CS, Egnatuk CM, Wang H, Koeppe RA, Zubieta JK. Placebo- och noceboeffekter definieras av motsatta opioid- och dopaminergiska svar. Arch.Gen.Psychiatry. 2008; 65: 220-231. [PubMed]
  184. Scott DJ, Stohler CS, Koeppe RA, Zubieta JK. Tidsförlopp för förändring av [11C] karfentanil och [11C] raclopridbindande potential efter en icke-farmakologisk utmaning. Synapse. 2007b; 61: 707-714. [PubMed]
  185. Seeman P, Guan HC, Niznik HB. Endogen dopamin sänker dopamin D2-receptortätheten mätt med [3H] racloprid: implikationer för positronemissionstomografi av den mänskliga hjärnan. Synapse. 1989; 3: 96-97. [PubMed]
  186. Seeman P, Tallerico T, Ko F. Dopamine förskjuter [3H] domperidon från platser med hög affinitet för dopamin D2-receptorn, men inte [3H] racloprid eller [3H] spiperon i isotoniskt medium: Implikationer för humant positronemissionstomografi. Synapse. 2003; 49: 209-215. [PubMed]
  187. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Longitudinell topografi och interdigitering av kortikostriatal prognoser i rhesusapen. J. Neurosci. 1985; 5: 776-794. [PubMed]
  188. Sesack SR, Aoki C, Pickel VM. Ultrastrukturell lokalisering av D2-receptorliknande immunreaktivitet i dopamin-neuroner i mitten av hjärnan och deras streatala mål. J. Neurosci. 1994; 14: 88-106. [PubMed]
  189. Shi B, Narayanan TK, Christian BT, Chattopadhyay S, Mukherjee J. Syntes och biologisk utvärdering av bindningen av dopamin D2 / D3-receptoragonist, (R, S) -5-hydroxy-2- (N-propyl-N- ( 5 ′ - (18) F-fluoropentyl) aminotetralin ((18) F-5-OH-FPPAT) i gnagare och icke-mänskliga primater. Nucl.Med.Biol. 2004; 31: 303 – 311. [PubMed]
  190. Sibley DR, De LA, Creese I. Anterior hypofysdopaminreceptorer. Demonstration av interkonvertibla tillstånd med hög och låg affinitet för D-2-dopaminreceptorn. J.Biol.Chem. 1982; 257: 6351-6361. [PubMed]
  191. Singer HS, Szymanski S, Giuliano J, Yokoi F, Dogan AS, Brasic JR, Zhou Y, Grace AA, Wong DF. Förhöjd intrasynaptisk frisättning av dopamin i Tourettes syndrom uppmätt med PET. Am.J.Psychiatry. 2002; 159: 1329-1336. [PubMed]
  192. Slifstein M, Laruelle M. Effekter av statistiskt brus på grafisk analys av PET-neuroreceptorstudier. J.Nucl.Med. 2000; 41: 2083-2088. [PubMed]
  193. Slifstein M, Laruelle M. Modeller och metoder för härledning av in vivo neuroreceptorparametrar med PET och SPECT reversibla radiotracers. Nucl.Med.Biol. 2001; 28: 595-608. [PubMed]
  194. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, Sudo Y, Talbot PS, Huang Y, Laruelle M. Effekt av amfetamin på [(18) F] fallypride in vivo-bindning till D (2) receptorer i striatala och extrastriatala områden i primathjärnan : Enstaka bolus och bolus plus konstant infusionsstudier. Synapse. 2004; 54: 46-63. [PubMed]
  195. Liten DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Matning-inducerad dopaminfrisättning i ryggstriatum korrelerar med måltidernas behaglighet hos friska mänskliga frivilliga. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
  196. Sokoloff P, Andrieux M, Besancon R, Pilon C, Martres MP, Giros B, Schwartz JC. Farmakologi av human dopamin D3-receptor uttryckt i en mammalcellinje: jämförelse med D2-receptor. Eur. 1992; 225: 331-337. [PubMed]
  197. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC. Molekylär kloning och karakterisering av en ny dopaminreceptor (D3) som mål för neuroleptika. Natur. 1990; 347: 146-151. [PubMed]
  198. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD. En mikrodialysstudie av nucleus accumbens kärna och dopamin i skalet under operant som svarade på råtta. Neuroscience. 1998; 86: 1001-1009. [PubMed]
  199. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D, Dagher A. Stressinducerad Dopamin-frisättning hos människor i risk för psykos: en [(11) C] Raclopride PET-studie. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2033-2041. [PubMed]
  200. Sorg BA, Kalivas PW. Effekter av kokain och fotskockstress på extracellulära dopaminnivåer i det ventrala striatum. Brain Res. 1991; 559: 29-36. [PubMed]
  201. Steinfels GF, Heym J, Strecker RE, Jacobs BL. Beteende korrelerar dopaminergisk enhetsaktivitet hos fritt rörliga katter. Brain Res. 1983; 258: 217-228. [PubMed]
  202. Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pelleccia G, Rusjan P, Houle S, Strafella AP. Ökad frisättning av striatal dopamin hos Parkinsons patienter med patologiskt spel: en [11C] racloprid PET-studie. Hjärna. 2009 doi: 10.1093 / hjärna / awp054. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  203. Strafella AP, Ko JH, Grant J, Fraraccio M, Monchi O. Corticostriatal funktionella interaktioner vid Parkinsons sjukdom: en rTMS / [11C] racloprid PET-studie. Eur.J.Neurosci. 2005; 22: 2946-2952. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  204. Strafella AP, Ko JH, Monchi O. Terapeutisk applicering av transkraniell magnetisk stimulering vid Parkinsons sjukdom: förväntans bidrag. Neuroimage. 2006; 31: 1666-1672. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  205. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. Upprepande transkraniell magnetisk stimulering av den mänskliga prefrontala cortex inducerar dopaminfrisättning i caudatkärnan. J. Neurosci. 2001; 21: RC157. [PubMed]
  206. Strafella AP, Paus T, Fraraccio M, Dagher A. Striatal frisättning av dopamin inducerad av repetitiv transkraniell magnetisk stimulering av den mänskliga motoriska cortex. Hjärna. 2003; 126: 2609-2615. [PubMed]
  207. Studholme C, Hill DL, Hawkes DJ. Automatiserad 3-D-registrering av MR- och CT-bilder av huvudet. Med.Image Anal. 1996; 1: 163-175. [PubMed]
  208. Sun W, Ginovart N, Ko F, Seeman P, Kapur S. In vivo bevis för dopaminmedierad internalisering av D2-receptorer efter amfetamin: differentiella fynd med [3H] racloprid mot [3H] spiperon. Mol.Pharmacol. 2003; 63: 456-462. [PubMed]
  209. Taber MT, Fibiger HC. Elektrisk stimulering av det mediala prefrontala cortexet ökar frisättningen av dopamin i striatum. Neuropsychopharmacology. 1993; 9: 271-275. [PubMed]
  210. Taber MT, Fibiger HC. Elektrisk stimulering av det prefrontala cortexet ökar frisättningen av dopamin i råttans kärnan: modulering med metabotropa glutamatreceptorer. J. Neurosci. 1995; 15: 3896-3904. [PubMed]
  211. Thompson JL, Pogue-Geile MF, Grace AA. Utvecklingspatologi, dopamin och stress: en modell för början av schizofreni-symtom. Schizophr.Bull. 2004; 30: 875-900. [PubMed]
  212. Tsukada H, Nishiyama S, Kakiuchi T, Ohba H, Sato K, Harada N. Är synaptisk dopaminkoncentration den exklusiva faktorn som förändrar bindning in vivo av [11C] racloprid ?: PET-studier i kombination med mikrodialys i medvetna apor. Brain Res. 1999; 841: 160-169. [PubMed]
  213. Turkheimer FE, Brett M, Visvikis D, Cunningham VJ. Multiresolution-analys av emissionstomografibilder i wavelet-domänen. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1999; 19: 1189-1208. [PubMed]
  214. Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, Iguchi A, Ingram DK. Involvering av dopamin D (2) -receptorer i komplex labyrintläsning och acetylkolinfrisättning i ventral hippocampus hos råttor. Neuroscience. 2001; 103: 27-33. [PubMed]
  215. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Avkodning i realtid av dopaminkoncentrationen förändras i caudat-putamen under tonic och fasisk bränning. J. Neurochem. 2003; 87: 1284-1295. [PubMed]
  216. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Franceschi D, Maynard L, Ding YS, Gatley SJ, Gifford A, Zhu W, Swanson JM. Förhållandet mellan blockad av dopamintransportörer med oral metylfenidat och ökningarna i extracellulär dopamin: terapeutiska implikationer. Synapse. 2002a; 43: 181-187. [PubMed]
  217. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Minskad striatal dopaminerg responsivitet i avgifta kokainberoende ämnen. Natur. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  218. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N. ”Nonhedonic” matmotivation hos människor involverar dopamin i ryggstriatumet och metylfenidat förstärker detta effekt. Synapse. 2002b; 44: 175-180. [PubMed]
  219. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Imaging endogen dopamin-tävling med [11C] racloprid i den mänskliga hjärnan. Synapse. 1994; 16: 255-262. [PubMed]
  220. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F, Maynard L, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Wong C, Vaska P, Zhu W, Swanson JM. Bevis på att metylfenidat förbättrar förmågan hos en matematisk uppgift genom att öka dopamin i människans hjärna. Am.J.Psychiatry. 2004; 161: 1173-1180. [PubMed]
  221. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, Telang F, Solanto MV, Fowler JS, Logan J, Ma Y, Schulz K, Pradhan K, Wong C, Swanson JM. Deprimerad dopaminaktivitet i caudat och preliminära bevis på limbisk involvering hos vuxna med uppmärksamhetsbrist / hyperaktivitetsstörning. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64: 932-940. [PubMed]
  222. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainljud och dopamin i ryggstratum: mekanism för sug efter kokainberoende. J. Neurosci. 2006; 26: 6583-6588. [PubMed]
  223. Vollenweider FX, Vontobel P, Hell D, Leenders KL. 5-HT-modulering av dopaminfrisättning i basala ganglier vid psilocybininducerad psykos hos människa - en PET-studie med [11C] racloprid. Neuropsykofarmakologi. 1999; 20: 424-433. [PubMed]
  224. Walker EF, Diforio D. Schizofreni: en neural diathes-stressmodell. Psychol.Rev. 1997; 104: 667-685. [PubMed]
  225. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Franceschi D, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Netusil N. PET-studier av effekterna av aerob övning på frisättning av humant striatal dopamin. J.Nucl.Med. 2000; 41: 1352-1356. [PubMed]
  226. Watabe H, Endres CJ, Breier A, Schmall B, Eckelman WC, Carson RE. Mätning av frisättning av dopamin med kontinuerlig infusion av [11C] racloprid: optimering och signal-till-brusöverväganden. J.Nucl.Med. 2000; 41: 522-530. [PubMed]
  227. Wightman RM. Detekteringsteknologier. Testande cellkemi i biologiska system med mikroelektroder. Vetenskap. 2006; 311: 1570-1574. [PubMed]
  228. Willeit M, Ginovart N, Graff A, Rusjan P, Vitcu I, Houle S, Seeman P, Wilson AA, Kapur S. Första mänskliga bevis på d-amfetamininducerad förskjutning av en D2 / 3-agonistradioligand: A [11C] - ( +) - PHNO-studie med positronemissionstomografi Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 279-289. [PubMed]
  229. Willeit M, Ginovart N, Kapur S, Houle S, Hussey D, Seeman P, Wilson AA. Högaffinitetstillstånd hos humant dopamin D2 / 3-receptorer avbildade av agonisten [11C] - (+) - PHNO. Biol.Psychiatry. 2006; 59: 389-394. [PubMed]
  230. Wilson AA, McCormick P, Kapur S, Willeit M, Garcia A, Hussey D, Houle S, Seeman P, Ginovart N. Radiosyntes och utvärdering av [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H -nafto [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol som en potentiell radiospårare för in vivo avbildning av dopamin D2 högaffinitetstillstånd med positronemissionstomografi. Chem. 2005; 48: 4153-4160. [PubMed]
  231. Woods RP, Cherry SR, Mazziotta JC. Snabb automatiserad algoritm för att anpassa och återplicera PET-bilder. J.Comput.Assist.Tomogr. 1992; 16: 620-633. [PubMed]
  232. Woods RP, Mazziotta JC, Cherry SR. MR-PET-registrering med automatiserad algoritm. J.Comput.Assist.Tomogr. 1993; 17: 536-546. [PubMed]
  233. Yoder KK, Kareken DA, Morris ED. Vad tänkte de? Kognitiva tillstånd kan påverka [11C] raclopridbindande potential i striatum. Neurosci.Lett. 2008; 430: 38-42. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  234. Yoder KK, Morris ED, Constantinescu CC, Cheng TE, Normandin MD, O'Connor SJ, Kareken DA. När det du ser inte är vad du får: alkoholkoder, alkoholadministration, förutsägelsefel och humant striatal dopamin. Alkohol Clin.Exp.Res. 2009; 33: 139-149. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  235. Yoder KK, Wang C, Morris ED. Förändring i bindningspotential som ett kvantitativt index för frigörande av neurotransmitter är mycket känslig för relativ tidtagning och kinetik hos spårämnet och den endogena liganden. J.Nucl.Med. 2004; 45: 903-911. [PubMed]
  236. Yung KK, Bolam JP, Smith AD, Hersch SM, Ciliax BJ, Levey AI. Immunocytokemisk lokalisering av D1- och D2-dopaminreceptorer i råttens basala ganglier: ljus- och elektronmikroskopi. Neuroscience. 1995; 65: 709-730. [PubMed]
  237. Zald DH, Boileau I, El-Dearedy W, Gunn R, McGlone F, Dichter GS, Dagher A. Dopamine överföring i mänskliga striatum under monetära belöningsuppgifter. J. Neurosci. 2004; 24: 4105-4112. [PubMed]
  238. Zijlstra S, van der WH, Wiegman T, Visser GM, Korf J, Vaalburg W. Syntes och in vivo distribution i råtta av en dopaminagonist: N - ([11C] metyl) norapomorfin. Nucl.Med.Biol. 1993; 20: 7-12. [PubMed]
  239. Zoli M, Torri C, Ferrari R, Jansson A, Zini I, Fuxe K, Agnati LF. Framväxten av konceptet för volymöverföring. Brain Res.Brain Res.Rev. 1998; 26: 136-147. [PubMed]