Effekterna av monoaminstabilisatorn (-) - OSU6162 på craving i alkoholberoende personer: En human laboratoriumstudie (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Europeisk neuropsykofarmakologi

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Artikel skiss

  1. 1. Introduktion
  2. 2. Experimentella procedurer
    1. 2.1. Deltagarna
    2. 2.2. Studera design
    3. 2.3. Alcohol Craving Test Sessions
    4. 2.4. Kliniska åtgärder
    5. 2.5. Beteendeuppdrag av impulsivitet
    6. 2.6. Statistisk analys
  3. 3. Resultat
  4. 3.1. Deltagarna
  5. 3.2. OSU6162 dämpade inte subjektiva betyg av cue-inducerat begär
  6. 3.3. OSU6162 dämpade subjektiva betyg av priming-inducerat begär
  7. 3.4. OSU6162s förmåga att dämpa alkoholbehovet drivs av individer med hög baseline impulsivitet
  8. 3.5. OSU6162 hade ingen signifikant effekt på dricks, begär eller humör under behandlingen
  9. 3.6. Bieffekter
  10. 4. Diskussion
  11. Finansiering och upplysningar
  12. bidragsgivare
  13. Finansieringskälla
  14. Bilaga A. Kompletterande material
  15. referenser

Abstrakt

Alkoholberoende är förknippat med ett dysregulerat dopaminsystem som modulerar belöning, begär och kognition. Monoaminstabilisatorn (-) - OSU6162 (OSU6162) kan motverka både hyper- och hypodopaminerga tillstånd och vi demonstrerade nyligen att det dämpar alkoholförmedlade beteenden hos långvariga råttor. Den nuvarande fas II-undersökande mänskliga laboratorieundersökningen undersökte enligt vår kunskap för första gången effekterna av OSU6162 på cue- och priming-inducerad längtan hos alkoholberoende individer.

Femtio-sex alkoholberoende individer randomiserades till en 14-dagbehandlingsperiod av OSU6162 eller placebo efter att deras baslinjepulsivitetsnivåer hade bestämts med hjälp av Stop Signal Task. På dag 15 utsattes deltagarna för ett laboratoriealkoholbehovstest bestående av krävande sessioner som inducerades av: i) aktiva alkoholspecifika signaler, ii) neutrala stimuli och iii) primingintag av en alkoholhaltig dryck (0.20 g etanol / kg kroppsvikt) .

Subjektiva betyg av alkoholbehov bedömdes med hjälp av den förkortade versionen av Desire for Alcohol Questionnaire och Visual Analog Scales (VAS). OSU6162-behandling hade ingen signifikant effekt på cue-inducerat alkoholbehov, men avsevärt dämpat priminginducerat begär. Exploratory analysis avslöjade att denna effekt drivs av individer med hög baseline impulsivitet. Dessutom dämpade OSU6162 signifikant smak av den konsumerade alkoholen (VAS). Även om den nuvarande 14-dagbehandlingsperioden visade att OSU6162 var säkert och väl tolererat, var den här undersökande humana laboratorieundersökningen inte avsedd att utvärdera effektiviteten av OSU6162 för att påverka alkoholkonsumtionen. Således behövs en större placebokontrollerad effektklinisk prövning för att ytterligare undersöka potentialen hos OSU6162 som en ny medication för alkoholberoende.

Nyckelord:

Alkohol, Addiction, Craving, impulsivitet, Dopaminstabilisator, OSU6162

1. Introduktion

Mesolimbic dopaminsystemet är ett välstudierat neurobiologiskt system vid utveckling och underhåll av drog- och alkoholberoende. De akuta förstärkande effekterna av beroendeframkallande läkemedel, inklusive alkohol, förmedlas delvis av ökad dopaminfrigöring i nukleinsubstansen (Boileau et al., 2003, Di Chiara och Imperato, 1988, Imperato och Di Chiara, 1986), aktiverande dopamin D2 receptorer (Nowak et al., 2000). I alkoholberoende individer har hjärnbildningsstudier med positronutsläppstomografi (PET) visat en minskning av tillgängligheten av dopamin D2-receptorer som föreslås att återspegla en kompensatorisk nedreglering som induceras av kroniskt alkoholintag vilket också har förknippats med en efterföljande risk för återfall (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Dessutom var den dopamin dysfunktion som observerades i de mänskliga studierna korrelerad med svårighetsgraden av alkoholbehov samt en ökad aktivering i hjärnstriatala regioner vid exponering för alkoholrelaterade signaler, vilket återspeglar en attentional bias mot de specifika signalerna och risken för återfall (Heinz et al., 2004). Vidare visades det nyligen att alkoholberoende individer har minskat dopaminnivåer också i prefrontal cortex (Narendran et al., 2014), vilket tyder på att kortikala dopaminunderskott kan bidra till kognitiva funktionsnedsättningar (t.ex. minskad impulskontroll och uppmärksamhet) ses hos alkoholberoende individer (Goldstein och Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Faktum är att nya studier har undersökt konsekvenserna av neurala länkar relaterade till förändringen i dopaminsystemet och impulsiva beteenden, för att förstå deras förmodade relevans i alkoholberoende. Resultaten indikerar en samband mellan alkoholanvändning, ökad impulsivitet, ett förhöjt subjektivt respons på alkohol (Leeman et al., 2014) och ökade dopaminnivåer (Boileau et al., 2003), vilket tyder på att impulsiviteten (Dick et al., 2010) och det subjektiva svaret på alkohol (Crabbe et al., 2010) är riskfaktorer för alkoholberoende.

Dopaminsystemet har tidigare utvärderats som ett potentiellt behandlingsmål för alkoholberoende, men studier med traditionella dopaminantagonister och agonister har varit avskräckande (Swift, 2010). Användningen av dopaminantagonister (dvs. neuroleptika) begränsas ytterligare av svåra biverkningar inklusive anhedon och extrapyramidala reaktioner som uppstår till följd av överdriven dopaminerg inhibering. Men nyligen har modafinil (en dopamintransportmodulator) och aripiprazol (en kommersiell förening utvecklad konceptuellt från den partiella D2-agonisten (-) - 3PPP (Carlsson och Carlsson, 2006) har visat sig minska alkoholintag och begär hos alkoholberoende individer (Joos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Dessa resultat indikerar att dopaminmedel utan fullständig antagonism eller agonism håller löfte för effektiv behandling av alkoholberoende.

Monoaminstabilisatorn (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), är en vidareutveckling från (-) - 3PPP med förmågan att stimulera, undertrycka eller visa ingen effekt på dopaminaktiviteten beroende på den rådande dopaminerga tonen. Detta begrepp postulerades baserat på en PET-studie i rhesusapa, där OSU6162-infusioner inducerade en dopaminerg tonberoende effekt med en minskning av striatal L- [11C] DOPA-tillströmningshastighet hos apor med höga basvärden och en ökad striatal L- [ 11C] DOPA-tillströmningshastighet hos djur med låga basvärden (Tedroff et al., 1998). Verkningsmekanismen är emellertid inte fullständigt förstådd, och även om vitro studier indikerar att OSU6162, liksom aripiprazol, verkar som en partiell agonist vid D2-receptorer (Kara et al., 2010, Seeman och Guan, 2007) har beteendestudier misslyckats med att visa någon egen aktivitet hos föreningen (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). Istället har det föreslagits att OSU6162 producerar funktionellt motsatta effekter genom att verka som en antagonist vid både presynaptiska autoreceptorer och postsynaptiska D2 receptorer (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 verkar vara kliniskt säkert med biverkningar av mild svårighetsgrad hos friska frivilliga (Rodríguez et al., 2004) och patienter med t.ex. Huntingtons sjukdom och mental utmattning efter stroke och hjärntrauma (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Således kan en fördel med OSU6162 jämfört med traditionella D2-antagonister vara bristen på extrapyramidala reaktioner (Carlsson och Carlsson, 2006).

Vi identifierade nyligen OSU612 som ett potentiellt nytt läkemedel genom att visa att det dämpar frivillig alkoholkonsumtion, alkoholsökning, uttagning och cue / priming-inducerad återinställning av alkohol som söker på långvariga råttor (Steensland et al., 2012). OSU6162s potential att rikta sig mot dopamin-systemet i hjärnregioner som är relevant för alkoholberoende stöds dessutom av en nyligen human PET-studie som visar att OSU6162 företrädesvis binder till D2 / D3-receptorer i striatumet (Tolboom et al., 2014) Och vår senaste mikrodialysstudie visar att föreningen kan motverka ett hypodopaminerat tillstånd hos långvariga råttor (Feltmann et al., Addiction Biology, 2015). Baserat på dessa resultat utvärderades i föreliggande studie effekterna av OSU6162 på cue- och priming-inducerad längtan hos alkoholberoende individer i en Phase II placebokontrollerad human laboratoriestudie. Baserat på den växande forskningsdelen som indikerar en signifikant neurobiologisk överlappning mellan impulsivitet och alkoholberoende (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) och kunskapen om impulsivitet är en viktig förutsägelse för behandlingsresultatet (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) Vi undersökte också om baslinjepulsiviteten förutsagde cue-reativitet och behandlingssvar på OSU6162.

2. Experimentella procedurer

2.1. Deltagarna

Femtio-sex behandlingssökande alkoholberoende individer rekryterades genom offentliga annonser. Studieläkaren lämnade muntlig och skriftlig information om rutinerna innan de sökte deltagarnas skriftliga informerade samtycke. Personer som genomförde studien och uppföljningsbesöket kompenseras med 1500 Swedish Crowns (ungefär 180 USD). Studien godkändes av den regionala etiska granskningskommittén i Stockholm och Läkemedelsverket, registrerad i European Clinical Trials Database (EudraCT, 2011-003133-34), övervakad av Karolinska Trial Alliance och genomförd i enlighet med Good Clinical Practice och Helsingfors deklaration.

Efter en kort telefonsamtal var potentiella deltagare inbjudna till Stockholms Centrum för Dependenssjukdomar, Klinisk Universitetssjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset (KUH) för ett screeningsbesök som består av fysisk undersökning, psykiatrisk utvärdering, blodprover, andningsapparat, urintest och elektrokardiogram (EKG) , Mortara Instrument ELI150c). Kortfattat var inkluderade individer mellan 20 och 55 år gammal, som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för alkoholberoende, hade åtminstone 45 tunga dricksdagar (HDD, definierad som en dag med konsumtion av minst 5 eller 4-standarddrycker (definierad som 12 g alkohol per dryck) för män respektive kvinnor inom de senaste 90 kalenderdagarna från inklusion och hade inte konsumerat alkohol i minst fyra och högst 14 dagar före införlivandet, bekräftat av Time Line Follow Back (TLFB) intervju ((Sobell och Sobell, 1992) och breathalyzer. I korthet uppfylldes kriterierna för uteslutning av DSM-IV-kriterier för annan typ av substansanvändning (förutom nikotin), DSM-IV-kriterier för schizofreni, bipolär sjukdom, större depression eller närvaro av tidigare hjärtsjukdomar av kliniskt signifikant EKG-avvikelser. Det fullständiga inkluderings- och uteslutningskriteriet finns i kompletterande information (SI)).

2.2. Studera design

I denna dubbelblinda placebokontrollerade studie randomiserades deltagarna till OSU6162 eller matchade placebo tabletter (Galenica AB, Malmö, Sverige) under en 14-behandlingsperiod och fick instrueras att ta mediciner enligt följande schema: Dag 1-5: 10 mg x 2; Dag 6-10: 15 mg × 2; Dag 11-14: 30 mg × 2. Behandlingsperiodens längd baserades på rekommendation från Läkemedelsverket eftersom den nuvarande studien var den första som utvärderade OSU6162 i en alkoholberoende befolkning. Randomiseringsproceduren (se SI för detaljer) gjordes av Karolinska Trial Alliance, utan att forskarstuderande medverkat och läkemedlet gavs ut till KUH-apotekets forskningsklinik. Studien omfattade tre uppföljningsbesök under 14-behandlingsperioden och ett laboratoriebaserat alkoholbehovstest på dag 15 (testdag). Uppföljningsbesöken omfattade EKG-, blod- och urinprovsamling, medicinsk dispensering, breathalyzer-test och rapportering av dricks, humör och biverkningar. Deltagarna fick instrueras att avstå från att dricka under behandlingsperioden, även om dricks inte grundades för uteslutning. Intag av alkohol intaget dagen före och på testdagen (bekräftad via TLFB och breathalyzer) resulterade dock i uteslutning från krävande testsessionen för att förhindra bias i den subjektiva längtan.

På testdagen kom deltagarna på forskarkliniken på morgonen och tog den slutliga dosen studiemedicin i närvaro av en forskargrupp. Nikotin och koffein var tillåtna före ankomst, men inte under testdagen. Efter avslutad experimental sessioner fick deltagarna lunch och debriefing och stannade på forskningskliniken tills de var nykter. Alla deltagare erbjöds remiss för behandling inom Stockholmscentralen för beroendestörningar.

2.3. Alcohol Craving Test Sessions

Mänskliga laboratorietest sessioner är modifierade från (Hammarberg et al., 2009) och förfarandena beskrivs i detalj i SI. Kortfattat omfattade testet tre krävande sessioner som inducerades av: i) aktiva alkoholspecifika signaler, ii) neutrala stimuli och iii) primärintaget av en alkoholhaltig dryck (0.20 g etanol / kg kroppsvikt).

Cue-sessordningen (aktiv cue och neutral stimuli) var randomiserad och motbalanserad mellan deltagarna, inom varje behandlingsgrupp. Under varje session samlades subjektiva betyg av alkoholbehov före, omedelbart efter och vid 5 och 10 minuter efter cue-presentationen (medelvärdet av de två senare tidpunkterna definierades som "post-cue" -mätningar). Craving bedömdes med hjälp av den förkortade svenska versionen av Desire for Alcohol Questionnaire (Short DAQ) (Love et al., 1998) bestående av åtta föremål (Tabell S1) på en sju-punkts Likert-skala där 1 och 7 indikerade "Överensstämmer inte alls" och "Helt enig", såväl som en visad analog analogskala (VAS, från 0 till 100) som mäter " Hur mycket begär för alkohol upplever du just nu? ".

Posta cue sessioner, priming sessionen genomfördes under vilken varje deltagare först tog en sipp av deras föredragna alkoholhaltiga dryck innan du slutförde drycken. Dödsfallskraven samlades in: före, omedelbart efter, liksom 5, 10, 25 och 40 minuter efter avslutad alkoholhaltig dryck (medelvärdet av de fyra senare tidpunkterna definierades som "efterdryck" -mätningar) och bedömdes med korta -DAQ och VAS som beskrivits ovan. För att fånga subjektiva effekter omedelbart efter den första sippen av alkohol samlades VAS-föremål av "begär", "ångest" och "upphetsning". Dessutom inkluderades ett VAS-objekt av "liking" som ett ändringsförslag till protokollet efter de första 15-deltagarna.

2.4. Kliniska åtgärder

Psykiatrisk utvärdering gjordes vid screening med användning av den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000). Stämning och begär under behandlingen bedömdes med hjälp av Montgomery-Åsberg Depression Self Assessment Scale (MADRS-S) (Svanborg och Asberg, 2001) och Penn Alcohol Craving Scale (PACS) (Flannery et al., 1999). Alkoholförbrukningen kvantifierades som förändring mellan inklusion och testdag i procent av HDD (TLFB självrapport) och fosfatidyletanol (S-PEth) serumnivåer (analyseras av klinisk kemi-laboratorium, KUH). Närvaro av olagliga droger, t.ex. amfetamin, kokain, cannabis (THC) eller opiater utvärderades på veckovis uppföljningsbesök med urinpinnar. Verifiering av positiva prover utfördes vid ovannämnda laboratorium. OSU6162-överensstämmelse mättes med plasmakoncentrationer (analysmetodik i SI) på andra uppföljningsbesök och testdag, och piller räknas vid varje besök. EKG registrerades och utvärderades av en kardiolog som en säkerhetsåtgärd vid det andra uppföljningsbesöket och testdagen.

2.5. Beteendeuppdrag av impulsivitet

Under inkluderingsbesöket (före intag av studiemedicin) utförde deltagarna Stop Signal Task (SST, se SI för metodiska detaljer), ett datoriserat neuropsykologiskt test som i stor utsträckning används som ett mått på impulsivitet (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). Utfallet av intresse var stoppsignalreaktionstiden (SSRT) -måttet av deltagarnas förmåga att hämma ett prepotent svar. Varje deltagare definierades som hög eller lågimpulsiv, baserat på medianuppdelningen av SSRT-poängen i enlighet med tidigare studier i alkoholberoende individer (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Statistisk analys

De primära resultaten var (i) totalt korta DAQ och (ii) VAS-poäng, för begär under laboratorieprov sessioner. Data analyserades med användning av blandade ANOVAs med behandling (OSU6162 eller placebo) som mellanfaktorfaktor. Inom ämnesfaktorer var tillstånd (aktiv, neutral) och tid (före, omedelbart efter och efterkod) för de cue-inducerade sessionerna och tid (före, omedelbart efter och efterdriven) för den priminginducerade sessionen. Betydande huvudverkan av Behandling eller tillstånd och interaktioner analyserades ytterligare med hjälp av Studentens oparmade eller parade t-tester, där så är lämpligt. Data från VAS-föremålen efter den första alkoholsippen (priming-sessionen) analyserades av separata Elevers opjusterade t-tester och jämförde poäng mellan behandlingsgrupper.

I förhand bestämda sonderande analyser utfördes separata ANOVAs för att utvärdera det potentiella inflytandet av baslinjepulsiviteten (dvs hög eller lågimpulsiv baserat på medianuppdelning av SSRT (Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), på resultatet från respektive cue- och priming-inducerad craving test sessioner. Skillnad i alkoholkonsumtion (HDD och Peth), längtan (PACS) och humör (MADRS-S) mellan inklusion och testdag jämfördes mellan behandlingsgrupper med hjälp av Students uparmade t-test.

Denna mänskliga laboratoriestudie är enligt vår kunskap den första undersökande studien som utvärderar effekterna av OSU6162 hos alkoholberoende patienter, med användning av två olika men högt beroende mätningar av subjektivt begär. Risken för typ 1-fel ansågs således vara mindre besvärlig än typ 2-fel, och alfanumeriken sattes till 0.05, två-tailed, okorrigerade. Data utvärderades för normalitet genom okulär inspektion tillsammans med Shapiro Wilks normalitetstest och analyserades med användning av IBM SPSS-statistik (version 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Om jämlikhet av avvikelser kränktes (bedömt av Levenes test) rapporterades resultaten av Welch t-testet. Greenhouse-Geisser-korrigeringar tillämpades om sfäriska antagandet överträddes (utvärderat med Mauchlys-testet). Saknade värden ersattes inte. Om inte annat anges anges medelvärden ± standardavvikelser.

3. Resultat

3.1. Deltagarna

Studierekrytering började i september 2012, och det sista deltagarbesöket var i december 2013. De två behandlingsgrupperna var homogena vid inkludering med avseende på sociodemografisk bakgrund, alkoholkonsumtionsmönster, begär och humör (Tabell 1). Av den randomiserade 56-gruppen föll en deltagare i placebogruppen efter ett allvarligt återfall på dag 1. Således avslutade 55-deltagarna 14day-behandlingsperioden och tillhandahöll uppgifter om alkoholanvändning, begär, humör och biverkningar. Sju deltagare var uteslutna från alkoholbehovsprov sessioner på grund av: alkoholkonsumtion dagen innan (n= 3), som inte överensstämmer med studieprocedurer under testdag (n= 1) eller presentera urinprov positiv för opiater (n= 2) eller THC (n= 1). Under priming-sessionen följde tre deltagare inte efter studieprocedurer efter att ha tagit den första nypen av alkohol och gav således endast data för utgångsläget och första nypunkten. I OSU6162-gruppen hade analyserade blodprover detekterbara OSU6162-plasmanivåer på dag 7 (38.9 ± 24.7 ng / mL) och testdagen (105.0 ± 73.8 ng / ml). Ingen OSU6162 upptäcktes vid vilken tidpunkt som helst i några blodprov från placebogruppen.

Tabell 1Participant egenskaper vid inkludering. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan OSU6162- eller placebobehandlade grupper för något av resultaten. Kontinuerliga variabler presenteras som medelvärde (standardavvikelse). Förkortningar: MADRS-S-Montgomery-Åsberg Depression Självbedömningsskala; PACS-Penn Alcohol Craving Scale.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Signifikans

Män / Kvinnor

14 / 14 16 / 12 p = 0.60

Ålder

47.3 (6.5) 45.3 (7.7) p = 0.30

Utbildningsår

13.3 (2.5) 14.1 (2.8) p = 0.26

Gift / Partner

54% 54% P = 1.0

Heltidsanställning

78.6% 71.4% P = 0.54

Deltidsanställning

7.1% 17.9% P = 0.23

Arbetslös

14.3% 7.1% P = 0.39

Sjukfrånvaro / pension

0% 3.6% P = 0.31

Daglig nikotinanvändning (%)

68% 64% P = 1.0

DSM-IV kriterier för alkoholberoende

5.2 (1.1) 5.1 (1.4) P = 0.62

Tungt drickande sista 90-dagar (%)

73% 68% P = 0.29

Drycker per dag förra 90 dagar

5.8 (2.2) 5.7 (2.4) P = 0.88

MADRS-S poäng

9.2 (6.8) 7.9 (6.7) P = 0.46

PACS craving poäng

11.1 (6.5) 10.4 (6.0) P = 0.70

3.2. OSU6162 dämpade inte subjektiva betyg av cue-inducerat begär

I de cue-inducerade craving-sessionerna (Short-DAQ; Fig 1), det fanns en signifikant huvudverkan av tillståndet (F (1,45) = 76.5;p<0.001) och tid (F (2,90) = 21.1;p<0.001) men ingen signifikant huvudeffekt av behandling (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Dessutom var det en betydande tidlåg asteriskTillståndsinteraktion (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001) men ingen signifikant behandlinglåg asteriskSkick (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) eller Tidlåg asteriskSkicklåg asteriskBehandlingsinteraktion (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). På grund av avsaknaden av signifikanta behandlingseffekter genomfördes därför posthoc-analyser för att utvärdera skillnaderna mellan de aktiva och neutrala sessionerna oavsett behandling. Det var en signifikant högre nivå av subjektivt begär efter presentation av den aktiva köen (24.0 ± 8.6) jämfört med neutrala stimuli (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) liksom jämfört med tidigare (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) och efter presentation av den aktiva köen (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Inom det neutrala tillståndet fanns det ingen signifikant skillnad i nivån av subjektivt begär mellan någon av de uppmätta tidpunkterna (Före: 17.8 ± 8.8; Omedelbart efter: 17.3 ± 8.9 och Inlägg: 17.1 ± 8.8). VAS-begärdata gav signifikanta effekter på cue-craving (Fig. S1) som liknar de korta DAQ-resultaten (se SI för fullständig analys).

Fig. 1 Öppnar stor bild

Fig 1

Monoaminstabilisatorn OSU6162 dämpade inte subjektiva betyg av cue-inducerat begär i alkoholberoende patienter. Medelkrav totala poäng på den förkortade versionen av Desire for Alcohol Questionnaire (Short DAQ) under (A) neutral och (B) aktiv cue-inducerad craving-session. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i begär mellan OSU6162- och placebobehandlade grupper under respektive neutrala eller aktiva sessioner. Data samlades in vid följande tidpunkter: före, omedelbart efter och vid 5 och 10 minuter efter cue-presentation (medelvärdet av de två senare tidpunkterna definierades som "post-cue" -mätningar). Värden presenteras som medelvärde ± sem

Visa Stor Bild | Visa Hi-Res-bild | Ladda ner PowerPoint Slide

3.3. OSU6162 dämpade subjektiva betyg av priming-inducerat begär

Under den priminginducerade krävningssessionen var den genomsnittliga tiden för att avsluta alkoholhalten 8.6 minuter (från tre till 18 minuter mellan patienter) utan signifikant skillnad mellan behandlingsgrupper (T (42) = - 0.09;p= 0.927). Vid analys av korta DAQ-data fanns en signifikant huvudverkan av Time (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) och behandling (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) men ingen signifikant tidlåg asteriskBehandlingsinteraktion (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post-hoc-analys visade att de OSU6162-behandlade individerna hade signifikant lägre nivåer av subjektiv begär jämfört med placebo omedelbart efter avslutad alkoholhaltig dryck (i genomsnitt tog det 9 minuter för att slutföra drycken). Emellertid konstaterades ingen signifikant skillnad mellan de olika behandlingsgrupperna före eller efter avslutad dryck (medelvärdet av tidspunkter 5, 10, 25 och 40 minuter; Fig 2EN). För VAS-data (Fig 2B) det var en signifikant huvudverkan av Time (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) och en trend mot signifikans för behandling (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) men ingen signifikant tidlåg asteriskBehandlingsinteraktion (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Fig. 2 Öppnar stor bild

Fig 2

Monoaminstabilisatorn OSU6162 dämpade subjektiva betyg av priminginducerat begär i alkoholberoende patienter. Genomsnittlig total poäng på (A) den förkortade versionen av frågeställningen Desire for Alcohol (Short-DAQ) och (B) VAS-begär under den grundningsinducerade craving-sessionen samt (C) VAS-artiklar av "craving", " gilla "," ångest "och" upphetsning "efter den första sluten av alkohol. Den OSU6162-behandlade gruppen bedömde signifikant lägre begär (Short-DAQ) omedelbart efter avslutad alkoholhaltig dryck jämfört med den placebo-behandlade gruppen (A) och det fanns en trend mot minskad sug i OSU6162- jämfört med den placebo-behandlade gruppen med VAS vid samma tidpunkt (B). OSU6162-gruppen bedömde ytterligare signifikant lägre subjektiv smak och en trend mot lägre efterfrågan, efter den första alkoholsickern (C). Data samlades in vid följande tidpunkter: före dryck, efter den första sluten, omedelbart efter avslutad alkoholhaltig dryck, samt 5, 10, 25 och 40 minuter efter konsumtion av den alkoholhaltiga drycken (medelvärdet för de fyra senare tid -punkterna definierades som "post drink" -mätningar). Värden presenteras som medelvärde ± sem; *p<0.05 jämfört med motsvarande placebo.

Visa Stor Bild | Visa Hi-Res-bild | Ladda ner PowerPoint Slide

Efter den första smutsen från den alkoholhaltiga drycken (Fig 2C), behandlade OSU6162-individer signifikant lägre subjektiv smak av alkoholen (t (31) = - 2.27;p= 0.031) och en trend mot lägre begär (t (46) = - 1.88;p= 0.066) jämfört med placebo, medan det inte fanns någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupper avseende upphetsning (t (46) = - 1.29;p= 0.205) eller ångest (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. OSU6162s förmåga att dämpa alkoholbehovet drivs av individer med hög baseline impulsivitet

Hos individer med hög baslinjepulsivitet avslöjade analysen av korta DAQ-data från de cue-inducerade begärsessionerna en signifikant huvudverkan av behandling (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), men ingen signifikant behandlinglåg asteriskTillståndsinteraktion (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) eller Tidlåg asteriskSkicklåg asteriskBehandlingsinteraktion (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post-hoc-analysen visade att de högimpulserande OSU6162-behandlade individerna bedömde signifikant lägre subjektivt begär strax efter och post (medelvärdet av 5 och 10 minuter-tidpunkterna) presentationen av den neutrala kön jämfört med placebobehandlade individer (Fig 3A, vänster panel). I den aktiva cue-sessionen var det en signifikant minskning av subjektiv begär i OSU6162-, jämfört med placebobehandlade individer endast efter presentation av den aktiva köen (Fig 3A, höger panel). Hos individer med låg baslinjepulsivitet, men det fanns ingen signifikant huvudverkan av behandling (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), och ingen signifikant behandlinglåg asteriskSkick (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) eller Tidlåg asteriskSkicklåg asteriskBehandling (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interaktioner (Fig 3B). VAS-data gav signifikanta effekter på cue-inducerat begär hos höga och låga impulsiva individer som liknar de korta DAQ-resultaten (se detaljer i SI; Fig. S2).

Fig. 3 Öppnar stor bild

Fig 3

Monoaminstabilisatorn OSU6162 dämpade cue-inducerad längtan hos alkoholberoende individer med hög baseline impulsivitet. Medelbehövande totala poäng på den förkortade versionen av Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) hos (A) höga och (B) lågimpulserande alkoholberoende individer under cue-inducerade craving-sessioner. (A) OSU6162 reducerade avsevärt begäret hos de högimpulserande alkoholberoende individerna jämfört med placebo omedelbart efter och efter presentation av den neutrala kön, samt efter presentation av den alkoholhaltiga presentationen. (B) Ingen skillnad i längtan hittades mellan OSU6162 och placebogruppen i de lågimpulserande alkoholberoende individerna. Data samlades in vid följande tidpunkter: före, omedelbart efter och vid 5 och 10 minuter efter cue-presentation (medelvärdet av de två senare tidpunkterna definierades som "post-cue" -mätningar). Värden presenteras som medelvärde ± sem; *p<0.05 jämfört med motsvarande placebo.

Visa Stor Bild | Visa Hi-Res-bild | Ladda ner PowerPoint Slide

I den priminginducerade begärsessionen analyserades korta DAQ-data från individer med hög baslinjepulsivitet visade en signifikant huvudverkan av behandling (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) och Time (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) men ingen signifikant tidlåg asteriskBehandlingsinteraktion (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post-hoc-analys avslöjade att OSU6162-gruppen hade signifikant lägre subjektivitetskrav än placebogruppen vid alla uppmätta tidpunkter (Fig 4A, vänster panel). Däremot hos individer med låg baslinjepulsivitet (Fig 4B, vänster panel) var det en viktig effekt av Time (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) men ingen signifikant huvudverkan av behandling (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) eller Tidlåg asteriskBehandlingsinteraktion (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). VAS-data gav signifikanta effekter på priminginducerat begär hos höga och låga impulsiva individer som liknar de korta DAQ-resultaten (Fig 4A och B, mellanpaneler; Se SI för fullständig statistisk analys).

Fig. 4 Öppnar stor bild

Fig 4

Monoaminstabilisatorn OSU6162 förmåga att dämpa priminginducerat begär hos alkoholberoende individer drivs av individerna med hög baseline impulsivitet. Genomsnittlig craving total poäng på den förkortade versionen av Desire for Alcohol Questionnaire (short-DAQ) och VAS craving-artikel i (A) hög och (B) lågimpulsiv alkoholberoende individer under den priming-inducerade craving sessionen. (A) OSU6162 reducerade avsevärt begäret hos de högimpulserande alkoholberoende individerna jämfört med placebo under den priminginducerade krävningssessionen, inklusive begär efter den första sopen av alkohol (höger panel). (B) Ingen signifikant skillnad i begär begärdes vid någon tidpunkt mellan OSU6162- och placebobehandlade gruppen i de lågimpulserande alkoholberoende individerna. Data samlades in vid följande tidpunkter: före dryck, efter den första nypen, omedelbart efter avslutad alkoholhaltig dryck, liksom 5, 10, 25 och 40 minuter efter konsumtion av alkoholhalten (medelvärdet av de fyra sista tiden -punkterna definierades som "post drink" -mätningar). Värden presenteras som medelvärde ± sem; *p<0.05 och **p<0.01 jämfört med motsvarande placebo.

Visa Stor Bild | Visa Hi-Res-bild | Ladda ner PowerPoint Slide

Efter det första slutet av alkohol bedömde de OSU6162-behandlade individerna med hög, men inte låg baslinjeimpulsivitet betydligt lägre på VAS-begäret jämfört med placebo (Hög: t (22) = 2.9, Fig 4A, höger panel; Låg: t (22) = - 0.45, Fig 4B, höger panel). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna i något av de andra VAS-föremålen som bedömdes efter den första sippen av alkohol hos varken de höga eller de lågimpulsiva individerna (Fig 4A och B, högra paneler).

3.5. OSU6162 hade ingen signifikant effekt på dricks, begär eller humör under behandlingen

Under 14-dagbehandlingsperioden reducerade OSU6162-gruppen signifikant deras dricks från 73 till 19-procent HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) parallellt med en signifikant reduktion av serum-PEth-nivåer från 0.83 till 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Placebogruppen signifikant minskade deras dricks från 68 till 10-procent HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) och från 0.69 till 0.54 i serum-PEth-nivåer (t (26) = 2.5;p= 0.020). Det fanns emellertid ingen statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingsgrupper beträffande förändring i procent HDD (OSU6162: −54.6 ± 0.29; Placebo: −57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), serum PEth-nivåer (OSU6162: -0.23 ± 0.45; Placebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), PACS-poäng (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) eller MADRS-S-poäng (OSU6162: -3.6; Placebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) under behandlingsperioden. Slutligen fanns inga signifikanta behandlingseffekter på drickande, krävande eller humörutfall under behandlingsperioden när deltagarna var uppdelade i hög- och lågimpulsiva individer (Se SI för statistiska detaljer).

3.6. Bieffekter

OSU6162-behandlingen tolererades i allmänhet utan några rapporter om allvarliga biverkningar och ingen signifikant skillnad i frekvensen av biverkningsrapporter (t ex huvudvärk, gastrointestinala symtom, trötthet och svimmelhet) jämfört med placebogruppen (Tabell S2). Jämförelse av EKG vid screening jämfört med testdagen visade att OSU6162-gruppen hade signifikant större minskning av hjärtfrekvensen jämfört med placebogruppen (OSU6162: -7.6; Placebo: -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Ingen signifikant skillnad i QTc-förändringar hittades mellan behandlingsgrupperna (OSU6162: -1.8 ms; Placebo: -3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Diskussion

Den nuvarande mänskliga laboratorieundersökningen är enligt vår kunskap den första utvärderingen av monoaminstabilisatorn OSU6162s effekt på kliniskt relevanta alkoholanvändningsresultat, såsom begär, hos alkoholberoende individer. De viktigaste resultaten var att OSU6162, jämfört med placebo, väsentligt dämpade subjektiv "smak" av den konsumerade alkoholen och priminginducerad längtan, en effekt som drivs av individer med hög nivå av baslinjepulsivitet. Tillsammans med våra tidigare resultat visar att OSU6162 dämpar alkoholförmedlade beteenden hos långvariga råttor (t.ex.Steensland et al., 2012) visar de aktuella resultaten att farmakologisk stabilisering av dopaminsystemet kan visa sig användbart vid modulering av några av de belöningsdrivna beteenden i alkoholberoende och att OSU6162 kan ha potential som en ny medicinering för alkoholberoende.

OSU6162 hade ingen signifikant effekt på cue-inducerad alkoholbehov, men avsevärt försvagade priming-inducerad längtan hos beroende personer. Bristen på behandlingseffekt på cue-inducerad craving kan möjligen förklaras av de metodologiska utmaningarna som subjektivt cue-craving-svar för alkohol är mindre robust än för andra missbruksmissbruk (Lingford-Hughes et al., 2006). En signifikant minskning av subjektivt priminginducerat begär som bedömdes av Short DAQ, observerades faktiskt efter OSU6162-behandling jämfört med placebo, omedelbart efter att deltagarna hade slutat alkoholhalten. Det bör dock noteras att när begäret bedömdes med hjälp av ett VAS var det ingen signifikant effekt (även om en trend). Fynden att OSU6162 slog ut priminginducerad längtan och likadan alkohol visar att dopaminstabiliserande egenskaper hos detta medel är uppenbara när alkohol konsumeras.

Mekanismen bakom OSU6162 förmåga att dämpa alkoholförmedlade beteenden hos gnagare (Steensland et al., 2012) och alkoholberoende individer som presenteras i den aktuella studien är för närvarande inte fullständigt förstådda. Det är möjligt att OSU6162 orsakade en generell känslomatchning på ett icke-specifikt sätt. Det är emellertid osannolikt eftersom OSU6162 inte hade någon signifikant effekt på ångest eller upphetsning. Vår tidigare mikrodialysstudie visade att OSU6162 blunts av alkoholinducerad dopaminutgång i kärnan accumbens av alkohol-naiva råttor (Steensland et al., 2012), vilket indikerar att OSU6162 kan ha potential att dämpa alkoholens givande egenskaper. Detta förslag stöds av våra nuvarande funn som OSU6162 dämpade "smak" av den konsumerade alcohol. Men vår senaste mikrodialysstudie på långvariga råttor (Feltmann et al., I press) indikerar att OSU6162 snarare kan ha förmåga att motverka det hypodopaminerala tillståndet i striatumet associerat med alkoholberoende (Narendran et al., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). De olika effekterna av OSU6162-behandling på dopaminproduktionen som svar på en alkoholutmaning hos alkohol-naiva (Steensland et al., 2012) jämfört med långvariga råttor med ett etablerat hypodopaminerat tillstånd (Feltmann et al., I press), belyser OSU6162s förmåga att stimulera eller dämpa dopamin beroende på rådande ton. OSU6162 förmåga att stabilisera dopaminaktiviteten stöds vidare av en PET-studie i Rhesus apor (Tedroff et al., 1998). Även om OSU6162s stabiliserande förmåga återstår att visas hos människor är det frestande att spekulera att en OSU6162-inducerad normalisering av en dopaminbrist möjligen skulle kunna förklara de nuvarande resultaten som visar att OSU6162-trubbigt priminginducerat alkoholbehov hos beroende personer, eftersom dopaminbrist har har föreslagits för att driva begär och bidra till återfall (Koob, 2013).

I den aktuella studien fann vi att OSU6162s förmåga att släcka priminginducerade alkoholbehov hittades endast hos individer med hög basnivå impulsivitet. En neurobiologisk överlappning mellan impulsivitet och alkoholberoende har föreslagits (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) och kortikala dopaminunderskott som är potentiellt relaterade till långvarig alkoholanvändning, bidrar till nedsatt impulskontroll hos alkoholberoende individer (Goldstein och Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Vidare förutsäger upptäckten att både impulsivitetsegenskaper och nedsatt responsinhibering förutsäger högre cue-inducerad alkoholbehov (Papachristou et al., 2013) stöds av den nuvarande studien som visar de placebobehandlade högimpulsiva deltagarna, hade en konsekvent högre betyg av deras baslinjens subjektiva begär (dvs. innan de utsattes för cue- eller priming-exponeringar) än den låga impulsiva. På grund av rollen som dopamin för att reglera impulsivt beteende och OSU6162s unika farmakologiska profil för att reglera dopaminaktiviteten baserat på den rådande dopaminerga tonen (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998) är det möjligt att OSU6162s mer fördelaktiga effekter på begär hos de högimpulserande alkoholberoende individerna förklaras av funktionen av ett potentiellt hypodopaminerat tillstånd i denna specifika grupp på individer. Denna hypotes stöds vidare av resultaten att de OSU6162-behandlade högimpulsiva deltagarna hade ett signifikant lägre betyg av subjektivt begär än den placebobehandlade även vid baslinjen, dvs före början av priming-sessionen. De nuvarande resultaten föreslår vidare att alkoholberoende individer med låga dopaminnivåer sannolikt kommer att uppleva större försämringar i impulskontrollen och sålunda är mer benägna att dra nytta av ett dopaminergt medel såsom OSU6162. Även om OSU6162 förmåga att påverka impulsiviteten per se behöver undersökas, tidigare studier visar att modafinil förbättrar neuropsykologiska uppgiftens prestanda, inklusive stoppsignalreaktionstiduppgift hos hälsofrivilliga personer (Turner et al., 2003) såväl som responsinhibering (Schmaal et al., 2013) och förlänger tiden att återfalla (Joos et al., 2013) hos alkoholberoende individer med hög, men inte låg, baseline impulsivitet (SSRT). Sammanfattningsvis belyser dessa resultat de potentiella fördelarna med att rikta in dopamin-systemet i förhållande till impulsivt beteende, samt indikerar att impulsivitet representerar en kliniskt viktig fenotyp i alkoholberoende och måste beaktas vid utvärdering av dopaminerga medel i denna patientpopulation.

Trots att den nuvarande undersökande mänskliga laboratorieundersökningen med en 14-dagbehandlingsperiod inte var avsedd att upptäcka OSU6162s effekt på alkoholkonsumtionen, inducerade både OSU6162 och placebobehandling mer än 50% -minskning under kraftiga drickdagar. Bristen på signifikanta skillnader mellan OSU6162 och placebogrupperna beror troligen på det faktum att deltagande i en forskningsstudie per se har fördelaktiga effekter på alkoholanvändningen (Weiss et al., 2008) och att en behandlingsperiod på minst tre till sex månader krävs för att på ett tillförlitligt sätt fastställa effekten och verifiera frånvaron av läkemedels tolerans av potentiella läkemedel (Europeiska läkemedelsmyndigheten, 2010). De senaste resultaten från patienter med mental trötthet indikerar behandlingseffekten av OSU6162 titreras långsamt under de första veckorna av behandlingen och uppnår inte en maximal effekt förrän efter flera veckors behandling (ej publicerade fynd från medförfattaren Dr Carlsson). I linje med tidigare studier i andra patientpopulationer (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) OSU6162-behandling tolererades i allmänhet väl och ingen av deltagarna släpptes ur studien på grund av oacceptabla biverkningar. Således ger de nuvarande fördelaktiga resultaten av säkerhet och effekter på alkoholbehov stöd för en större placebokontrollerad effektklinisk prövning för att utvärdera OSU6162s effekt på dricksutfall.

Sammanfattningsvis visar denna tidiga fas II-laboratorieundersökningen hos alkoholberoende individer att monoaminstabilisatorn OSU6162 var säker och väl tolererad och dämpar priminginducerat alkoholbehov såväl som smak i en kontrollerad laboratoriemiljö. OSU6162s effekter drevs av individer med hög basnivå impulsivitet, vilket betonade vikten av fenotyping baseline impulsivitet vid utvärdering av dopaminerga medel i alkoholberoende individer. En större placebokontrollerad effektklinisk prövning behövs för att ytterligare undersöka potentialen hos OSU6162 som en ny medication för alkoholberoende.

Finansiering och upplysningar

Dr Carlsson är ägare till A. Carlsson Research AB och medfinnare av ett användarpatent för (-) - OSU6162. Dr Carlsson förklarar inga andra biomedicinska ekonomiska intressen eller intressekonflikter. Författare Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck och Jayaram-Lindström förklara inga biomedicinska ekonomiska intressen eller intressekonflikter.

bidragsgivare

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Institutionen för klinisk neurovetenskap, Psykiatrisk avdelning, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige

2 Institutionen för medicin, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Sverige

3 Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, Göteborg, Sverige

* motsvarande författare:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D.

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Motsvarande författare:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Institutionen för klinisk neurovetenskap

Division av psykiatri

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Sverige

E-post: [e-postskyddad]

Fax: + 46-8-12349602

Finansieringskälla

Studien stöddes ekonomiskt av Karolinska Institutets forskningsfonder, Forskningsrådet för Alkoholhandelsmonopolet (FO2012-0053), Torsten Söderbergstiftelsen (M203 / 12) och Svenska Hjärnstiftelsen (FO2011-0106, FO2012-0083 och FO2013 -0042).

Erkännanden

Studien stöddes ekonomiskt av Karolinska Institutets forskningsfonder, Forskningsrådet för Alkoholhandelsmonopolet (FO2012-0053), Torsten Söderbergstiftelsen (M203 / 12) och Svenska Hjärnstiftelsen (FO2011-0106, FO2012-0083 och FO2013 -0042) allt till PS. Vi tackar doktor Anders Hammarberg för hans betydelsefulla bidrag till den mänskliga laboratoriedesignen, forskarklinikerna Margareta Gard-Hedander och Else-Britt Hillner, psykologen Angela Stünkel och grundstudenten Maria Östman för utmärkt hjälp vid datainsamling och hantering av studiemedicin.

Bilaga A. Kompletterande material

Extramaterial

referenser

  1. American Psychiatric Association, 2000. Diagnostisk och statistisk manual för mentala störningar (4th ed., Text rev.). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ och Robbins, TW Metylfenidat förbättrar responsinhibering hos vuxna med uppmärksamhetsbrist / hyperaktivitetsstörning. Biol. Psykiatri. 2003; 54: 1465-1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE och Dagher, A. Alkohol främjar dopaminfrisättning i humankärnans accumbens . Synapse. 2003; 49: 226-231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Visa i artikel
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Visa i artikel
  9. | PubMed
  10. Visa i artikel
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Visa i artikel
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Visa i artikel
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Visa i artikel
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Visa i artikel
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. och Carlsson, ML En dopaminerg underskottshypotes av schizofreni: vägen till upptäckten. Dialoger Clin Neurosci. 2006; 8: 137-142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. och Nilsson, M. Schizophrenia: från dopamin till glutamat och tillbaka. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267-277
  31. Visa i artikel
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Visa i artikel
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Visa i artikel
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Visa i artikel
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Visa i artikel
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Visa i artikel
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Visa i artikel
  55. | PubMed
  56. Visa i artikel
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Visa i artikel
  61. | Abstrakt
  62. | Hela texten
  63. | Fulltext PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Visa i artikel
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Visa i artikel
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Visa i artikel
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Visa i artikel
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Visa i artikel
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Visa i artikel
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Visa i artikel
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Visa i artikel
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Visa i artikel
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Visa i artikel
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Visa i artikel
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Visa i artikel
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Visa i artikel
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Visa i artikel
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Visa i artikel
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Visa i artikel
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Visa i artikel
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Visa i artikel
  133. | Abstrakt
  134. | Hela texten
  135. | Fulltext PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Visa i artikel
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Visa i artikel
  143. | CrossRef
  144. Visa i artikel
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Visa i artikel
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Visa i artikel
  152. | Abstrakt
  153. | Hela texten
  154. | Fulltext PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Visa i artikel
  158. | Abstrakt
  159. | Hela texten
  160. | Fulltext PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Visa i artikel
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Visa i artikel
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Visa i artikel
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Visa i artikel
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Visa i artikel
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Visa i artikel
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Visa i artikel
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Visa i artikel
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Visa i artikel
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Visa i artikel
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL och Ehlers, CL Människa och laboratorie gnagare låg respons på alkohol: är bättre möjliggörbarhet möjlig? Addict Biol. 2010; 15: 125-144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF och Sahakian, BJ Methylphenidate förbättrar responsinhibering men inte reflektionsimpulsivitet hos barn med uppmärksamhetsbristande hyperaktivitetsstörning (ADHD). Psykofarmakologi (Berl.). 2009; 202: 531-539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. och Imperato, A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbiska systemet av fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274-5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS och Sher, K. Förstå konstruktionen av impulsivitet och dess relation till alkoholanvändningsstörningar. Addict Biol. 2010; 15: 217-226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Europeiska läkemedelsmyndigheten, 2010. Riktlinje om utveckling av läkemedel för behandling av alkoholberoende.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Monoaminstabilisatorn (-) - OSU6162 motverkar nedreglerade dopaminutgångar i kärnan accumbens av långsiktigt drickande Wistar råttor. Addiction Biology, In Press.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR och Pettinati, HM Psychometric Properties av Penn Alcohol Craving Scale. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289-1295
  206. Goldstein, RZ och Volkow, ND Dysfunktion av prefrontal cortex i missbruk: neuroimaging fynd och kliniska konsekvenser. Naturrecensioner Neurovetenskap. 2011; 12: 652-669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., och Reid, MS. Effekterna av acamprosat på alkoholcue-reaktivitet och alkoholpriming hos beroende patienter: En randomiserad kontrollerad studie. Psykofarmakologi (Berl.). 2009; 205: 53-62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA och Wrase, J. Identifiera den neurala kretsen av alkoholbehov och återfallssår. Addict Biol. 2009; 14: 108-118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. och Bartenstein, P. Korrelation av alkoholbehov med striatal dopaminsynteskapacitet och tillgänglighet av D2 / 3-receptor: en kombinerad [18F] DOPA och [18F] DMFP PET-studie i avgiftade alkoholpatienter. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1515-1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. och Bartenstein, P. Korrelation mellan dopamin D (2) receptorer i ventralstriatum och central bearbetning av alkoholcues och begär. Am J Psykiatri. 2004; 161: 1783-1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. och Di Chiara, G. Föreläsningsstimulering av dopaminfrisättning i nukleinsubstanserna av fritt rörliga råttor genom etanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219-228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. och Rönnbäck, L. Placebo-kontrollerad crossover-studie av monoaminerg stabilisatorn OSU6162 i mental utmattning efter stroke eller traumatisk hjärnskada. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266-274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., Van den Brink, W., Sabbe, BGC och Dom, G. Effekt av modafinil på impulsivitet och återfall hos alkoholberoende patienter: placebokontrollerad studie. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948-955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM och Strange, PG Analysis of the actions of novel dopamine receptor-directed compounds (S) -OSU6162 and ACR16 at D2 dopamine receptor. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343-1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. och Haghighi, S. Tolerans och effektivitet hos den monoaminerga stabilisatorn (-) - OSU6162 (PNU-96391A) i Huntingtons sjukdom: en dubbelblind cross-over studie. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298-306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Teoretiska ramar och mekaniska aspekter av alkoholberoende: alkoholberoende som belöningsunderskott. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3-30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA och Carlsson, A. Stimulerande och inhiberande effekter av dopamin-stabilisatorn (-) - OSU6162 på dopamin D2-receptorfunktionen in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143-1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS och Petrakis, IL. Relationer mellan impulsivitet och subjektivt svar i ett IV etanolparadigm. Psykofarmakologi (Berl.). 2014; 231: 2867-2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC och de Wit, H. Beteende och biologiska indikatorer för impulsivitet vid utveckling av alkoholanvändning, problem och störningar. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334-1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM och Nutt, DJ Imaging alcohol cue exponering i alkoholberoende genom att använda en PET 15O-H2O paradigm: Resultat från en pilotstudie. Addict Biol. 2006; 11: 107-115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Kärlek, A., James, D., och Willner, P. En jämförelse av två frågeställningar om alkoholbehov. Missbruk. 1998; 93: 1091-1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. och Janiri, L. Aripiprazol vid behandling av patienter med alkoholberoende: en dubbelblind jämförelseprov jämfört med naltrexon. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123-129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. och Janiri, L. Effekt och säkerhet för aripiprazol i alkoholberoende. Am J Drug Alcohol Abuse. 2007; 33: 393-401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. och Anton, RF. Effekten av aripiprazol på cueinducerade hjärnaktiverings- och dricksparametrar hos alkoholister. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365-372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB och Frankle, WG Minskad prefrontal kortikal dopaminöverföring i alkoholism. Am J Psykiatri. 2014; 171: 881-888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Ruthless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM och Kapur, S. Dopaminstabilisatorerna (S) - (-) - (3-metansulfonylfenyl) -1 -propyl-piperidin [(-) - OSU6162] och 4- (3-metansulfonylfenyl) -1-propyl-piperidin (ACR16) visar hög in vivo D2-receptorbeläggning, antipsykotisk liknande effekt och låg potential för motoriska biverkningar i råtta. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810-818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK och Murphy, JM Inblandning av dopamin D2-autoreceptorer i det ventrala tegmentala området på alkohol- och sackarinintag av den alkoholpreferenta P-råttan. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476-483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S. och Jansen, A. Högre nivåer av egenskapsimpulsivitet och en mindre effektiv responsinhibering är kopplade till mer intensiv cue-elicited craving för alkohol i alkoholberoende patienter. Psykofarmakologi (Berl.). 2013; 228: 641-649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA och Bombardt, PA Enlig oral doseringssäkerhet, tolerans och farmakokinetik hos PNU-96391 hos friska frivilliga. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276-283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. och Carlsson, ML-effekter av (-) - OSU6162 och ACR16 på motorisk aktivitet hos råttor, vilket indikerar en unik mekanism för dopaminerg stabilisering. J Neural Transm. 2008; 115: 899-908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. och Goudriaan, AE Effekter av modafinil på neurala korrelater av responsinhibering hos alkoholberoende patienter. Biol. Psykiatri. 2013; 73: 211-218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. och Guan, H.-C. Dopamin partiell agonistverkan av (-) OSU6162 överensstämmer med dopamin hyperaktivitet i psykos. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557: 151-153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. och Sobell, M. Tidslinje Uppföljning: En teknik för att bedöma självrapporterad etanolförbrukning. i: R. Litten, J. Allen (red.) Mätning av alkoholförbrukning: psykosociala och biologiska metoder. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41-72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW och Wikström, H. Substituerade (S) -fenylpiperidiner och styva kongenare som preferensdopamin autoreceptorantagonister: syntes- och struktur-aktivitetsrelationer. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735-2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J. och Potvin, S. Utbredda och fördröjda kognitiva underskott i alkoholism: en metaanalys. Addiction Biology. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Stevensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B. och Carlsson, A. Monoaminstabilisatorn (-) - OSU6162 dämpar frivilligt etanolintag och etanol- inducerad dopaminutgång i kärnbärare. Biol. Psykiatri. 2012; 72: 823-831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. och Asberg, M. En jämförelse mellan Beck Depression Inventory (BDI) och självbedömningsversionen av Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). J Påverka Disord. 2001; 64: 203-216
  238. Swift, R. Medicin som verkar på det dopaminerga systemet vid behandling av alkoholiska patienter. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136-2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. och Carlsson, A. Långvarig förbättring efter (-) - OSU6162 hos en patient med Huntingtons sjukdom. Neurologi. 1999; 53: 1605-1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ och Långström, B. Effekter av den substituerade ) -3-fenylpiperidin (-) - OSU6162 på PET-mätningar i subhuman primater: bevis för tonberoende normalisering av striatal dopaminerg aktivitet. Synapse. 1998; 28: 280-287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA, och Carlsson, A. Dopaminstabilisatorn (-) - OSU6162 upptar en delpopulation av Striatal Dopamin D2 / D3-receptorer: En [(11) C] Raclopride PET-studie i friska humana ämnen. Neuropsychopharmacology. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J. och Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -receptor och transportörstätheter i kärnbärare och amygdala av typ 1- och 2-alkoholister. Mol. Psykiatri. 2001; 6: 261-267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. och Sahakian, BJ Kognitiva förbättringar av modafinil hos friska frivilliga. Psychopharmacology. 2003; 165: 260-269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. och Piscani, K. Minskningar i dopaminreceptorer men inte i dopamintransportörer hos alkoholister. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594-1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. och Wong, C. Döre minskningar i dopamin frisättning i striatum i avgiftade alkoholister: eventuellt orbitofrontalt engagemang. J. Neurosci. 2007; 27: 12700-12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. och Anton, R. Aripiprazole effekter på alkoholkonsumtion och subjektiva rapporter i ett kliniskt laboratorieparadigm - möjlig påverkan av självkontroll. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. och COMBINE Study Research Group. Reagerar patienter med alkoholberoende på placebo? Resultat från COMBINE-studien. J Stud Alkoholläkemedel. 2008; 69: 878-884