John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 november 2012 (Vol. 76, nummer 3, sid. 470-485)
Sammanfattning
Nukleusaccumbens dopamin är känd för att spela en roll i motivationsprocesser, och dysfunktioner av mesolimbisk dopamin kan bidra till motivationssymptom på depression och andra sjukdomar, liksom egenskaper vid drogmissbruk. Även om det har blivit traditionellt att märka dopaminneuroner som "belöning" -neuroner, är detta en övergeneralisering, och det är viktigt att skilja mellan aspekter av motivation som påverkas olika av dopaminerga manipulationer. Till exempel medger inte accompens dopamin primära livsmedelsmotivation eller aptit men är involverad i aptitiva och aversiva motivationsprocesser, inklusive beteendeaktivering, ansträngning av ansträngning, beteendebeteende, uppdragsuppdrag, Pavlovian-processer och instrumentlärande. I denna översyn diskuterar vi de komplexa rollerna av dopamin i beteendefunktioner relaterade till motivation.
Huvudtext
Nukleusaccumbens dopamin (DA) har blivit involverad i flera beteendefunktioner relaterade till motivation. Ändå är detaljerna i detta engagemang komplexa och kan ibland vara svåra att urskilja. Ett viktigt överväganden vid tolkningen av dessa fynd är möjligheten att skilja mellan olika aspekter av motivationsfunktion som påverkas olika av dopaminerga manipulationer. Även om ventrala tegmentala neuroner traditionellt har betecknats "belöning" neuroner och mesolimbic DA kallad "belöningssystemet", matchas denna vaga generalisering inte av de specifika funn som har observerats. Den vetenskapliga betydelsen av begreppet "belöning" är oklart, och dess relation till begrepp som förstärkning och motivation är ofta sjukt definierad. Farmakologiska och DA-utarmningsstudier visar att mesolimbisk DA är kritisk för vissa aspekter av motivationsfunktion, men av liten eller ingen betydelse för andra. Några av de motivativa funktionerna i mesolimbic DA representerar områden med överlappning mellan aspekter av motivation och egenskaper hos motorstyrning, vilket överensstämmer med det välkända engagemanget av kärnans accumbens i lokomotion och relaterade processer. Dessutom, trots en enorm litteratur som länkar mesolimbic DA till aspekter av aversiv motivation och lärande, en litteratur som går tillbaka flera decennier (t.ex. Salamone et al., 1994) har den etablerade tendensen varit att betona dopaminerge medverkan i belöning, nöje, missbruk och belöningsrelaterat lärande, med mindre hänsyn till involvering av mesolimbic DA i aversiva processer. Den nuvarande översynen kommer att diskutera involvering av mesolimbic DA i olika aspekter av motivation, med inriktning på experiment som stör DA-överföring, särskilt i nukleär accumbens.
Mesolimbic DA och Motivation: The Changing Theoretical Landscape
Om inget annat är människor inbördes berättare; vi är trots allt ättlingar till människor som satt runt elden på natten och regaliseras av levande myter, berättelser och muntliga historier. Människans minne är mer effektivt om slumpmässiga fakta eller händelser kan vävas in i den meningsfulla tapeten av en sammanhängande berättelse. Forskare är inte annorlunda. En effektiv universitetsföreläsning eller ett vetenskapligt seminarium kallas ofta för "en bra historia." Så är det med vetenskapliga hypoteser och teorier. Vår hjärna verkar längta efter ordningen och sammanhållningen av tanken som erbjuds av en enkel och tydlig vetenskaplig hypotes, som stöds av tillräckligt med bevis för att göra det troligt. Problemet är - tänk om sammanhållningen i berättelsen förstärks genom att övertolka vissa resultat och ignorera andra? Så småningom fortsätter pusselbitarna som inte passar att äta bort hela, så småningom gör hela berättelsen sorgligt otillräcklig.
Man kan argumentera för att denna typ av utveckling har ägt rum med avseende på DA-hypotesen om "belöning". En ”berättelse” skulle kunna konstrueras, som skulle gå så här: huvudsymptom på depression är anhedonia, och eftersom DA är en ”belöningssändare” som förmedlar hedoniska reaktioner beror depression på en minskning av DA-reglerad upplevelse av njutning . På samma sätt har det föreslagits att drogberoende beror på upplevelsen av nöje som orsakas av droger som kapar hjärnans "belöningssystem", som förmedlas av DA-överföring och utvecklats för att förmedla det nöje som produceras av naturliga stimuli som mat. Detta skulle till och med föreslå att blockering av DA-receptorer kan erbjuda en lätt effektiv behandling för missbruk. Slutligen kan man också erbjuda en "berättelse" byggd på förutsättningen att DA-neuroner uteslutande svarar på behagliga stimuli som mat och att denna aktivitet förmedlar det emotionella svaret på dessa stimuli, vilket i sin tur ligger bakom aptiten för matkonsumtion. Sådana berättelser är inte "stråmän" som är konstgjorda konstruerade för dessa avsnitt. Men tyvärr, trots deras popularitet, stöds ingen av dessa idéer fullt ut av en noggrann granskning av litteraturen.
För att ta exempel på dopaminergt engagemang i depression kan man börja deconstruera denna idé genom att påpeka att "anhedonia" i depression ofta misstolkas eller missbrukas av kliniker (Treadway och Zald, 2011). Flera studier visar att deprimerade människor ofta har en relativt normal självbedömd erfarenhet av möten med roliga stimuli och att förutom problem med upplevelsen av nöje ser depressiva människor ut att ha nedsatt beteendeaktivering, belöningssökande beteende och ansträngning av ansträngning (Treadway och Zald, 2011). Faktum är att de flesta deprimerade människor lider av en förlamande konstellation av motivationshinder som inkluderar psykomotorisk retardation, anergi och trötthet (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), och betydande bevis implicerar DA i dessa symtom (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Dessa observationer, i kombination med litteraturen, indikerar att det inte finns en enkel korrespondens mellan DA-aktivitet och hedonisk erfarenhet (t.ex. Smith et al., 2011) och studier som kopplar DA till beteendeaktivering och ansträngning av ansträngning (Salamone et al., 2007; se diskussionen nedan), led en att dra slutsatsen att dopaminergt engagemang i depression verkar vara mer komplicerat än den enkla historien skulle ha tillåtit.
På samma sätt är det uppenbart att en väsentlig del av forskningen om narkotikamissbruk och beroende inte överensstämmer med de traditionella principerna om DA-hypotesen om belöning. Flera studier har visat att blockad av DA-receptorer eller inhibering av DA-syntes inte ständigt stöter på den självrapporterade eufori eller "hög" inducerad av missbruksmissbruk (Gawin, 1986; Brauer och De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Nyare forskning har identifierat individuella skillnader i beteendemönster som visas av råttor under Pavlovian-tillvägagångssättet, som är relaterade till benägenheten att själv administrera droger. Råttor som visar större respons på konditionerade signaler (sign-trackers) visar olika mönster av dopaminerg anpassning till träning jämfört med djur som är mer mottagliga för den primära förstärkaren (målspårare; Flagel et al., 2007). Intressant är att råttorna som visar större Pavlovian-konditionerad tillvägagångssätt till ett aptitstimulerande stimulans och visar större incitamentskonditionering mot läkemedelsanordningar tenderar också att visa större rädsla som svar på signaler som förutsäger chock och större kontextuell rädslaskonditionering (Morrow et al., 2011). Ytterligare forskning har utmanat några långsiktiga synpunkter på neurala mekanismer som ligger till grund för missbruk, i motsats till de första förstärkande egenskaperna hos droger. Det har blivit vanligare att se missbruk när det gäller neostriatal vana-formningsmekanismer som bygger på omfattande läkemedelsupptagningar, vilket kan vara relativt oberoende av instrumentella förstärkningsfel eller de ursprungliga motivationsegenskaperna hos läkemedelsförstärkare (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Dessa framväxande syn på den neurala grunden för narkotikamissbruk och dess potentiella behandling har flyttat långt bortom den ursprungliga berättelsen som erbjuds av DA-hypotesen om "belöning".
Efter årtionden av forskning och fortsatt teoretisk utveckling har det gjorts en väsentlig konceptuell omstrukturering inom DA-forskning. Betydande bevis tyder på att interferens med mesolimbic DA-överföring lämnar grundläggande aspekter av det motiverande och hedoniska svaret på livsmedel intakt (Berridge, 2007; Berridge och Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Beteendeåtgärder som progressiva förhållandepunkt och självstimuleringsgränser, som en gång ansågs vara användbara som markörer för DAs "belöning" eller "hedonia" -funktioner, anses nu återspegla processer som innebär ansträngning av ansträngning, uppfattning om ansträngning -relaterade eller tillfälliga kostnader och beslutsfattande (Salamon, 2006; Hernandez et al., 2010). Flera nya elektrofysiologipapper har visat respons på antingen förmodade eller identifierade ventrala tegmentala DA-neuroner till aversiva stimuli (Anstrom och Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto och Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Många undersökare betonar nu involvering av mesolimbic och nigrostriatal DA i förstärkningslärande eller vanaformation (Klokt, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), i stället för hedonia per se. Dessa trender har alla bidragit till en dramatisk omskrivning av historien om dopaminergt engagemang i motivation.
Motiverande processer: Historisk och konceptuell bakgrund
Termen motivation avser en konstruktion som används allmänt inom psykologi, psykiatri och neurovetenskap. Såsom är fallet med många psykologiska begrepp, hade diskussionen om motivation sitt ursprung i filosofin. När man beskriver orsakssamband som styr uppförande, den tyska filosofen Schopenhauer, 1999 diskuterade begreppet motivation i förhållande till hur organismerna måste kunna välja, gripa och till och med söka medel för tillfredsställelse. Motivation var också ett viktigt intresseområde under den första utvecklingen av psykologi. Tidiga vetenskapliga psykologer, inklusive Wundt och James, inkluderade motivation som ett ämne i sina läroböcker. Neobehaviorists som Hull och Spence använde ofta motivationsbegrepp som incitament och körning. Young, 1961 definierad motivation som "processen att väcka handlingar, upprätthålla den pågående aktiviteten och reglera aktivitetsmönstret." Enligt en senare definition är motivationen "den uppsättning processer genom vilka organismer reglerar sannolikheten, närheten och tillgängligheten av stimuli "(Salamon, 1992). I allmänhet hänvisar den moderna psykologiska konstruktionen av motivation till de beteendemässigt relevanta processerna som gör det möjligt för organismer att reglera både deras externa och interna miljöer (Salamon, 2010).
Kanske är det främsta verktyget för motivationskonstruktionen att det ger en bekväm sammanfattning och organisationsstruktur för observerbara egenskaper hos beteende (Salamon, 2010). Beteende riktas mot eller bort från specifika stimuli, liksom aktiviteter som involverar att interagera med dessa stimuli. Organismer söker tillgång till vissa stimulansförhållanden (dvs. mat, vatten, kön) och undviker andra (dvs smärta, obehag), både på aktiva och passiva sätt. Dessutom sker motiverat beteende typiskt i faser (tabell 1). Den slutliga scenen av motiverat beteende, som speglar den direkta interaktionen med målstimulans, benämns vanligen konsumtionsfasen. Ordet "konsumtionellt" (Craig, 1918) hänvisar inte till "konsumtion" utan i stället för "fulländning", vilket betyder "att slutföra" eller "slutföra". Med tanke på det faktum att motivationsstimuli vanligtvis är tillgängliga på något fysiskt eller psykiskt avstånd från organismen, enda sättet att få tillgång till dessa stimuli är att engagera sig i beteende som förmedlar dem närmare eller gör deras förekomst mer sannolikt. Denna fas av motiverat beteende benämns ofta "förberedande", "förberedande", "instrumental", "approach" eller "seeking." Sålunda särskiljer forskare ibland "att ta" mot "sökande" av en naturlig stimulans såsom mat (t.ex. Foltin, 2001) eller av en läkemedelsförstärkare; I själva verket har termen "läkemedelssökande beteende" blivit en vanlig fras i psykofarmakologins språk. Såsom diskuteras nedan är denna uppsättning distinktioner (t.ex. instrumental kontra konsumtion eller sökande kontra tagande) viktigt för att förstå effekterna av dopaminerga manipulationer på motivation för naturliga stimuli, såsom mat.
Förutom "riktnings" aspekter av motivation (dvs beteendet riktas mot eller borta från stimuli) sägs motiverat beteende också ha "aktiva" aspekter (Cofer och Appley, 1964; Salamon, 1988, Salamon, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabell 1). Eftersom organismer vanligen separeras från motivationsstimuler med långa avstånd, eller genom olika hinder eller svarkostnader, involverar man i instrumentalt beteende ofta arbete (t.ex. fodering, labyrintkörning, hävspakning). Djur måste tilldela stora resurser mot stimulanssökande beteenden, vilket därför kan präglas av stor ansträngning, dvs hastighet, uthållighet och höga arbetsnivåer. Även om ansträngningen av denna insats ibland kan vara relativt kortfattad (t.ex. en rovdjur som stöter på sitt byte), måste den under många omständigheter upprätthållas under långa perioder. Insatsrelaterade möjligheter är mycket adaptiva, eftersom överlevnaden i den naturliga miljön kan bero på hur mycket en organism övervinner tids- eller arbetsrelaterade svarkostnader. Av dessa skäl har beteendeaktivering ansetts vara en grundläggande aspekt av motivation i flera årtionden. Psykologer har länge använt begreppen drivkraft och incitament för att betona de energiserande effekterna av motivationsförhållandena på åtgärder av instrumentalt beteende, såsom körhastighet i en labyrint. Cofer och Appley, 1964 föreslog att det fanns en anticipation-invigoration mekanism som kan aktiveras av konditionerade stimuli, och som fungerade för att uppmuntra instrumentalt beteende. Planerad noncontingent presentation av primära motivativa stimuli, såsom matförstärkande pellets kan inducera olika aktiviteter, inklusive dricks, rörelse och hjulkörning (Robbins och Koob, 1980; Salamon, 1988). Flera forskare har studerat effekterna av arbetskraven på utförandet av instrumentala uppgifter, vilket i sista hand hjälpt till att lägga grunden för utvecklingen av ekonomiska modeller av operantbeteende (t.ex. Hursh et al., 1988). Etologer har också anställt liknande begrepp. Förfödande djur måste ägna sig åt energi för att få tillgång till mat, vatten eller nestmaterial, och optimal foderteknik beskriver hur mängden ansträngning eller tid som används för att få dessa stimuli är en viktig determinant för valbeteende.
Det finns en avsevärd grad av konceptuell överlappning mellan motorstyrningsprocesser och aktiveringsaspekter av motivation. Till exempel kan matbrist påskynda körhastigheten i en labyrint. Speglar detta förhållanden som är motiverande, motoriska eller någon kombination av de två? Lokomotorisk aktivitet är helt klart under kontroll av neurala system som reglerar rörelse. Ändå är rörelseaktivitet hos gnagare också mycket känslig för påverkan av motiveringsförhållanden som nyhet, matbrist eller periodisk presentation av små matpellets. Dessutom, om en organism får en arbetsrelaterad utmaning under instrumental framträdande, svarar den ofta på den utmaningen genom att anstränga sig mer. Ökade förhållandekrav på operativa scheman, upp till en punkt, kan skapa betydande tryck uppåt på svarsfrekvensen. Att möta ett hinder, som en barriär i en labyrint, kan leda gnagare att öka sin ansträngning och hoppa över barriären. Vidare kan presentation av en pavlovisk konditionerad stimulans associerad med en primär motiverande stimulans såsom mat tjäna till att påbörja tillvägagångssätt eller förstärka instrumentell aktivitet, en effekt som kallas Pavlovian till instrumental överföring (Colwill och Rescorla, 1988). Sålunda verkar de neurala system som reglerar motorutmatning fungera i enlighet med dessa neurala system som leder uppträdande mot eller bort från specifika stimuli (Salamon, 2010). Naturligtvis betyder termen "motorstyrning" och "motivation" inte exakt samma sak, och man kan lätt hitta punkter av nonoverlap. Det är emellertid uppenbart att det också finns en grundläggande överlappning (Salamon, 1992, Salamon, 2010). Mot bakgrund av denna observation är det informativt att överväga att den engelska ordmotivationen och rörelsen båda i slutändan härleds från latinska ordet Movere, att flytta (dvs. moti är den tidigare delen av Movere). Liksom vid skillnaden mellan instrumental kontra konsumtionsbeteende (eller sökande mot tagande) används skillnad mellan aktiva och riktiga aspekter av motivation i stor utsträckning för att beskriva effekterna av dopaminerga manipuleringar (Tabell 1). Den olika karaktären av motivationsprocesser är ett viktigt inslag i litteraturen som diskuterar beteendemässiga effekter av dopaminerga manipuleringar, liksom att fokusera på den dynamiska aktiviteten hos mesolimbic DA neuroner.
Dissociativ art av effekterna av att interferera med Nucleus Accumbens DA-överföring
För att försöka förstå litteraturen om de motiverande funktionerna hos accumbens DA, bör vi överväga flera av de konceptuella principerna som framhävs ovan. Å ena sidan bör vi erkänna att motivationsprocesser är dissocierbara i komponentdelar, och att manipulering av accumbens DA-överföring ibland kan klyva dessa komponenter som tillämpningen av en diamantskärare, vilket väsentligen förändrar vissa samtidigt som andra i stor utsträckning är opåverkad (Salamone och Correa, 2002; Berridge och Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Å andra sidan måste vi också inse att motiveringsprocesser interagerar med mekanismer relaterade till känslor, inlärning och andra funktioner, och att det inte finns någon exakt kartläggning mellan punkt och punkt mellan beteendeprocesser och neurala system. Således kan vissa av effekterna av dopaminerga manipulationer förstås mest effektivt i termer av åtgärder på specifika aspekter av motivation, motorisk funktion eller inlärning, medan andra effekter kan vara mer kvadratiska i områden med överlappning mellan dessa funktioner. Slutligen bör man också tänka på att det är mycket osannolikt att tillhörande DA endast utför en mycket specifik funktion; det är svårt att tänka sig en komplex maskin som däggdjurshjärnan som fungerar på ett så enkelt sätt. Således utför accumbens DA förmodligen flera funktioner, och varje speciell beteendemetod eller neurovetenskapsmetod kan vara väl lämpad för att karakterisera några av dessa funktioner, men dåligt lämpad för andra. Mot bakgrund av detta kan det vara utmanande att montera en sammanhängande vy.
Hjärnmanipulationer kan förändra delkomponenter av en beteendeprocess på ett mycket specifikt sätt. Denna princip har varit väldigt användbar i kognitiv neurovetenskap och har lett till viktiga skillnader vad gäller dissocierbara minnesprocesser (dvs. deklarativ kontra procedurminne, arbetar mot referensminne, hippocampal-beroende mot-oberoende processer). I motsats härtill har tendensen i mycket litteratur som diskuterar beteendefunktionerna hos accumbens DA i stället varit att använda ganska stumma begreppsmässiga instrument, dvs mycket allmänna och vaga termer som "belöning" för att sammanfatta narkotika eller andra manipulationsåtgärder. I själva verket har termen "belöning" kritiserats i detalj på annat håll (Cannon och Bseikri, 2004; Salamon, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Även om begreppet belöning har betydelse som en synonym för "förstärkare" finns det ingen konsekvent vetenskaplig betydelse av "belöning" när den används för att beskriva en neurobehavioral process; vissa använder den som en synonym för "förstärkning" medan andra använder den för att innebära "primär motivation" eller "aptit" eller som en tunn förklädd synonym för "nöje" eller "hedonia" (för en historisk översikt över "anhedonia-hypotesen , "Se Klokt, 2008). I många fall verkar ordet "belöning" användas som en allmän term som hänvisar till alla aspekter av aptitligt lärande, motivation och känslor, inklusive både konditionerade och okonditionerade aspekter. denna användning är så bred att den i princip är meningslös. Man kan hävda att överanvändningen av termen "belöning" är en källa till stor förvirring på detta område. Medan en artikel kan använda belöning för att betyda nöje, kan en annan använda termen för att referera till förstärkningslärande men inte nöje, och en tredjedel kan referera till appetitiv motivation på ett mycket allmänt sätt. Dessa är tre mycket olika betydelser av ordet, vilket försvårar diskussionen om beteendefunktionerna hos mesolimbic DA. Dessutom, märkning mesolimbic DA som ett "belöningssystem" tjänar till att minska sin roll i avrivande motivation. Kanske är det största problemet med termen "belöning" att det framkallar begreppet nöje eller hedonia hos många läsare, även om detta är oavsiktligt av författaren.
Den nuvarande översynen är inriktad på involvering av accumbens DA i egenskap av motivation för naturliga förstärkare som mat. Generellt finns det liten tvivel om att DA är involverad i vissa aspekter av livsmedelsmotivation. men vilka aspekter? Som vi kommer att se nedan är effekterna av störningar av accumbens DA-överföring starkt selektiva eller dissociativa, vilket försvårar vissa aspekter av motivation medan andra lämnas intakta. Resten av detta avsnitt kommer att fokusera på resultaten av experiment där dopaminerge läkemedel eller neurotoxiska medel används för att ändra beteendefunktionen.
Fastän det allmänt erkänns att fördjupning DA-utarmning kan försämra äta, är denna effekt nära kopplad till utarmning eller antagonism av DA i de sensorimotoriska eller motorrelaterade områdena av lateral eller ventrolateral neostriatum, men inte kärnbortfall (Dunnett och Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). En nyligen genomförd optogenetikstudie visade att stimulerande ventrala tegmentala GABA-neuroner, vilket resulterar i inhibering av DA-neuroner, verkade undertrycka matintag (van Zessen et al., 2012). Det är emellertid inte klart om denna effekt är specifikt beroende på dopaminerga åtgärder eller om det är beroende av aversiva effekter som också produceras med denna manipulation (Tan et al., 2012). I själva verket har accumbens DA-utarmning och antagonism visat upprepade gånger att inte väsentligt försämra matintaget (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo och Kelley, 2007). Baserat på deras upptäckter att injektioner av D1 eller D2 familjen antagonister i accumbens kärna eller skal försämrad motor aktivitet, men undertryckte inte matintag, Baldo et al., 2002 anförde att accumbens DA antagonism "avskaffade inte den primära motivationen att äta". Accumbens DA-utarmningar misslyckades med att minska matintaget eller matningshastigheten och försämrade inte livsmedelshanteringen, även om liknande utarmningar av ventrolaterala neostriatum påverkar dessa åtgärder (Salamone et al., 1993). Dessutom, effekterna av DA-antagonister eller accumbens DA-utarmningar på livsmedelsförstärkt instrumentalt beteende liknar inte nära effekterna av aptitdämpande läkemedel (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) eller förstärkningsdevalveringen som tillhandahålls genom förförsel (Salamone et al., 1991; Aberman och Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex och Hauber, 2010 visade att råttor med accumbens DA-utarmningar var känsliga för devalveringen av matförstärkning under en instrumental uppgift. Vidare, Wassum et al., 2011 visade att DA-antagonisten flupenthixol inte påverkade välsmakningen av matbelöning eller ökningen av belöningsbelöning som inducerades av uppväxlingen i motiverande tillstånd som framställdes genom ökad matbrist.
Betydande bevis tyder också på att kärnan accumbens DA inte direkt förmedlar hedonisk reaktivitet mot mat. En enorm arbetsmoment från Berridge och kollegor har visat att systemisk administrering av DA-antagonister, liksom DA-utarmningar i hela förebilden eller kärnan accumbens, inte stannar aptitretande reaktivitet för mat, vilket är en allmänt accepterad åtgärd av hedonisk reaktivitet mot söta lösningar (Berridge och Robinson, 1998, Berridge och Robinson, 2003; Berridge, 2007). Dessutom knockdown av DA transportören (Peciña et al., 2003), såväl som mikroinjektioner av amfetamin i nucleus accumbens (Smith et al., 2011), vilka båda höjer extracellulär DA, misslyckades med att förbättra aptitreaktiviteten för sackaros. Sederholm et al., 2002 rapporterade att D2-receptorer i nukleins accumbens skal reglera aversiv smakreaktivitet och att hjärnstam D2-receptorstimulering undertryckt sackarosförbrukning, men ingen av receptorerna medierade den hedoniska smaken.
Om nucleus accumbens DA inte förmedlar aptit för mat i sig eller livsmedelsinducerade hedoniska reaktioner, vad är då dess engagemang i matmotivation? Det finns en stor överensstämmelse om att tillhörande utarmningar eller antagonism lämnar kärnaspekter av livsmedelsinducerad hedonia, aptit eller primär matmotivation intakta, men ändå påverkar kritiska egenskaper hos det instrumentella (dvs. livsmedelssökande) beteendet (Tabell 1; Figur 1) . Utredare har föreslagit att nucleus accumbens DA är särskilt viktigt för beteendeaktivering (Koob et al., 1978; Robbins och Koob, 1980; Salamon, 1988, Salamon, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus och Hauber, 2007; Lex och Hauber, 2010), ansträngning av ansträngning under instrumental beteende (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian till instrumentell överföring (Parkinson et al., 2002; Everitt och Robbins, 2005; Lex och Hauber, 2008), flexibelt beteendebeteende (Nicola, 2010), energiförbrukning och reglering (Salamon, 1987; Beeler et al., 2012) och utnyttjande av belöningsundervisning (Beeler et al., 2010). Accumbens DA-utarmningar och antagonism minskar spontan och nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet och uppfödning, såväl som stimulantinducerad aktivitet (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Aktiviteter som överdrivet drickande, hjulkörning eller rörelseaktivitet som induceras av periodisk presentation av matpellets för livsmedelsberövade djur reduceras av tillåtna DA-utarmningar (Robbins och Koob, 1980; McCullough och Salamone, 1992). Dessutom reducerar låga doser av DA-antagonister, såväl som accumbens DA-antagonism eller utarmning, livsmedelsförstärkt svar på vissa uppgifter trots att livsmedelsintaget bevaras under dessa förhållanden (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto och Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Effekterna av accumbens DA-utarmning på matförstärkt beteende varierar mycket beroende på uppgiftskraven eller förstärkningstiden. Om de primära effekterna av accumbens DA-utarmningar var relaterade till minskad aptit för mat, skulle man förvänta sig att schablonmetoden 1 (FR1) skulle vara mycket känslig för denna manipulation. Ändå är detta schema relativt okänsligt för effekterna av kompromitterad DA-överföring i accumbens (Aberman och Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). En av de kritiska faktorerna som ger känslighet för effekterna av accumbens DA-utarmningar på matförstärkt beteende är storleken på förhållandekravet (dvs. antalet tryckpressar som krävs per förstärkare; Aberman och Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Dessutom försämrar blockering av accumbens DA-receptorer prestanda för instrumental strategi som initieras av presentation av signaler (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Förmågan hos DA-antagonister eller accumbens DA-utarmningar att dissociera mellan livsmedelskonsumtion och matförstärkt instrumentalt beteende eller mellan olika instrumentella uppgifter är inte några triviala detaljer eller epifenomena resultat. Det demonstrerar snarare att under förutsättningar som livsmedelsförstärkt instrumentalt beteende kan störa, är grundläggande aspekter av livsmedelsmotivation ändå intakta. Ett antal utredare som har skrivit om de grundläggande egenskaperna hos förstärkande stimuli har dragit slutsatsen att stimuli som verkar som positiva förstärkare tenderar att vara relativt föredragna eller att framkalla tillvägagångssätt, målriktat eller konsumtivt beteende eller generera en hög grad av efterfrågan och att dessa effekter är en grundläggande aspekt av positiv förstärkning (Dickinson och Balleine, 1994; Salamone och Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Som framgår av den beteendeekonomiska analysen som erbjuds av Hursh, 1993: "Att svara anses vara en sekundärberoende variabel som är viktig eftersom den är avgörande för att kontrollera konsumtionen." Således visar resultaten som beskrivs ovan att låga doser av DA-antagonister och tillhörande DA-utarmningar inte försämrar grundläggande aspekter av primär eller ovillkorlig matmotivation och förstärkning men gör djur känsliga för vissa funktioner i instrumentets svarskrav, trubbig respons på konditionerade ledtrådar, och minska djurens tendens att arbeta för matförstärkning.
En av manifestationerna av den dissociativa naturen hos beteendeeffekterna av låga systemiska doser av DA-antagonister och utarmning eller antagonism av accumbens DA, är att dessa förhållanden påverkar den relativa fördelningen av beteende hos djur som svarar på uppgifter som bedömer ansträngningsbaserat beslutsfattande (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). En uppgift som har använts för att bedöma effekterna av dopaminerga manipulationer på svarsallokering erbjuder råttor ett val mellan spakpressning förstärkt av leverans av en relativt föredragen mat, kontra att närma sig och konsumera en samtidigt tillgänglig men mindre föredragen mat (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Under baslinje eller kontrollförhållanden får de utbildade råttorna det mesta av maten genom att trycka på hävarmen och konsumera små mängder chow. Lågmåttiga doser av DA-antagonister som blockerar antingen D1 eller D2 familjereceptorsubtyper producerar en väsentlig förändring av svarsfördelningen hos råttor som utför denna uppgift, vilket minskar livsmedelsförstärkt spakpressning men väsentligt ökar chowintaget (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Denna uppgift har validerats i flera experiment. Doser av DA-antagonister som producerar växeln från spakspaken för att chow intaget påverkar inte det totala matintaget eller förändrar preferensen mellan dessa två specifika livsmedel i fritt utfodrings valprov (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). I motsats härtill är aptitundertryckande medel från olika klasser, inklusive fenfluramin och cannabinoid CB1-antagonister (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), misslyckades med att öka chowintaget vid doser som undertryckt hävstångspressning. I motsats till effekterna av DA-antagonism minskar förematningen, vilket är en typ av förstärkningsdevalvering, både spakpressning och chowintag (Salamone et al., 1991). Dessa resultat indikerar att störning av DA-överföring inte bara minskar primärmatmotivation eller intag utan i stället ändrar responsallokering mellan alternativa livsmedelskällor som erhålls genom olika svar. Dessa beteendeeffekter är beroende av accumbens DA och produceras av accumbens DA-utarmningar och lokala infusioner av D1 eller D2 familjeantagonister i accumbens kärna eller skal (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
En T-labyrint har också utvecklats för att studera ansträngningsrelaterat val. För denna uppgift leder de två valvarmarna till labyrinten till olika armeringsdensiteter (t.ex. 4 kontra 2 matpellets, eller 4 kontra 0) och under vissa förhållanden placeras en barriär i armen med högre densitet av matförstärkning att införa en ansträngningsrelaterad utmaning (Salamone et al., 1994). När högdensitetsarmen har barriären på plats, och armen utan barriären innehåller färre förstärkare, minskar DA-utarmningen eller antagonismen valet av högkostnads- / högbelöningsarmen och ökar valet av lågkostnads- / lågbelöningsarmen (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). När det inte fanns någon barriär i labyrinten föredrog gnagare hög armeringstäthetsarmen, och ingen DA-receptorantagonism eller accumbens DA-utarmning ändrade sitt val (Salamone et al., 1994). När armen med barriären innehöll 4-pellets, men den andra armen innehöll inga pellets, valde råttor med accumbens DA-uttömmningar fortfarande högdensitetsarmen, klättrade upp barriären och förbrukade pelletsna. I en nyligen genomförd T-labyrintstudie med möss, medan haloperidol reducerade valet av armen med barriären, hade detta läkemedel ingen effekt på valet när båda armarna hade en barriär på plats (Pardo et al., 2012). Dopaminerga manipuleringar förändrade således inte preferensen baserat på förstärkningsstyrka och påverkade inte diskriminering, minnes- eller instrumentlärningsprocesser relaterade till arm preferens. Bardgett et al., 2009 utvecklade en T-labyrint försök diskonteringsuppgift, där mängden mat i labyrintens högdensitetsarm minskades varje försök på vilken råttorna valde den armen. Insatsdiskontering ändrades genom administrering av D1 och D2 familjeantagonister, vilket gjorde det mer troligt att råttor skulle välja lågarmering / låg kostnad arm. Ökande DA-överföring genom administrering av amfetamin blockerade effekterna av SCH23390 och haloperidol och även förspända råttor mot val av högförstärkning / högkostnadsarm som överensstämmer med operantvalstudier med användning av DA-transportör-knockdown-möss (Cagniard et al., 2006).
En av de viktiga frågorna på detta område är i vilken utsträckning djur med nedsatt DA-överföring är känsliga för arbetskraven i arbetsrelaterade uppgifter eller andra faktorer som tidsfördröjningar (t.ex. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Sammantaget har effekterna av DA-antagonism vid fördröjningsrabattning visat sig vara ganska blandade (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), Och Winstanley et al., 2005 rapporterade att accumbens DA-utarmningar inte påverkade försenad diskontering. Floresco et al., 2008 visade att DA-antagonisten haloperidol förändrade ansträngningarna diskonterade även när de kontrollerades för läkemedlets effekter på svar på förseningar. Wakabayashi et al., 2004 fann att blockaden av kärnan accumbens D1 eller D2 receptorer försämrade inte prestanda på ett progressivt intervallschema, vilket innebär att man väntar på längre och längre tidsintervall för att få förstärkning. Dessutom visar studier med tandemscheman av förstärkning som har förhållandekrav knutna till tidsintervallskrav att tillåtna DA-utarmningar gör djur mer känsliga för tillsatta förhållandekrav men gör inte djur känsliga för tidsintervallskrav från 30–120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
Sammanfattningsvis stödjer resultaten av T-labyrinten och operantvalstudierna hos gnagare tanken att låga doser av DA-antagonister och accumbens DA-utarmningar lämnar grundläggande aspekter av primär motivation och förstärkning intakt, men ändå reducera beteendeaktivering och få djur att omfördela sina instrumentala svarval baserat på responskrav för uppgiften och välj lägre alternativ för att få förstärkare (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Betydande bevis tyder på att mesolimbic DA är en del av en bredare kretsreglering av beteendeaktiverings- och ansträngningsrelaterade funktioner, som inkluderar andra sändare (adenosin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) och hjärnområdena (basolateral amygdala, anterior cingulate cortex, ventral pallidum; Walton et al., 2003; Floresco och Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber och Sommer, 2009).
Inblandning av Mesolimbic DA i Appetitiv Motivation: Dynamisk Aktivitet hos DA Systems
Även om det ibland sägs att kärnan accumbens DA-frisättning eller aktiviteten av ventral-tegmentala DA-neuroner initieras genom presentation av positiva förstärkare såsom mat, är litteraturen som beskriver responsen av mesolimbisk DA till aptitiva stimuli faktiskt ganska komplicerad (Hauber, 2010). I allmänhet ökar livsmedelspresentationen DA neuron aktivitet eller accumbens DA release? Över ett brett spektrum av förhållanden, och genom olika faser av motiverat beteende, vilka faser eller aspekter av motivation är nära kopplade till anstiftan av dopaminerg aktivitet? Svaret på dessa frågor beror på mätningstiden och de specifika beteendeförhållanden som studeras. Fluktuationer i DA-aktivitet kan ske över flera tidsskala, och en åtskillnad görs ofta mellan "phasic" och "tonic" -aktivitet (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto and Grace, 2005). Elektrofysiologiska inspelningstekniker kan mäta snabb fasisk aktivitet hos förmodade DA-neuroner (t.ex. Schultz, 2010), och voltammetriska metoder (t.ex. snabb cyklisk voltammetri) registrerar DA "transienter" som är snabba fasändringar i extracellulär DA, som antas utgöra frisättning från utbrott av DA neuronaktivitet (t.ex. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Det har också föreslagits att snabba fasändringar i DA-frisättning kan vara relativt oberoende av DA-neuronavfyrning och kan istället reflektera synkroniserad avfyrning av kolinerga striatala internuroner som främjar DA-frisättning genom en presynaptisk nikotinreceptormekanism (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier och Graybiel, 2012). Mikrodialysmetoder, å andra sidan, mäter extracellulär DA på ett sätt som representerar nettoeffekten av frisättnings- och upptagningsmekanismer integrerade över större tids- och rymd- enheter i förhållande till elektrofysiologi eller voltammetri (t.ex. Hauber, 2010). Således föreslås det ofta att mikrodialysmetoder mäter "toniska" DA-nivåer. Med tanke på det faktum att mikrodialys kan mäta beteende- eller narkotikarelaterade fluktuationer (t.ex. ökningar följt av minskningar) i extracellulär DA som äger rum under några minuter är det kanske mest användbart att använda termen "snabbfasisk" för att prata om de snabba förändringarna i DA-relaterad aktivitet som kan mätas med elektrofysiologi eller voltammeteri och "slow phasic" med hänvisning till de förändringar som sker över den långsammare tidsskalan mätt med mikrodialysmetoder (t.ex. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Elektrofysiologiska studier har visat att presentationen av nya eller oväntade matförstärkare åtföljs av övergående ökningar i aktiviteten hos förmodade ventrala tegmentala DA-neuroner, men att denna effekt går bort med regelbunden presentation eller upprepad exponering genom träning (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Använder voltammetriska metoder för att mäta snabba fasförändringar i DA-frisättning, Roitman et al., 2004 visade att i utbildade djur skulle exponering för en konditionerad stimulansignalering som hävdar pressning resultera i sackarosleverans åtföljdes av en ökning av DA-transienter, men den faktiska presentationen av sackarosförstärkaren var inte. En liknande upptäckt rapporterades år sedan av Nishino et al., 1987, som studerade fria operativa fasta förhållanden som pressade på apor och observerade att aktiviteten hos förmodade ventrala tegmentala DA-neuroner ökade under spakpressning i utbildade djur men faktiskt minskade under förstärkningspresentationen. Oförutsedd matleverans, såväl som presentation av signaler som förutspådde matavgivning, ökad snabbfasisk signalering, mätt genom voltammetri i kärnans accumbenskärna (Brown et al., 2011). DiChiara och kollegor visade att exponering för nya välsmakande livsmedel ökade expansivt extracellulärt DA i kärnbärande skal som uppmätt genom mikrodialys, men att detta svar snabbt habituerade (t.ex. Bassareo et al., 2002). Ett nyligen publicerat mikrodialyspapper visade att presentation av högkolhydratmatförstärkare till tidigare utsatta råttor inte gav någon förändring i extracellulär DA i accumbens kärna eller skal (Segovia et al., 2011). I motsats härtill var både förvärv och underhåll av fastpressningshandpressning förknippad med ökningar av DA-frisättning (Segovia et al., 2011). Ett liknande mönster visades när markörer av DA-relaterad signaltransduktion (c-Fos och DARPP-32) uppmättes (Segovia et al., 2012). Sammanfattningsvis stöder dessa studier inte idén om att livsmedelspresentation i sig, inklusive den av godtagbara livsmedel, ökar enhetligt för att skapa en lättare DA-utsläpp över ett brett spektrum av förhållanden.
Ändå visar betydande bevis att ökningar av DA-överföring är associerade med framställning av stimuli associerade med naturliga förstärkare, såsom mat eller prestanda av instrumentalt beteende. detta har ses i studier som involverar mikrodialys (Sokolowski och Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetri (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) och elektrofysiologiska inspelningar under fritt operant svarande (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 rapporterade att snabb fasisk DA-frigöring i nukleinsymboler uppmätt vid voltammetri inträffade vid starten av en cue som signalerade förstärkare tillgänglighet, såväl som häftpressen svarade, och att de excitatoriska effekterna av denna fasutsläpp på accumbens-neuroner stördes av inaktivering av bristning i ventrala tegmentala DA neuroner. Vidare har en väsentlig kropp av elektrofysiologiska undersökningar identifierat några av de villkor som aktiverar burstbränning i förmodade ventrala tegmentala DA-neuroner, innefattande presentation av stimuli som är associerade med primärförstärkaren samt betingelser som har ett högre armeringsvärde i förhållande till förväntan genererad av tidigare erfarenheter (Schultz et al., 1997). Den senare observationen har lett till hypotesen att DA neuronaktivitet skulle kunna representera den typ av prediktionsfelsignal som beskrivs av vissa modeller av lärande (t.ex. Rescorla och Wagner, 1972). Detta mönster av aktivitet i förmodade DA-neuroner har gett en formell teoretisk grund för involvering av snabb fasisk DA-signalering i förstärkningsinlärningsmodeller (Schultz et al., 1997; Bayer och Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Även om det primära fokuset för föreliggande dokument handlar om effekterna av dopaminerga manipulationer på olika motivationsaspekter, är det användbart att överväga vikten av snabb fasisk och långsam fasisk (dvs "tonisk") signalering för att tolka effekterna av tillstånd som stör med DA-överföring. De olika tidsplanerna för dopaminerg aktivitet kan tjäna mycket olika funktioner, och därför kan effekterna av en viss manipulering mycket bero på huruvida det förändrar snabb eller långsam fasaktivitet eller basnivåer av DA. Forskare har använt olika farmakologiska eller genetiska manipuleringar för att differentiellt påverka fast fas DA-aktivitet mot DA-frisättning på långsammare tidsskalor (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) och har rapporterat att dessa manipuleringar kan utöva olika beteendeeffekter. Till exempel, Grieder et al., 2012 visade att selektiv interferens med fasisk DA-aktivitet hindrade uttrycket av konditionerade avvikelser från avlägsnande till uttag från en enda akut dos av nikotin men inte till uttag från kronisk nikotin. Däremot nedsatte blockad av D2-receptorer uttrycket av konditionerad aversion under kronisk men inte akut uttag. Zweifel et al., 2009 rapporterade att selektiv genetisk inaktivering av NMDA-receptorer, vilken stupad burstskjutning i VTA DA-neuroner, försämrade förvärvet av cueberoende appetitativt lärande men inte störde beteendet att arbeta för matförstärkning på ett progressivt förhållande schema. I själva verket bevaras ett antal DA-relaterade beteendefunktioner hos djur med nedsatt snabb fasisk DA-aktivitet (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Dessa observationer har konsekvenser för att integrera information från studier av snabb fasisk aktivitet med de som fokuserar på effekterna av DA-antagonism eller utarmning. Först och främst föreslår de att man måste vara försiktig i att generalisera från begrepp genererade i studier av elektrofysiologi eller voltammetri (t.ex. att DA-frisättning fungerar som en "undervisningssignal") till de beteendefunktioner som är försämrade när droger eller DA-utarmningar används att störa DA-överföring. Dessutom indikerar de att studier av snabbfasisk aktivitet hos mesolimbiska DA-neuroner kan uttrycka de förhållanden som snabbt ökar eller minskar DA-aktivitet eller ger en diskret DA-signal men inte strikt informerar oss om det breda utbudet av funktioner som utförs av DA-överföring över flera tidsplaner eller de som påverkas av störningar av DA-överföring.
Inblandning av mesolimbiska och neostriatala mekanismer i appetitivt instrumentlärande
Även om man kan definiera motivation i termer som gör att den skiljer sig från andra konstruktioner, bör det inses att man, i att diskutera antingen beteendets egenskaper eller neurala motivationsgrund, också bör överväga relaterade funktioner. Hjärnan har inte box-and-arrow-diagram eller avgränsningar som tydligt skiljer kärnpsykologiska funktioner i diskreta, icke-överlappande nervsystem. Det är således viktigt att förstå sambandet mellan motivationsprocesser och andra funktioner som homeostas, allostas, känslor, kognition, inlärning, förstärkning, sensation och motorfunktion (Salamon, 2010). Till exempel, Panksepp, 2011 betonade hur emotionella nätverk i hjärnan är invecklat sammanvävda med motivationssystem som är involverade i processer som sökande, raseri eller panik. Dessutom påverkas inte sökande / instrumental beteende av stimuliets känslomässiga eller motivativa egenskaper, utan också naturligtvis lärprocesser. Djur lär sig att engagera sig i specifika instrumentella svar som är förknippade med särskilda förstärkande resultat. Som en kritisk del av den associativa strukturen av instrumental konditionering måste organismer lära sig vilka åtgärder som leder till vilka stimuli (dvs. action-result associationer). Motivationsfunktionerna är således sammanflätade med motoriska, kognitiva, emotionella och andra funktioner (Mogenson et al., 1980). Även om den nuvarande översynen är inriktad på involvering av mesolimbic DA i motivation för naturliga förstärkare, är det också användbart att kortfattat diskutera det förmodade engagemanget för mesolimbic DA i instrumental learning.
Man kan tro att det skulle vara relativt enkelt att visa att kärnan accumbens DA medverkar förstärkningsinlärning eller är kritiskt inblandad i synaptiska plasticitetsprocesser som ligger till grund för associeringen av ett operant svar med leverans av en förstärkare (dvs. action-result associations). Men detta forskningsområde är lika svårt och komplicerat att tolka som den motiverande forskningen som granskats ovan. Till exempel, Smith-Roe och Kelley, 2000 visade att samtidig blockad av DA D1 och NMDA-receptorer i kärnan accumbens kärna försämrade förvärvet av instrumental spak pressning. Dessutom påverkar postsessionsmanipulationer som påverkar minneskonsolidering förvärvet av instrumenthävarpressning (Hernandez et al., 2002). Ändå, genom att granska litteraturen om kärnans accumbens och instrumental learning, Yin et al., 2008 slutsatsen att "accumbens är varken nödvändig eller tillräcklig för instrumental learning." På samma sätt, Belin et al., 2009 noterade att lesioner och läkemedelsmanipulationer av nucleus accumbens core kan påverka förvärvet av instrumentalt beteende förstärkt av naturliga stimuli, men uppgav att de "exakta psykologiska bidrag" för accumbens och andra hjärnstrukturer förblir oklara. Även om det finns många studier som visar att cellkroppsskador, DA-antagonister eller DA-utarmningar kan påverka de inlärningsrelaterade resultaten i procedurer som platsföredragen, förvärv av spakpressning eller andra procedurer, visar detta inte i sig att kärnan tillför neuroner eller mesolimbisk DA-överföring är avgörande för de specifika föreningar som ligger till grund för instrumentalt lärande (Yin et al., 2008). Specifika effekter relaterade till instrumentlärande kan påvisas genom bedömningar av effekterna av förstärkningsdevaluering eller beredskapsförstöring, som ofta inte utförs i farmakologi eller lesionsstudier. Med detta i åtanke är det viktigt att notera att cellkroppsskador i antingen kärnan eller skalet hos accumbens inte förändrade känsligheten för beredskapsförstöring (Corbit et al., 2001). Lex och Hauber, 2010 konstaterade att råttor med kärnor accumbens DA-utarmningar fortfarande var känsliga för förstärkningsdevalveringen och föreslog att accumbens core DA därför inte kunde vara avgörande för kodning av action-resultatföreningar. Även om det är oklart om accumbens DA är kritisk för sammanslutningar mellan svaret och förstärkaren indikerar betydande bevis att kärnan accumbens DA är viktigt för Pavlovian-tillvägagångssättet och Pavlovian för överföring av instrument (Parkinson et al., 2002; Wyvell och Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex och Hauber, 2008, Lex och Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Sådana effekter kan tillhandahålla mekanismer genom vilka konditionerade stimuli kan utöva aktiverande effekter vid instrumental respons (Robbins och Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), som diskuterats ovan. De aktiverande eller uppväckande effekterna av konditionerade stimuli kan vara en faktor för att förstärka ett redan förvärvat instrumentellt svar, men kan också verka för att främja förvärv genom att öka responsutgången och beteendens variabilitet och därmed ange tillfället för fler möjligheter att para ett svar med förstärkning. Ett nyligen publicerat papper visade att optogenisk stimulering av ventrala tegmentala DA neuroner inte gav positiv förstärkning av instrumenthäftpressning på egen hand och påverkar inte matintaget men förstärkte framväxten av matförstärkt hävspakning på en aktiv hävar under förvärv och förbättrade utgången av tidigare släckta instrumentresponser (Adamantidis et al., 2011).
Intressant, även om knockout av DA D1 receptorer stampade förvärvet av Pavlovian-beteendebeteende, knockout av NMDA-receptorer, vilket resulterade i en 3-faldig minskning av den snabba fasiska DA-frisättningen som initierades genom presentation av matrelaterade signaler, hindrade inte förvärvet av Pavlovian-beteendebeteende (Parker et al., 2010). Detta indikerar att sambandet mellan snabb fasutlösning och inlärning fortfarande är osäker. Framtida studier bör undersöka effekterna av manipulationer som påverkar snabb fas DA-signalering med hjälp av procedurer som direkt bedömer förstärkningsinlärning (dvs. förstärkning av devalvering och försämring av beredskap). Dessutom bör genetiska och farmakologiska metoder som leder till undertryckande av snabb fas-DA-aktivitet bedömas ytterligare för deras åtgärder på beteendeaktivering och ansträngningsrelaterade aspekter av motivation.
Inblandning av Mesolimbic DA i Aversive Motivation and Learning: Dynamisk aktivitet hos DA Systems
En översiktlig granskning av några artiklar i DA-litteraturen kan lämna en med det intrycket att mesolimbic DA är selektivt inblandad i hedoniska processer, appetitiv motivation och armeringsrelaterat lärande, med undantag av aversiva aspekter av lärande och motivation. En sådan uppfattning skulle emellertid vara avvikande från litteraturen. Såsom beskrivits ovan indikerar betydande bevis att accumbens DA-överföring inte direkt förmedlar hedoniska reaktioner på stimuli. Dessutom finns det en mycket stor litteratur som indikerar att mesolimbic DA är inblandad i aversiv motivation och kan påverka beteendet i aversiva inlärningsförfaranden. Ett antal olika aversiva tillstånd (t.ex. chock, svansnyp, fasthållningsbelastning, aversiv konditionerad stimuli, aversiva droger, socialt nederlag) kan öka DA-frisättningen, mätt genom mikrodialysmetoder (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey och Miczek, 1996; Young, 2004). Under många år ansågs att ventral tegmental DA neuronaktivitet inte ökades med aversiva stimuli; Nya studier har dock visat att den elektrofysiologiska aktiviteten hos förmodade eller identifierade DA-neuroner ökas genom avrivande eller stressiga tillstånd (Anstrom och Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto och Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Fastän Roitman et al., 2008 rapporterade att en aversiv smakstimulans (kinin) minskade DA-transienter i nukleinsymboler, Anstrom et al., 2009 observerade att social nederlagsspänning åtföljdes av ökningar av snabb fasisk DA-aktivitet som uppmätt av både elektrofysiologi och voltammetri. Osäkerhet kvarstår om det finns separata DA-neuroner som svarar differentiellt på aptit och aversiva stimuli, och vilken andel neuroner svarar på var och en, men det verkar finnas liten tvivel om att mesolimbisk DA-aktivitet kan förbättras med åtminstone några aversiva förhållanden och därför är inte specifikt knuten till hedonia eller positiv förstärkning.
En väsentlig mängd bevis som går tillbaka flera decennier (Salamone et al., 1994) och fortsätter till den senaste litteraturen (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) visar att interferens med DA-överföring kan försämra förvärv eller prestanda av aversivt motiverat beteende. I själva verket har DA antagonister i många år genomgått preklinisk screening för antipsykotisk aktivitet, baserat delvis på deras förmåga att stupa undvikande beteende (Salamone et al., 1994). Accumbens DA-utarmningar försämrar stötdämpningshämmande tryck (McCullough et al., 1993). Systemiska eller intraaccumbensinjektioner av DA-antagonister stör också förvärvet av avstånd och aversion av smak (Acquas och Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), liksom rädsla konditionering (Inoue et al., 2000; Pezze och Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 rapporterade att knockout av NMDA-receptorer, som verkar för att minska snabb fasisk DA-frisättning, försämrade förvärvet av cueberoende räddningskonditionering.
Mänskliga studier har också visat en roll för ventralstriatum i aspekter av aversiv motivation och lärande. Krigsveteraner med posttraumatisk stressstörning visade ökat blodflöde i ventralstriatum / kärnan accumbens som svar på presentation av aversiva stimuli (dvs. Liberzon et al., 1999). Mänskliga bildningsstudier indikerar att ventralstriatal BOLD-responser, mätt med fMRI, ökas som svar på prediktionsfel oavsett huruvida stimulansen förutsäger givande eller avkommande händelser (Jensen et al., 2007) och att aversiva prediktionsfel blockerades av DA-antagonisten haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 rapporterade att i normala försökspersoner inträffade fasiska FETT-svar både till början och förskjutningen av en smärtsam termisk stimulans. Delgado et al., 2011 visade att ventrala striatala BOLD-svar ökade under aversiv konditionering till en primär aversiv stimulans (chock) såväl som monetär förlust. En PET-studie som erhöll mätningar av in vivo raclopridförskjutning för att bedöma DA-frisättning hos människor rapporterade att exponering för psykosocial stress ökade markörer för extracellulär DA i ventralt striatum på ett sätt som var korrelerat med ökad kortisolfrisättning (Pruessner et al., 2004). Således visar humant bildningsstudier också att ventralstriatum och dess mesolimbiska DA innervation är mottagliga för aversiva och aptitiva stimuli.
Sammanfattning och slutsatser
Sammanfattningsvis ger traditionella idéer om DA som medlare för "hedonia" och tendensen att jämföra DA-överföring med "belöning" (och "belöning" med "hedonia") väg för att betona dopaminergiskt engagemang i specifika aspekter av motivation. och inlärningsrelaterade processer (figur 2), inklusive beteendeaktivering, ansträngning av ansträngning, cue initierad strategi, händelseförutsägelse och pavloviska processer. DA-överföring i nucleus accumbens utövar inte ett kraftfullt inflytande över hedonisk reaktivitet mot smak, och det verkar inte heller förmedla primär matmotivation eller aptit (Berridge och Robinson, 1998; Salamone och Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Även om dopaminerga manipuleringar kan påverka beteendemässiga utfall hos djur som är utbildade på inlärningsuppgifter finns det inte starka bevis för att DA är kritisk för den specifika aspekten av instrumental inlärning som involverar sambandet mellan den instrumentella åtgärden och det förstärkande resultatet (Yin et al., 2008). Likväl är accumbens DA tydligt viktigt för aspekter av aptitlig och aversiv motivation (Salamone et al., 2007; Cabib och Puglisi-Allegra, 2012) och deltar i inlärningsprocesser, åtminstone delvis genom processer som involverar Pavlovian-tillvägagångssätt och Pavlovian till instrumentöverföring (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Interferens med accumbens DA-överföring blottar förvärvet av Pavlovian-tillvägagångssvar som initieras av signaler som förutsätter matleverans och försämrar undvikande svar som framkallas av signaler som förutsäger aversiva stimuli. Accumbens DA-utarmningar eller antagonism minskar aktiveringseffekterna av konditionerade stimuli och gör djur mycket känsliga för arbetsrelaterade instrumentala responskostnader (t.ex. utmatning av förhållandeskeman med stora förhållandekrav, barriärklättring; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Således är nucleus accumbens DA tydligt involverad i aspekterna av motivation och reglering av målstyrda handlingar, men på ett ganska specifikt och komplext sätt som inte förmedlas med det enkla ordet "belöning". Vissa instrumentella uppgifter utnyttjar de funktioner som underlättas av mesolimbisk DA (t.ex. aktivitetsaspekter av motivation, ansträngning av ansträngning), och därmed påverkar försämring av mesolimbisk DA lätt prestanda för dessa uppgifter, samtidigt som man svarar på andra positivt förstärkta uppgifter eller mått på primärmat motivation, lämnas intakta.
Under de senaste åren har bilden som framkommit att neostriatum (dorsal striatum) och dess DA-innervation verkar ha en tydligare länk till bearbetning av instrumentella föreningar än kärnan accumbens (Yin et al., 2008). Lesioner av dorsomedial neostriatum gjorde djur okänsliga för både förstärkningsdevalvering och beredskapsförstöring (Yin et al., 2005). Både cellkroppsskador och DA-utarmningar i dorsolateral striatum har visat sig försämra vanbildningsbildning (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Innebörden av neostriatum i vanabildning kan relateras till den basala ganglarnas hypoteserade roll för att främja utvecklingen av actionsekvenser eller "chunking" av komponenter i instrumentalt beteende (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Idén att det finns en övergång från ventral striatal reglering av instrumental reagera på neostriatala mekanismer som reglerar vanebildning har använts i stor utsträckning för att ge en förklaring till flera funktioner i narkotikamissbruk (se recension av Belin et al., 2009), och är också relevant för att förstå effekterna av naturliga förstärkare (Segovia et al., 2012). I det här sammanhanget är det dock viktigt att betona att inblandning av kärnor tillkommer DA i aspekter av instrumentell inlärning eller prestanda eller involvering av neostriatal DA vid reglering av kodning av action-resultatföreningar eller vanafbildning, betyder inte att dessa Effekter medieras av åtgärder på primär motivation eller aptit för naturliga förstärkare som mat. Till exempel, Smith-Roe och Kelley, 2000 visade att kombinerad injektion av en D1 antagonist och en NMDA-antagonist vid doser som nedsatt förvärv av livsmedelsförstärkt hävstångspress påverkar inte matintaget och tolkar detta resultat som demonstrerar brist på en generell motivationseffekt av denna manipulation. Vidare visade sig störningar av DA-överföring i dorsolateral neostriatum försämra vanbildningsförmåga, men lämna målriktad (dvs. motivationsdriven) svarande intakt (Faure et al., 2005). Således ger involveringen av neostriatal DA i vanebildning inte bevis för den dopaminerga förmedlingen av primär matmotivation eller aptit. Faktum är att matintaget påverkas mest av DA-utarmningar i ventrolateralt neostriatum, och dessa försämringar är relaterade till motoriska dysfunktioner som påverkar utfodringshastigheten och frambenens användning under utfodring, och uppträder parallellt med induktion av oral tremor som har egenskaperna hos Parkinsons vila tremor (Jicha och Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Även om det inte är en enkel markör för hedonia eller primär matmotivation och aptit, verkar DA i nucleus accumbens reglera flera informationskanaler som passerar genom denna kärna och deltar således i en mängd olika beteendeprocesser relaterade till aspekter av motivation. I årtionden har forskare föreslagit att basala ganglierstrukturer fungerar som regulatorer för sensorisk motorfunktion, vilket inte betyder att störningar i basala ganglier producerar en enkel förlamning eller motorisk oförmåga, utan hänvisar istället till idén att dessa strukturer, inklusive accumbens, deltar. i grindningen (dvs tröskelvärdet) av påverkan av sensorisk inmatning på beteendeutgång. Liknande, Mogenson et al., 1980 och kollegor föreslog år sedan att nucleus accumbens fungerar som ett "limbic-motor" gränssnitt, vilket ger en länk mellan limbiska områden som är involverade i känslor och kognition och neurala kretsar som reglerar beteendeproduktion. Betydande bevis från flera källor indikerar att nucleus accumbens fungerar som en grind, ett filter eller en förstärkare av information som passerar genom olika kortikala eller limbiska områden på väg till olika motoriska områden i hjärnan (t.ex. Roesch et al., 2009). Elektrofysiologiska och voltammetriska studier indikerar att kärnans accumbens är organiserad i ensembler och mikrokretsar av uppgiftsspecifika neuroner som moduleras av DA (O'Donnell, 2003; Carelli och Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 rapporterade att kärnan accumbens neuroner integrerar information om värdet av en förväntad belöning med egenskaper hos motorutgången (dvs. svarhastighet eller val) som uppstår under beslutsfattandet. DA-utsläpp kan sätta ett tröskelvärde för givna kostnadsutgifter och kan under vissa omständigheter ge en opportunistisk drivkraft för utnyttjande av resurser (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Detta förslag stämmer överens med den föreslagna involveringen av accumbens DA i beteendemässig ekonomi för instrumentalt beteende, särskilt när det gäller beslutsfattande om kostnad / nytta (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Som ovan nämnts separeras organismer vanligtvis från primära motivationsstimuli eller mål av hinder eller hinder. Ett annat sätt att säga detta är att processen med att engagera sig i motiverat beteende kräver att organismer övervinner det "psykologiska avståndet" mellan sig och motivationellt relevanta stimuli. Begreppet psykologiskt avstånd är en gammal idé i psykologi (t.ex. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman och Forster, 2008) och har tagit på sig många olika teoretiska konnotationer inom olika områden av psykologi (t.ex. experimentell, social, personlighet, etc.). I det nuvarande sammanhanget används det helt enkelt som en allmän referens till idén om att föremål eller händelser ofta inte är direkt närvarande eller upplevda, och därför separeras organismer längs flera dimensioner (t.ex. fysiskt avstånd, tid, sannolikhet, instrumentella krav) från dessa objekt eller händelser. På olika sätt fungerar mesolimbic DA som en bro som gör det möjligt för djur att korsa det psykologiska avståndet som skiljer dem från målobjekt eller händelser. Flera utredare har formulerat detta på olika sätt eller betonat olika aspekter av processen (Everitt och Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex och Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; se figur 2), men många av de funktioner som tillhör DA har varit inblandade, inklusive beteendeaktivering, ansträngning av ansträngning under instrumentalt beteende, Pavlovian till instrumental överföring, lyhördhet för konditionerade stimuli, händelseförutsägelse, flexibelt tillvägagångssätt, sökande och energi utgifter och reglering, är alla viktiga för att underlätta djurens förmåga att övervinna hinder och på sätt och vis överskrida det psykologiska avståndet. Sammantaget är nucleus accumbens DA viktigt för att utföra aktiva instrumentella svar som framkallas eller upprätthålls av konditionerade stimuli (Salamon, 1992) för att upprätthålla ansträngning i instrumentalt svarande över tid i frånvaro av primär förstärkning (Salamone et al., 2001; Salamone och Correa, 2002) och för att reglera fördelningen av beteendemässiga resurser genom att ställa in begränsningar för de instrumentella svaren som väljs för att skaffa förstärkning baserat på kostnads / nytta analyser (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Translational och Clinical Implications
Parallellt med djurforskningen som granskats ovan har experimentella och kliniska studier med människor också börjat belysa några av de motiverande funktionerna hos ventral och dorsal striatal DA och pekar mot deras potentiella kliniska betydelse. Denna framväxande forskning om människor, med användning av avbildning såväl som farmakologiska metoder, har genererat resultat i överensstämmelse med tanken att striatalsystem i allmänhet och DA i synnerhet är involverade i aspekter av instrumentalt beteende, förväntan på förstärkning, beteendeaktivering och ansträngning- relaterade processer. Knutson et al., 2001 rapporterade att accumbens fMRI-aktivering var tydlig hos personer som utför en speluppgift, men att den ökade aktiviteten var förknippad med belöningsprognos eller förväntan snarare än den faktiska presentationen av den monetära belöningen. O'Doherty et al., 2002 observerade att förväntan på glukosavgivning associerades med ökad fMRI-aktivering i midbrain och striatal DA-områden men att dessa områden inte svarade på glukosleverans. Nyligen avbildade studier har medfört ventral striatum i kostnad / nytta beslutsfattande (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 fann att individuella skillnader i ansträngning av ansträngning hos människor var associerade med en avbildningsmarkör för striatal DA-överföring. För övrigt, Wardle et al., 2011 visade att amfetamin förbättrade människors vilja att anstränga sig för att få belöning, särskilt när belöningssannolikheten var låg men ändrade inte effekterna av belöningsstorlek på villigheten att anstränga sig. Ett nyligen avbildat papper visade att doser av L-DOPA som förbättrade den striatala representationen av aptitivt motiverade åtgärder inte påverkade den neurala representationen av förstärkningsvärde (Guitart-Masip et al., 2012). En annan ny rapport beskriver förmågan hos katekolaminmanipulationer att skilja mellan olika aspekter av motivation och känslor hos människor (Venugopalan et al., 2011). I denna studie användes tillgång till cigarettrökning som förstärkare, och utredarna manipulerade DA-överföring genom att tillfälligt hämma katekolaminsyntes med fenylalanin / tyrosinutarmning. Inhibering av katekolaminsyntes dämpade inte självrapporterad längtan efter cigaretter eller rökinducerad hedonisk respons. Ändå minskade det progressiva förhållandet mellan punkterna för cigarettförstärkning, vilket indikerar att personer med nedsatt DA-syntes visade en minskad vilja att arbeta för cigaretter. Vidare har avbildningsforskning visat att den mänskliga kärnan accumbens / ventralstriatum inte bara reagerar på aptitstimuli, men svarar också på stress, aversion och hyperarousal / irritabilitet (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Sammantaget tyder dessa studier på att det finns många likheter mellan fynd som genereras av djurmodeller och de som erhållits från mänsklig forskning, vad gäller många av de motiverande funktionerna i mesostriatala DA-system.
Eftersom begrepp om DA fortsätter att utvecklas, kommer forskning om DAs beteendefunktioner att ha djupa konsekvenser för kliniska undersökningar av motivationsdysfunktioner som ses hos personer med depression, schizofreni, missbruk och andra sjukdomar. Hos människor har patologiska aspekter av beteendeaktiveringsprocesser stor klinisk betydelse. Trötthet, apati, anergi (dvs självrapporterad brist på energi) och psykomotorisk retardation är vanliga symptom på depression (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) och liknande motivationssymptom kan också förekomma i andra psykiatriska eller neurologiska störningar som schizofreni (dvs. "avolition"), stimulansuttag (Volkow et al., 2001), Parkinsonism (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), multipel skleros (Lapierre och Hum, 2007) och infektiös eller inflammatorisk sjukdom (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Betydande bevis från både djur och mänskliga studier tyder på att mesolimbic och striatal DA är involverad i dessa patologiska aspekter av motivation (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway och Zald, 2011). En ny utveckling inom mentalvetenskaplig forskning har varit att minska tonvikten på traditionella diagnostiska kategorier och istället fokusera på neurala kretsar som medierar specifika patologiska symptom (dvs. Morris och Cuthbert, 2012). Det är möjligt att fortsatt forskning om DA: s motiverande funktioner kommer att belysa de neurala kretsarna som ligger till grund för några av de motiverande symtomen inom psykopatologin och kommer att främja utvecklingen av nya behandlingar för dessa symtom som är användbara över flera störningar.
;