Dopaminens roll vid riskupptagande: En specifik titt på Parkinsons sjukdom och spel (2014)

Front Behav Neurosci. 2014 kan 30; 8: 196. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00196. eCollection 2014.

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Abstrakt

En inflytelserik modell antyder att dopamin signalerar skillnaden mellan förutspådd och erfaren belöning. På detta sätt kan dopamin fungera som en inlärningssignal som kan forma beteenden för att maximera belöningen och undvika straff. Dopamin tros också stärka belöningssökande beteende. Förlust av dopamin-signalering är den största avvikelsen i Parkinsons sjukdom. Dopaminagonister har varit inblandade i förekomsten av impulskontrollstörningar hos patienter med Parkinsons sjukdom, varvid de vanligaste är patologiskt spel, tvångsmässigt sexuellt beteende och tvångsmässigt köp. Nyligen har ett antal funktionella avbildningsstudier som undersöker störningar i impulskontroll vid Parkinsons sjukdom publicerats. Här granskar vi denna litteratur och försöker placera den inom ett beslutsfattande ramverk där potentiella vinster och förluster utvärderas för att uppnå optimala val. Vi tillhandahåller också en hypotetisk men fortfarande ofullständig modell för effekten av dopaminagonistbehandling på dessa värde- och riskbedömningar. Två av de viktigaste hjärnstrukturerna som tros vara involverade i beräkningsaspekter av belöning och förlust är ventral striatum (VStr) och insulaen, båda dopaminprojektionsplatserna. Båda strukturerna är konsekvent inblandade i funktionella hjärnavbildningsstudier av patologisk spel vid Parkinsons sjukdom.

Nyckelord: störningar i impulskontroll, impulsivitet, belöning, förlustaversion, insula, ventral striatum

Spelande som en störning av belöning och straffbehandling

Patologiskt spel kan föreställas som en störning av belöning och straffbehandling, varvid spelaren väljer en omedelbar men riskfylld möjlighet att få pengar över den större, mer sannolika möjligheten att spara pengar (Ochoa et al., 2013). Faktum är att spelande typiskt konceptualiseras som en störning av impulsivitet, där beslutsfattandet är utslaget och relativt påverkat av framtida konsekvenser. Patologiska spelare visar ökad impulsivitet och ökad försenad rabatt på laboratorieåtgärder (Verdejo-Garcia et al., 2008). Kopplingen av ökad belöning som söker beteende med okänslighet för negativa konsekvenser kan förklara uthålligheten av spel i stället för totala monetära förluster (Vitaro et al., 1999; Petry, 2001b; Cavedini et al., 2002). Detta konceptuella ramverk liknar det som används i narkotikamissbruk, där man söker omedelbara vinster och minimerar potentiella risker är allestädes närvarande. Kännetecken för missbruk inkluderar begär eller tvång, förlust av kontroll och fortsatt engagemang i beteenden som upprätthåller beroendet trots upprepade negativa konsekvenser (American Psychiatric Association, 2000). På liknande sätt kan patologiskt spel kallas beteendemissbruk eftersom det delar många vanliga särdrag med drogmissbruk, såsom tvång och förlust av kontroll över ens beteende, samt fortsättning av beteendet inför negativa konsekvenser (Grant et al., 2006; Bra man, 2008). Patologiska spelare uppvisar okontrollerbara begär, tolerans, vana och abstinenssymtom, liknande de som för narkotikamissbrukare (Wray och Dickerson, 1981; Castellani och Rugle, 1995; Duvarci och Varan, 2000; Potenza et al., 2003). Både patologiska spel och missbruk är dessutom associerade med samma specifika personlighetsdrag, nämligen sensationssökande och impulsivitet (Zuckerman och Neeb, 1979; Castellani och Rugle, 1995), vilket index ökade upphetsningen för potentiella belöningar och minskad självkontroll och hämmande funktion. Den höga komorbiditeten mellan substansberoende (droger och alkohol) och patologisk spel (Petry, 2001; Petry et al., 2005), och bevis för vanliga genetiska faktorer, pekar på de två störningarna som har överlappande etiologier (Slutske et al., 2000; Bra man, 2008).

En användbar modell ser belöning och straffinlärning som inneboende komponenter i beslutsprocessen. Beslutsfattande kan delas upp till vägningen av sannolikheten och värdet av belöning mot potentiella kostnader (t.ex. negativa konsekvenser). Andra faktorer, såsom utbytesduklighet och variation (ibland kallad risk), påverkar också individuella val (Huettel et al., 2006), men här kommer vi bara att betrakta potentiella vinster och förluster som avgörande för beslutsfattande under spel. Vi kommer också att ta ”risk” för att betyda den potentiella förlusten som är kopplad till valfritt val. Som definieras så ökar risken med storleken och sannolikheten för potentiella förluster. Faktum är att risktagande kan ses som en indikator på den balans som finns mellan beräkningar av potentiella vinster och förluster. Två av de viktigaste hjärnstrukturerna som tros vara involverade i dessa beräkningar är det ventrala striatum (VStr) och insulaen, båda dopaminprojektionsställena. Båda har kopplats till beräkningar av värde, varvid VStr är särskilt lyhörd för att belöna förutsägelsefel (RPE), kodande vinstförväntning positivt och förlustförväntning negativt (Rutledge et al., 2010; Bartra et al., 2013), och insulaen svarade främst på förluster och förlustförväntning i vissa studier (Knutson och Greer, 2008) eller till både positiva och negativa resultat hos andra (Campbell-Meiklejohn et al., 2008; Rutledge et al., 2010). Bartra et al .'s metaanalys (figur (Figure1) 1) föreslår att insulan kodar för upphetsning eller tydlighet i motsats till värde, eftersom den svarar positivt på både vinster och förluster. Denna metaanalys ger också möjligheten till en större roll för insulan vid bedömningen av risk och förluster än vinster (jämför paneler A och B i figur Figure1) .1). Förändring av balansen mellan dessa system för vinst- och förlustförväntning kan ligga till grund för de olämpliga valbeteenden som uppstår vid störningar som missbruk, spel och impulskontrollstörningar.

Figur 1 

Metaanalys av fMRI-studier av värde (hämtat från Bartra et al., 2013). Författarna extraherade toppkoordinater för aktivering från 206 publicerade fMRI-studier som undersökte värderingar. (A) Betydande gruppering av positiva svar. (B) Betydande .

Ny forskning tyder på att skillnader i hjärnfunktion, struktur och biokemi finns hos dem som utvecklar spelproblem, varvid dopamin är en vanlig etiologisk faktor. Avbildningsstudier har visat en ökning av frisläppandet av mesolimbisk dopamin under speluppgifter hos friska försökspersoner (Thut et al., 1997; Zald et al., 2004; Hakyemez et al., 2008). Det bör emellertid noteras att oförutsägbara belöningsuppgifter har förmågan att orsaka ett undertryckande och förbättrat överföring av dopamin i olika regioner i striatum (Zald et al., 2004; Hakyemez et al., 2008). Tidigare forskning på patologiska spelare antydde förändrade dopaminergiska och noradrenergiska system, vilket konstaterades genom en minskning av koncentrationen av dopamin och en ökning av cerebrospinalvätskenivåer av 3,4-dihydroxyfenylättiksyra och homovanilic acid (Bergh et al., 1997). Patologiska spelare har också rapporterats ha högre nivåer av cerebrospinalvätska av 3-metoxi-4-hydroxifenylglykol, en viktig metabolit av norepinefrin, samt betydligt större urinutgångar av norepinefrin i jämförelse med kontroller (Roy et al., 1988), vilket indikerar en funktionell störning av det noradrenergiska systemet. Dessutom finns det bevis för att genetiska polymorfismer som påverkar dopaminerg neurotransmission fungerar som riskfaktorer för problemspel (Lobo och Kennedy, 2006).

Dopamin i förstärkning

Betydande bevis från djurstudier, som implicerar dopamin i beteendeförstärkning, tillhandahåller ett neurobiologiskt substrat som kan omfatta bearbetning av naturliga belöningar, såsom mat och sex, samt missbruk och patologiskt spel (Di Chiara och Imperato, 1988; Wise och Rompre, 1989; Klok, 1996, 2013). Observationerna av Schultz och andra (Schultz et al., 1998; Schultz, 2002) bekräftade en roll för dopaminneuroner som svar på belöningar; emellertid kan den nuvarande modellen för dopaminsignalering spåras till ett seminalt papper av Montague, Dayan och Schultz (Schultz et al., 1997), där det hävdades att avfyrningsmönstret för dopaminneuroner inte signalerade belöning per se, men en RPE-signal, liknande de som används i maskininlärning. Detta fynd, tillsammans med bevis för att dopamin kan modulera synaptisk plastisitet (Calabresi et al., 2007; Surmeier et al., 2010) ledde till teorin om att dopamin fungerar som en lärande (eller förstärkning) signal som formar framtidsmotiverat beteende. Efterföljande forskning har visat att dopamin också kan koda förutsägelser om kommande belöningar och belöningsgrad, och därmed fungera som en värdesignal i de mesokortiska och mesolimbiska dopaminergiska vägarna (Montague och Berns, 2002).

Det främsta projektionsstället för dopaminneuroner är striatum, vars anslutning till frontala, limbiska och isolerade cortex, ger en mekanism varigenom dopamin kan fungera som en prediktionsfelsignal som driver både "Go" -inlärning, som avser åtgärder med positiva resultat, och " No Go ”eller undvikande inlärning, som hänför sig till handlingar som leder till straff eller frånvaro av belöning. Först fungerar dopamin-signalering i två lägen (Grace, 2000): långsam konstant frisättning av dopamin reglerar tonnivåer, som mest signalerar via dopamin D2 receptorer på striatala medelstarka nervceller fasiska skador av dopaminbränning leder till stora ökningar av synaptisk dopamin som signalerar via båda D1 och D2 receptorsystem. D1 receptorer har låg affinitet för dopamin (Marcellino et al., 2012) och svarar bara på stora ökningar av synaptisk dopamin som frisätts under fasiska dopamin-neuronbrister som återspeglar positiva RPE: er, vilket stödjer lärande att närma sig belöningsstimuli (Frank, 2005). Dopamin D2 receptorer har å andra sidan en högre affinitet för dopamin, vilket tillåter dem att svara på tonic dopaminsignalering och att upptäcka kortvariga reduktioner i tonic dopaminnivåer som följer pauser vid dopamins neuronbränning under negativa RPE. Detta underlättar att lära sig att undvika negativa resultat (Frank, 2005). Det kortikostriatala systemet kan delas in i en direkt och en indirekt väg (figur (Figure2), 2), som har motsatta effekter på talamus och följaktligen cortex (Albin et al., 1989). I dorsalt striatum är receptorer segregerade med D1 receptorer inom den direkta vägen, relaterade till åtgärdsval, medan D2 receptorer kontrollerar hämning av svar inom den indirekta vägen (Mink, 1996). Denna separering tillåter dopamin att driva både belöning (ökning av dopamin som signalerar ett bättre resultat än väntat) och straff (minskningar av tonic dopamin indikerade ett sämre resultat än väntat). Frank föreslog en modell där fasisk dopamin skurar efter belöningar främjar positiv förstärkning medan minskningar av tonic dopaminnivåer leder till negativ förstärkning, var och en kontrolleras av D1/ direktväg och D2/ indirekt väg, respektive (Cohen och Frank, 2009). Denna beräkningsmodell antyder att RPE-dopaminsignalen främjar lärande från positiva resultat via stimulering av D1 receptorer, medan inlärning av att undvika negativa resultat medieras via desinhibition av striatal neurala indirektväg sekundär till en reduktion av D2 receptorstimulering under dopaminpauser (Cohen och Frank, 2009). Ett negativt resultat (straff eller brist på en förväntad belöning) leder till paus i avfyrningen av dopaminneuroner, vilket sedan leder till en kortvarig minskning av tonic dopamin. Det bör också noteras att D2 receptorstimulering minskar nervcellernas excitabilitet i den indirekta vägen (Hernandez-Lopez et al., 2000) därför minskningar av D2 receptorsignalering har effekten att aktivera den hämmande "No Go" -vägen. Detta möjliggör dubbelriktad positiv och negativ förstärkningssignalering av dopaminuroner. Stöd för denna modell har tillhandahållits av många experiment. Parkinsons sjukdomspatienter uppvisar förbättrad positiv inlärning när de är på mediciner, men förbättrade negativa inlärningar när de var utan medicinering (Frank et al., 2004). Farmakologiska manipulationer stöder också modellen (Frank och O'Reilly, 2006; Pizzagalli et al., 2008). Den striatala frisättningen av dopamin är kopplad till associerande inlärning och vanliga bildning via kontroll av kortikostriatal synaptisk plasticitet, som påverkas på ett motsatt sätt av D1 och D2 signalering (Shen et al., 2008). D1 dopaminreceptorsignalering främjar långvarig potentiering (Reynolds et al., 2001; Calabresi et al., 2007), medan D2 receptorsignalering främjar långvarig depression (Gerdeman et al., 2002; Kreitzer och Malenka, 2007). Observera att den här modellen har testats mest noggrant på nivån av striatum. Multivariat analys av fMRI-data visar att förstärknings- och straffsignaler är allestädes närvarande i hjärnan, särskilt i hela frontala cortex och striatum (Vickery et al., 2011). Mindre är känt om den information som signalerats av dopaminprojektioner till andra hjärnområden än striatum, såsom frontal cortex, insula, hippocampus och amygdala, eller hur RPE-signalen används av dessa områden.

Figur 2 

Basal ganglia-modell. En möjlig modell varigenom basala ganglier beräknar nyttan av vinster och förluster via två segregerade vägar i den kortikostriato-talamokortiska kretsen. Striatal utsignaler från direktvägen uttrycker D1-receptorer och projekt .

Striatum och monetär belöning

I mänskliga funktionella neuroimaging-studier har förändringar i hjärnaktivering visats konsekvent som svar på monetära fördelar (Thut et al., 1997; Elliott et al., 2000; Knutson et al., 2000; Breiter et al., 2001; O'Doherty et al., 2007). Vidare har studier retat isär de olika hjärnområdena som är involverade i de olika komponenterna i monetär belöning, såsom förväntan, feedback, vinna och förlora. Det verkar finnas en specialisering inom dopaminprojektionsplatser i förhållande till monetär belöning: förväntan på monetär belöning ökar aktiveringen i VStr, som inkluderar nucleus accumbens, medan belöna resultat ökar aktiveringen i det ventrale mediala prefrontala cortex, dorsal striatum och posterior cingulat med deaktivering i de ovannämnda regionerna under belöningsundersökning (Elliott et al., 2000; Breiter et al., 2001; Knutson et al., 2001b; Tricomi et al., 2004). Neuroimaging-experiment hos människor antyder att VStr-aktivitet starkt korrelerar med förväntat värde, liksom storleken och sannolikheten (Breiter et al., 2001; Knutson et al., 2001, 2005; Abler et al., 2006; Yacubian et al., 2006; Rolls et al., 2008). Arbet av D'Ardenne et al. (2008) stöder en roll för det mesolimbiska dopaminsystemet i monetär RPE-signalering. Aktivering av det ventrale tegmentala området, ursprunget till den mesolimbiska dopaminkretsen, återspeglade positiva RPE, medan VStr kodade positiva och negativa RPE. På liknande sätt har Tom et al. (2007) visade att VStr-aktivitet återspeglade potentiella monetära vinster och förluster dubbelriktat. Denna studie visade också att dessa neurala signaler återspeglade enskilda variationer i förlustaversion, tendensen till förluster att vara mer påverkande än potentiella vinster. Slutligen den inflytelserika skådespelaren-kritikermodellen (Sutton och Barto, 1998) föreslår att VStr använder förutsägelsefel för att uppdatera information om förväntade framtida belöningar medan dorsal striatum använder samma prediktionsfelsignal för att koda information om åtgärder som sannolikt leder till belöning. Denna distinktion har hittat stöd från fMRI-experiment (O'Doherty et al., 2004; Kahnt et al., 2009). Intressant nog visade det sig att förmågan att uppdatera beteende som svar på RPE korrelerade med funktionell anslutning mellan dorsalt striatum och dopaminerg midbrain (Kahnt et al., 2009). De avbildningsstudier som nämns här stöder teorin om dopamin som en RPE-signal, åtminstone i dess striatalprojektion.

Insula och risk

Insula aktiveras ofta i funktionella neuroimaging-experiment (Duncan och Owen, 2000; Yarkoni et al., 2011). Funktionellt kan det delas in i tre distinkta subregioner: en ventroanterior region associerad med kemosensory (Pritchard et al., 1999) och socioemotionell bearbetning (Sanfey et al., 2003; Chang och Sanfey, 2009), en dorsoanterior region associerad med högre kognitiv bearbetning (Eckert et al., 2009), och en bakre region associerad med smärta och sensorimotorisk behandling (Craig, 2002; Wager et al., 2004). Olika funktionella isolerade områden projicerar till olika striatalmål: VStr får insulära projektioner främst relaterade till mat och belöning, medan det dorsolaterala striatumet får insulära insatser relaterade till somatosensation (Chikama et al., 1997).

Det isolerade cortexet är involverat i beslutsprocesser som innebär osäker risk och belöning. Specifikt har fMRI-studier rapporterat insulärt cortex involvering i riskaversta beslut (Kuhnen och Knutson, 2005), riskundvikande och föreställning av förlustprognos (Paulus et al., 2003), monetär osäkerhet (Critchley et al., 2001) och kodning av ett riskförutsägelsefel (Preuschoff et al., 2008). Patienter med insulär cortexskada placerar högre satsningar i jämförelse med friska deltagare och deras spel är mindre känsliga för oddsen att vinna, med höga satsningar även till ogynnsamma odds (Clark et al., 2008). Annan forskning tyder på att optimala beslut som involverar risk beror på integriteten i den isolerade cortexen, vilket visar att insul lesionspatienter har förändrat beslutsfattande som involverar både riskfyllda vinster och riskfyllda förluster (Weller et al., 2009(Se dock Christopoulos et al., 2009). Specifikt var insulaskador förknippade med en relativ okänslighet för förväntade värdeförskjutningar mellan val. Tidigare forskning har visat att det finns en dissociation mellan insula och VStr, med VStr-aktivering föregående risksökande val, och anterior insula-aktivering som förutsäger riskaverse val (Kuhnen och Knutson, 2005) vilket föreslår att VStr representerar förstärkningsprognos (Knutson et al., 2001), medan anterior insula representerar förlustförutsägelse (Paulus et al., 2003). Medan avbildningsstudier också visar en mer allmän roll av den främre insulaen vid signalering av valensen (positiv eller negativ) av potentiella belöningar (Litt et al., 2011; Bartra et al., 2013) lesionsdata hävdar att den främre insulära cortexen har en roll i riskbedömningen, särskilt i att fatta riskaversta beslut. I friska individer är insulan faktiskt en del av ett värdenätverk som verkar spåra potentiella förluster på ett sätt som korrelerar med individuell förlustaversionsnivå (Canessa et al., 2013). Det är möjligt att en obalans mellan prefrontal-striatal kretsar och insular-striatal kretsar kan leda till suboptimala val när man väger potentiella vinster och förluster, som observerats hos patologiska spelare (Petry, 2001; Goudriaan et al., 2005).

Patologisk spel bland patienter med Parkinsons sjukdom

Patologiskt spel rapporterades först i samband med Parkinsons sjukdom och dopaminersättningsterapi i 2000 (Molina et al., 2000). Livslängdens prevalens av patologisk spel hos allmänheten är ungefär 0.9 till 2.5% (Shaffer et al., 1999). Vid Parkinsons sjukdom är prevalensen högre, från 1.7 till 6.1% (Ambermoon et al., 2011; Callesen et al., 2013). Riskfaktorerna förknippade med förekomsten av patologiskt spel vid Parkinsons sjukdom är ung ålder vid uppkomst av Parkinsons sjukdom, en personlig eller familjehistoria av drog- eller alkoholmissbruk, depression, och relativt hög impulsivitet och nyhet som söker personlighetsresultat (Voon et al., 2007b). Det är intressant att dessa liknar riskfaktorerna för narkotikamissbruk och patologisk spel i allmänheten. Det har också rapporterats om beroende av L-dopa hos vissa patienter (t.ex. Giovannoni et al., 2000), ett fenomen som redan hade noterats i 1980. Det var kanske först överraskande att upptäcka att Parkinsons sjukdomspatienter kan bli beroende av sin egen medicinering eller utveckla beteendemissbruk eftersom de ansågs inte ha den personlighetstyp som är typisk för beroende personer. De beskrivs generellt som flitiga, punktliga, oflexibla, försiktiga, styva, introverta, långsamma, med brist på impulsivitet och nyhetssökande, och de har låg livslängdsrisk för cigarettrökning, kaffedrinkning och alkoholanvändning före föregången av Parkinsons sjukdom ( Menza et al., 1993; Menza, 2000).

Dopaminersättningsbehandling har varit inblandad i utvecklingen av patologisk spel vid Parkinsons sjukdom (Gschwandtner et al., 2001; Dodd et al., 2005) och en eftergivande eller minskning av patologiskt spel noteras typiskt efter minskning eller upphörande av dopaminagonistmedicin (Gschwandtner et al., 2001; Dodd et al., 2005). En bredare uppsättning beteendemissbruk som kallas impulskontrollstörningar, inklusive men inte begränsat till patologiskt spel, tvångsmässigt sexuellt beteende och tvångsmässigt köp, har rapporterats i samband med dopaminersättningsterapi (Weintraub et al. 2006; Voon et al., 2007; Dagher och Robbins, 2009). Dopaminagonister (pramipexol, ropinirol och pergolid) verkar utgöra en större risk än monoterapi med L-Dopa (Seedat et al., 2000; Dodd et al., 2005; Pontone et al., 2006). Att minska dopaminagonisten och öka L-Dopa för att uppnå samma motoriska svar avskaffade patologisk spel hos drabbade individer (Mamikonyan et al., 2008), medan en tvärsnittsstudie av över 3000 Parkinsons sjukdomspatienter fann att att ta en dopaminagonist ökade oddsen för att utveckla en impulskontrollstörning av 2.72 (Weintraub et al., 2010). Slutligen har dessa biverkningar av dopaminagonistterapi nyligen noterats vid andra sjukdomar, såsom rastlöst bensyndrom, fibromyalgi och prolaktinom (Davie, 2007; Driver-Dunckley et al., 2007; Quickfall och Suchowersky, 2007; Tippmann-Peikert et al., 2007; Falhammar och Yarker, 2009; Holman, 2009). Det bör emellertid noteras att vissa studier har rapporterat beteendemissbruk och / eller impulsivitet och tvång i samband med högdoserad L-Dopa monoterapi (Molina et al., 2000), djup hjärnstimulering för Parkinsons sjukdom (Smeding et al., 2007), och hos läkemedelsnaiva Parkinsons sjukdomspatienter (Antonini et al., 2011), allt i frånvaro av dopaminagonister. De kliniska bevisen stöder dock överväldigande teorin om dopaminagonism vid D2 receptorfamiljen är tillräcklig för att orsaka störningar i impulskontroll.

Brain imaging studier

Neurotransmitteravbildning

Positron emission tomography (PET) avbildning möjliggör förändringar i endogena nivåer av dopamin från slutsatserna av bindningen av [11C] racloprid till dopamin D2 receptorer. Den första [11C] raclopride PET-studie inom detta område var på Parkinsons patienter med dopamindysreguleringssyndrom. Dopamindysreguleringssyndrom kännetecknas av tvångsmässig användning av dopaminergiska läkemedel, som ofta är kombinerade med impulskontrollstörningar (Lawrence et al., 2003). Patienter med dopamindysreguleringssyndrom uppvisade förbättrad L-Dopa-inducerad VStr-dopaminfrisättning jämfört med liknande behandlade Parkinsons sjukdomspatienter som inte tvångsmässigt tog dopaminerge läkemedel (Evans et al., 2006). Detta var den första studien som gav bevis för sensibilisering av mesolimbic dopaminkretsar hos patienter med Parkinsons sjukdom som är benägna att använda tvångsmedicin. Efterföljande studier har stött ett relativt hyperdopaminergt tillstånd hos Parkinsons sjukdomspatienter med patologiskt spel. Tre studier som kartlägger koncentrationen av dopaminåterupptagstransportörer (DAT) har visat minskade nivåer i VStr hos Parkinsons sjukdomspatienter med impulskontrollstörningar jämfört med opåverkade patienter (Cilia et al., 2010; Lee et al., 2014; Voon et al., 2014). Tyvärr är upptäckten ospecifik, eftersom reducerad DAT-koncentration kan indexera antingen minskade nervterminaler (och minskad dopaminsignalering) eller reducerat DAT-uttryck (och därför ökade tonicdopaminnivåer). Som stöd för den senare hypotesen visar patienter med impulskontroll minskad [11C] raclopridbindning i VStr jämfört med Parkinsons kontroller (Steeves et al., 2009), vilket också är förenligt med förhöjd tonisk dopamin i denna grupp. Observera dock att detta resultat inte kunde replikeras i en liknande studie (O'Sullivan et al., 2011).

Dessa två [11C] raclopride PET-studier rapporterade en större minskning av VStr-bindande potential (ett index för frisättning av dopamin) under spelande (Steeves et al., 2009) och efter belöningsrelaterad cuexponering (bilder av mat, pengar, kön) jämfört med neutrala signaler (O'Sullivan et al., 2011) hos Parkinsons sjukdom patienter med impulskontrollsjukdomar jämfört med opåverkade patienter. Detta antyder en ökad lyhördhet för striatal belöningskretsar för spel och belöningsrelaterade ledtrådar hos de patienter med impulskontrollstörningar. I O'Sullivan et al. (2011) dopaminfrisättning detekterades endast i VStr och endast när försökspersoner fick en dos av oral L-Dopa precis före skanning, i överensstämmelse med post-mortem-data vid Parkinsons sjukdom som visade att dopaminnivåerna i hjärnan är mycket lägre i dorsal än VStr (Kish et al., 1988). Dessa resultat överensstämmer därför med den sensibiliseringshypotes som föreslagits av Evans et al. (2006). På senare tid rapporterades att Parkinsons sjukdomspatienter med patologiskt spel har en reducerad koncentration av dopaminautoreceptorer i mellanhjärnan (Ray et al., 2012), vilket är känt för att korrelera med förhöjd dopaminerg responsivitet och ökad impulsivitet (Buckholtz et al., 2010). Slutligen, hos Parkinsons sjukdomspatienter, har dopaminsyntesförmåga, mätt med [18F] DOPA PET, korrelerar med ett personlighetsmått för avbrott, i sig en riskfaktor för patologisk spel och andra missbruk (Lawrence et al., 2013). Sammanfattningsvis ger PET-studier konvergerande bevis på ökad dopaminerg ton och ökat dopaminrespons på belöningssignaler som den underliggande sårbarheten hos patienter med Parkinsons sjukdom som utvecklar patologiskt spel under dopaminagonistbehandling.

Funktionell magnetisk resonansavbildning

Parkinsons sjukdomspatienter med patologiskt spel visar förbättrade hemodynamiska svar på spelrelaterade visuella signaler i den bilaterala främre cingulösa cortex, vänster VStr, höger precuneus och medial prefrontal cortex (Frosini et al., 2010). Detta är i linje med liknande experiment i patologisk spel utan Parkinsons sjukdom (Crockford et al., 2005; Ko et al., 2009) och drogberoende (Wexler et al., 2001), som stöder uppfattningen att störningar i impulskontroll vid Parkinsons sjukdom kan föreställas som beteendemissbruk.

Parkinsons sjukdomspatienter med en impulskontrollsjukdom visar minskad FETT aktivitet i höger VStr under risktagande och minskade signifikant vilande cerebralt blodflöde i höger VStr jämfört med deras friska motsvarigheter till sjukdomen (Rao et al., 2010). På liknande sätt konstaterades att Parkinsons sjukdomspatienter med impulskontrollsjukdomar visade en förspänning mot riskfyllda spel jämfört med kontrollpatienter, och att dopaminagonister förbättrade risktagningen medan de minskade VStr-aktiviteten (Voon et al., 2011). Författarna föreslog att dopaminagonister kan avkoppla hjärnaktiviteten från riskinformation hos sårbara patienter och därmed gynna riskabla val. En annan fMRI-studie rapporterade att Parkinsons patienter, i förhållande till Parkinsons kontroller, hade minskat främre insulära och orbitofrontala cortex RPE-signaler. De visade också att dopaminagonister ökade graden av inlärning från vinstutfall och ökade striatal RPE-aktivitet, vilket tyder på att dopaminagonister kan skeva neural aktivitet för att koda "bättre än förväntat" resultat hos Parkinsons sjukdomspatienter som är känsliga för impulskontrollstörningar (Voon et al. ., 2010).

Även om skillnader i striatal dopaminsignalering kan särskilja Parkinsons sjukdomspatienter som gör och inte utvecklar patologiskt spel, förblir den verkningsmekanism som dopaminagonister ändrar riskbedömning oklar. Dopaminagonister förändrar hur hjärnan hos friska individer svarar på förväntan och återkoppling av belöningar. Under belöningsåterkoppling orsakade administrering av en enda dos pramipexol till friska vuxna minskad VStr-aktivitet i ett lotterispel (Riba et al., 2008). På liknande sätt reducerades VStr-aktivering när Parkinsons patienter fick en dos L-Dopa jämfört med placebo (Cools et al., 2007). Detta mönster av hypoaktivering påminner om det som finns hos patologiska spelare utan Parkinsons sjukdom (Reuter et al., 2005): Under en simulerad speluppgift visade patologiska spelare minskad aktivering med avseende på kontroller i ventromediala prefrontala cortex och VStr. Spelarnas svårighetsgrad korrelerades negativt med BOLD-effekten i VStr och ventromediala prefrontala cortex, vilket tyder på att hypoaktivitet är en förutsägare för spelets allvar. Som noterats ovan, visade sig att impulskontrollsjukdomar Parkinsons patienter hade minskat viloperfusion samt minskad FETT aktivitet under risktagande i VStr jämfört med Parkinsons kontroller (Rao et al., 2010). Dessa studier tyder på att dopaminagonister får individer att söka belöningar och fatta riskabla val (Riba et al., 2008), inför ett undertryckt VStr-svar på belöningar.

Det bör emellertid noteras att reducerad VStr-aktivering i fMRI-experiment inte nödvändigtvis indikerar reducerad dopaminerg signalering. Det finns bevis för att stödja relativt skonad mesolimbisk dopamin-signalering som riskfaktor för patologisk spel vid Parkinsons sjukdom. Först kan upprepad användning av en dopaminerg medicinering för behandling av Parkinsons sjukdom leda till sensibilisering av dopaminsignalering. VStr-sensibilisering har visats efter upprepad amfetaminadministrering hos människor (Boileau et al., 2006). Vid Parkinsons sjukdom är dessutom den ventrale delen av striatum relativt skonad av sjukdomen jämfört med ryggområdena (Kish et al., 1988), och därmed dopaminersättningsterapi, medan korrigering av dopaminbristen i ryggstratumet till normala nivåer, har potentialen att höja dopaminnivåerna i VStr-kretsen till högre än optimala nivåer (Cools et al., 2007). Denna "överdos" -teori föreslogs först av Gotham et al. (1988) för att förklara det faktum att L-Dopa-administration till Parkinsons sjukdomspatienter, samtidigt som de förbättrar vissa kognitiva brister, också kan orsaka specifika försämringar i andra fronto-striatala kognitiva uppgifter. När det gäller störningar i impulskontroll föreslår vi att överdriven dopaminerg stimulering i VStr döljer dopparna i dopaminsignaleringen relaterade till negativa förutsägelsefel.

Insula har också varit inblandad i avbildningstudier av patologisk spel vid Parkinsons sjukdom. I en fMRI-studie har Ye et al. (2010) fann att under förväntan på monetära belöningar ökade en enda dos av pramipexol (jämfört med placebo) aktiviteten för VStr, förbättrade interaktionen mellan VStr och främre insula, men försvagade interaktionen mellan VStr och den prefrontala cortex, vilket leder till ökad impulsivitet. Cilia et al. (2008) fann Parkinsons patienter med patologiskt spel visade vilande överaktivitet i hjärnområden i mesocorticolimbic nätverk, inklusive insula. I en fMRI-studie hade patienter med impulskontrollsjukdom, i förhållande till Parkinsons kontroller, minskad främre insulär och orbitofrontal cortexaktivitet (van Eimeren et al., 2009; Voon et al., 2010). Slutligen, i en studie av Parkinsons sjukdomspatienter med och utan hypersexualitet, avskaffade en enda dos L-Dopa den normala insulära deaktiveringen som ses som svar på erotiska bilder, endast hos de hypersexuella patienterna (Politis et al., 2013). Sammantaget kan dessa resultat föreslå en obalans mellan den prefrontala-striatum-anslutningen och insula-striatum-anslutningen, vilket gynnar påverkan av potentiella vinster jämfört med potentiella risker (förluster) i beslutsfattandet.

Risktagande och förlustaversion

Ett inflytelserikt ramverk för att studera riskabelt beslutsfattande är prospektteori, utvecklat av Kahneman och Tversky (1979). Ett viktigt fynd för deras arbete är förlustaversion, en tendens för förluster att vävstora större än potentiella vinster, och för individer att vanligtvis avstå från riskabla val när mindre värdefulla säkrare alternativ finns. Till exempel avvisar de flesta erbjudandet om en myntflip om inte den potentiella vinsten är betydligt större än den potentiella förlusten. Impulsivitet, åtminstone i spelsammanhang, kan karakteriseras som en vändning av förlustaversion och en övervägning av potentiella fördelar relativt förluster. Det återstår att se om förlustaversion är resultatet av asymmetrisk viktning av vinster och förluster längs en enda värdaxel (Tom et al., 2007), eller från en konkurrenskraftig interaktion mellan separata system för vinster och förluster (Kuhnen och Knutson, 2005; De Martino et al., 2010). Eventuellt är båda modellerna korrekta: ny fMRI-bevis (Canessa et al., 2013) visar dubbelriktade svar på förluster och vinster i VStr och ventromedialt prefrontalt cortex (positivt för vinster) och amygdala och insula (positivt för förluster). I båda fallen finns det större aktivering av potentiella förluster, korrelerande med individuell förlustaversion uppmätt med prospektteori (Kahneman och Tversky, 1979). Det finns emellertid också hjärnregioner som svarar unikt på potentiella förluster, nämligen rätt insula och amygdala, som återigen återspeglar individuell variation i förlustaversion (Canessa et al., 2013). Sammanfattningsvis verkar ett nätverk av regioner centrerade på VStr, insula och amygdala beräkna vinst- och förlustförväntning på ett sätt som vanligtvis resulterar i förlustaversion. Intressant nog bildar dessa strukturer, tillsammans med dorsal anterior cingulate, ett inneboende anslutningsnätverk som identifieras av vilande tillstånd fMRI. Detta nätverk tros vara involverat i upptäckt och bearbetning av känslomässiga framträdande händelser (Seeley et al., 2007).

Förlustaversion kan förklaras på en emotionell basis, med både potentiella vinster och förluster som påverkar beteende via olika känslor (Loewenstein et al., 2001), nämligen motivation på vinstsidan och ångest för förluster. En sådan modell kan binda förstnämnda till nucleus accumbens och den senare till amygdala och insula. I båda fallen kan man tänka sig att individer som är relativt mindre förluster också kan riskera för impulsivt beteende som narkotikamissbruk och spel på grund av relativa värderingar av förluster, även om det förvånansvärt ännu inte har formellt testats.

Det finns vissa bevis som påverkar striatum för att vända normal förlustaversion hos patologiska spelare. Förlust av striatal dopaminneuroner vid Parkinsons sjukdom är förknippat med minskat risktagande beteende jämfört med kontrollpersoner (Brand et al., 2004; Labudda et al., 2010) medan kronisk administrering av dopaminagonister, särskilt i höga doser, vänder denna tendens och främjar riskabelt beteende och impulsivitet (Dagher och Robbins, 2009). I den friska hjärnan, akut administrering av D2 dopaminagonister kan också orsaka en ökning av riskabla val hos människor (Riba et al., 2008) och råttor (St Onge och Floresco, 2009). Akut D2/D3 receptorstimulering har visat sig ge komplicerade förändringar i värdet på förluster bedömda värda att jaga (jagar är det fortsatta spelet för att återhämta förluster) (Campbell-Meiklejohn et al., 2011). Sammantaget antyder detta att dopamin, som verkar på striatum och eventuellt andra mesolimbiska strukturer, kan modulera förlustaversion. Två studier på Parkinsons sjukdomspatienter som inte drabbades av impulskontrollstörningar fann att en enda dos av dopaminagonisten pramipexol reducerade förlustförutsägelsefelkodning i orbitofrontal cortex i ett fall (van Eimeren et al., 2009) och den orbitofrontala cortex och insula i den andra (Voon et al., 2010). Sammanfattningsvis tycks tonic dopaminaktivitet minska signaler om förutsägelse av förlust och kan därför minska förlustaversion.

Vi föreslår ett generellt ramverk baserat på prospektteori, där förväntan på potentiella förluster och belöningar beräknas, eventuellt i separata hjärnregioner initialt, och integreras för att beräkna ett beslutsvärde (figur (Figure3) .3). Vi spekulerar i att vinstförväntning kan beräknas i den ventrala mediala prefrontala cortex, baserat på många avbildningsstudier som påverkar detta område i beräkning av värde (Kable och Glimcher, 2007; Plassmann et al., 2007; Bartra et al., 2013). Som granskats ovan kan amygdala och insula vara involverade i beräkning av förlustförluster. En möjlig plats för den slutliga beräkningen av värdet, åtminstone i syfte att uppdatera val och handlingsplaner, är striatum, som har ganska direkt tillgång till hjärnregioner som är involverade i åtgärdsplanering (van der Meer et al., 2012). Striatumet har inneboende roller i båda svar-belöningsföreningarna (dorsalt striatum) (Alexander och Crutcher, 1990) och skapa stimulans-belöningsförhållanden (VStr), som ger det den unika möjligheten för beräkning av värde (Packard och Knowlton, 2002). Striatal-värdesignaler kan främja förstärkningsprocesser som leder till uppdatering av framtida åtgärder, strategier och vanor, förmedlade av ryggstriatumet, samtidigt som de får aptitre belöning som söker beteende via VStr. För en översyn av striatumets roll i värdekodning se Knutson et al. (2008); Bartra et al. (2013). Balansen mellan system för utvärdering av vinst och förlust kan moduleras åtminstone delvis av dopamin. Vi föreslår en modell där tonic dopamin verkar via den indirekta basala gangliavägen (figur (Figure2) 2) reglerar hämmande kontroll som manifesteras som förlustaversion. Här skulle lägre nivåer av tonic dopamin förknippas med ökad förlustaversion. Omvänt skulle fasisk dopamin, som verkar via den direkta vägen, öka värdet på vinster. Detta är baserat på upptäckten att unga friska försökspersoner som fick en enda dos av dopaminagonisten cabergolin visar minskad inlärning som svar på vinster (positiv återkoppling), förmodligen på grund av en presynaptisk effekt (i låga doser, cabergolin, en D2 agonist, minskar fasisk dopaminneuron avfyrning via åtgärder med hög affinitet D2 autoreceptor, lokaliserad pre-synaptiskt på dopaminneuroner) (Frank och O'Reilly, 2006). Omvänt haloperidol, en D2 antagonist, ökat lärande av vinster, förmodligen på grund av dess förmåga att förbättra fasisk dopaminbränning. När det gäller Parkinsons sjukdom, om en patient har en individuell sårbarhet för undervärderade förluster, då dopaminagonist terapi, vilket toniskt stimulerar D2 receptorer och blockerar avkänning av de fasiska dopaminedopparna associerade med negativa belöningar, (Frank et al., 2004, 2007), kan leda till ännu mindre förlustaversion. En tolkning är att intensiteten av fasaktivitet sätter vinsten på värdet av potentiella belöningar, medan den toniska stimuleringen av D2 receptorer blockerar negativ feedback som är förknippad med förluster.

Figur 3 

En modell för beslutsfattande baserad på prospektteori. (EN) Nyttjandet av potentiella vinster och förluster ges av följande ekvation: u(x) = (x)α för potentiella vinster och u(x) = -λ · (-x)β för förluster (Kahneman .

Parkinsons sjukdomspatienter uppvisar förbättrad positiv inlärning vid dopaminerg medicinering och förbättrad negativ inlärning medan medicinering avbröts, jämfört med åldersmatchade kontroller (Frank et al., 2004). Behandling med dopamin D2 agonister accepteras nu som orsaken till störningar i impulskontroll vid Parkinsons sjukdom, där problemspelet är faslåst för medicinering. I den föreslagna modellen här har D2 stimulering skulle minska förlustaversion via den indirekta kortikostriatala vägen. Vi föreslår att under D2 vid agonistbehandling har dessa patienter en tendens att undervärdera förluster och vara mer riskfyllda. Detta överensstämmer med iakttagelsen att Parkinsons sjukdomspatienters underskott vid riskfyllda beslut fattas av försämrad förmåga att använda negativ feedback (Labudda et al., 2010). Effekten på förstärkning, risk och förlustbehandling av dopamin-signalering i andra delar av det mesolimbiska och mesokortikala systemet, särskilt vmPFC, OFC, insula och amygdala, återstår att undersöka mer djupgående.

Förlusttoleransprofil kan också påverkas av norepinefrin signalering. Hos friska frivilliga minskade en enda dos av den centralt verkande beta-blockeraren propranolol den uppfattade storleken på förluster (Rogers et al., 2004och normala variationer i norepinefrinåterupptagningstransportör i thalamus, som bedömts av PET, korrelerar med förlustaversion (Takahashi et al., 2013). En förklaring till detta är att noradrenalin ökar upphetsningens reaktion på potentiella förluster, och att låg norepinefrin signalering därför kan minska förlustaversion. Medan norepinefrinneuroner också påverkas i Parkinsons sjukdom, har deras roll i de motiverande och impulsiva aspekterna av sjukdomen ännu inte undersökts (Vazey och Aston-Jones, 2012).

Slutsats

Orsakssambandet mellan dopamin D2 receptoragonism och impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom har mer generella konsekvenser för missbruk. Först utvecklar inte alla individer beroendeframkallande syndrom efter dopaminersättningsterapi; de som verkar ha relativt bevarad dopaminsignalering i den mesolimbiska vägen, möjligen genom en kombination av deras specifika mönster av neurodegeneration, sensibilisering och pre-morbid sårbarhet (vilket bevisas av det faktum att en familjehistoria av missbruk är en riskfaktor). Det kan tänkas att förbättrad mesolimbisk överföring också är en riskfaktor i den allmänna befolkningen (Buckholtz et al., 2010). För det andra är det uppenbart att D2 receptoragonism ensam är tillräcklig för utvecklingen av det beroendeframkallande syndromet. Samtidigt som D1/D2 agonister som L-Dopa kan själva vara beroendeframkallande (Lawrence et al., 2003), D2 agonister administreras vanligtvis inte tvångsmässigt; snarare har de förmågan att främja andra missbruk såsom patologiskt spel (O'Sullivan et al., 2011). Detta stöds av djurförsök (Collins och Woods, 2009) beräkningsmodeller för neurovetenskap (Cohen och Frank, 2009) och molekylärbiologi-bevis (Shen et al., 2008) föreslår att D1 receptorstimulering förstärks medan D2 receptorstimulering inhiberar den inhiberande indirekta vägen. Vi föreslår att D2 agonism, hos utsatta individer, har effekten av att "frigöra bromsen" på förstärkningssystem, vilket underlättar utvecklingen av störningar i impulskontroll. Den tidslåsta naturen hos D2 effekt, och det faktum att beroendeframkallande beteenden vanligtvis löser sig vid upphörande av dopaminagonisten, överensstämmer med teorin om att tonic dopamin har en förstärkande effekt på belöningssökande beteende (Niv et al., 2007; Dagher och Robbins, 2009).

Vi noterar dock att andra mekanismer förutom dopaminmedierad störning av svar på förstärkande händelser och stimuli kan spela en roll. Till exempel Averbeck et al. (2014) har föreslagit att Parkinsons sjukdomspatienter med impulskontrollstörningar är osäkra på att använda framtida information för att vägleda beteende, vilket kan leda till impulsivitet (en tendens att privilegiera omedelbar handling). Dessutom är frontala lobunderskott (Djamshidian et al., 2010) kan också leda till impulsivitet genom försämrad självkontroll. Dessa mekanismer behöver inte vara ömsesidigt uteslutande.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Detta arbete stöds genom bidrag från Canadian Institute of Health Research och Parkinson Society Canada till Alain Dagher och stipendier från Canadas National Sciences and Engineering Research Council till Crystal A. Clark.

referenser

  1. Abler B., Walter H., Erk S., Kammerer H., Spitzer M. (2006). Förutsägningsfel som en linjär funktion av belöningssannolikheten är kodad i humankärnans accumbens. Neuroimage 31, 790-795 10.1016 / j.neuroimage.2006.01.001 [PubMed] [Cross Ref]
  2. Albin RL, Young AB, Penney JB (1989). Den funktionella anatomin av basala ganglia störningar. Trender Neurosci. 12, 366 – 375 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-x [PubMed] [Cross Ref]
  3. Alexander GE, Crutcher MD (1990). Funktionell arkitektur för basala ganglia-kretsar: neurala underlag för parallellbehandling. Trender Neurosci. 13, 266 – 271 10.1016 / 0166-2236 (90) 90107-l [PubMed] [Cross Ref]
  4. Ambermoon P., Carter A., ​​Hall WD, Dissanayaka NN, O'Sullivan JD (2011). Impulskontrollstörningar hos patienter med Parkinsons sjukdom som får dopaminersättningsbehandling: bevis och konsekvenser för beroendefältet. Addiction 106, 283 – 293 10.1111 / j.1360-0443.2010.03218.x [PubMed] [Cross Ref]
  5. American Psychiatric Association (2000). Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4th Edn., Text Revision, Washington, DC: APA
  6. Antonini A., Siri C., Santangelo G., Cilia R., Poletti M., Canesi M., et al. (2011). Impulsivitet och kompulsivitet hos läkemedelsnaiva patienter med Parkinsons sjukdom. Mov. Disord. 26, 464 – 468 10.1002 / mds.23501 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Averbeck BB, O'Sullivan SS, Djamshidian A. (2014). Impulsivt och tvångsmässigt beteende vid Parkinsons sjukdom. Annu. Pastor Clin. Psychol. 10, 553 – 580 10.1146 / annurev-clinpsy-032813-153705 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  8. Bartra O., McGuire JT, Kable JW (2013). Värderingssystemet: en koordinatbaserad metaanalys av BOLD fMRI-experiment som undersöker neuralkorrelater av subjektivt värde Neuroimage 76, 412 – 427 10.1016 / j.neuroimage.2013.02.063 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  9. Bergh C., Eklund T., Sodersten P., Nordin C. (1997). Förändrad dopaminfunktion vid patologisk spel. Psychol. Med. 27, 473 – 475 10.1017 / s0033291796003789 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Boileau I., Dagher A., ​​Leyton M., Gunn RN, Baker GB, Diksic M., et al. (2006). Modelleringssensibilisering för stimulanter hos människor: en [11C] racloprid / positronemissionstomografistudie hos friska män. Båge. Gen. Psykiatri 63, 1386 – 1395 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Brand M., Labudda K., Kalbe E., Hilker R., Emmans D., Fuchs G., et al. (2004). Beslutsstörningar hos patienter med Parkinsons sjukdom. Behav. Neurol. 15, 77 – 85 10.1155 / 2004 / 578354 [PubMed] [Cross Ref]
  12. Breiter HC, Aharon I., Kahneman D., Dale A., Shizgal P. (2001). Funktionell avbildning av neurala svar på förväntan och erfarenhet av monetära vinster och förluster. Neuron 30, 619 – 639 10.1016 / s0896-6273 (01) 00303-8 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Buckholtz JW, Treadway MT, Cowan RL, Woodward ND, Li R., Ansari MS, et al. (2010). Dopaminerga nätverksskillnader i mänsklig impulsivitet. Science 329: 532 10.1126 / science.1185778 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  14. Calabresi P., Picconi B., Tozzi A., Di Filippo M. (2007). Dopaminmedierad reglering av synaptisk plasticitet i kortikostriatal. Trender Neurosci. 30, 211 – 219 10.1016 / j.tins.2007.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Callesen MB, Scheel-Kruger J., Kringelbach ML, Moller A. (2013). En systematisk granskning av störningar i impulskontroll vid Parkinsons sjukdom. J. Parkinsons Dis. 3, 105 – 138 10.3233 / JPD-120165 [PubMed] [Cross Ref]
  16. Campbell-Meiklejohn D., Wakeley J., Herbert V., Cook J., Scollo P., Ray MK, et al. (2011). Serotonin och dopamin spelar kompletterande roller i spel för att återhämta förluster. Neuropsykofarmakologi 36, 402 – 410 10.1038 / npp.2010.170 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  17. Campbell-Meiklejohn DK, Woolrich MW, Passingham RE, Rogers RD (2008). Att veta när man ska stoppa: hjärnmekanismerna för att jaga förluster. Biol. Psykiatri 63, 293 – 300 10.1016 / j.biopsych.2007.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Canessa N., Crespi C., Motterlini M., Baud-Bovy G., Chierchia G., Pantaleo G., et al. (2013). Den funktionella och strukturella neurala grunden för individuella skillnader i förlustaversion. J. Neurosci. 33, 14307 – 14317 10.1523 / jneurosci.0497-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Castellani B., Rugle L. (1995). En jämförelse av patologiska spelare med alkoholister och kokainmissbrukare på impulsivitet, sensationssökning och begär. Int. J. Addict. 30, 275 – 289 10.3109 / 10826089509048726 [PubMed] [Cross Ref]
  20. Cavedini P., Riboldi G., Keller R., D'Annucci A., Bellodi L. (2002). Frontal lob dysfunktion hos patologiska spelpatienter. Biol. Psykiatri 51, 334 – 341 10.1016 / s0006-3223 (01) 01227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Chang LJ, Sanfey AG (2009). Oförglömliga ultimatum? Förväntningsöverträdelser främjar ett ökat socialt minne efter ekonomiska förhandlingar. Främre. Behav. Neurosci. 3: 36 10.3389 / neuro.08.036.2009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Chikama M., McFarland NR, Amaral DG, Haber SN (1997). Insulära kortikala prognoser till funktionella regioner i striatum korrelerar med kortikal cytoararkitektonisk organisation i primatet. J. Neurosci. 17, 9686 – 9705 [PubMed]
  23. Christopoulos GI, Tobler PN, Bossaerts P., Dolan RJ, Schultz W. (2009). Neuralkorrelat av värde, risk och aversion som bidrar till beslutsfattande under risk. J. Neurosci. 29, 12574 – 12583 10.1523 / JNEUROSCI.2614-09.2009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  24. Cilia R., Ko JH, Cho SS, van Eimeren T., Marotta G., Pellecchia G., et al. (2010). Minskad dopamintransportörstäthet i det ventrala striatumet hos patienter med Parkinsons sjukdom och patologiskt spel. Neurobiol. Dis. 39, 98 – 104 10.1016 / j.nbd.2010.03.013 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Cilia R., Siri C., Marotta G., Isaias IU, De Gaspari D., Canesi M., et al. (2008). Funktionella avvikelser som ligger bakom patologisk spel vid parkinsons sjukdom. Båge. Neurol. 65, 1604 – 1611 10.1001 / archneur.65.12.1604 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Clark L., Bechara A., Damasio H., Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW (2008). Differensiella effekter av isolerade och ventromediala prefrontala cortexskador på riskabla beslut. Hjärna 131, 1311 – 1322 10.1093 / brain / awn066 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  27. Cohen MX, Frank MJ (2009). Neurocomputational modeller av basal ganglia fungerar i lärande, minne och val. Behav. Brain Res. 199, 141 – 156 10.1016 / j.bbr.2008.09.029 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  28. Collins GT, Woods JH (2009). Påverkan av konditionerad förstärkning på responsbibehållande effekter av kinpirol hos råttor. Behav. Pharmacol. 20, 492 – 504 10.1097 / fbp.0b013e328330ad9b [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  29. Cools R., Lewis SJG, Clark L., Barker RA, Robbins TW (2007). L-DOPA avbryter aktiviteten i nucleus accumbens under omvänd lärande vid Parkinsons sjukdom. Neuropsykofarmakologi 32, 180 – 189 10.1038 / sj.npp.1301153 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Craig AD (2002). Hur mår du? Interoception: känslan av kroppens fysiologiska tillstånd. Nat. Pastor Neurosci. 3, 655 – 666 10.1038 / nrn894 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Critchley HD, Mathias CJ, Dolan RJ (2001). Neural aktivitet i den mänskliga hjärnan avseende osäkerhet och upphetsning under förväntan. Neuron 29, 537 – 545 10.1016 / s1053-8119 (01) 91735-5 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Crockford DN, Goodyear B., Edwards J., Quickfall J., el-Guebaly N. (2005). Cue-inducerad hjärnaktivitet hos patologiska spelare. Biol. Psykiatri 58, 787 – 795 10.1016 / j.biopsych.2005.04.037 [PubMed] [Cross Ref]
  33. D'Ardenne K., McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD (2008). FETT svar som återspeglar dopaminerge signaler i det mänskliga ventrale tegmentområdet. Vetenskap 319, 1264 – 1267 10.1126 / science.1150605 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Dagher A., ​​Robbins TW (2009). Personlighet, missbruk, dopamin: insikter från Parkinsons sjukdom. Neuron 61, 502 – 510 10.1016 / j.neuron.2009.01.031 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Davie M. (2007). Patologiskt spel i samband med cabergolinbehandling hos en patient med hypofyseprolaktinom. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 19, 473 – 474 10.1176 / appi.neuropsych.19.4.473 [PubMed] [Cross Ref]
  36. De Martino B., Camerer CF, Adolphs R. (2010). Amygdala-skador eliminerar aversion av monetära förluster. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 3788 – 3792 10.1073 / pnas.0910230107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Läkemedel som missbrukats av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet med fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5274 – 5278 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Djamshidian A., Jha A., O'Sullivan SS, Silveira-Moriyama L., Jacobson C., Brown P., et al. (2010). Risk och inlärning hos impulsiva och ickeimpulsiva patienter med Parkinsons sjukdom. Mov. Disord. 25, 2203 – 2210 10.1002 / mds.23247 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  39. Dodd ML, Klos KJ, Bower JH, Geda YE, Josephs KA, Ahlskog JE (2005). Patologiskt spel som orsakas av läkemedel som används för att behandla Parkinsons sjukdom. Båge. Neurol. 62, 1377 – 1381 10.1001 / archneur.62.9.noc50009 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Driver-Dunckley ED, Noble BN, Hentz JG, Evidente VG, Caviness JN, Parish J., et al. (2007). Spel och ökad sexuell lust med dopaminerge mediciner vid rastlösa bensyndrom. Clin. Neuropharmacol. 30, 249 – 255 10.1097 / wnf.0b013e31804c780e [PubMed] [Cross Ref]
  41. Duncan J., Owen AM (2000). Vanliga regioner i den humana frontala loben rekryteras av olika kognitiva krav. Trender Neurosci. 23, 475 – 483 10.1016 / s0166-2236 (00) 01633-7 [PubMed] [Cross Ref]
  42. Duvarci I., Varan A. (2000). Beskrivande funktioner hos turkiska patologiska spelare. Scand. J. Psychol. 41, 253 – 260 10.1111 / 1467-9450.00195 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Eckert MA, Menon V., Walczak A., Ahlstrom J., Denslow S., Horwitz A., et al. (2009). I hjärtat av det ventrala uppmärksamhetssystemet: höger främre insula. Brum. Hjärnkarta. 30, 2530 – 2541 10.1002 / hbm.20688 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Elliott R., Friston KJ, Dolan RJ (2000). Oskiljbara neurala svar i mänskliga belöningssystem. J. Neurosci. 20, 6159 – 6165 [PubMed]
  45. Evans AH, Pavese N., Lawrence AD, Tai YF, Appel S., Doder M., et al. (2006). Compulsiv läkemedelsanvändning kopplad till senstiserad ventral striatal dopaminöverföring. Ann. Neurol. 59, 852 – 858 10.1002 / ana.20822 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Falhammar H., Yarker JY (2009). Patologiskt spelande och hypersexualitet vid kabergolinbehandlat prolaktinom. Med. J. Aust. 190, 97 [PubMed]
  47. Frank MJ, O'Reilly RC (2006). En mekanistisk redogörelse för striatal dopaminfunktion i mänsklig kognition: psykofarmakologiska studier med cabergolin och haloperidol. Behav. Neurosci. 120, 497 – 517 10.1037 / 0735-7044.120.3.497.supp [PubMed] [Cross Ref]
  48. Frank MJ, Samanta J., Moustafa AA, Sherman SJ (2007). Håll dina hästar: impulsivitet, djup hjärnstimulering och medicinering vid parkinsonism. Vetenskap 318, 1309 – 1312 10.1126 / science.1146157 [PubMed] [Cross Ref]
  49. Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC (2004). Med morot eller med pinne: kognitiv förstärkning inlärning i parkinsonism. Vetenskap 306, 1940 – 1943 10.1126 / science.1102941 [PubMed] [Cross Ref]
  50. Frank MJ (2005). Dynamisk dopaminmodulering i basala ganglier: en neurokomputatorisk redogörelse för kognitiva brister i medicinerad och icke-medicinsk parkinsonism. J. Cogn. Neurosci. 17, 51 – 72 10.1162 / 0898929052880093 [PubMed] [Cross Ref]
  51. Frosini D., Pesaresi I., Cosottini M., Belmonte G., Rossi C., Dell'Osso L., et al. (2010). Parkinsons sjukdom och patologiskt spel: resultat från en funktionell MR-studie. Mov. Disord. 25, 2449 – 2453 10.1002 / mds.23369 [PubMed] [Cross Ref]
  52. Gerdeman GL, Ronesi J., Lovinger DM (2002). Postsynaptisk endokannabinoidfrisättning är avgörande för långvarig depression i striatum. Nat. Neurosci. 5, 446 – 451 10.1038 / nn832 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Giovannoni G., O'Sullivan JD, Turner K., Manson AJ, Lees AJ (2000). Hedonistisk homeostatisk dysregulation hos patienter med Parkinsons sjukdom på dopaminersättningsbehandlingar. J. Neurol. Neurosurg. Psykiatri 68, 423 – 428 10.1136 / jnnp.68.4.423 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  54. Goodman A. (2008). Beroende av neurobiologi: en integrerad recension. Biochem. Pharmacol. 75, 266 – 322 10.1016 / j.bcp.2007.07.030 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Gotham AM, Brown RG, Marsden CD (1988). "Frontal" kognitiv funktion hos patienter med Parkinsons sjukdom "på" och "av" levodopa. Hjärna 111 (Pt. 2), 299 – 321 10.1093 / brain / 111.2.299 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Goudriaan AE, Oosterlaan J., de Beurs E., van den Brink W. (2005). Beslutsfattande i patologiskt spelande: En jämförelse mellan patologiska spelare, alkoholberoende personer, personer med Tourettes syndrom och normala kontroller. Brain Res. Cogn. Brain Res. 23, 137-151 10.1016 / j.cogbrainres.2005.01.017 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Grace AA (2000). Den tonic / fasiska modellen för dopaminsystemreglering och dess implikationer för att förstå alkohol och psykostimulant begär. Addiction 95, 119 – 128 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.1.x [PubMed] [Cross Ref]
  58. Bevilja JE, Brewer JA, Potenza MN (2006). Neurobiologi för substans- och beteendemissbruk. CNS Spectr. 11, 924 – 930 [PubMed]
  59. Gschwandtner U., Aston J., Renaud S., Fuhr P. (2001). Patologiskt spel hos patienter med Parkinsons sjukdom. Clin. Neuropharmacol. 24, 170 – 172 10.1097 / 00002826-200105000-00009 [PubMed] [Cross Ref]
  60. Hakyemez HS, Dagher A., ​​Smith SD, Zald DH (2008). Striatal dopaminöverföring hos friska människor under en passiv monetär belöningsuppgift. Neuroimage 39, 2058 – 2065 10.1016 / j.neuroimage.2007.10.034 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Hernandez-Lopez S., Tkatch T., Perez-Garci E., Galarraga E., Bargas J., Hamm H., et al. (2000). D2-dopaminreceptorer i striatala mediumstänkta nervceller minskar strömmar av Ca2 + av L-typ och excitabilitet via en ny PLC [beta] 1-IP3-kalsinurin-signaleringskaskad. J. Neurosci. 20, 8987 – 9895 [PubMed]
  62. Holman A. (2009). Impulskontrollstörningar beteenden förknippade med pramipexol som används för att behandla fibromyalgi. J. Gambl. Hingst. 25, 425 – 431 10.1007 / s10899-009-9123-2 [PubMed] [Cross Ref]
  63. Huettel SA, Stowe CJ, Gordon EM, Warner BT, Platt ML (2006). Neurala signaturer av ekonomiska preferenser för risk och tvetydighet. Neuron 49, 765 – 775 10.1016 / j.neuron.2006.01.024 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Kable JW, Glimcher PW (2007). Neurala korrelationer av subjektivt värde under intertemporalt val. Nat. Neurosci. 10, 1625 – 1633 10.1038 / nn2007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Kahneman D., Tversky A. (1979). Prospektteori: en analys av beslut under risk. Econometrica 47, 263 – 291 10.2307 / 1914185 [Cross Ref]
  66. Kahnt T., Park SQ, Cohen MX, Beck A., Heinz A., Wrase J. (2009). Dorsal striatal-midbrain-anslutning hos människor förutsäger hur förstärkningar används för att vägleda beslut. J. Cogn. Neurosci. 21, 1332 – 1345 10.1162 / jocn.2009.21092 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Kish SJ, Shannak K., Hornykiewicz O. (1988). Ojämnt mönster av dopaminförlust i striatum hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom. Patofysiologiska och kliniska konsekvenser. N. Engl. J. Med. 318, 876 – 880 10.1056 / nejm198804073181402 [PubMed] [Cross Ref]
  68. Knutson B., Adams CM, Fong GW, Hommer D. (2001a). Förväntan på att öka den monetära belöningen rekryterar selektivt nucleus accumbens. J. Neurosci. 21: RC159 [PubMed]
  69. Knutson B., Greer SM (2008). Påverkande påverkan: neurala korrelationer och konsekvenser för valet. Philos. Trans. R. Soc. Lond B Biol. Sci. 363, 3771 – 3786 10.1098 / rstb.2008.0155 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  70. Knutson B., Delgado MR, Phillips PEM (2008). ”Representation av subjektivt värde i striatum,” i Neuroeconomics: Decision Making and the Brain, redaktörer Camerer C., Glimcher PW, Fehr E., Poldrack RA, redaktörer. (New York: Academic Press;), 398 – 406
  71. Knutson B., Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. (2001b). Dissociation av belöningsförväntning och resultat med händelsrelaterad fMRI. Neuroreport 12, 3683 – 3687 10.1097 / 00001756-200112040-00016 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Knutson B., Taylor J., Kaufman M., Peterson R., Glover G. (2005). Distribuerad neural representation av förväntat värde. J. Neurosci. 25, 4806 – 4812 10.1523 / JNEUROSCI.0642-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Knutson B., Westdorp A., Kaiser E., Hommer D. (2000). FMRI visualisering av hjärnaktivitet under en monetär incitamentsfördröjningsuppgift. Neuroimage 12, 20-27 10.1006 / nimg.2000.0593 [PubMed] [Cross Ref]
  74. Ko CH, Liu GC, Hsiao S., Yen JY, Yang MJ, Lin WC, et al. (2009). Hjärnaktiviteter förknippade med spelmotivet för online-spelberoende. J. Psychiatr. Res. 43, 739 – 747 10.1016 / j.jpsychires.2008.09.012 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Kreitzer AC, Malenka RC (2007). Endocannabinoid-medierad räddning av striatal LTD och motorunderskott i Parkinsons sjukdomsmodeller. Nature 445, 643 – 647 10.1038 / nature05506 [PubMed] [Cross Ref]
  76. Kuhnen CM, Knutson B. (2005). Den neurala grunden för ekonomisk risktagning. Neuron 47, 763 – 770 10.1016 / j.neuron.2005.08.008 [PubMed] [Cross Ref]
  77. Labudda K., Brand M., Mertens M., Ollech I., Markowitsch HJ, Woermann FG (2010). Beslutsfattande under risktillstånd hos patienter med Parkinsons sjukdom: en beteendemässig och fMRI-studie. Behav. Neurol. 23, 131 – 143 10.1155 / 2010 / 743141 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Lawrence AD, Brooks DJ, Whone AL (2013). Ventral striatal dopaminsyntesförmåga förutspår ekonomisk extravagans vid Parkinsons sjukdom. Främre. Psychol. 4: 90 10.3389 / fpsyg.2013.00090 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  79. Lawrence AD, Evans AH, Lees AJ (2003). Tvångsmässig användning av dopaminersättningsbehandling vid parkinsons sjukdom: belöningssystem gick fel? Lancet Neurol. 2, 595 – 604 10.1016 / S1474-4422 (03) 00529-5 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Lee JY, Seo SH, Kim YK, Yoo HB, Kim YE, Song IC, et al. (2014). Extrastriatal dopaminerga förändringar hos patienter med Parkinsons sjukdom med störningar i impulskontroll. J. Neurol. Neurosurg. Psykiatri 85, 23 – 30 10.1136 / jnnp-2013-305549 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Litt A., Plassmann H., Shiv B., Rangel A. (2011). Dissocierande värderings- och försiktighetssignaler under beslutsfattande. Cereb. Cortex 21, 95 – 102 10.1093 / cercor / bhq065 [PubMed] [Cross Ref]
  82. Lobo DS, Kennedy JL (2006). Gametiken för spel och beteendemissbruk. CNS Spectr. 11, 931 – 939 [PubMed]
  83. Loewenstein GF, Weber EU, Hsee CK, Welch N. (2001). Risk som känslor. Psychol. Tjur. 127, 267 – 286 10.1037 / 0033-2909.127.2.267 [PubMed] [Cross Ref]
  84. Mamikonyan E., Siderowf AD, Duda JE, Potenza MN, Horn S., Stern MB, et al. (2008). Långsiktig uppföljning av störningar i impulskontroll vid Parkinsons sjukdom. Mov. Disord. 23, 75 – 80 10.1002 / mds.21770 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  85. Marcellino D., Kehr J., Agnati LF, Fuxe K. (2012). Ökad affinitet av dopamin för D (2) -liknande mot D (1) -liknande receptorer. Relevans för volymöverföring vid tolkning av PET-resultat. Synapse 66, 196 – 203 10.1002 / syn.21501 [PubMed] [Cross Ref]
  86. Menza MA, Golbe LI, Cody RA, Forman NE (1993). Dopaminrelaterade personlighetsdrag vid parkinsons sjukdom. Neurologi 43 (Pt. 1), 505 – 508 10.1212 / wnl.43.3_part_1.505 [PubMed] [Cross Ref]
  87. Menza MA (2000). Personligheten förknippad med parkinsons sjukdom. Curr. Psykiatri Rep. 2, 421 – 426 10.1007 / s11920-000-0027-1 [PubMed] [Cross Ref]
  88. Mink JW (1996). De basala ganglierna: fokuserad urval och hämning av konkurrerande motorprogram. Prog. Neurobiol. 50, 381 – 425 10.1016 / s0301-0082 (96) 00042-1 [PubMed] [Cross Ref]
  89. Molina JA, Sainz-Artiga MJ, Fraile A., Jimenez-Jimenez FJ, Villanueva C., Orti-Pareja M., et al. (2000). Patologiskt spelande vid Parkinsons sjukdom: en beteendemässig manifestation av farmakologisk behandling? Mov. Disord. 15, 869–872 10.1002 / 1531-8257 (200009) 15: 5 <869 :: aid-mds1016> 3.0.co; 2-i [PubMed] [Cross Ref]
  90. Montague PR, Berns GS (2002). Neuralekonomi och värderings biologiska underlag. Neuron 36, 265 – 284 10.1016 / s0896-6273 (02) 00974-1 [PubMed] [Cross Ref]
  91. Niv Y., Daw ND, Joel D., Dayan P. (2007). Tonic dopamin: möjlighetskostnader och kontroll av svarskraft. Psykofarmakologi (Berl) 191, 507 – 520 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Cross Ref]
  92. O'Doherty J., Dayan P., Schultz J., Deichmann R., Friston K., Dolan RJ (2004). Oskiljbara roller ventral- och dorsalt striatum vid instrumentell konditionering. Vetenskap 304, 452 – 454 10.1126 / science.1094285 [PubMed] [Cross Ref]
  93. O'Doherty JP, Hampton A., Kim H. (2007). Modellbaserad fMRI och dess tillämpning för att belöna inlärning och beslutsfattande. Ann. NY Acad. Sci. 1104, 35 – 53 10.1196 / annals.1390.022 [PubMed] [Cross Ref]
  94. O'Sullivan SS, Wu K., Politis M., Lawrence AD, Evans AH, Bose SK, et al. (2011). Cue-inducerad striatal frisättning av dopamin i Parkinsons sjukdom-relaterade impulsiva-kompulsiva beteenden. Hjärnan 134 (Pt. 4), 969 – 978 10.1093 / brain / awr003 [PubMed] [Cross Ref]
  95. Ochoa C., Alvarez-Moya EM, Penelo E., Aymami MN, Gomez-Pena M., Fernandez-Aranda F., et al. (2013). Beslutsunderskott i patologiskt spel: rollen som verkställande funktioner, uttrycklig kunskap och impulsivitet i förhållande till beslut som fattas under oklarhet och risk. Am. J. Addict. 22, 492 – 499 10.1111 / j.1521-0391.2013.12061.x [PubMed] [Cross Ref]
  96. Packard MG, Knowlton BJ (2002). Lärande och minnesfunktioner i Basal Ganglia. Annu. Pastor Neurosci. 25, 563 – 593 10.1146 / annurev.neuro.25.112701.142937 [PubMed] [Cross Ref]
  97. Paulus MP, Rogalsky C., Simmons A., Feinstein JS, Stein MB (2003). Ökad aktivering i rätt insula under beslutsfattande om risktagande är relaterad till skatteundvikande och neurotism. Neuroimage 19, 1439 – 1448 10.1016 / s1053-8119 (03) 00251-9 [PubMed] [Cross Ref]
  98. Petry NM, Stinson FS, Grant BF (2005). Komorbiditet hos DSM-IV-patologisk spel och andra psykiatriska störningar: resultat från den nationella epidemiologiska undersökningen av alkohol och relaterade tillstånd. J. Clin. Psykiatri 66, 564 – 574 10.4088 / jcp.v66n0504 [PubMed] [Cross Ref]
  99. Petry NM (2001a). Patologiska spelare, med och utan missbruk av ämnen, rabatterar försenade belöningar till höga priser. J. Abnorm. Psychol. 110, 482 – 487 10.1037 // 0021-843x.110.3.482 [PubMed] [Cross Ref]
  100. Petry NM (2001b). Ämnsmissbruk, patologiskt spel och impulsivitet. Drogalkohol beror. 63, 29 – 38 10.1016 / s0376-8716 (00) 00188-5 [PubMed] [Cross Ref]
  101. Pizzagalli D., Evins A., Schetter Erika C., Frank MJ, Pajtas P., Santesso D., et al. (2008). Enkel dos av en dopaminagonist försvårar förstärkning av lärande hos människor: beteendevis från ett laboratoriebaserat mått på belöningskänslighet. Psykofarmakologi (Berl) 196, 221 – 232 10.1007 / s00213-007-0957-y [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  102. Plassmann H., O'Doherty J., Rangel A. (2007). Orbitofrontal cortex kodar betalningsvilja i vardagliga ekonomiska transaktioner. J. Neurosci. 27, 9984 – 9988 10.1523 / jneurosci.2131-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  103. Politis M., Loane C., Wu K., O'Sullivan SS, Woodhead Z., Kiferle L., et al. (2013). Neuralt svar på visuella sexuella signaler i dopaminbehandlad hypersexualitet vid Parkinsons sjukdom. Hjärnan 136 (Pt. 2), 400 – 411 10.1093 / brain / aws326 [PubMed] [Cross Ref]
  104. Pontone G., Williams JR, Bassett SS, Marsh L. (2006). Kliniska egenskaper associerade med impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom Neurologi 67, 1258 – 1261 10.1212 / 01.wnl.0000238401.76928.45 [PubMed] [Cross Ref]
  105. Potenza MN, Steinberg MA, Skudlarski P., Fulbright RK, Lacadie CM, Wilber MK, et al. (2003). Spelkrav i patologisk spel: en funktionell magnetisk resonansavbildningstudie. Båge. Gen. Psykiatri 60, 828 – 836 10.1001 / archpsyc.60.8.828 [PubMed] [Cross Ref]
  106. Preuschoff K., Quartz SR, Bossaerts P. (2008). Mänsklig insulaaktivering återspeglar såväl riskförutsägelsefel som risk. J. Neurosci. 28, 2745 – 2752 10.1523 / jneurosci.4286-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  107. Pritchard TC, Macaluso DA, Eslinger PJ (1999). Smakuppfattning hos patienter med insulära cortexlesioner. Behav. Neurosci. 113, 663 – 671 10.1037 // 0735-7044.113.4.663 [PubMed] [Cross Ref]
  108. Quickfall J., Suchowersky O. (2007). Patologiskt spel i samband med användning av dopaminagonist vid rastlösa bensyndrom. Parkinsonism Relat. Disord. 13, 535 – 536 10.1016 / j.parkreldis.2006.10.001 [PubMed] [Cross Ref]
  109. Rao H., Mamikonyan E., Detre JA, Siderowf AD, Stern MB, Potenza MN, et al. (2010). Minskad ventral striatal aktivitet med störningar i impulskontroll vid Parkinsons sjukdom. Mov. Disord. 25, 1660 – 1669 10.1002 / mds.23147 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  110. Ray NJ, Miyasaki JM, Zurowski M., Ko JH, Cho SS, Pellecchia G., et al. (2012). Extrastriatal dopaminerge avvikelser hos DA-homeostas hos Parkinsons patienter med medicinalt inducerat patologisk spel: en [11C] FLB-457 och PET-studie. Neurobiol. Dis. 48, 519 – 525 10.1016 / j.nbd.2012.06.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  111. Reuter J., Raedler T., Rose M., Hand I., Glascher J., Buchel C. (2005). Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av mesolimbic belöningssystemet. Nat. Neurosci. 8, 147-148 10.1038 / nn1378 [PubMed] [Cross Ref]
  112. Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR (2001). En cellulär mekanism för belöningsrelaterat lärande. Natur 413, 67 – 70 10.1038 / 35092560 [PubMed] [Cross Ref]
  113. Riba J., Krämer UM, Heldmann M., Richter S., Münte TF (2008). Dopaminagonist ökar risktagandet, men försvinner belöningsrelaterad hjärnaktivitet. PLoS One 3: e2479 10.1371 / journal.pone.0002479 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  114. Rogers RD, Lancaster M., Wakeley J., Bhagwagar Z. (2004). Effekter av beta-adrenoceptorblockad på komponenter i mänskligt beslutsfattande. Psykofarmakologi (Berl) 172, 157 – 164 10.1007 / s00213-003-1641-5 [PubMed] [Cross Ref]
  115. Rolls ET, Mccabe C., Redoute J. (2008). Förväntat värde, belöningsresultat och temporära skillnadsfelrepresentationer i en sannolik beslutsuppgift. Cereb. Cortex 18, 652 – 663 10.1093 / cercor / bhm097 [PubMed] [Cross Ref]
  116. Roy A., Adinoff B., Roehrich L., Lamparski D., Custer R., Lorenz V., et al. (1988). Patologiskt spel. En psykobiologisk studie. Båge. Gen. Psykiatri 45, 369 – 373 10.1001 / archpsyc.1988.01800280085011 [PubMed] [Cross Ref]
  117. Rutledge RB, Dean M., Caplin A., Glimcher PW (2010). Testa hypotesen om belöningsförutsägelsefel med en axiomatisk modell. J. Neurosci. 30, 13525 – 13536 10.1523 / jneurosci.1747-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  118. Sanfey AG, Rilling JK, Aronson JA, Nyström LE, Cohen JD (2003). Den neurala grunden för ekonomiskt beslutsfattande i Ultimatum-spelet. Vetenskap 300, 1755 – 1758 10.1126 / science.1082976 [PubMed] [Cross Ref]
  119. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Ett neuralt underlag av förutsägelse och belöning. Vetenskap 275, 1593 – 1599 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Cross Ref]
  120. Schultz W., Tremblay L. È., Hollerman JR (1998). Belöna förutsägelse i primala basala ganglier och främre cortex. Neurofarmakologi 37, 421 – 429 10.1016 / s0028-3908 (98) 00071-9 [PubMed] [Cross Ref]
  121. Schultz W. (2002). Bli formell med dopamin och belöning. Neuron 36, 241 – 263 10.1016 / s0896-6273 (02) 00967-4 [PubMed] [Cross Ref]
  122. Seedat S., Kesler S., Niehaus DJ, Stein DJ (2000). Patologiskt spelbeteende: framväxt sekundärt till behandling av Parkinsons sjukdom med dopaminerga medel. Sänka. Ångest 11, 185–186 10.1002 / 1520-6394 (2000) 11: 4 <185 :: aid-da8> 3.3.co; 2-8 [PubMed] [Cross Ref]
  123. Seeley WW, Menon V., Schatzberg AF, Keller J., Glover GH, Kenna H., et al. (2007). Oskiljaktiga intrinsiska anslutningsnätverk för bearbetning och verkställande kontroll. J. Neurosci. 27, 2349 – 2356 10.1523 / jneurosci.5587-06.2007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  124. Shaffer HJ, Hall MN, Vander Bilt J. (1999). Uppskattning av förekomsten av störande spelbeteende i USA och Kanada: en forskningssyntes. Am. J. Folkhälsa 89, 1369 – 1376 10.2105 / ajph.89.9.1369 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  125. Shen W., Flajolet M., Greengard P., Surmeier DJ (2008). Dikotom dopaminerg kontroll av striatal synaptisk plasticitet. Vetenskap 321, 848 – 851 10.1126 / science.1160575 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  126. Slutske WS, Eisen S., True WR, Lyons MJ, Goldberg J., Tsuang M. (2000). Vanlig genetisk sårbarhet för patologisk spel och alkoholberoende hos män. Båge. Gen. Psykiatri 57, 666 – 673 10.1001 / archpsyc.57.7.666 [PubMed] [Cross Ref]
  127. Smeding H., Goudriaan A., Foncke E., Schuurman P., Speelman J., Schmand B. (2007). Patologiskt spel efter bilateral STN-stimulering vid Parkinsons sjukdom. J. Neurol. Neurosurg. Psykiatri 78, 517 – 519 10.1136 / jnnp.2006.102061 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  128. St Onge JR, Floresco SB (2009). Dopaminerg modulering av riskbaserat beslutsfattande. Neuropsykofarmakologi 34, 681 – 697 10.1038 / npp.2008.121 [PubMed] [Cross Ref]
  129. Steeves TD, Miyasaki J., Zurowski M., Lang AE, Pellecchia G., Van Eimeren T., et al. (2009). Ökad frisättning av striatal dopamin hos Parkinsons patienter med patologiskt spel: en [11C] racloprid PET-studie. Hjärna 132, 1376 – 1385 10.1093 / brain / awp054 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  130. Surmeier DJ, Shen W., Day M., Gertler T., Chan S., Tian X., et al. (2010). Dopamins roll i att modulera strukturen och funktionen hos striatal kretsar. Prog. Brain Res. 183, 149 – 167 10.1016 / s0079-6123 (10) 83008-0 [PubMed] [Cross Ref]
  131. Sutton RS, Barto AG (1998). Förstärkningslärande: en introduktion. Cambridge, MA: The MIT Press
  132. Takahashi H., Fujie S., Camerer C., Arakawa R., Takano H., Kodaka F., et al. (2013). Norepinefrin i hjärnan är associerad med aversion mot ekonomisk förlust. Mol. Psykiatri 18, 3 – 4 10.1038 / mp.2012.7 [PubMed] [Cross Ref]
  133. Thut G., Schultz W., Roelcke U., Nienhusmeier M., Missimer J., Maguire RP, et al. (1997). Aktivering av den mänskliga hjärnan genom monetär belöning. Neuroreport 8, 1225 – 1228 10.1097 / 00001756-199703240-00033 [PubMed] [Cross Ref]
  134. Tippmann-Peikert M., Park JG, Boeve BF, Shepard JW, Silber MH (2007). Patologiskt spel hos patienter med rastlösa bensyndrom som behandlas med dopaminerga agonister. Neurologi 68, 301 – 303 10.1212 / 01.wnl.0000252368.25106.b6 [PubMed] [Cross Ref]
  135. Tom SM, Fox CR, Trepel C., Poldrack RA (2007). Den neurala grunden för förlustaversion vid beslutsfattande under risk. Vetenskap 315, 515 – 518 10.1126 / science.1134239 [PubMed] [Cross Ref]
  136. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA (2004). Modulering av caudataktivitet genom åtgärdsförutsättningar. Neuron 41, 281 – 292 10.1016 / s0896-6273 (03) 00848-1 [PubMed] [Cross Ref]
  137. van der Meer M., Kurth-Nelson Z., Redish AD (2012). Informationsbehandling i beslutssystem. Neuroscientist 18, 342 – 359 10.1177 / 1073858411435128 [PubMed] [Cross Ref]
  138. van Eimeren T., Ballanger B., Pellecchia G., Miyasaki JM, Lang AE, Strafella AP (2009). Dopaminagonister minskar värdekänsligheten för orbitofrontal cortex: en triggare för patologisk spel vid Parkinsons sjukdom [quest]. Neuropsykofarmakologi 34, 2758 – 2766 10.1038 / sj.npp.npp2009124 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  139. Vazey EM, Aston-Jones G. (2012). Den framträdande rollen av noradrenalin i kognitiva dysfunktioner av Parkinsons sjukdom. Främre. Behav. Neurosci. 6: 48 10.3389 / fnbeh.2012.00048 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  140. Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Impulsivitet som sårbarhetsmarkör för substansanvändningsstörningar: granskning av fynd från högriskforskning, problemspelare och genetiska föreningsstudier. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 777-810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  141. Vickery TJ, Chun MM, Lee D. (2011). Förstärkningssignalers bredd och specificitet i hela den mänskliga hjärnan. Neuron 72, 166 – 177 10.1016 / j.neuron.2011.08.011 [PubMed] [Cross Ref]
  142. Vitaro F., Arseneault L., Tremblay RE (1999). Impulsivitet förutsäger problemspel i låga SES-ungdomar. Addiction 94, 565-575 10.1046 / j.1360-0443.1999.94456511.x [PubMed] [Cross Ref]
  143. Voon V., Gao J., Brezing C., Symmonds M., Ekanayake V., Fernandez H., et al. (2011). Dopaminagonister och risk: impulskontrollsjukdomar i Parkinson; sjukdom. Hjärnan 134 (Pt. 5), 1438 – 1446 10.1093 / brain / awr080 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  144. Voon V., Pessiglione M., Brezing C., Gallea C., Fernandez HH, Dolan RJ, et al. (2010). Mekanismer som ligger bakom dopaminmedierad belöningsförskjutning i tvångsmässigt beteende. Neuron 65, 135 – 142 10.1016 / j.neuron.2009.12.027 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  145. Voon V., Potenza MN, Thomsen T. (2007a). Läkemedelsrelaterad impulskontroll och repetitiva beteenden vid Parkinsons sjukdom. Curr. Opin. Neurol. 20, 484 – 492 10.1097 / WCO.0b013e32826fbc8f [PubMed] [Cross Ref]
  146. Voon V., Rizos A., Chakravartty R., Mulholland N., Robinson S., Howell NA, et al. (2014). Impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom: minskade nivåer av striatal dopamintransportör. J. Neurol. Neurosurg. Psykiatri 85, 148 – 152 10.1136 / jnnp-2013-305395 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  147. Voon V., Thomsen T., Miyasaki JM, de Souza M., Shafro A., Fox SH, et al. (2007b). Faktorer associerade med dopaminerge läkemedelsrelaterade patologiska spel vid Parkinsons sjukdom. Båge. Neurol. 64, 212 – 216 10.1001 / archneur.64.2.212 [PubMed] [Cross Ref]
  148. Wager TD, Rilling JK, Smith EE, Sokolik A., Casey KL, Davidson RJ, et al. (2004). Placebo-inducerade förändringar i FMRI i förväntan och upplevelse av smärta. Vetenskap 303, 1162 – 1167 10.1126 / science.1093065 [PubMed] [Cross Ref]
  149. Weintraub D., Koester J., Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M., Voon V., et al. (2010). Impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom: en tvärsnittsstudie av 3090-patienter. Båge. Neurol. 67, 589 – 595 10.1001 / archneurol.2010.65 [PubMed] [Cross Ref]
  150. Weintraub D., Siderowf AD, Potenza MN, Goveas J., Morales KH, Duda JE, et al. (2006). Förening av användning av dopaminagonist med impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom. Båge. Neurol. 63, 969 – 973 10.1001 / archneur.63.7.969 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  151. Weller JA, Levin IP, Shiv B., Bechara A. (2009). Effekterna av insulaskada på beslutsfattandet för riskfyllda vinster och förluster. Soc. Neurosci. 4, 347 – 358 10.1080 / 17470910902934400 [PubMed] [Cross Ref]
  152. Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I., Lacadie CM, Rounsaville BJ, et al. (2001). Funktionell magnetisk resonansavbildning av kokaintrang. Am. J. Psychiatry 158, 86 – 95 10.1176 / appi.ajp.158.1.86 [PubMed] [Cross Ref]
  153. Wise RA, Rompre PP (1989). Hjärndopamin och belöning. Annu. Pastor Psychol. 40, 191 – 225 10.1146 / annurev.psych.40.1.191 [PubMed] [Cross Ref]
  154. Wise RA (1996). Beroendeframkallande läkemedel och belöning för hjärnstimulering. Annu. Pastor Neurosci. 19, 319 – 340 10.1146 / annurev.neuro.19.1.319 [PubMed] [Cross Ref]
  155. Wise RA (2013). Dopamins dubbla roller i livsmedels- och läkemedelssökning: paradoxen för drivbelöning. Biol. Psykiatri 73, 819 – 826 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  156. Wray I., Dickerson MG (1981). Upphör av högfrekvent spel och abstinenssymtom. Br. J. Addict. 76, 401 – 405 10.1111 / j.1360-0443.1981.tb03238.x [PubMed] [Cross Ref]
  157. Yacubian J., Glascher J., Schroeder K., Sommer T., Braus DF, Buchel C. (2006). Oskiljaktiga system för vinst- och förlustrelaterade värderingsförutsägelser och förutsägelsefel i den mänskliga hjärnan. J. Neurosci. 26, 9530 – 9537 10.1523 / JNEUROSCI.2915-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  158. Yarkoni T., Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD (2011). Storskalig automatiserad syntes av mänskliga funktionella neuroimaging data. Nat. Metoder 8, 665 – 670 10.1038 / nmeth.1635 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  159. Ye Z., Hammer A., ​​Camara E., Münte TF (2010). Pramipexole modulerar det neurala nätverket av belöningsförväntning. Brum. Hjärnkarta. 32, 800 – 811 10.1002 / hbm.21067 [PubMed] [Cross Ref]
  160. Zald DH, Boileau I., El-Dearedy W., Gunn R., McGlone F., Dichter GS, et al. (2004). Dopaminöverföring i den mänskliga striatumen under monetära belöningsuppgifter. J. Neurosci. 24, 4105-4112 10.1523 / jneurosci.4643-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  161. Zuckerman M., Neeb M. (1979). Sensationssökande och psykopatologi. Psykiatri Res. 1, 255 – 264 10.1016 / 0165-1781 (79) 90007-6 [PubMed] [Cross Ref]