Attention deficit hyperactivity disorder: Är det dags att återbedöma sockerförbrukningens roll? (2011)

Gå till:

Abstrakt

Beskrivning

Centers for Disease Control and Prevention rapporterade nyligen att nästan 1 i 10-barn i USA i åldrarna 4 till 17 år har föräldrerdiagnostiserad attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD), som representerar 5.4 miljoner barn, varav hälften aktivt tar emot medicin .¹ Attention-deficit / hyperactivity disorder diagnostiseras med specifika kriterier (som American Psychiatric Association's Diagnostisk och statistisk handbok för psykiska störningar, fjärde upplagan, textrevision [DSM-IV-TR]),² inklusive hyperaktivitet och ouppmärksamhet, en oförmåga att fokusera, bli distraherad enkelt och göra sorglösa fel. Andra funktioner inkluderar impulsivitet, känslomässig labilitet, fidgeting och överdriven prata.^3,4 Attention-deficit / hyperactivity disorder är vanligtvis associerad med inlärningssjukdomar och nedsatt skolprestanda; Det kan också påverka socialiseringen och ha psykiatriska manifestationer (t.ex. humörstörningar, beteendestörningar och bipolära manifestationer).⁵ Vidare fortsätter manifestationer av ADHD vanligen i vuxenlivet,³ som påverkar 3% till 5% av den vuxna befolkningen.⁶ Vuxna med ADHD, jämfört med vuxna utan ADHD, har ökad risk för missbruk (16% vs 4% respektive) och antisocialt beteende (18% vs 2% respektive).⁷ Behandlingen består av beteendemodifieringsprogram och farmakoterapi med stimulerande läkemedel (t.ex. amfetamin eller metylfenidat) som ökar extracellulära nivåer av både dopamin och norepinefrin, eller den selektiva noradrenalinreopptagshämmaren atomoxetin.⁸ Medan dessa behandlingsmetoder ofta förbättrar symtomen är fullständig upplösning av symtomen sällsynt och botemedel är sällsynta.^3,5,9

Att identifiera ADHDs etiologi är avgörande för att utveckla bättre sätt att förebygga och behandla sjukdomen. Ett antal studier tyder på att ADHD kan ha en genetisk bas och det finns ökande bevis för att det kan vara relaterat till polymorfier hos gener som är involverade i dopaminneurotransmission.¹⁰ Det finns faktiskt ökande bevis för att ADHD kan innebära förändringar i mesolimbisk dopamin-signalering (Figur 1). Till exempel polymorfismen DRD2-TAQ-IA, vilket resulterar i låg striatal D₂ receptorer, leder också till ökad risk för alkohol- och opioidberoende,¹¹ fetma,^12,13 och ADHD.^14-16 Trots att genetikens betydelse i ADHD inte är ifrågasatt kan de få genetiska bindningar som hittills identifierats utgöra en liten andel av ADHD-fallen.¹⁰ Det är således viktigt för oss att överväga andra möjliga faktorer som kan orsaka eller predisponera individer att utveckla ADHD.

  

Figur 1

Midsagittal syn på den mänskliga hjärnan med dopaminvägar. De ljusgrå linjerna visar den mesolimbiska vägen (ventral tegmental area till prefrontal cortex och nucleus accumbens). De mörkgråa linjerna visar den nigrostriatala vägen (substantia nigra .

En teori bland lekfolk är att sockerkonsumtionen kan ha en roll i ADHD, och föräldrar anser ofta att akut intag av socker kan ge upphov till hyperaktivitet hos sina barn följt av sedering och inaktivitet.¹⁷ Likväl föreföll studier som utfördes i 1980s att utesluta socker som en sannolik orsak till ADHD. Medan tidigare studier om sackarosintag och ADHD var enastående i design utvärderade de akuta effekterna av socker på symptom på ADHD och jämförde i huvudsak också effekterna av sackaros med effekterna av icke-näringsrika söta smaker. Däremot, eftersom ADHD är en kronisk sjukdom, presenterar vi hypotesen att de kroniska effekterna av överdriven sockerintag kan vara en mekanism förknippad med ADHD. Vi förutser vidare att söt smak (som tillhandahålls av socker eller konstgjorda sötningsmedel) är tillräcklig för att påverka mesolimbic dopamin-systemet på ett sätt som kan leda till att vanliga förekommer hos ADHD.

Tidiga studier av socker och ADHD

Vissa tidiga studier stödde konceptet att ökat intag av tillsatta sockerarter kan ha en roll i ADHD. En studie av Prinz et al¹⁸ rapporterade att hyperaktiva barn som intog mer sackaros visade större hyperaktivitet. Men eleganta studier som leddes av Wolraich och andra gav övertygande bevis på att socker (sackaros) intag inte är relaterat till symptom på ADHD.^17,19-22 Till exempel var administrering av socker för 3-veckor inte annorlunda än administrationen av aspartam eller sackarin vid framkallande tecken på ADHD hos barn som trodde vara känsliga mot sackaros.²⁰ I en annan studie bedömdes barn med "sockerkänslighet" för hyperaktivitet av föräldrar som fick höra att deras barn administrerades aspartam eller sackaros. Föräldrarna betygsatte barn som fick sackaros som sämre beteende. I själva verket fick båda grupperna emellertid aspartam.²² I en annan studie resulterade administreringen av sackaros i liknande beteenden som administrering av aspartam hos hyperaktiva killar.¹⁹ Oförmågan att dokumentera en effekt av tillsatta sockerarter på hyperaktivitet, till och med hos barn som anses vara känsliga för stimulans effekterna av socker (mestadels jämfört med andra söta smaker, såsom aspartam), har i stor utsträckning missförstått sockerhypotesen av ADHD. Faktum är att en metaanalys av kliniska prövningar som genomfördes 15 år sedan drog slutsatsen att socker inte är orsaken till ADHD.²¹

Hypotes: Kroniskt sockerintag kan orsaka symptom på ADHD

Vår grundläggande hypotes finns i Figur 2. I huvudsak föreslår vi att det i vissa ämnen är initieringsprocessen som leder till utvecklingen av ADHD, ett för stort socker (eller sötningsmedel) intag, vilket leder till ökad dopaminfrisättning. Över veckor till månader leder detta till en minskning av D₂ receptorer och D₂ receptor-medierad signalering. Som svar ökar sockerintaget. Men med tiden minskar dopaminsvaret mot socker långsamt, och mellanliggande perioder är associerade med en minskning av striataldopaminnivåer. Som en följd av detta minskas känsligheten av frontal lobgen mot naturliga belöningar, vilket resulterar i utveckling av beteenden som övermålning och ADHD.

  

Figur 2

Föreslagen väg för utveckling av symptom i samband med ADHD. Intag av socker eller andra sötningsmedel resulterar i ett akut förhöjt dopaminfrisättning i striatumet som är förknippat med belöning. Detta kan leda till ökad sockerintag, vilket, .

Kronisk sockerintag och ADHD-förändringar i dopamin och D₂ Receptor Signalering, Liknande Drug Addiction

Återkommande stimulering av dopamin i ventralstriatumet (kärnbärare) och dorsalstriatum (caudate / putamen) med droger som kokain eller heroin kan leda till beroendeframkallande beteenden.^23,24 Även om signaleringen via både D₁ och D₂ receptorsubtyper är involverade i missbruk, de flesta humana studier är baserade på analys av D₂ receptorer, eftersom de korrelerar med funktioner av beroende och kan kvantifieras med användning av positron-utsläppstomografi (PET) -skanning med racloprid C11 ([¹¹C] rakloprid), som binder selektivt till D₂ receptorer.²⁵ Sådana studier har visat att D₂ receptorer reduceras i belöningsrelaterade hjärnregioner hos kokain- och heroinmissbrukare.^25,26 Ett minskat antal kärnor accumbens D₂ receptorer före läkemedelsexponering förutsäger även kokain självadministration hos råttor.²⁷ Sammantaget föreslår dessa studier att återkommande frisättning av dopamin kan resultera i en nedreglering av striatal D₂ receptorer som predisponerar den individen till utvecklingen av narkotikamissbruk. Konceptet som färre D₂ receptorer kan öka sårbarheten för missbruk stöds också av det konstaterande att ämnen med DRD2-TAQ-IA polymorfismen har minskat D₂ receptordensitet och har ökad risk för alkohol- och opiatberoende.¹¹

Mekanismen med vilken låg striatal D₂ receptorer som leder till beroendeframkallande beteende kan relatera till det kända sambandet mellan dopamin-signalering och kortikala kontrollmekanismer. Dorsolateral prefrontal cortex och medial prefrontal cortex är inblandade i att styra beteende och motivation, och förändras i ämnen med narkotikamissbruk.²⁸ Observationen att ämnen med låg D₂ receptorer på grund av polymorfismer i DRD2-TAQ-IA har förändrat prefrontal lob metabolism och visar en inlärningssvårighet med oförmåga att undvika åtgärder med negativa konsekvenser stöder också en roll för en orsakssamband mellan D₂ receptor täthet och kortikala kontroll beteendemekanismer.¹² Den ytterligare observationen att morbidt obese ämnen också visar förändrad prefrontal metabolism som korrelerar med låg D₂ receptorer och beroendeframkallande beteenden stöder vidare denna viktiga länk.²⁹

Sackaros är en potent stimulans för frisättning av dopamin. Hos råtta resulterar intagandet av sackaros i en omedelbar ökning av extracellulär dopamin i kärnan accumbens,^30,31 och både sackarosintag och extracellulär dopamin förbättras om presynaptiskt återupptag av dopamin blockeras.³² Ökningen av dopamin kan öka beteendemässiga reaktioner som kan leda till ytterligare sänkning av sackaros. Möss med genetiskt höga dopaminnivåer visar till exempel ökad incitamentsförmåga för sackaros, ökar deras mat och vattenintag, lär sig snabbare, motstår distraheringar och fortsätter effektivare med sina mål.³³ Medan de har ett större "lust" svar på sackaros, verkar de inte ha ett bättre gillande (tillfredsställande) svar på sackaroten.³³

Även om de akuta effekterna av dopamin kan förbättra prestanda, är frågan huruvida desensibilisering av dopaminstimulerade svar uppträder vid upprepad administrering av socker. Mycket av vår kunskap om effekterna av sackaros på beroendeframkallande beteenden i laboratorierådor har kommit från studier av den sena Bart Hoebel laboratoriet vid Princeton University (Princeton, NJ), som utvecklade en sockermodell som överträffade hos råttor genom att begränsa deras daglig exponering för sackaros.³⁴ Speciellt gav råttor som erbjöds sackaros 12 h / dag i ungefär 3-veckor eskalerade deras dagliga intag av sackaros och binge åt sackaros vid daglig åtkomst. Hos dessa råttor resulterade administrering av naloxon (en opioidantagonist) tecken på opiatliknande återkallande (t ex chatterande tänder, huvudskakningar och föregångs tremor) och tecken på ångest.³⁵ Tecken på uttag observeras också om sackaros och mat hålls kvar.³⁶ Råttor som har en historia av bingeing på sackaros, visar också en ökad känslighet mot missbruksmedel.^37,38 Således kan upprepad intermittent sockerexponering leda till en "sockerberoende" som involverar beteenden som liknar dem som ses med klassisk narkotikamissbruk.^34,39

Effekten av intermittent sockerkonsumtion på kärnan medför dopaminfrisättning skiljer sig från det som normalt inträffar som ett svar på intag av en smaklig mat. Medan välsmakande mat släpper ut dopamin, är denna effekt närmare associerad med livsmedlets nyhet, och frisättningen av dopamin dämpas med efterföljande exponering för maten.⁴⁰ Men när råttor upprepade gånger övertar socker (dvs. dagligen för 1-månad) fortsätter de att frigöra dopamin från kärnan accumbens vid intagande³⁰ eller provsmakning⁴¹ sackaros. Icke desto mindre förklarar observationen att dopaminreaktionen överensstämmer över tiden trots progressivt högre intag av sackaros viss desensibilisering.

I överensstämmelse med desensibilisering är kroniskt sackarosintag hos råttor associerat med en minskning av kärnans accumbens D₂ receptor mRNA-uttryck jämfört med kontrollratter.⁴² Det har också minskat D₂ receptorbindning i denna region,⁴³ ett resultat som också har noterats i ett mer restriktivt intermittent sackarosexponeringsparadigm.⁴⁴ Striatal D₂ receptorer reduceras också hos råttor som konsumerar en sackarosinnehållande diet av cafeteria-stil för 40-dagar, och dessa råttor ökade gradvis sitt matintag och utvecklade fetma.⁴⁵ Dessa råttor uppvisade en högre belönings tröskel som svar på elektrisk stimulering av kärnan accumbens, vilket tyder på att de kanske behöver äta mer av den sackarosrika dietten för att uppnå en jämförbar belöning. Dessutom blev dessa råttor progressivt resistenta mot straff (fotstöt) i parning med att äta.⁴⁵ Dessa effekter amplifierades genom att knacka ner striatal D₂ receptorer hos råttor på den sackarosrika dietten.⁴⁵ Sammantaget föreslår dessa studier att upprepad exponering för socker kan påverka det mesolimbiska dopaminerga svaret på smaklig mat, eventuellt delvis beroende av att sänka D₂ receptorer.

Hjärndopamin signaleringen förändras också hos patienter med ADHD. Vuxna med ADHD visar färre D₂-liknande receptorer i vänster ventralstriatum (involverad i belöningsbeteende), vänster midbrain och vänster hypotalamus (inblandad i minnet) jämfört med friska vuxna och minskningen i D₂ receptorer korrelerade med grad av obesvetenhet.⁴⁶ Vidare reduceras glukosmetabolism i prefrontal cortex hos vuxna med ADHD, vilket överensstämmer med en förlust av frontalstyrningsmekanismer.⁴⁷ Slutligen finns det också en minskning av dopaminmetaboliter i cerebrala spinalvätskeprover erhållna från barn med ADHD.⁴⁸ Således har ADHD en liknande dopaminbiosignatur som den som observerats med sackaros eller narkotikamissbruk, med både en nedreglering av striatal D₂ receptorer. Attention-deficit / hyperactivity disorder är också associerad med en minskning av frontal lob känslighet för naturliga belöningar och större symptom på oöppnad,⁴⁶ och även om detta inte har visats hos djur som kroniskt matats sackaros, observerades att en genetisk reduktion i striatal D₂ receptorer är förknippade med förändrade frontal lobe beteendemekanismer¹² föreslår att kronisk sockerintag kan ha liknande effekter. Den allmänna kopplingen mellan dopamin D₂ receptorer och frontal lobe control mekanismer har lett Volkow et al⁴⁶ att föreslå att återkommande stimulering av dopaminfrisättning kan leda till desensibilisering av de postsynaptiska dopamin-signaleringsvägarna, som i sin tur minskar hämmande signaler genererade av den främre cortexen, vilket resulterar i impulsivt beteende och förlust av emotionell kontroll och symptom på ADHD. Vårt bidrag är främst att föreslå att denna länk kan bero på kroniskt sockerintag. Om sant bör kroniskt sockerintag korreleras med en ökad förekomst av ADHD.

Förekomsten av kronisk sockerintag och ADHD har ökat parallellt

Sockerintag och ADHD har ökat parallellt de senaste åren. Intaget av tillsatta sockerarter i Förenade kungariket och Förenta staterna har ökat anmärkningsvärt under de senaste 2-seklerna, med en markant acceleration under de senaste 40-åren i samband med införandet av högfruktossiraps (HFCS).^49,50 Idag står intaget av tillsatt socker 15% till 20% av det dagliga kaloriintaget hos vuxna. hos 10% av vuxna och hos 25% av barnen kan intaget av tillsatt socker vara> 25% av deras kost.^51-53

Utbredningen av ADHD är svår att bedöma, eftersom definitionerna har varierat genom åren och eftersom det finns få stora befolkningsstudier. Studier som publicerades i början av 20-talet om psykiatriska störningar i barndomen fokuserade emellertid på afasi, dyslexi och autism.⁵⁴ Rapporter av det hyperkinetiska barnet eller av onormalt utmattning hos barn är relativt begränsade under första hälften av 20-talet.^55,56 Börja i slutet av 1960 och 1970, kan man observera en dramatisk ökning av publikationer om barn med ADHD, som vid denna tidpunkt kallades "minimal hjärndysfunktion".⁴ Uppskattningar från så nyligen som 1990 föreslog att ungefär 2% till 5% av amerikanska skolbarn har hyperaktivitetssyndrom.^47,57,58 Mer nyligen bestod National Survey of Children's Health av en randomiserad, nationell och tvärsnittsundersökning av> 70 000 hushåll med barn mellan 4 och 17 år, som genomfördes både 2003 och 2007. Dessa data visar en > 20% ökning av föräldrarapporterad ADHD mellan 2003 och 2007, ökande från 7.8% till 9.5% av barnen (bestående av en ökning från 11.0% till 13.2% hos pojkar och 4.4% till 5.6% hos flickor).¹ National Health Interview Survey rapporterade också en ökning av ADHD mellan 1997 och 2006 med en hastighet av 3% per år.⁵⁹

Den ökande förekomsten av ADHD är förenlig med de kända ökningarna av sockerförbrukningen i USA. Trots att vi inte vet, har inga studier direkt utvärderat huruvida det finns en korrelation mellan förekomsten av ADHD och sockerintag. Det finns några rapporter som kopplar ADHD till sockerkonsumtion. Föräldrar till barn med ADHD rapporterar sömnstörningar som är förknippade med ökat sockerintag.⁶⁰ Vidare hade förskolebarn, som konsumerade en diet rik på "skräpmat" med hög sockerhalt, mer sannolikt att uppvisa hyperaktivitet vid ålder 7 år jämfört med barn som åt mindre skräpmat.⁶¹

Kroniskt sockerintag och ADHD är båda associerade med fetma

Den markanta ökningen av sockerintag har varit epidemiologiskt och fysiologiskt kopplad till ökningen av fetma och metaboliskt syndrom.^49,62 Attention-deficit / hyperactivity disorder är också associerad med fetma.^63,64 I en studie av barn med ADHD i åldrarna 1 till 3 år hade 18% ett kroppsmassindex (BMI)> 29: e percentilen, vilket är dubbelt så mycket som observerats i normalpopulationen.⁶⁵ En annan studie visade att nästan 20% av 5- till 14-åriga pojkar med ADHD hade ett BMI> 90: e percentilen.⁶⁵ I en studie av kinesiska tonåringar (åldern 13-17 år) med ADHD var frekvensen av fetma 1.4-gånger större än frekvensen för att vara mager.⁶⁶

Vuxna med ADHD är också allmänt fetma. I en studie av vuxna med ADHD var sannolikheten för övervikt 1.58 (oddsförhållande [OR], 1.58; 95% konfidensintervall [CI], 1.05, 2.38) och för fetma var OR 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).⁶ En annan studie visade att ADHD och hyperaktivitet var förknippade med både fetma och högt blodtryck hos unga vuxna.⁶⁷ Omvänt har överviktiga personer också en ökad risk för ADHD. Bland barn på sjukhus för fetma diagnostiserades ADHD i> 50% av fallen.⁶⁸ Vid överviktiga vuxna som genomgår bariatrisk kirurgi har ADHD hittats hos 27% av patienterna och frekvensen var ännu högre (42%) hos dem med sjuklig fetma (BMI> 40 kg / m²).⁶⁹

Det finns flera potentiella förklaringar för sambandet mellan ADHD och fetma. För det första kan egenskaper som förknippas med ADHD, såsom depression eller binge äta, resultera i fetma.^6,63 Det omvända kan också vara sant att närvaron av ADHD kan störa förmågan att gå ner i vikt via dietprogram eller efter bariatrisk kirurgi.⁶⁹ En slutlig förklaring, som vi föreslår i den här artikeln, kan vara att sockerintag kan köra både ADHD och risken för fetma. Davis⁶³ också nyligen inblandat kostintag av fetter och sockerarter i patogenesen av ADHD, speciellt om det intogs under graviditeten (som hon beskrivit som en fetalsockerspektrumstörning).

Fetma har en dopaminbiosignatur som liknar den för ADHD och kronisk sackarosinsamling

Striatal D₂ receptortillgänglighet minskar kroniskt i fetma ämnen som bestämts genom PET-skanning med [¹¹C] rakloprid.⁷⁰ Ovanliga ämnen har också färre striatal D₂ receptorer, som korrelerar med minskad glukosmetabolism i de frontala och somatosensoriska kortikonen.²⁹ Ovanliga individer har också en minskning av dorsalt striatal respons, mätt genom funktionell magnetisk resonansbildning (fMRI), till smakligt intag av mat, vilket överensstämmer med ett lägre dopaminrespons och / eller lägre D₂ receptorer.⁷¹ Sålunda kan överviktiga personer övermätta för att kompensera för försämrade belöningssvar. Medan obese individer vanligen uppvisar ett minskat dopaminerge svar på intag av smaklig mat kan de visa ett förbättrat svar på synen av mat.⁷¹ Bindning av [¹¹C] rakloprid till D₂ receptorer minskar i dorsalstriatumet när personer som förbehandlas med metylfenidat ser aptitretande mat och denna uttryckta längtan efter mat är förenlig med en akut frisättning av dopamin och ockupation (stimulering) av D₂ receptorer.⁷² Vidare har ökat dopaminergt svar på matstimuli visat sig korrelera med binge-ätande beteende hos överviktiga ämnen.⁷³ Således reduceras en reducerad dopaminstimulerad D₂ receptormedierat svar på mat kan leda till att man behöver äta mer godtagbar mat (för att främja dopaminreaktioner) och en ökad önskan och ökad dopaminaktivering som ett resultat av syn på mat (eventuellt som en följd av inhiberingen av frontal cortexberoende verkställande kontroll) .

Dietary-inducerade fetma djur uppvisar låga basala dopaminnivåer som ökar som svar på smaklig mat, men inte till standard gnagmat.⁷⁴ Andra studier tyder på att kolecystokinin-bristande Otsuka-råttor av Long Evans Tokushima Fatty (OLETF), som är överviktiga, har minskat D₂ receptorbindning i kärnan accumbens skalet,⁷⁵ och att D₂ receptoraktivering bidrar till aviditeten för sackaros i fetma OLETF-råttor.⁷⁶

Hur kan kronisk överdriven sockerintag orsaka abnormaliteter i dopamin och D₂ Receptor Signalering?

Sackaros aktiverar sannolikt dopaminfrisättning i hjärnan via flera mekanismer. Ett sätt innefattar aktivering av söta receptorer (T1R2 och T1R3) närvarande i tungan och tarmarna.⁷⁷ Söt smak av antingen sackaros eller sukralos kommer att framkalla smakpreferens och ett dopaminerge svar i kärnans accumbens.⁷⁸ Betydelsen av smakreceptorer har också föreslagits genom användning av skummatning, i vilken en magsfistel minimerar absorptionen av mat. Under dessa omständigheter kan sackaros fortfarande öka extracellulär dopamin i kärnan accumbens.^31,41,79 Smakreceptorn är emellertid inte den enda mekanismen för att inducera dopaminfrisättning i sackarosmatade råttor. Därför saknar möss funktionella smakreceptorer (trpm5^{- / -} knockout-möss i vilka signalering via de söta smakreceptorerna förhindras) visar fortfarande ett dopaminrespons och preferens för sackaros, medan dopaminreaktionen på sukralos elimineras.⁷⁸ Likaså fortsätter mus som genetiskt saknar T1R3 i sina smaklökar och tarmen att visa en preferens för sackaros, även om den tillhandahålls via gastrisk infusion.⁸⁰ Observationen att konstgjorda sockerarter, såsom sukralos, kan stimulera dopamin i kärnan accumbens hos normala möss kan ge en förklaring till varför tidigare studier som jämförde sackaros med aspartam visade ingen skillnad i ADHD-symtom.

Observationen att möss saknar söta receptorer fortsätter att föredra sackaros och uppvisar ett ökat striataldopaminrespons tyder på att sackaros kan ha effekter på mesolimbisk dopamin-signalering som en konsekvens av dess metabolism. Sackaros försämras av sukras i tarmen till fruktos och glukos, vilka sedan absorberas och metaboliseras. Således påverkar effekterna av sackaros, liksom HFCS, sannolikt de metaboliska effekterna av glukos och / eller fruktos. Studier ledde till stor del av Ackroff et al^81,82 föreslår att råttor uppvisar smakpreferenser för både glukos (och dess polymerer [Polycose]) och fruktos, även om de ges dessa socker postoralt (vilket utförs genom att koppla administreringen med en oralt smaksatt substans). Intag av både glukos⁸³ och fruktos⁸⁴ kan reduceras genom injektion av dopaminreceptorantagonister i kärnans accumbens. Studier som bedömer "sockerberoende" har utförts med användning av glukos och resultaten tyder på att om glukos ges intermittent, kan det framkalla ett beroendeframkallande syndrom med bingeingbeteende, abstinenssymtom som svar på naloxon och en nedreglering av D₂ receptorer.^35,43 Dessa data tyder på att både glukos och fruktos kan framkalla dopaminreaktioner som kan ha relevans för att förstå ADHD.

Även om fruktos och glukos visar någon likhet i deras effekter, tyder studier på att de kan mediera deras effekter på smakpreferenser via olika vägar.⁸⁵ I råttor föredras exempelvis vattenhaltig glukos över fruktos på grund av starkare postorala mekanismer, medan fruktos kan framkalla ett starkare oralt svar.^81,86 Fruktos och glukos skiljer sig också markant i deras ämnesomsättning (Figur 3). Till skillnad från glukos inducerar fruktos inducerande intracellulärt fosfat och adenosintri-fosfat (ATP) -depletion under dess metabolism, eftersom den initiala fosforyleringen av fruktos till fruktos-1-fosfat med fruktokinas resulterar i den snabba konsumtionen av ATP.⁸⁷ Däremot uppträder ATP-utarmning under glukosmetabolism, eftersom det finns ett negativt återkopplingssystem som förhindrar överdriven fosforylering. Minskningen av intracellulärt fosfat som uppträder under fruktosmetabolism resulterar också i stimulering av adenosinmonofosfat (AMP) -deaminas, som omvandlar AMP till inosinmonofosfat (IMP) och så småningom till urinsyra. Urinsyra genereras snabbt i levern med en ökning av serum urinsyra som toppar inom 1 timme efter intag av fruktos.⁸⁸ Dessutom tyder vissa studier på att fruktos kan metaboliseras i hypotalamusen. Om så är fallet bör det också resultera i intracellulär urinsyraproduktion på denna sida.^89,90

  

Figur 3

Skillnader mellan glukos och fruktosmetabolism. Glukos fosforyleras genom glukokinas till glukos-6-fosfat, som är isomeriserad till fruktos-6-fosfat som en del av glykolysen för ATP-produktion vid mitokondrier och fettackumulering. .

Akut ökande urinsyra hos råttor har rapporterats öka extracellulär dopamin i substantia nigra.⁹¹ Teoretiskt bör detta hämma dopaminneuronavfyrning på grund av stimulering av inhiberande somatodendritisk D₂ autoreceptorer på dopaminneuronerna. Akut ökande urinsyra stimulerar emellertid också lokomotorisk aktivitet.⁹² Denna observation tyder på att dopamin i terminalfälten också är förhöjd och stimulerar postsynaptisk D₁ och D₂ receptorer för att orsaka lokomotorisk aktivering. I sin tur kan persistent receptoraktivering resultera i nedreglering av dopaminreceptorer i striatum. Urinsyra kan öka dopamin genom att blockera metabolismen av dopamin till dess oxidativa slutprodukt, dihydroxifenylättiksyra.^91,93

Ytterligare bevislinjer stödjer en möjlig roll för urinsyra i ADHD. För det första har barn med ADHD högre serumuriksyra än kontroller. Specifikt i en studie av 40-flickor och 50-pojkar (i åldrarna 3.5-4.5 år) korrelerade serumurinsyrahalten med hyperaktivitet, kort uppmärksamhet, impulsivitet och ilska kontroll.⁹⁴ Lågnivåförgiftning har blivit kopplad till ökad risk för ADHD,⁹⁵ och blyförgiftning är en annan mekanism för att öka urinsyrahalten.^96,97 Attention-deficit / hyperactivity disorder är också mycket vanligare hos pojkar än tjejer, vilket stämmer överens med att pojkar har högre urinsyrahalt än tjejer.⁹⁴

Fruktos anses av vissa vara den kritiska komponenten i sackaros och HFCS som driver fetma och metabolisk syndrom.^98-100 Fruktos kan inducera fetma via flera mekanismer, inklusive genom att inte stimulera leptinsekretion jämfört med glukos¹⁰¹ och genom att inducera insulin och leptinresistens, resulterar det senare i försämrad leptinsignalering mot hypotalamusen.¹⁰² Eftersom insulin och leptin inhiberar dopamin-signalering, kan induktion av resistens mot dessa hormoner underlätta ökad dopamin-signalering.²³ Fruktos kan också inducera ATP-utarmning i levern,^103-105 och ATP-utarmning i levern har visat sig stimulera hunger.^106-108 Fruktos sänker också ATP i hypotalamusen, aktiverar AMP-kinas och hämmar acetyl-CoA-karboxylas (genom fosforylering av det), vilket sänker malonyl-CoA, vilket resulterar i ökad POMC (pro-opiomelanokortin) och hunger.^89,90 Vidare rapporterade en ny studie med användning av fMRI att glukos ökade kortikal aktivering i belöningsreglerande områden, medan fruktos hade motsatta effekter.¹⁰⁹ Således är det fortfarande möjligt att fruktos och glukos kan ha olika mekanismer genom vilka de ändrar dopamin-signaleringen.

Även om dessa senare studier implicerar fruktos som en nyckelfaktor i hur sackaros kan relateras till fetma och ADHD, kan bingebeteendet och dopamin-signaleringen som kan induceras genom intermittent exponering för glukos också spela en viktig bidragande roll. Det är uppenbart att fler studier behövs för att bestämma rollen för dessa 2-sockerar enbart och i kombination, eftersom de kan vara relaterade till beteenden i samband med ADHD.

Slutsats

Vi postulerar att socker ökar akut dopamin, vilket med tiden leder till ett minskat antal D₂ receptorer och möjligen en minskning av extracellulär dopamin i sig, vilket leder till desensibilisering av denna dopamin-signalaxel. Dessa effekter skulle inte bero på de akuta effekterna av socker, men skulle snarare inträffa under veckor till månader med kroniskt förhöjd och intermittent sockerintag (Figur 2). Om detta är sant kan barn med ADHD äta mer socker än andra barn i ett försök att rätta till det dopaminbristiga tillståndet, vilket resulterar i ett alltför stort sockerintag som kan leda till "sockerberoende" och öka risken för fetma. Dessa barn skulle manifestera sig med något högre urinsyra nivåer, vilket återspeglar det ökade sockerintaget. Vårdgivare kan anse att de akuta effekterna av socker är orsaken till ADHD. Administrering av socker över dagar till veckor skulle dock osannolikt ge upphov till större symptom på ADHD, speciellt om sackarosintag jämförs med artificiella sötningsmedel som också kan framkalla ett dopamin-svar. Därför kunde ett potentiellt orsakssamband mellan sackaros och ADHD ha missat i tidigare studier.

Observationen att ADHD representerar ett dopaminbristigt tillstånd kan förklara varför behandlingar som ökar dopaminnivåerna i kärnan accumbens, såsom amfetamin och metylfenidat, förbättrar symtomen, åtminstone akut.³ Men baserat på det ökande beviset för D₂ receptor desensibilisering / downregulation som en mekanism som ligger till grund för ADHD, kan man förvänta sig att dessa läkemedel har en förbättrad potential att orsaka missbruk. Faktum är att denna fråga har väckts med modafinil, vilket ökar extracellulär dopamin och har använts för att behandla narkolepsi.¹¹⁰ Dopaminreceptoragonister har också rapporterats leda till spel och beroendeframkallande beteende hos patienter med Parkinsons sjukdom.¹¹¹ Ytterligare studier som utvärderar rollen av dopaminreceptoragonister i ADHD behövs.

Vi rekommenderar specifika experimentella och kliniska studier för att testa vår hypotes (Tabell 1). Om det fastställs att ADHD är en följd av den markanta ökningen av intaget av tillsatt socker, är folkhälsoåtgärder för att minska sockerintaget indikerade, särskilt hos små barn (i åldern <7 år), som är mest benägna att utveckla ADHD. Eftersom ADHD kan associeras med försämrad skolprestanda, antisocialt beteende och drogmissbruk kan vikten av ett sådant tillvägagångssätt vara långtgående.

  

Tabell 1

Föreslagna studier för att utvärdera den potentiella rollen av kroniskt sockerintag i patogenesen av ADHD

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt