Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Blvd, Room 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [e-postskyddad]
Erratum i JAMA. 2009 7 oktober; 302 (13): 1420.
Abstrakt
SAMMANHANG:
Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) - kännetecknat av symtom på ouppmärksamhet och hyperaktivitet-impulsivitet - är den vanligaste barndomspsykiatriska störningen som ofta kvarstår till vuxen ålder, och det finns ökande bevis på belöningsmotivationsunderskott i denna sjukdom.
MÅL:
Att utvärdera biologiska baser som kan ligga till grund för ett belöning / motivationsunderskott genom att avbilda nyckelkomponenter i hjärnans dopaminbelöningsväg (mesoaccumbens).
DESIGN, INSTÄLLNING OCH DELTAGARE:
Vi använde positronemissionstomografi för att mäta dopaminsynaptiska markörer (transporters och D (2) / D (3) receptorer) hos 53 nonmedicated vuxna med ADHD och 44 friska kontroller mellan 2001-2009 vid Brookhaven National Laboratory.
HUVUDSÄTTNINGSÅTGÄRDER:
Vi mätta specifik bindning av positronutsläppstomografiska radioligander för dopamintransportörer (DAT) med användning av [(11) C] -kokain och för D (2) / D (3) receptorer med användning av [(11) C] racloprid kvantifierad som bindningspotential volymförhållande -1).
RESULTAT:
För båda liganderna visade statistisk parametrisk kartläggning att specifik bindning var lägre i ADHD än i kontroller (tröskelvärde inställd på P <.005) i regioner av dopaminbelöningsvägen på vänster sida av hjärnan. Region-of-interest-analyser bekräftade dessa resultat. Medelvärdet (95% konfidensintervall [CI] av medelskillnaden) för DAT i nucleus accumbens för kontroller var 0.71 mot 0.63 för dem med ADHD (95% CI, 0.03-0.13, P = 004) och i mitthjärnan för kontroller var 0.16 mot 0.09 för dem med ADHD (95% KI, 0.03-0.12; P <eller = 001); för D (2) / D (3) -receptorer var medelvärdet för kontrollerna 2.85 mot 2.68 för de med ADHD (95% KI, 0.06-0.30, P = 004); och i mitthjärnan var det för kontrollerna 0.28 mot 0.18 för de med ADHD (95% KI, 0.02-0.17, P = 01). Analysen bekräftade också skillnader i vänster caudat: genomsnittlig DAT för kontroller var 0.66 jämfört med 0.53 för dem med ADHD (95% KI, 0.04-0.22; P = 003) och medelvärde D (2) / D (3) för kontrollerna var 2.80 mot 2.47 för dem med ADHD (95% KI, 0.10-0.56; P = 005) och skillnader i D (2) / D (3) i hypotalamusregionen, med kontroller som hade ett medelvärde på 0.12 mot 0.05 för de med ADHD (95% KI, 0.02-0.12; P = 004). Betyg av uppmärksamhet korrelerad med D (2) / D (3) i accumbens (r = 0.35; 95% KI, 0.15-0.52; P = 001), mellanhjärnan (r = 0.35; 95% KI, 0.14-0.52; P = 001), caudat (r = 0.32; 95% KI, 0.11-0.50; P = 003) och hypotalamus (r = 0.31; KI, 0.10-0.49; P = 003) och med DAT i mellanhjärnan (r = 0.37; 95% KI, 0.16-0.53; P <eller = 001).
SLUTSATS:
En minskning av synaptiska markörer för dopamin associerade med symptom på obesvängning visades i dopaminbelöningsbanan för deltagare med ADHD.
Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) kännetecknas av symptom på obesvetenhet, hyperaktivitet eller impulsivitet som orsakar nedsättning över kognitiva, beteendemässiga och interpersonella domäner.1 Även om det i många år trodde att det var en barndoms- och ungdomssjukdom, är det nu erkänt att det också förekommer i vuxenlivet. Det uppskattas att ADHD påverkar 3% till 5% av den amerikanska vuxna befolkningen,2 vilket gör det till en av de mest förekommande av alla psykiatriska störningar.
Genetiska och miljömässiga etiologier som implicerar neurotransmittorn dopamin har föreslagits för ADHD.3 Genetiska studier har identifierat några gener med polymorfier associerade med ADHD, med de mest replikerade som 2 dopamingener (t.ex. DRD4 och DAT 1 gener),3 och miljöstudier har identifierat viktiga icke-genetiska riskfaktorer (t ex mammalösning under graviditet och blynivåer) som också kan påverka hjärnans dopamin-system.4 Bevis från hjärnbildningsstudier har visat att hjärndopamin-neurotransmission störs i ADHD5-9 och att dessa underskott kan ligga till grund för centrala symptom på oöppnad8 och impulsivitet.9
Det finns också ökad medvetenhet om att patienter med ADHD kan ha belöning och motivationsunderskott.10-12 Även om den definieras på olika sätt sakrossstudier, kännetecknas denna belöningsmotivitetsundvikning typiskt av abnormt beteendeförändring enligt villkor för belöning och straff. Till exempel, jämfört med icke-diagnostiserade barn, modifierar de med ADHD inte sitt beteende i ansiktet av förändrade belöningsförhållanden.13 Than mesoaccumbens dopamin vägen, vilka projekt från ventral tegmental area (VTA) i mitten av kärnan accumbens är kritiskt inblandade i belöning och motivation14 och har antagits för att ligga bakom belöningen och motivationsunderskottet observerade i ADHD.11,15 I själva verket visade nyligen funktionsmagnetiska resonansbildningsstudier (fMRI) studier minskad kärnan accumbens aktivering med behandling av belöning hos deltagare med ADHD.16,17 Enligt vår kunskap har ingen undersökning emellertid direkt uppmätt synaptiska dopaminmarkörer i accumbens-regionen hos individer med ADHD.
Baserat på detta antydde vi abnormiteter i mesoaccumbens dopaminvägen (sammansatt av dopaminceller i mitten och deras prognoser till accumbens) i ADHD. För att testa denna hypotes utvärderades dopamin D2/D3 receptor (dopamin postsynaptisk markör) och DAT (dopaminpresynaptisk markör) tillgänglighet i dessa hjärnregioner hos 53-vuxna deltagare med ADHD (aldrig medicinerad) och 44-icke-ADHD-kontroller med positronutsläppstomografi (PET) och båda [11C] rakloprid och [11C] kokain (D2/D3 receptorer och DAT-radioligander).18,19
METODER
Deltagare
PET-avbildningen utfördes vid Brookhaven National Laboratory och patientrekrytering och utvärdering inträffade vid Duke University, Mount Sinai Medical Center och University of California, Irvine, från 2001-2009. Institutionellt granskningsgodkännande erhölls från alla deltagande institutioner. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla deltagare efter det att studien hade förklarats fullständigt för dem. Deltagarna betalades för deras deltagande. Vi studerade 53-medicinerade ADHD-patienter (inklusive 20 som beskrivits i en tidigare rapport av striatal DAT och dopaminfrisättning6,8) och 44 hälsosamma kontroller. Deltagare med ADHD rekryterades från kliniska hänvisningar till ADHD-programmen vid varje institution.
För att minimera förvirring från tidigare läkemedelsexponering eller comorbiditet uteslöts deltagarna om de tidigare haft missbruk av narkotika (annat än nikotin) eller med positiva urinläkemedelsresultat, tidigare eller nuvarande behandling med psykotropa läkemedel (inklusive stimulantia), psykiatriska comorbiditeter ( axel I eller II-diagnos än ADHD), neurologisk sjukdom, medicinska tillstånd som kan förändra hjärnfunktionen (dvs kardiovaskulära, endokrinologiska, onkologiska eller autoimmuna sjukdomar) eller huvudtrauma med medvetslöshet (> 30 minuter). Dessa strikta uteslutningskriterier bidrog till studiens längd (från 2001 till 2009).
Två kliniker intervjuade patienterna för att säkerställa det Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar(Fjärde upplagan) (DSM-IV) diagnostiska kriterier uppfylldes, inklusive närvaron av åtminstone 6 av 9-oavsiktliga symptom (med eller utan 6 av 9 hyperaktiva eller impulsiva symptom) som fastställdes med en halvstrukturerad psykiatrisk intervju med modifieringar för vuxna uppmaningar om ADHD-beteenden. Den allvarliga skalan för klinisk globala intryck20 användes för att bedöma över alla försämringar. För diagnos var ADHD-deltagare skyldiga att ha minst en måttlig svårighetsgrad av 4 eller högre. Dessutom krävs bevis från varje deltagares historia att vissa symptom på ADHD började före ålder 7 år. Kontroller rekryterades från annonser i lokala tidningar och uppfyllde samma uteslutningskriterier men inte inklusionskriterier för diagnos av ADHD. Kontroller uteslutes om de beskriver symptom på oöppnad eller hyperaktivitet som störde vardagliga aktiviteter. Tabell 1 ger demografiska och kliniska egenskaper hos deltagarna.
Tabell 1
Kliniska skalor
Smakämnen DSM-IV ADHD-artiklar bedömdes med hjälp av styrkor och svagheter i ADHD-symptom och normal beteende (SWAN) -skala, som använder en positiv skala för symptom (1 till 3) och en negativ skala för motsatsen till symtomen (-1 till - 3) från långt under genomsnittet till långt över genomsnittet.21 Detta gör det möjligt för en att bedöma det fullständiga utbudet av funktion i 2-domänerna för ADHD definierad som dimensioner i befolkningen (dvs. uppmärksamhet och aktivitet eller reflektivitet) som ska bedömas snarare än graden av psykopatologi relaterad till närvaro av oöppnad och hyperaktivitet-impulsivitets symtom hos dem med ADHD. Sortimentet för poängen av SWANis-3 till 3. De psykometriska egenskaperna hos SWAN-betygsskalan är överlägsen de av trunkerade graderna för graden av graden av symptom-svärighetsgrad.22 Betyg på SWAN avslutades på 46 ADHD-deltagare och 38-kontroller och användes för att bedöma korrelationerna mellan dessa dimensioner över alla deltagare och PET-dopaminåtgärderna (Tabell 1).
Också erhållen var Conners Adult ADHD Rating Scale långversion, som ger självbedömning av svårighetsgraden av ADHD-symtom på en 4-punktskala (inte alls, 0, bara lite, 1, ganska mycket, 2; och mycket, 3). Åtta poäng ges (antal möjliga poäng): A, oövervakning / minnesproblem (0-36); B, hyperaktivitet / rastlöshet (0-36); C, impulsivitet / känslomässig labilitet (0-36); D, problem med självkoncept (0-18); E, DSM-IV ouppmärksamma symptom (0-27); F, DSM-IV hyperaktiva impulsiva symptom (0-27); G, DSM-IV symptom total (0-54); och H, ADHD-index (0-36).23 Detta klassificeringssystem har använts i kliniska och forskningsinställningar och har väletablerad faktorstruktur, tillförlitlighet och giltighet (Tabell 1).24
PET-skanningar
En Siemens HR+ tomografi användes (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; upplösning 4.5 × 4.5 × 4.5 mm fullbredd halv-max). Dynamiska skanningar startades omedelbart efter injektion av 4 till 10 mCi av [11C] rakloprid (specifik aktivitet 0.5-1.5 Ci / μM vid slutet av bombardemanget) och efter injektion av 4 till 8 mCi av [11C] kokain (specifik aktivitet> 0.53 Ci / μmol vid bombardemangets slut) och erhölls under totalt 60 minuter såsom beskrivits tidigare.18,19 Arteriellt blod erhölls för att mäta koncentrationen av oförändrat [11C] rakloprid18 och [11C] kokain19 inplasma. Framåt är studier, [11C] kokain valdes som DAT-radioligand eftersom dess specifika bindning är selektiv för DAT (dess bindning hämmas av läkemedel som blockerar DAT men inte med läkemedel blocket norepinefrin eller serotonintransportörerna)25; Det ger reproducerbara åtgärder när deltagarna testas vid olika tillfällen19 och dess kinetik är idealiska för in vivo-kvantifiering.26 Dessutom är dess syntes mycket pålitlig, vilket är viktigt vid genomförandet av komplexa multitracerstudier som de som utförts i denna studie.
Bildanalys och statistik
De[11C] rakloprid och [11C] -kokainbilder omvandlades till distributionsvolymförhållandebilder genom att beräkna den totala fördelningsvolymen i varje pixel och sedan dela den av fördelningsvolymen i cerebellum. För att erhålla fördelningsvolymen extraherades cirkulära regioner i cerebellära hemisfärerna i 2-planen belägna vid -28 mm och -36 mm från det interkommissala planet. De cerebellära regionerna projiceras därefter till de dynamiska skanningarna för att erhålla koncentrationer av 11 C vs tiden, vilken tillsammans med koncentrationen av oförändrad spårämne i plasma användes för att beräkna fördelningsvolymen i cerebellum, med användning av en grafisk analysteknik för reversibla system.26 Bmax/Kd (fördelningsvolymförhållande -1, för vilket Kd och Bmax är effektiva in vivo-konstanter i närvaro av endogen neurotransmittor och icke-specifik bindning) användes som måttet av D2/D3 receptor och DAT tillgänglighet.26 Förhållandet Bmax/Kd mätt på detta sätt kallas bindningspotentialen, BPND. Också mättes plasma-till-vävnadsöverföringskonstanten (K1) i striatum och cerebellum för båda radioliganderna med användning av den grafiska analystekniken.26
Statistisk parametrisk kartläggning 27 användes för att bedöma skillnaderna i distributionsvolymen bilder (för båda [11C] rakloprid och [11C] kokainbilder) mellan kontroller och deltagare med ADHD utan ett a priori urval av anatomiska hjärnområden. För detta ändamål normaliserades distributionsvolymförhållandena med hjälp av Montreal Neurological Institute-mallen tillhandahållen i den statistiska parametriska kartläggning 99-paketet (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, England) och därefter jämnades med en 16-mm isotrop Gaussisk kärna. Oberoende prover t tester utfördes för att jämföra skillnaderna mellan grupper. Betydelsen sattes till P<.005 (klusterkorrigerat> 100 voxels) och statistiska kartor överlagrades på en MR-strukturell bild.
Betydelsen som detekterades av statistisk parametrisk kartläggning bekräftades med oberoende ritade intresseområden analyser med hjälp av mallar från Talairach Daemon databasen.28 Figur 1 visar platsen för den intressezon som används för denna analys. Skillnader i D2/D3 receptor och DAT-tillgänglighet bedömdes med oberoende prover t tester (2 tailed).
Figur 1
Pearson produkt-moment korrelationer användes för att bedöma förhållandet mellan DAT och D2/D3 receptorer och 2-dimensionerna i SWAN-betygssatsen (uppmärksamhet och aktivitet eller reflektivitet).
Definitioner för betydande skillnad för utfallsåtgärder1 var de statistiska parametriska kartläggningsjämförelserna för DAT och D2/D3 bilderna måste vara signifikanta på P<.005 (klusterkorrigerat> 100 voxels) och de regionala resultaten måste bekräftas av oberoende ritad intresseområde2; jämförelser för dessa bekämpande åtgärder måste vara betydande vid P<. 053; korrelationsanalyser måste vara signifikanta vid P<.006, som valdes för att bibehålla en övergripande signifikansnivå av P<.05 baserat på en Bonferroni-korrigering för 4-regioner och 2-kliniska åtgärder (uppmärksamhet och aktivitet eller reflektivitet). Det statistiska paketet som användes var Statview, version 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Kalifornien).
Beräkning av provstorlek för denna studie baserades på våra preliminära studier (med mindre provstorlekar) på DAT6 och D2/D3 receptorer,8 vilket avslöjade en skillnad i caudat mellan grupper vid en effektstorlek (förhållandet mellan medelskillnaden och den sammanslagna standardavvikelsen) mellan 0.65 och 0.80. För sådana effektstorlekar, för att uppnå en effekt av minst 80% med hjälp av de oberoende proverna t test med en signifikansnivå på .05 (2 sidad), vi behövde rekrytera minst 40 deltagare per grupp. De eventuella provstorlekarna för 53 i ADHD och 44 i kontrollgrupperna gjorde det möjligt att upptäcka de beräknade medelskillnaderna med en effekt mellan 88% och 97% via de oberoende proverna t test vid signifikansnivån för .05 (2 sidad).
RESULTAT
Dopamin D2/D3 receptorer
Statistisk parametrisk kartläggningsanalys av [11C] raklopridfördelningsvolymförhållanden avslöjade 1-klustret med lägre D2/D3 tillgänglighet i ADHD-deltagare än kontroller i vänstra halvklotet. Detta kluster omfattade hjärnregioner av dopaminbelöningsvägen-ventral caudate, accumbens och midbrain regioner, liksom hypotalamiska regionen (Figur 2 och Etable tillgängliga på http://www.jama.com). Dessa fynd bekräftades av oberoende dras region av intresse, vilket också visade ADHD-kontrollskillnader i vänstra accumbens, midbrain, caudate och i hypotalamiska regioner (Tabell 2). Det fanns inga regioner som var högre hos ADHD-deltagare än i kontroller. K.1 åtgärder för [11C] racloprid (transport av radioligand från plasma till vävnad) skilde sig inte heller i vänster caudat med båda grupperna med en genomsnittlig 0.11 (95% konfidensintervall [CI], -0.01 till 0.006 medelskillnad) eller i vänstra accumbens-regionen med kontroller som har ett medelvärde av 0.12 vs ett medelvärde av 0.11 för de med ADHD (95% CI, -0.01 till 0.005).
Figur 2
Tabell 2
Dopamintransportörer
Statistisk parametrisk kartläggningsanalys av [11C] kokaindistributionsvolymförhållandena visade ett kluster på samma plats som manifesterat i [11C] raclopridbilder. Detta kluster omfattade vänstra ventralkaudat, accumbal, midbrain och hypotalamiska regioner, och i dessa regioner var den genomsnittliga DAT-tillgängligheten lägre i ADHD-deltagare än kontroller (Figur 2 och Etable). Det fanns inga regioner som var högre hos ADHD-deltagare än i kontroller. Oberoende dras region av intresse bekräftat signifikant lägre DAT-tillgänglighet i vänster accumbens, midbrain och caudate bland deltagare med ADHD än bland kontroller, men minskningarna i vänstra hypotalamiska regionen var inte signifikant olika (Tabell 2). Medelvärdet (95% CI för medelskillnad) av K1 åtgärder för [11C] kokain skiljer sig inte i det vänstra caudatet med 0.49 bland kontrollerna jämfört med 0.48 bland de med ADHD (95% CI, -0.05 till 0.03) eller i vänstra accumbens-regionen med en respektive skillnad mellan 0.49 och 0.51 bland de med ADHD (95 % CI, -0.02 till 0.07).
Korrelation med ADHD-symtommått
Uppmärksamhetens dimension (från SWAN) var negativt korrelerad med D2/D3 receptor tillgänglighet i vänstra accumbens regionen (r= 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P=. 001), vänster midbrain (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = . 001), vänster caudat (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P=. 003) och vänster hypotalamisk region (r= 0.31; 95% CI, 0.10-0.49; P=. 003) och med DAT-tillgänglighet i vänster mellanslag (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Figur 3). Eftersom SWAN-skalan räknar symtom med positiv skala (från 1 till 3) och motsatt av symtom med negativa skalor (från -1 till -3) indikerar den negativa korrelationen att ju lägre dopaminen mäter, desto större blir symtomen på obesvetenhet . Ingen av korrelationerna med aktivitetsdimensionen eller reflektiviteten var signifikant.
Figur 3
HUR
Thans studie ger bevis till förmån för den förutsagda störningen i mesoaccumbens dopaminvägen i ADHD. Med PET-bildbehandling, lägre D2/D3 receptor- och DAT-tillgänglighet hos dem med ADHD än i kontrollgruppen dokumenterades i 2-nyckelhjärnregioner för belöning och motivation (accumbens och midbrain).29 Det bekräftar också störning av synaptiska dopaminmarkörer i caudat hos vuxna med ADHD och ger preliminära bevis på att hypotalamus kan också påverkas.
Den lägre än normalt D2/D3 receptor och DAT tillgänglighet i accumbens och midbrain regioner stöder hypotesen av en försämring av dopamin belöningsbanan i ADHD.30 Eftersom mätningar av belöningssensitivitet inte mättes, kan vi bara dra slutsatsen att nedskrivningen i dopaminbelöningsbanan kan ligga till grund för det kliniska beviset på onormala svar på belöning i ADHD. Belöningsunderskottet i ADHD kännetecknas av ett misslyckande att försena tillfredsställelse, försämrat svar på partiella scheman för förstärkning och preferens för små omedelbara belöningar över större försenade belöningar.31 I enlighet med denna viktiga kliniska egenskap hos ADHD-syndromet rapporterade en nyligen genomförd fMRI-studie minskad aktivering av ventralstriatum (där kärnan accumbens finns) för både omedelbara och fördröjda belöningar hos vuxna deltagare med ADHD jämfört med kontroller.17
I vår studie, D2/D3 receptoråtgärder i accumbens var korrelerade med uppmärksamhetsdimensionen, vilket skulle innebära dopaminbelöningsbanan vid symptomen av oöppnad hos ADHD. Detta kan ge en förklaring till varför underskottet hos personer med ADHD är mest uppenbara i uppgifter som anses vara tråkiga, upprepade och ointressanta (dvs. uppgifter eller uppdrag som inte är egentligen givande).32 Slutligen, eftersom ett lågt antal dopamin D2/D3 receptorer i kärnan accumbens har förknippats med en större risk för drogmissbruk,33 framtida arbete bör avgöra om den lägre än normalt D2/D3 receptor tillgänglighet i accumbens regionen i ADHD ligger till grund för den högre sårbarheten för missbruk i denna befolkning.34
Den undre D2/D3 receptor och DAT-tillgänglighet i mitten av hjärnan, som innehåller de flesta dopaminneuronerna i hjärnan, överensstämmer med resultaten från tidigare bildbehandlingsstudier av barn och ungdomar med ADHD som dokumenterar midjanabnormaliteter.5,35 Detta kan ligga till grund för minskad dopaminfrisättning rapporterad hos vuxna med ADHD8 eftersom avfyra dopaminneuroner i mitten är ansvarig för frisättning av dopamin i striatum. Dessutom är den negativa korrelationen mellan dopaminmarkörer i mitten och uppmärksamhetsdimensionen (DAT och D2 receptorer) föreslår att försämrad signalering från dopaminceller kan bidra till svårighetsgrad av symptom på oöppnad hos ADHD.
Lägre än normalt D2/D3 receptorer och DAT-tillgänglighet i ADHD i caudatet demonstrerades också. Tidigare bildningsstudier hade rapporterat mindre caudatvolymer36-40 och caudate funktionell under aktivering41,42 i ADHD deltagare jämfört med kontroller. DAT-fynd i striatum (inklusive caudat) har däremot varit inkonsekvent i studier av deltagare med ADHD vs kontroller, med vissa studier som rapporterar höga,43 andra låga,6 och andra inga skillnader.44 Orsaken till skillnaderna har beskrivits annars var6 och kan återspegla skillnader i radiotracers, de använda metoderna (radiotracers, PET vs single photon emission computed tomography), skillnader i patientens egenskaper (inklusive tidigare medicationshistorier, komorbiditeter och deltagarnas ålder) och provstorlekar som varierar från 6 till 53 (i den här studien). Dessa fynd skiljer sig från de som rapporterats hos adolescenter med ADHD, vilket visade högre D2/D3 receptortillgänglighet i vänstra striatum (inklusive caudat) än hos unga vuxna, som tolkades för att reflektera bristfällig dopaminbeläggning av dessa receptorer.7 Hos dessa ungdomar med ADHD är de största ökningarna av striatal D2/D3 receptortillgänglighet sågs hos de patienter som vid födseln hade de lägsta cerebrala blodflödesåtgärderna, vilket tolkades för att återspegla de negativa konsekvenserna av neonatal nöd på dopamin hjärnans funktion.9
Than preliminära upptäckten rapporteras häri av lägre än normalt dopamin D2/D3 receptortillgänglighet i den hypotalamiska regionen hos ADHD-deltagare är spännande eftersom det kan hypotetiskt ge en neurobiologisk grund för ADHD: s höga morbiditet med tecken och symptom som tyder på hypotalamisk patologi45 såsom sömnstörningar,46 övervikt eller fetma,47 och onormala reaktioner på stress.48 Multipla hypotalamuskärnor uttrycker dopamin D2 receptorer,49 men den begränsade rumsliga upplösningen av en PET-sökning tillåter inte lokalisering där skillnaderna mellan grupperna inträffade. Relevant mot hypothalamusens roll i ADHD är föreningen av en mutation i melanokortin-4-receptorn (MC4R) -genen, uttryckt i flera hypotalamuskärnor som leder till fetma, med ADHD.50
Våra funn av en association av mesoaccumbens dopaminvägen med ADHD-oönskade symtom kan ha klinisk relevans. Denna väg spelar en nyckelroll i förstärkningsmotivation och i att lära stimuli-belöningsföreningar,51 och dess engagemang i ADHD stöder användningen av insatser för att förbättra skolans och arbetsuppgifternas effektivitet för att förbättra prestanda. Både motivationsåtgärder och beredskapshantering har visat sig förbättra prestanda hos ADHD-patienter.52 Även stimulantmedicin har visat sig öka kognitiv aktivitet (motivation, intresse) i proportion till de läkemedelsinducerade dopaminförhöjningarna i striatum.53
Begränsningar
[11C] Raclopridåtgärder påverkas av extracellulär dopamin (ju högre extracellulär dopamin desto mindre bindning av [11C] rakloprid till D2/D3 receptorer), och sålunda kan den lågbindande potentialen återspegla låg D2/D3 receptornivåer eller ökad dopaminfrisättning.54 Det senare är emellertid osannolikt eftersom vi tidigare rapporterat att dopaminfrisättning i en undergrupp av våra ADHD-deltagare var lägre än i kontroller.8 Även om [11C] kokain bindning till DATs påverkas minimalt av konkurrens med endogen dopamin,55 DAT-tillgängligheten speglar inte bara tätheten av dopaminterminaler utan också synaptisk dopaminton, eftersom DAT uppreglerar när synaptisk dopamin är hög och nedreglerande när dopamin är låg.56 Således kan låg DAT-tillgänglighet återspegla färre dopaminterminaler eller minskat DAT-uttryck per dopaminterminal.
Den relativt låga affiniteten hos [11C] rakloprid och [11C] kokain för sina mål gör dem bättre lämpade för att mäta regioner med hög D2/D3 receptor eller DAT-densitet (dvs. caudat, putamen och accumbens) och mindre känsliga för regioner med lägre nivåer som hypothalamus och midbrain. Trots denna begränsning visades emellertid signifikanta skillnader i de senare regionerna mellan kontroller och deltagare med ADHD.
En annan studiebegränsning var att åtgärder av belöningssensitivitet inte utfördes. Således kan vi bara dra slutsatsen att minskningarna i dopaminmarkörerna i accumbensområdet kan ligga till grund för belöningsunderskottet som har rapporterats hos patienter med ADHD.
Morfologiska MR-bilder erhölls inte och huruvida volymetriska skillnader i striatum hos dem med ADHD som kunde redogöra för dessa resultat kunde inte fastställas eftersom volumetriska skillnader i striatum har rapporterats i ADHD.36-40 Det var emellertid inga gruppskillnader i K-åtgärder1 (transport av radiotracer från plasma till vävnad) i striatum, vilket också skulle ha påverkats av volymetriska förändringar, indikerar att dessa resultat återspeglar minskad tillgänglighet av DAT och D2/D3 receptorer i stället för att minska sekundärt till partiella volym effekter.
Korrelationerna med reflektivitet eller impulsivitet och PET-dopaminåtgärderna var inte signifikanta, vilket kan återspegla att poängen var låga och därigenom saknades känsligheten för att observera en sådan korrelation. Alternativt kan det spegla involveringen av frontregioner i impulsivitet,57 som inte kunde mätas med nuvarande PET radioligands; D2/D3 receptorer och DAT-nivåer i frontregioner är mycket låga.
Även om de signifikanta resultaten i denna studie är begränsade till vänstra halvklotet, kan låg statistisk kraft ha bidragit till avsaknaden av signifikanta ADHD-normala skillnader i de högra hjärnregionerna. Vidare saknades en prioritet lateralitetshypotes och, enligt vår kunskap, finns inga solida bevis i litteraturen för att stödja lateralitet för belöning, sidoritetseffekterna bör tolkas som preliminära och behöver replikation.
Denna studie var inte inledningsvis utformad för att utvärdera hypotalamindopinering i ADHD. Således är detta resultat preliminärt och i behov av replikation. Vidare bör framtida studier som syftar till att utvärdera hypotalamisk patologi i ADHD och dess potentiella kliniska betydelse bedöma sömnstatologi och bör inte utesluta obese deltagare, vilket var fallet för den aktuella studien.
Sammanfattningsvis visar dessa resultat en minskning av synaptiska markörer för dopamin i dopaminbelöningsbanan midbrain och accumbens-regionen av deltagare med ADHD som var associerade med uppmärksamhetsåtgärder. Det ger också preliminära bevis för hypotalamisk deltagande i ADHD (lägre än normalt D2/D3 receptortillgänglighet).
Erkännanden
Finansiering / Support: Denna forskning gjordes vid Brookhaven National Laboratory (BNL) och stöddes delvis genom att bevilja MH66961-02 från Intramural Research Programmet för National Institutes of Health (NIH), National Institute of Mental Health och infrastrukturstöd från Department of Energi.
Sponsorns roll: Finansieringsorganen deltog inte i utformningen och genomförandet av studien. insamling, hantering, analys och tolkning av data; och förberedelse, granskning eller godkännande av manuskriptet.
fotnoter
Författare Bidrag: Dr Volkow hade fullständig tillgång till alla data i studien och tar ansvar för dataens integritet och noggrannheten i dataanalysen.
Studiekoncept och design:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Förvärv av data: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Analys och tolkning av data: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Utarbetande av manuskriptet: Volkow, Wang, Fowler.
Kritisk revision av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Statistisk analys: Zhu, Wong, Swanson.
Erhållen finansiering: Volkow, Wang, Newcorn.
Administrativt, tekniskt eller materiellt stöd: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Studieövervakning: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Finansiella upplysningar: Dr Kollins rapporterade att de fick forskningsstöd, konsultavgifter eller båda från följande källor: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr Newcorn rapporterade att han var mottagare av forskningsstöd från Eli Lilly och Ortho-McNeil Janssen, tjänar som konsult, rådgivare eller båda för Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen och Shire och som talare för Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson rapporterade att de fick stöd från Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen och McNeil; har varit på rådgivande styrelser av Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil och Eli Lilly; har varit på högtalarbyråerna av Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen och McNeil; och har konsulterat med Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil och Eli Lilly. Dr Wigal rapporterade att få stöd från Eli Lilly, McNeil, Novartis och Shire. Inga andra finansiella upplysningar rapporterades.
Ytterligare information: Smakämnen Etable finns tillgänglig på http://www.jama.com.
Ytterligare bidrag: Vi tackar följande BNL-anställda: Donald Warner för PET-verksamhet; David Schlyer och Michael Schueller för cyklotronoperationer; Pauline Carter, Millard Jayne och Barbara Hubbard för omvårdnad; Payton King för plasmaanalys; och Lisa Muench, Youwen Xu, och Colleen Shea för radiotracerberedning; och Karen Appelskog-Torres för protokollsamordning. Vi tackar också Duke-anställda Joseph English och Allan Chrisman för rekrytering och utvärdering av deltagare. och NIH-anställd Linda Thomas för redaktionellt bistånd. Vi tackar också individerna som frivilligt för dessa studier. Ingen av författarna eller individerna erkände kompenseras för deras bidrag annat än deras löner.
;
