Förändringar i dopamin D2-receptorbindning är associerade med symtomminskning efter psykoterapi vid social ångestsyndrom (2012)

Citation: Translational Psychiatry (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ och N Lindefors¹

¹Institutionen för klinisk neurovetenskap, Psykiatrisk avdelning, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige
²Institutionen för klinisk neurovetenskap, Osher Center for Integrativ Medicin och Psykologi, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige
³Molecular Imaging Center, National Institute of Radiological Sciences, Chiba, Japan

Korrespondens: Dr S Cervenka, Institutionen för klinisk neurovetenskap, Psykiatrins division, Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Byggnad R5, 171 76 Stockholm, Sverige. E-post: [e-postskyddad]

Mottagen 19 mars 2012; Accepterad 10 april 2012

Abstrakt

Dopamin-systemet har föreslagits att spela en roll i social ångestsyndrom (SAD), delvis baserat på molekylärbildningsstudier som visar reducerade nivåer av striatal dopaminerga markörer hos patienter jämfört med kontrollpersoner. Dopaminsystemet har emellertid inte undersökts i front- och limbiska hjärnregioner som föreslagits vara centrala i patofysiologin för SAD. I den föreliggande studien antog vi att extrastriatal dopamin D2-receptor (D2-R) nivåer mätt med positronemissionstomografi (PET) skulle förutsäga symptomminskning efter kognitiv beteendeterapi (CBT). Nio SAD-patienter undersöktes med användning av högupplösande PET och hög-affinitet D2-R-antagonist-radioligand [¹¹C]FLB 457 före och efter 15 veckor av CBT. Symptomnivåer bedömdes med hjälp av ångestabellen av Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS_anx). Vid efterbehandling var det en statistiskt signifikant minskning av sociala ångestsymptom (P<0.005). Med hjälp av en upprepad måttanalys av kovarians, signifikanta effekter för tid och tid × LSAS_anx förändring på D2-R-bindningspotential (BP_ND) visades (P<0.05). I en efterföljande region-för-region-analys, negativa korrelationer mellan förändring i D2-R BP_ND och LSAS_anx förändring gjordes för medial prefrontal cortex och hippocampus (P Detta är den första studien som rapporterar ett direkt samband mellan symtomförändring efter psykologisk behandling och en markör för neurotransmission i hjärnan. Med hjälp av en intra-individuell jämförelsestruktur stödjer studien en roll för dopaminsystemet i kortikala och limbiska hjärnregioner i patofysiologin för SAD.

Beskrivning

Dopaminsystemet är inblandat i socialt beteende, lärande och känslomässig reglering, vilket förutsätter en roll i patofysiologin av social ångestsyndrom (SAD). Molekylbildningsstudier har gett preliminärt stöd för denna hypotes, vilket visar minskad nivå av striatal dopaminerga markörer både före och postsynaptiskt hos patienter jämfört med kontrollpersoner.^{1, 2, 3} Negativa resultat har emellertid också rapporterats.⁴ En möjlig förklaring till denna inkonsekvens kan vara att ingen av de studier som hittills utförts har undersökt dopaminsystemet i limbiska eller prefrontala hjärnregioner, vilka har visat sig vara involverade i SAD baserat på hjärnaktiveringsstudier (för en översikt, se ref. 5). Delvis har detta bero på metodiska begränsningar, eftersom de första generationen D2-receptor (D2-R) positronemissionstomografi (PET) radioligander såsom [¹¹C] rakloprid har otillräcklig affinitet för mätningar i extraktala hjärnregioner med låg densitet.

PET-studier har visat en markant inter-individuell variation i nivåer av dopaminerga markörer hos friska kontrollpersoner.⁶ Detta utgör en nackdel i studier där patienter och kontrollämnen jämförs, eftersom stora provstorlekar behövs för att upptäcka små skillnader. Vidare uppfattar gruppskillnaderna på biomarknadsnivåerna inte direkt orsakssamband till sjukdomssymptom. En experimentell design där den biologiska markören observeras som en funktion av förändring i sjukdomstillstånd kan betraktas som en mer kraftfull strategi i dessa avseenden. I psykiatrin erbjuder utvecklingen av effektiva former av psykoterapi en unik möjlighet att förbättra symtom utan att direkt störa hjärnbiokemi. För SAD leder kognitiv beteendeterapi (CBT) till klinisk förbättring hos upp till 75% av patienterna.^{7, 8}

Även om flera studier har undersökt effekten av psykoterapi vid hjärnaktivering enligt bedömning med användning av PET och funktionell magnetisk resonansbildning (MR), har rapporter om förändringar i neurotransmission varit skarpa. Ökad bindning till serotonintransportören i mitten av hjärnan efter 12-månader av psykodynamisk terapi visades i en undergrupp av patienter med depression. Ingen förändring visades på dopamintransportörnivåer.⁹ I en efterföljande studie med användning av PET och [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1a-receptorbindning visade sig öka i patienter med stor depressiv sjukdom efter kort psykodynamisk psykoterapi.¹⁰ I ingen av dessa studier kunde dock ett förhållande visas mellan förändringar i biomarknadsnivåer och förbättring av symtom. Slutligen visades ingen effekt av psykodynamisk psykoterapi i dopamin D2-R-bindning i striatum i en ny studie av patienter med depression.¹¹ Hittills har inga studier granskat effekten av CBT på markörer för neurotransmission hos hjärnan. Eftersom CBT är en intensiv behandling med betoning på upprepad exponering för rädda stimuli för att minska ångestnivåer (till exempel se ref. 12), denna form av psykoterapi kan vara en mer lovande plats för att upptäcka neurobiologiska korrelationer med symtomförändringar.

I den föreliggande studien var det främsta målet att undersöka dopaminsystemets roll i SAD med hjälp av en inter-individuell jämförelsestruktur genom att undersöka förhållandet mellan förändring i symtomnivåerna efter CBT och förändring av dopamin D2-R-bindning. Vi förutspådde den ökade bindningspotentialen (BP_ND) skulle associeras specifikt med reducerade ångestnivåer i sociala situationer. Studien utfördes med användning av högaffinitets D2-R-antagonist-radioligand [¹¹C] FLB 457,¹³ vilket möjliggör mätningar i extrastriatala hjärnregioner av särskilt intresse för SAD, och undersökningar genomfördes på ett PET-system med hög upplösning inom forskningstomografi för ökad anatomisk precision.¹⁴

Material och metoder

Ämnen

Nio patienter med SAD rekryterades från en studie som jämförde CBT administrerad via Internet mot gruppterapi, vars resultat har rapporterats annorstädes.¹⁵ Som en del av behandlingsstudien intervjuades alla ämnen av en senior psykiater och fann sig uppfylla DSM IV-kriterierna för SAD¹⁶ med hjälp av den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV-axeln I störningar. Comorbiditet, inklusive narkotikamissbruk och missbruk, bedömdes med hjälp av Mini-International Neuropsychiatric Interview.¹⁷ Efter införlivande i PET-studien randomiserades patienterna till behandling, antingen i gruppformat eller behandling via Internet. Ämnen var hälsosamma som bestämdes genom en fysisk undersökning och rutinmässiga blodprov samt en MR-undersökning av hjärnan. Tre personer hade tidigare behandlats med serotonin- eller serotonin- och noradrenalinreceptionshämmare, men ingen hade fått farmakologisk behandling för SAD under 2-månaderna före studien. Inga var nikotinanvändare. En patient uppfyllde kriterierna för samtidig panikstörning med agorafobi, annars var ingen comorbiditet närvarande. För ytterligare ämnesegenskaper, se Tabell 1. Studien godkändes av den regionala etiska granskningskommittén samt strålskyddskommittén på Karolinska sjukhuset, Stockholm. Ämnen inkluderades endast efter skriftligt informerat samtycke.

Tabell 1

Patientdemografi

Symptom betyg

Vid inkludering i behandlingsstudien och efter behandlingen utvärderades patienterna med den kliniska administrerade Liebowitz Social Angst Scale (LSAS).¹⁸ En självbedömningsversion av samma skala (LSAS-SR)¹⁹ färdigställdes via Internet direkt före och efter behandlingen. LSAS består av två abonnemang, en som mäter ångest i en rad olika situationer (LSAS_anx), och den andra bedömer graden av undvikande i samma situationer (LSAS_undvika). Som vi antydde att D2-R-bindningen skulle vara relaterad i första hand till ångestnivåer, LSAS_anx var resultatvariabeln av huvudintresse. I flera fall förlängdes tiden mellan klinisk bedömning och PET-undersökningar upp till flera månader, och i vissa fall utfördes bedömningen av olika psykiatriker före och efter behandlingen. Därför inkluderades endast LSAS-SR-poäng i analysen. PET1 utfördes i genomsnitt 13 ± 14 (medelvärde ± sd) dagar före förbehandlingsbetyg och tiden mellan efterbehandlingsbetyg och PET 2 var 17 ± 15 dagar.

Behandlning

Tre patienter fick kognitiv beteendeterapi¹² och sex patienter internetbaserade CBT.²⁰ Varaktigheten av behandlingen var 15 veckor i båda tillstånden. Behandlingen som användes i studien, i båda leveransformat, följde en CBT-modell som betonade vikten av undvikande och säkerhetsbeteenden samt felinterpretationer av sociala händelser och internt fokus som upprätthållande faktorer för SAD.^{21, 22} Den teoretiska grunden och de föreslagna mekanismerna var desamma och huvudfyndet från behandlingsstudien, från vilken det aktuella provet rekryterades, var att internetbaserad CBT och grupp CBT gav motsvarande behandlingseffekter.¹⁵ Medianantalet av färdiga sessioner eller moduler för båda leveransformaten var 13 av 15 (mean = 11.5; sd = 3.5). Alla deltagare utsattes för behandlingens huvudkomponenter.

MR-undersökningar

Som en del av integrationsprocessen utförde alla patienter en T1- och T2-vägd MRT-undersökning med en 1.5T GE Signa Scanner (Milwaukee, WI, USA). T2-bilden inspekterades för makroskopisk patologi, och T1-bilden användes för den efterföljande bildanalysen.

radiokemi

Radioliganden [¹¹C] FLB457 är en substituerad bensamid med affiniteten av 0.02nmoll^-1 för D2 och D3 dopaminreceptorer in vitro vilket är signifikant högre än för [¹¹C] rakloprid (1-2nmoll^-1).¹³ Denna egenskap gör det möjligt att undersöka extrastriatal hjärnområden där D2-R-densiteter är låga. [¹¹C] FLB457 syntetiserades såsom beskrivits tidigare.²³ Den injicerade dosen för PET1 och PET2 var 468 ± 16 och 465 ± 19MBq. Av tekniska skäl försvann information om specifik aktivitet och totalt injicerad massa för en PET1 respektive en PET2. För de återstående undersökningarna var den genomsnittliga specifika aktiviteten 1436 ± 2348 och 658 ± 583GBqimol^-1 för PET1 och PET2, och massan av injicerad FLB 457 var 0.41 ± 0.3 och 0.58 ± 0.6μg, respektive. Den injicerade dosen, den specifika aktiviteten och massan skilde inte mellan för- och efterbehandling (P> 0.5, parat t-test), och viktigare, det fanns ingen korrelation mellan injicerad massa och antingen BP_ND eller symtomförändring.

PET-undersökningar

PET-undersökningar utfördes på ett högupplösande forskningstomografi system (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Före den första PET-undersökningen tillverkades en gipshjälm för varje individ för att minska huvudrörelsen under mätningar. Tiden mellan PET1 och PET2 var 146 ± 23 dagar. Genomsnittlig injektionsstid var 12: 24 för PET 1 och 11: 53 för PET2. Före utsläpp utfördes en 5-min-överföringssökning för att korrigera för dämpning och spridning. [¹¹C] FLB 457 injicerades i antecubitalvenen som en bolusdos och radioaktiviteten mättes för 87min. För två ämnen avbröts den andra undersökningen mellan 910 och 1416s och 3361 och 3623s respektive. Dessa intervall uteslutes från den efterföljande kinetiska analysen. Bilder rekonstruerades med användning av den vanliga Poisson tredimensionella beställda subset förväntningsmaksimering inkluderande punktspridningsfunktionsalgoritmen, vilket gav i en planlösning av 1.5mm vid halv-max i mitten av fält-of-view.¹⁴

Bildanalys

PET-bilder korrigerades för huvudrörelse med hjälp av en ram-för-ram-omriktningsprocedur,²⁴ med varje bildram som tjänar som referens till nästa. T1 MR-bilderna justerades till det främre kommissuret - bakre kommissionsplanet. Regioner av intresse (ROI) definierades manuellt på MR för varje ämne individuellt, med hjälp av Human Brain Atlas-mjukvaran²⁵ (Figur 1). Regioner som valts var amygdala, hippocampus och prefrontal cortices, baserat på deras föreslagna roll i SAD,⁵ och ROI-värden definierades med hjälp av tidigare publicerade riktlinjer.^{26, 27} Prefrontal cortex delades in i dorsolaterala, mediala och orbitofrontala regioner.²⁷ Striatala regioner utvärderades inte, eftersom den höga affiniteten hos [¹¹C] FLB 457 tillåter inte jämvikt inom ramen för ett PET-experiment, vilket förhindrar meningsfulla beräkningar av radioligandbindning.²⁸ MR-segmenten segmenterades i grå substans, vit materia och cerebrospinalvätska och korrelerade till var och en av de två PET-bilderna med användning av SPM5. De erhållna transformationsparametrarna användes för att därefter tillämpa ROI på de dynamiska PET-bilderna för att generera tidsaktivitetskurvor (TAC). För främre kortikala regioner inkluderades endast voxlar som hör till segmentet gråmaterial i avkastningen. Vidare användes partialvolymeffektkorrigering med användning av Meltzer-metoden för dessa regioner för att undvika smörjande effekter från närliggande CSF-voxlar.²⁹ Bildbehandling utfördes på SPM5 som opererades på Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, USA).

Figur 1

(a-c) Magnetresonansbilder med intresseområden för amygdala (röd), hippocampus (gul), dorsolateral prefrontal cortex (cyan), medial prefrontal cortex (blå) och orbitofrontal cortex (grön). (d-f) Samlade bilder av [¹¹C] FLB (Mer …)

BP_ND beräknades från TAC med användning av den förenklade referensvävnadsmodellen (SRTM), med cerebellum som referens. I detta sammanhang, BP_ND representerar förhållandet vid jämvikt av specifikt bunden radioligand till den hos icke-ställbar radioligand i vävnad.³⁰ SRTM har tidigare validerats för [¹¹C] FLB 457.²⁸ Eftersom vi inte hade någon hypotes om sidoförskjutningar vid involvering av dopaminerg neurotransmission i SAD, BP_ND för alla regioner beräknades med hjälp av rumsligt genomsnittliga TAC för höger och vänster sida för att förbättra TAC-statistiken.

Statistisk analys

Förändringar i LSAS-poäng och D2-R BP_ND bedömdes med användning av en parade t-testa. Föreningar mellan D2-R BP_ND och LSAS-poäng vid baslinjen beräknades med hjälp av partiella korrelationer, kontrollerande för ålder. Förhållandet mellan förändringar i regional D2-R-bindning och förändringar i LSAS_anx poängen bedömdes med hjälp av en upprepad mätningsanalys av kovarians, med tid och region som inom subjektfaktorer och LSAS_anx procent förändras som en covariate. Sekundära analyser utfördes för LSAS_undvika och de två abonnenterna kombineras. Därefter beräknades korrelationskoefficienter mellan procentuell förändring i D2 BP_ND och procentuell förändring i LSAS_anx betyg. I en post-hoc analys, individer delades in i responders (50% symptomreduktion) och icke-responders och gruppskillnader i förändring i BP_ND värdena undersöktes med en envägsanalys av varians. För alla tester bedömdes resultaten betydande vid P<0.05. Statistisk analys utfördes med användning av PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, USA).

Resultat

Förändringar i sociala ångestnivåer och D2-R BP_ND

Alla patienter förbättrades efter behandling, och förändringen i totala LSAS-poäng liksom angst- och undvikande-abnoraler var statistiskt signifikant (Tabell 2). Det var ingen skillnad i LSAS-förändring mellan patienter som fick gruppterapi och patienter som behandlades via internet, antingen för hela skalaen eller för abonner (P> 0.74). Vid efterbehandling uppfyllde fyra (44%) deltagare inte längre diagnostiska kriterier för SAD. På gruppnivå nådde skillnaden i D2-R-bindande för- och efterbehandling inte statistisk signifikans för någon av regionerna, bedömd med hjälp av ett parat t-test (Tabell 2). Riktningen och graden av förändring visade emellertid en betydande interindividuell variation, vilket möjliggjorde beräkning av meningsfulla korrelationer med symtomförändring.

Tabell 2

D2-receptorbindningspotential och symptom görs före och efterbehandling

Föreningar mellan D2-R BP_ND förändring och förändring av social ångest

I den upprepade mätningsanalysen av kovarians visades signifikanta effekter för tid och tid × förändring av symtompoäng för LSAS_anx (F = 7.61, P= 0.028 och F = 7.77, P= 0.027). I en efterföljande region-för-regionanalys, negativa korrelationer mellan förändring i D2-R BP_ND och LSAS_anx förändring visades för dorsolateral prefrontal cortex (r= -0.78, P= 0.013), medial prefrontal cortex (r= -0.82, P= 0.007) såväl som för hippocampus (r= -0.81, P= 0.008; Figur 2). Korrelationerna i medial prefrontal cortex och hippocampus överlevde Bonferroni-korrigering (justerad P-värde <0.01). I dessa regioner visade respondenter en ökning av bindningen (5.0% respektive 9.5%, n= 4), medan icke-svarande i genomsnitt uppvisade en minskning (-8.6% och -8.3% n= 5). Trots få individer i varje grupp var denna skillnad väsentlig för MFC (P= 0.003) och trendnivå betydande för hippocampus (P= 0.097). Det fanns ingen signifikant effekt av tid eller tid × symtomförändring på undvikande underskott. Denna skillnad mellan effekterna mellan abonalerna reflekterades även i att när man kombinerade de två skalorna som kovariat, observerades trendnivåeffekter för tiden (F = 3.93, P= 0.088) och interaktionsperioden för tid × förändring (F = 3.74, P= 0.095).

Figur 2

Scatterplots som indikerar relationer mellan förändring i LBASAS angstscore (LSAS) och dopamin D2-receptorbindningspotential (BP) i dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), medial prefrontal cortex (MFC) och hippocampus (HIP). (Mer …)

Före- och efterbehandlingskorrelationer mellan D2-R BP_ND och social ångest

Det fanns ingen korrelation mellan D2-R BP_ND och LSAS_anx eller LSAS_undvika Resultat före- eller efterbehandling, efter kontroll för ålder.

Diskussion

I denna studie bedömde vi rollen för extrastriataldopamin-systemet i SAD, genom att undersöka förändringar i dopamin D2-R-bindning som en funktion av symtomförändring efter CBT. Det är viktigt att syftet med denna studie inte var att undersöka effekterna av psykologisk behandling på D2-R-bindning i SAD, eftersom detta skulle innebära användningen av ett kontrollförhållande. Istället användes CBT som ett verktyg för att förändra sjukdomsstaten icke-farmakologiskt. Följaktligen var kopplingen mellan förändring i symtomvärden och förändringar i receptorbindning det primära resultatet, snarare än förändringar före och efterbehandling på gruppnivå. Följaktligen var den genomsnittliga skillnaden mellan PET1 och PET2 inom den test-retestvariabilitet som tidigare visats för [¹¹C] FLB 457,³¹ Den interindividuella variationen i förändring var tillräcklig för korrelativa analyser. Med en liknande design visade sig förändringar i D1-receptorbindning nyligen vara relaterade till förbättring av arbetsminneskapacitet efter arbetsminnesutbildning,³² och vi visar för första gången en direkt relation mellan symtomminskning efter psykoterapi och förändring i en markör för neurotransmission i hjärnan.

En roll för dopaminsystemet i socialt beteende har visats i både djurforskning och humanstudier. Molekylärbildningsstudier har visat negativa korrelationer mellan striatala DA-markörer och personlighetsavvikelse samt olika åtgärder för social överensstämmelse och låg social status.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Nyligen utvidgade vi denna forskningslinje genom att demonstrera en relation mellan social önskan och D2-R bindning i den mediala temporal loben som uppmätt med [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ I den interpersonella domänen kan dessa personlighetsdrag ses för att indikera social inlämning i motsats till social dominans,⁴⁰ och resultaten speglar därigenom forskning om gnagare och icke-mänskliga primater där dopaminerg neurotransmission har kopplats till dimensionen av dominans-undergivande beteende.^{41, 42, 43, 44} Av särskilt intresse är studien av Morgan et al.,⁴⁴ där D2-R-bindning i apor visade sig förändras som en funktion av hierarkisk rang som djuren flyttade från individ till socialt boende. Observationen av en relation mellan förändring i D2-R-bindning och sociala ångestsymptom är kongruent med dessa forskningslinjer och kan betraktas som stöd för en föreslagen koppling mellan den dominerande undergivna dimensionen av interpersonellt beteende och SAD.⁴⁵ Korrelationen var inte signifikant för LSAS_undvika, vilket kan förklaras av den mer heterogena typen av undvikande beteende. Till exempel förväntas minskad undvikning med bevarade säkerhetsbeteenden ge mindre ångest.²¹

SPECT-studier har tidigare visat minskad dopamin D2-R-bindning i striatum hos 10-patienter med SAD, liksom i ett prov av 7 med komorbid OCD jämfört med kontrollpersoner.^{1, 2} På presynaptisk sida visades lägre dopamintransportörbindning hos 11-patienter.³ I en senare studie med användning av PET visades ingen skillnad vid tillgänglighet av D2-R, antingen vid baslinjen eller efter en amfetaminutmaning, och det fanns ingen skillnad i bindning till dopamintransportören (n= 15, 12 respektive 12).⁴ Ingen av dessa studier utvärderade dock dopaminreceptorer i extrastriatal hjärnregioner.

I hjärnaktiveringsstudier är en av de mest replikerade fynden ökad aktivering i amygdala som svar på rädda sociala stimuli^{46, 47, 48} men särskilt negativa resultat har också rapporterats.^{49, 50} Andra regioner som visar förändrad aktivering i SAD inkluderar hippocampala och prefrontala kortikor.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} För medial prefrontal cortex har en roll speciellt för att övervaka social utvärdering visats hos SAD-patienter^{51, 52} och denna region är också inblandad i rädsla utrotning.^{54, 55} Dopaminerg överföring i hippocampus har visat sig vara inblandad i minnesfunktionen i djurforskning såväl som i molekylärbildningsstudier.^{56, 57, 58, 59} Tillsammans kan de nuvarande resultaten av en korrelation mellan dopaminergfunktion i hippocampus och prefrontala kortikala regioner vara relaterade till dessa regioners roll vid inlärning och social utvärdering.

Den primära begränsningen av denna studie är den lilla provstorleken. Även om totalt 126-patienter inkluderades i behandlingsstudien,¹⁵ För den aktuella studien tillämpade vi strängare inklusionskriterier för att undvika störande effekter på D2-R tillgänglighet, till exempel genom användning av samtidig farmakologisk behandling eller nikotin. Dessutom förlorade vissa patienter på grund av tidsbegränsningar. För det andra kan vi inte avgöra om förändringarna i BP_ND beror på förändringar i receptortäthet eller uppenbar affinitet, eftersom dessa parametrar inte kan dissocieras baserat på en enda PET-mätning.³⁰ Bland de faktorer som påverkar uppenbar affinitet har endogena dopaminnivåer visat sig påverka [¹¹C] FLB 457-bindning,^{60, 61, 62} Andra studier har dock varit negativa.^{63, 64} Hos gnagare, där neurotransmitternivåer är mer tillgängliga, har ökad DA-frisättning observerats som svar på stressiga stimuli.^{65, 66} Även om studier som använder flera PET-undersökningar med olika specifik aktivitet hos [¹¹C] FLB 457 har visat att receptortätheten står för det mesta av variansen i BP_ND,⁶⁷ Det kan inte uteslutas att skillnader i endogena dopaminnivåer delvis kan utgöra de föreningar som observerats, vilket exempelvis återspeglar högre DA-reaktivitet under undersökningsförfarandet hos patienter med mindre förbättring efter behandling.

Sammanfattningsvis visar resultaten från denna preliminära studie att plastförändringar i dopaminsystemet kan ligga till grund för minskad ångestsymptom hos SAD-patienter efter behandling med CBT. Studien stödjer en roll för dopamin-systemet i SAD, och visar att intra-individuella jämförelser kan vara ett lovande tillvägagångssätt vid identifieringen av hjärnbiomarkörer för psykiatriska störningar.

Erkännanden

Studien stöddes av Söderström Königska Stiftelsen, Socialstyrelsen, Stockholms läns råd och Psykiatrifonden. Personalen på Karolinska PET-centrum och på internetpsykiatriheten vid Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge är tacksam bekräftad.

Anmärkningar

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referensprojekt

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Låg dopamin D (2) receptorbindande potential i social fobi. Am J Psykiatri. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, et al. Striatal dopamin D (2) receptor tillgänglighet i OCD med och utan comorbid social ångestsyndrom: preliminära fynd. Depress ångest. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergström K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopaminupptagningstäthet hos patienter med social fobi. Am J Psykiatri. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, et al. Dopamintransportörer, D2-receptorer och dopaminfrisättning i generaliserad social ångestsyndrom. Depress ångest. 2009;26: 411-418. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN, et al. Neuroimaging i social ångestsyndrom: en systematisk översyn av litteraturen. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Variabilitet i D2-dopaminreceptortäthet och affinitet: en PET-studie med [11C] racloprid hos människa. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Psykologiska och farmakologiska behandlingar av social fobi: en metaanalys. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Social fobi: en uppdatering av behandlingen. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. Förändringar i serotonintransportörs medelhögtransportörstillgänglighet hos atypiskt deprimerade patienter efter ett år av psykoterapi. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK, et al. Forskningsbrev: Psykoterapi ökar hjärtserotonin 5-HT1A-receptorer hos patienter med stor depressiv sjukdom. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Effekter av antidepressiv läkemedelsbehandling och psykoterapi på striatal- och thalamiddopamin D2 / 3-receptorer vid större depressiv sjukdom studerad med [11C] racloprid PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Kognitiv beteendegruppsterapi för social fobi: Grundläggande mekanismer och kliniska strategier. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Carbon-11-FLB 457: en radioligand för extrastriatal D2 dopaminreceptorer. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Framsteg i PET-kvantifiering med hjälp av 3D-OP-OSEM punktspridningsfunktion rekonstruktion med HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljussson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Internetbaserat kognitivt beteendeterapi mot kognitiv beteendemässig grupp. Terapi för social ångestsyndrom: en randomiserad kontrollerad icke-inferioritetsförsök. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [PMC gratis artikel] [PubMed]
APA Diagnostisk och statistisk handbok för psykiska störningar: DSM-IV-TR. Amerikansk psykiatrisk pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. Den Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): Utveckling och validering av en strukturerad diagnostisk psykiatrisk intervju för DSM-IV och ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Suppl 2022-33.33quiz 34-57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Psykometriska egenskaper hos Liebowitz Social Angstskala. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB, et al. Liebowitz Social Angstskala: En jämförelse mellan de psykometriska egenskaperna hos självrapportering och kliniker administrerade format. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Internetbaserad självhjälp med terapeutisk feedback och in vivo- gruppexponering för social fobi: en randomiserad kontrollerad studie. J Konsulter Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. En kognitiv modell för social fobiI: Heimberg RG, Leibowitz M, Hopp DA, Schneider FR, (eds). Kapitel 4. Guilford press: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. En kognitiv beteendemodell av ångest i social fobi. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Förbättrad specifik radioaktivitet hos PET-radioliganden [11C] FLB 457 med användning av GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J märkt Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Korrigering av huvudrörelsen på PET-studier: jämförelse av metoder. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, et al. Mänsklig hjärnatlas för högupplösningsfunktionell och anatomisk kartläggning. Human Brain Mapping. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Volymetri av hippocampus och amygdala med högupplösande MRT och tredimensionell analysprogramvara: Minimera skillnaderna mellan laboratorier. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Prefrontal dopamin D1 receptorer och arbetsminne i schizofreni. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kvantificering av [11C] FLB 457-bindning till extrastriatal dopaminreceptorer i den mänskliga hjärnan. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Korrigering av PET-data för partiell volymeffekter i human hjärnbark genom MR-bildbehandling. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, et al. Konsensusnomenklatur för in vivo- avbildning av reversibelt bindande radioligander. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, maj MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K et al. Positron-emissionstomografi avbildning av dopamin D / receptorer i human cortex med [¹¹C] FLB 457: reproducerbarhetsstudier. Synapse. 2011;65: 35-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Förändringar i kortikal dopamin D1-receptorbindning i samband med kognitiv träning. Science. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopaminreceptorer och personlighetsdrag. Nature. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, et al. Striatal dopamin (D2) -receptor tillgänglighet förutsäger socialt önskvärt svarande. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, et al. Sambandet mellan Lie scale av Maudsley personlighetsinventering och striatal dopamin D2 / D3-receptor tillgänglighet av friska kinesiska samhällsämnen. Eur psykiatri. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE, et al. Sanning, lögner eller självbedrägeri? Striatal D (2 / 3) receptor tillgängligheten förutspår individuella skillnader i social överensstämmelse. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Dopamin D2 receptordensitet och personlig avlägsnande hos friska individer. Am J Psykiatri. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Personlighetstreck och striatal dopaminsynteskapacitet hos friska personer. Am J Psykiatri. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Tillgänglighet av dopamin-typ 2 / 3-receptor i striatum och social status hos humana volontärer. Biolpsykiatri. 2010;67: 275-278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Förening mellan striatal och extrastriatal dopamin D2-receptorbindning och social önskvärdhet. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Aggressivt beteende, ökad accumbal dopamin och minskat kortikal serotonin hos råttor. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Socialt besvär stressar selektivt mesokortikolimbisk dopaminfrisättning: an in vivo- mikrodialysstudie. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Särskild effekt på social stress och aggression på regional dopaminmetabolism i råtthjärna. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Social dominans hos apor: Dopamin D2 receptorer och självständig kokain. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Av ormar och ansikten: Ett evolutionärt perspektiv på psykologi av rädsla. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Vanliga förändringar i cerebralt blodflöde hos patienter med social fobi behandlad med citalopram eller kognitiv beteendeterapi. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB, et al. Subcortical korrelater av differential klassisk konditionering av aversiva emotionella reaktioner i social fobi. Biolpsykiatri. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Ökad amygdalaaktivering till arg och föraktfulla ansikten i generaliserad social fobi. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A, et al. Genotypsöverdiagnos vid amygdala-respons: affectiv behandling i social ångestsyndrom. J Psykiatri Neurosci. 2009;34: 30-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, et al. En PET-provokationsstudie av generaliserad social fobi. Psykiatrisk Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Neural respons på själv- och andra referens beröm och kritik i generaliserad social fobi. Båge. Gen. Psykiatri. 2008;65: 1176-1184. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Social norm bearbetning i vuxen social fobi: Atypiskt ökat ventromedial frontal cortex responsivitet mot oavsiktliga (pinsamt) överträdelser. Am J Psykiatri. 2010;167: 1526-1532. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Neural baser av social ångestsyndrom: känslomässig reaktivitet och kognitiv reglering under socialt och fysiskt hot. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Hjärnmekanismer av rädsla utrotning: historiska perspektiv på bidrag från prefrontal cortex. Biolpsykiatri. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neuroner i medial prefrontal cortex-signalminne för rädsla utrotning. Nature. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminerga antagonister förhindrar långvarigt underhåll av posttetan LTP i CA1-regionen av råtthippocampala skivor. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Minne och frontal lobe funktioner; möjliga relationer med dopamin D2-receptorer i hippocampus. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Inblandning av dopamin D (2) receptorer i komplicerat labyrintinlärning och acetylkolinfrisättning i ventral hippocampus hos råttor. Neuroscience. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Differentiella bidrag från prefrontala och hippocampala dopamin D (1) och D (2) receptorer i humana kognitiva funktioner. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Frontal och tidsmässig dopaminfrigöring under arbetsminne och uppmärksamhetsuppdrag hos friska människor: en positron-utsläppstomografistudie med användning av högaffinitetsdopamin D2-receptorligand [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, et al. Positronutsläppstomografi avbildning av amfetamininducerad dopaminfrisättning i human cortex: en jämförande utvärdering av dopamin D2 / 3 radiotracers [11C] FLB 457 och [11C] fallypride. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Mätning av metylfenidatinducerad förändring i extrastriatal dopaminkoncentration med användning av [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K et al. Effekterna av d-amfetamin på extrastriatal dopamin D2 / D3 receptorer: En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad PET-studie med [11C] FLB 457 hos friska individer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Effekt av endogen dopamin på endogen dopamin på extrastrierad [(11) C] FLB 457-bindning uppmätt av PET. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Respons på stress av mesokortico-frontala dopaminerga neuroner hos råttor efter långvarig isolering. Nature. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Effekten av miljöanrikning på amfetaminstimulerad lokomotorisk aktivitet, dopaminsyntes och dopaminfrisättning. Neuro. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Differentiering av extrastriatal dopamin D2-receptordensitet och affinitet i den mänskliga hjärnan med användning av PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]