Ökad serotonin- och dopamintransporterbindning i psykotrop medicinering Naiva patienter med allmänt social ångest Disorder som visas av 123I-β- (4-Iodofenyl) -Tropan SPECT (2008)

J Nucl Med Maj 2008 vol. 49 Nej. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 och Herman G. Westenberg1

+ Författaranslutningar

1Partment of Psychiatry, Rudolf Magnus Institutet för neurovetenskap, Universitetsläkarmottagning Utrecht, Utrecht, Nederländerna; och 2Department of Nuclear Medicine, Rudolf Magnus Institutet för Neurovetenskap, Universitetsläkarmottagningen Utrecht, Utrecht, Nederländerna

För korrespondens eller reprints kontakta: Nic J. van der Wee, Psykiatriska institutionen, Rudolf Magnus Institutet för neurovetenskap, HP B01.206, Universitetssjukhuset Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Nederländerna. E-post: [e-postskyddad]

Abstrakt

I den föreliggande studien undersökte vi med hjälp av SPECT-bildbehandling 123I-β- (4-jodfenyl) -tropanbindningspotentialen för serotonin- och dopamintransportörerna hos patienter med generaliserad social ångestsyndrom och i ålders- och könsmatchade hälsosamma kontroller.

Metoder: Tolv psykotropa mediciner-naiva patienter med social ångestsyndrom, generaliserade typ (5 kvinnor och 7 män) och 12 sex- och åldersmatchade friska kontroller studerades. Volymer av intresse konstruerades på MR-kodifierade SPECT-skanningar. Bindningsförhållandena jämfördes med användning av Mann-Whitney U-testet. Möjliga korrelationer mellan bindningsmönster och symptomatologi bedömdes med hjälp av Spearman rangkorrelationskoefficienten.

Resultat: Signifikant högre bindningspotentialer hittades för serotonin i vänster och höger talamus hos patienter. Patienterna hade också en signifikant högre bindningspotential för dopamintransportören i striatumet.

Slutsats: Den föreliggande studien gav direkt bevis för abnormiteter i både de dopaminerga och serotonerga systemen hos patienter med generaliserad social ångestsyndrom.

Beskrivning

Social ångestsyndrom (även kallad social fobi) är ett invalidiserande tillstånd som drabbar en stor del av den allmänna befolkningen. Det tenderar att driva en kronisk och oupphörlig kurs och leder ofta till utvecklingen av alkoholism och depression. Det väsentliga inslaget i social ångestsyndrom är rädslan för att utvärderas av andra med förväntan att en sådan bedömning kommer att bli negativ och pinsamt. Social ångestsyndrom har delats in i 2-subtyper. Den första subtypen som avses i DSM-IV (1) som generaliserad social fobi, innebär rädsla för ett brett spektrum av sociala situationer. Den andra subtypen, som kallas diskret eller specifik social ångestsyndrom, är vanligtvis begränsad till 1- eller 2-prestationssituationer, varav den offentliga talan är den vanligaste (2). Med tanke på den kliniska betydelsen av social ångestsyndrom har neurobiologin hos detta tillstånd fått lite uppmärksamhet hittills.

Behandlingsstudier som visar att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och monoaminoxidashämmare är effektiva i social ångestsyndrom antydar att serotonerga och katekolaminerga vägar har en roll, men dessa resultat kan bara vara en grov guide för att bestämma neurobiologin. Utmaningstest med fenfluramin och m-klorfenylpiperazin har gett andra omständigheter för serotonin (5-hydroxytryptamin eller 5-HT) roll i social ångestsyndrom (3,4). En involvering av det dopaminerga systemet i social ångest föreslogs av fynd att homovanillinsyrahalten i cerebrospinalvätska tenderade att vara lägre hos patienter med panikproblem med comorbid social ångestsyndrom än hos dem utan (5). Dessutom ökas förekomsten av social ångestsyndrom hos patienter hos vilka Parkinsons sjukdom utvecklas (6). Mer nyligen har 2-neuroimaging-studier gett direkta bevis för att dopamin-system kan spela en roll i neurobiologin av social ångestsyndrom. Använder sig av 123I-märkt 2-p-karbometoxi-3-p- (4-jodfenyl) -tropan (123I-β-CIT) som en spårämne och SPECT, Tiihonen et al. fann att densiteten hos dopamintransportören (DAT) i striatumen reducerades hos patienter med generaliserad social ångestsyndrom (7). Schneier et al., Using 123I-jodbensamid SPECT, fann en reducerad dopamin D2 bindande potential i detta psykiatriska tillstånd (8). Även om neuroimagingstudier potentiellt också kan ge direkt bevis för en roll av serotonerga system i social ångestsyndrom, har vi enligt vår kunskap endast 1 sådan studie publicerats hittills (9). I denna studie befanns Lanzenberger et al., 5-HT-receptor 1A-bindning i flera limbiska och paralimbiska områden reduceras hos patienter med social ångestsyndrom.

123I-β-CIT SPECT kan användas för att visualisera både DAT- och 5-HT-transportören (5-HTT) i den mänskliga hjärnan efter en enda administrering av liganden. Bindning av 123I-β-CIT i striatalområdet har visats att reflektera huvudsakligen bindande till DAT; bindning i thalamus, midbrain och pons reflekterar övervägande bindande till 5-HTT (10,11). Bindningen till DAT och 5-HTT kan differentieras vidare med användning av skillnaden i tidskurs på 123I-β-CIT-upptag i DAT- och 5-HTT-rika hjärnregioner (10). I den föreliggande studien använde vi detta tillvägagångssätt för att undersöka DAT- och 5-HTT-bindningspotentialer hos högerhandade psykotropa medicinerna-naiva patienter med generaliserad social ångestsyndrom (enligt DSM-IV-kriterier) och ingen comorbiditet och i friska kontroller matchade parvis av ålder, kön och handedness. Vi förväntade oss bindningsmönstret för 123I-β-CIT för att reflektera abnormiteter på nivån av både 5-HTT och DAT.

MATERIAL OCH METODER

Ämnen

Studien godkändes av etikkommittén vid University Medical Center, Utrecht, Nederländerna, och genomfördes i enlighet med de etiska normerna i Helsingfors deklaration. Efter en fullständig beskrivning av studien hade lämnats till patienterna, erhölls skriftligt informerat samtycke. Patienterna kom från direkta läkarreferenser till vår specialiserade ångestklinik eller reagerade på reklam. Friska kontroller inskrivits genom reklam i flygblad och tidningar eller erhållits från en befintlig databas. Endast personer utan livstidshistoria av psykos, substansmissbruk, återkommande huvuddepression, bipolär sjukdom, ätstörningar, andra ångeststörningar, tics och stamming inkluderades. Alla deltagare hade ingen livstidssjukdomshistoria med eventuella följder av centrala nervsystemet och hade god fysisk hälsa, vilket bekräftades av fysiska och laboratorieundersökningar. Ämnen konsumerade mindre än 6 koppar kaffe och 3 enheter av alkohol om dagen och rökt färre än 6 cigaretter om dagen. Screening för nuvarande och tidigare vuxen psykopatologi gjordes genom att administrera Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, version 5.0.0 (13). Diagnoser bekräftades av en erfaren kliniker. Dessutom användes Liebowitz Social Angst Scale (LSAS) för att bedöma svårighetsgraden av de sociala ångestsymptomen vid inträde (14). Handedness bestämdes genom att administrera Edinburgh Handedness Scale (15).

Ämnen uteslutes när de hade en poäng på mer än 13 på 17-objektet Hamilton Depression Rating Scale (16). Ämnen genomgick avbildning inom 2 wk efter införlivandet. Varje kognitiv beteendeterapi hade avslutats minst 3 mo före studien.

Tolv patienter och 12 hälsosamma kontroller registrerades. Alla ämnen avslutade studien. Patienterna och kontrollerna var perfekt matchade för kön och skilde sig inte signifikant i ålder och handedness. Demografiska och kliniska egenskaper visas i Tabell 1.                                            

TABELL 1 Demografiska och kliniska egenskaper hos studiebefolkningen

Bildförvärv och analys

Bilder förvärvades och analyserades med samma metoder som i vår tidigare rapporterade studie på patienter med tvångssyndrom (17). På den första scanningsdagen fick patienterna en intravenös injektion av ungefär 150 MBq av 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies, radionuklidisk renhet [125I/123I] av minst 9.5 × 10-3 vid kalibreringstid och en radiokemisk renhet av minst 95%). Vi använde en Prism 3000 trippel-y-kamera (Picker) med ultrahöga upplösningsfläktbeamkollimatorer och en full bredd vid halv högst ca 12 mm. Fyra timmar efter injektionen gjordes den första avsökningen för att bedöma bindning till 5-HTT. Mellan 22 och 24 h efter injektionen erhölls den andra avsökningen för att mäta bindning till DAT (18-20). Ämnenna avstod från kaffe och nikotin i 6-10 h före varje SPECT-scanning. Omedelbart efter den första genomsökningen fick proverna 20 mg paroxetin för att förskjuta 123I-β-CIT från 5-HTT så att bindning till DAT kunde bestämmas mer exakt (18). Flera studier har visat att upptag av 10-HTT vid höga doser (t.ex. 5 mg) av paroxetin och andra potenta 5-HT återupptagningsblåsare redan är nästan maximalt (10,21,22). För att kontrollera eventuella skillnader i ämnesomsättning mellan försökspersoner valde vi en högre oral dos på 20 mg. Dosen 20 mg paroxetin tolererades väl av alla försökspersoner. Under skanningen låg ämnena i rygg, med ögon och öron öppna och huvudet fast i en huvudhållare. Vi såg till att patienterna stannade vaken och inte rörde sig. För en noggrann bestämning av varje ämnes intressevolymer (VOI) genomgick alla försökspersoner också strukturell MR (tredimensionellt snabbt fälteko; ekotid / upprepningstid, 3 / 4.6 ms; vippvinkel, 30 °; synfält, 30 × 256 mm; matris, 256 × 128 × 128 mm; skivtjocklek, 130 mm) 2 timmar före injektionen av 123I-β-CIT. MR-skanningarna omorganiserades till det standardiserade koordinatsystemet i Montreal-standardhjärnan (23). VOI avgränsades manuellt på de omorienterade MR-skanningarna av en forskare som inte kände till ämnets identitet och diagnos, med hjälp av skärmprogramvaran från hjärnbildningscentret vid Montreal Neuroimaging Institute (24). Eftersom fokuseringen i vår studie var förmodade abnormaliteter i nivå med 5-HTT i social ångestsyndrom inkluderade VOIs för 5-HTT vänster och höger thalamus och midbrain / pons-regionen, medan vi begränsade VOI för DAT till vänster och höger striatum tillsammans. Dessutom gav detta val en direkt jämförelse av DAT-fynd med en tidigare studie av Tiihonen et al. (7). Vi planerade en undersökande post-hoc-analys där vänster och höger striatala delregioner skulle avgränsas i fall där ROI-striatum visade en signifikant skillnad mellan patienter och kontroller. Hjärnbellen användes som referensområde, vilket representerar icke-specifik bindning för 123I-β-CIT.

För att möjliggöra exakt korregistrering av MR- och SPECT-skanningar använde vi fiduciala markörer. Fiduciala markörer var konformade, med korsformade fötter och placerades på näsbryggan och i förväg ovanför underkäksfogarna. Positionen för varje markör indikerades med fyra punkter på patientens hud för att möjliggöra ompositionering av markörer omedelbart före SPECT-skanningarna. Vitamin A och 57Co användes som kontrastmedel för MR-respektive SPECT-skanningar. Energin sattes vid en topp av 160 keV med ett fönster på 20% för 123I-β-CIT och vid en topp av 120 keV med ett fönster av 15% för 57Co. Efter normal bearbetning skeddes hjärnans SPECT-bilder till isotropa voxlar med dimensioner av 2 mm och vidarebehandlades som 3-dimensionerande volymer till coregister inom den 3-dimensionella orienteringen av MR-scanningarna. Registrering utfördes semiautomatiskt och baserades på fiducialmarkörernas position med hjälp av mjukvarupaketet Register Multimodality och ytterligare mjukvara som utvecklats på Brain Imaging Center i Montreal Neurologic Institute (25). Forskaren som utförde registreringen var inte medveten om ämnesidentitet och diagnos.

För varje separat VOI, förhållandet mellan specifik bindning av 123I-β-CIT till 5-HTT eller DAT beräknades enligt metodiken som användes i tidigare publicerad 123I-β-CIT-studier: den genomsnittliga radioaktivitetsräkningen per voxel per VOI minus den genomsnittliga radioaktivitetsräkningen per voxel i cerebellum, dividerat med den genomsnittliga radioaktivitetsräkningen per voxel i cerebellum.

Statistisk analys

Ålder jämfördes med Student t testa. Interrater och intrarater tillförlitlighet för VOI registrering bedömdes genom att beräkna intraklass korrelationskoefficienter enligt den metod som publicerades av Bartko och Carpenter (26). De specifika bindningsförhållandena för 123I-β-CIT jämfördes med användning av Mann-Whitney U testa. För 5-HTT-bindning utvärderades förhållandena i mellanslag / ponsområdet och i vänster och höger thalamus; för DAT-bindning, bedömdes förhållandet i striatumet. Spearmans rangkorrelationskoefficienter beräknades för att bedöma korrelationer mellan specifika bindningsförhållanden och LSAS-poäng. Två-tailed betydelse rapporteras hela tiden. Bonferroni-korrigering för multipla jämförelser (4-regioner av intresse) gav en justerad P värdet mindre än 0.0125.

RESULTAT

Intraklasskorrelationskoefficienterna för interrater och intraratersäkerhetsförfarandet för bestämning av VOI var mellan 0.86 och 0.99 (medelvärde ± SD, 0.95 ± 0.05) respektive 0.61 och 0.98 (medelvärde, 0.81 ± 0.14). I 1-patienten kunde endast upptagningen av 5-HTT beräknas; den senaste SPECT-skanningen kunde inte på ett tillförlitligt sätt korreleras till MR-scanningen på grund av rörelseartefakter.

VOI: erna för cerebellum var 104,208 ± 16,211 mm3 för patienter och 93,943 ± 11,445 mm3 för kontroller. VOI: erna för midbrain / pons regionerna var 6,441 ± 1,370 mm3 för patienter och 6,127 ± 1,455 mm3 för kontroller. VOI: erna för rätt talamus var 3,962 ± 855 mm3 för patienter och 4,544 ± 1,678 mm3 för kontroller och VOI för vänster talamus var 4,051 ± 914 för patienter och 4,610 ± 686 mm3 för kontroller. VOIs för rätt caudate var 3,142 ± 519 mm3 för patienter och 2,933 ± 608 mm3 för kontroller och VOI: erna för rätt putamen var 2,064 ± 407 mm3 för patienter och 1,990 ± 497 mm3 för kontroller. VOI: erna för vänster caudat var 2,899 ± 598 mm3 för patienter och 3,181 ± 573 mm3 för kontroller och VOI: erna för vänster putamen var 2,022 ± 478 mm3 för patienter och 2,064 ± 407 mm3 för kontroller. Det fanns inga signifikanta skillnader i storleken på de avgränsade VOI mellan patienter och kontroller.

Det fanns inga signifikanta skillnader i normaliserad bindning i referensområdet mellan patienter och kontroller; normaliserade cerebellära räkningar vid 4 h var 20.38 ± 3.70 i kontroller och 20.90 ± 4.12 hos patienter, och vid 22-24 h var räkningarna 3.75 ± 1.15 i kontroller och 3.37 ± 1.02 hos patienter.

Mann-Whitney U test avslöjade att det genomsnittliga bindningsförhållandet för 5-HTT i vänster och höger talamus var signifikant högre hos patienter än i matchade friska kontroller (P = 0.001) (Fig 1). Inga signifikanta skillnader hittades i midbrain / pons-regionen. Det genomsnittliga bindningsförhållandet för DAT i striatum var signifikant högre hos patienter än i matchade kontroller (P = 0.011) (Fig 2). Bindningsförhållandena för 5-HTT och DAT i de områden av intresse hos patienter och kontroller sammanfattas i Tabell 2. Inga signifikanta korrelationer hittades mellan LSAS-poäng och DAT- eller 5-HTT-bindningspotential hos patienter.

FIGUR 1. Bindande förhållanden för 5-HTT i vänster och höger talamus av psykotropa medicinerna-naiva patienter med generaliserad social ångestsyndrom (n = 12) och ålders- och könsmatchade kontroller (n = 12) mätt med 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-tailed Mann-Whitney U-test.

 
FIGUR 2. Bindingsförhållanden för DAT hos striatum hos patienter med psykotrop medicinering-naiva patienter med generaliserad social ångestsyndrom (n = 12) och ålders- och könsbestämda kontroller (n = 12) mätt med 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-tailed Mann-Whitney U-test.
 
TABELL 2  Genomsnittliga bindningsförmåga för DAT och 5-HTT i studiebefolkningen  

 
Vi utförde en undersökande posthoc delineering och analys för höger och vänster striatum och för vänster och höger putamen och caudate. Denna analys visade att DAT-bindning i rätt putamen var signifikant högre hos patienter än i matchade friska kontroller, vid en signifikansnivå okorrigerad för multipla jämförelser (P =

DISKUSSION

Vi hittade betydligt högre 123I-β-CIT bindningsförhållanden i vänster och höger thalamus (specifikt för 5-HTT) och i striatum (specifikt för DAT) av psykotropa läkemedelsnivån patienter med generaliserad social ångestsyndrom utan comorbid diagnos i förhållande till resultaten i friska kontroller parvis matchade för ålder, kön och handedness. Inga avvikelser i bindningsförhållanden i 5-HTT-rika midbrain / pons-regionen hittades. Inga signifikanta korrelationer hittades mellan 5-HTT- och DAT-bindningsförhållandena och poängen på symptomskalaen (LSAS).

Vi vet att detta var den första undersökningen 123I-P-CIT-bindningsförhållandena både till 5-HTT-rika regioner och till DAT-rika regioner hos patienter med generaliserad social ångestsyndrom. Vårt resultat av en förändrad 5-HTT bindningspotential i thalamus ger en direkt indikation på att 5-HT har en roll i patofysiologin av generaliserad social ångestsyndrom. Konvergerande data har inneburit ett nätverk av hjärnregioner, inklusive prefrontal cortex, striatum, thalamus och amygdala, i patofysiologin av generaliserad social ångestsyndrom (27,28).

De flesta regioner av detta förmodligen involverade nätverk i social ångestsyndrom är täta innerverade av serotonerga eller dopaminerga neuroner. Nedsatt striatalalamdalfiltrering av information som är relevant för social utvärdering och överdriven konditabilitet för striatalamygdalala kretsar kan spela en central roll i patofysiologin av social ångestsyndrom (29).

Vårt konstaterande av högre bindningspotentialer hos 123I-β-CIT för 5-HTT i talamus hos patienter med social ångestsyndrom kan tolkas som en följd av en minskad extracellulär 5-HT-koncentration nära transportören (tillåter 123I-β-CIT att binda med högre densitet), från en förhöjd densitet av 5-HTT eller från en kombination av båda.

Minskade extracellulära 5-HT-nivåer i hjärnan hos patienter med social ångestsyndrom verkar vara förenliga med det faktum att SSRI är effektiva i social ångestsyndrom (30). I linje med detta begrepp har det rapporterats att upprepad administrering av SSRI till hälsosamma volontärer kan öka social anslutning (31). Mer nyligen har Argyropoulos et al. visade att minskad tillgänglighet av 5-HT i hjärnan genom tryptofanutarmning resulterade i en signifikant ökning av utmaningsrelaterad ångest hos framgångsrikt behandlade patienter med social ångestsyndrom (32). Hypotesen för en minskad serotonerg överföring kvarstår i kontrast till andra rapporter, vilket tyder på att ökad 5-HT neurotransmission är anxiogen. Harmer et al. nyligen rapporterat ett försämrat erkännande av rädsla för ansiktsuttryck hos kvinnliga volontärer efter tryptofanutarmning, medan akut administrering av SSRI-citalopramet till friska frivilliga personer ökade erkännandet av rädda ansikten (33,34). Anmärkningsvärt uppvisar SSRI ofta en akut anxiogen effekt som omvandlas till anxiolys vid upprepad administrering. Mekanismen som är ansvarig för denna reversering är okänd men kan förklaras av adaptiva förändringar (dämpning) i det serotonerga systemet eller i andra distala neuronala nätverk.

Den ökade 5-HTT-bindningspotentialen kan också vara resultatet av ökade densiteter av 5-HTT hos patienter med social ångestsyndrom, vilket återspeglar en högre homeostatisk ton i det serotonerga systemet (med samtidiga lägre densiteter av 5-HT-receptorer). Denna möjlighet skulle vara i linje med resultaten från Lanzenberger et al., Som fann reducerade 5-HT-receptor 1A-nivåer i social ångestsyndrom (9). Slutligen kan den ökade 5-HTT-bindningspotentialen också vara genetiskt bestämd. Arbelle et al. nyligen rapporterat en koppling mellan 5-HTT-promotorregionen 44-baspar-insertion / deletion och blyghet i ett icke-kliniskt prov av andraklassiga barn (35). Utredarna rapporterade en signifikant association mellan den långa 5-HTT-promotorregionen 44-basparinsättning / deletionspolymorfism och blyghet i deras prov. Barn som var homozygote för den långa allelen, som har visat sig producera högre gentransskription och förmodligen en högre densitet av 5-HTT, hade signifikant högre poäng på shyness-skalorna (36). I den mån skönhet är en endofenotyp för social ångestsyndrom kan den högre 5-HTT-densiteten tolkas som en riskfaktor för att utveckla störningen, vilket i sin tur kan också förklara vårt resultat av en ökad bindningspotential för 5-HTT. Tyvärr har genetiken av social ångestsyndrom ännu inte studerats tillräckligt. Intressant är en studie av van Dyck et al. pekade inte på en direkt associering av högre centrala 5-HTT-nivåer med 5-HTT-polymorfismen men föreslog ett mer komplext förhållande (37).

Den högre DAT-bindningspotentialen i striatumen observerad i denna studie är i motsats till data som tidigare rapporterats av Tiihonen et al., Som fann en minskad striatal dopaminbindningspotential i social ångestsyndrom genom att använda samma spårämne (7). Skillnaden i utfallet mellan 2-studierna kan inte lätt förklaras. De mest uppenbara skillnaderna mellan 2-studierna är vår mer exakta bedömning av VOI: erna med hjälp av MRI-scanregistrering och införlivandet av psykotropa medicinerna-naiva patienter utan komorbiditet i föreliggande studie. Båda studierna hade emellertid ett litet antal ämnen, en begränsning som alltid riskerar falskt positiva resultat. Som diskuterats ovan måste man, när man tolkar data i vår studie, anse att interaktionen mellan radiotracer och transportör bestäms av mängden radiotracer, transportmängden och dess affinitet och mängden konkurrerande ligander, det vill säga endogen dopamin . Således föreliggande uppfinning kan tolkas som antingen en lägre nivå av extracellulär dopamin eller en förhöjd densitet av DAT hos patienter med social ångestsyndrom eller en kombination av båda.

I stort sett förefaller tidigare studier som undersöker det dopaminerga systemet i social ångestsyndrom visa en minskad dopaminerg aktivitet. Schneier et al. rapporterade en lägre 123I-jodbensamidbindningspotential för dopamin D2 receptorer hos patienter med social ångestsyndrom. Författarna tillskrivna detta resultat till en lägre dopaminaktivitet (8). Den lägre bindningspotentialen skulle emellertid också vara försonlig med antingen en förbättrad dopaminerg aktivitet eller (övergående) höga halter dopamin nära receptorerna eller en förändrad affinitet hos receptorn, såsom diskuterades av Mathew et al. (28). Ökade dopaminergisk aktivitet kan minska densiteten eller affiniteten hos D2 receptorer och samtidigt uppreglera densiteten hos DAT, medan höga nivåer av dopamin kan konkurrera med 123I-jodbensamid för receptorbindning.

Data från djurmodeller har visat att en ökad dopaminerg aktivitet i striatum under stress kan minska D2 receptordensitet (38). I linje med idén om en förbättrad dopamineraktiv aktivitet, beskriver Barnett et al. nyligen rapporterade fördelaktiga effekter för den atypiska antipsykotiska olanzapinen hos patienter med social ångestsyndrom (39). Sammantaget tyder dessa resultat på att vår observation av en ökad densitet av DAT i striatum förmodligen förklaras mest av en förhöjd dopaminerg överföring. Intressant visade en nyligen fungerande MR-studie med hjälp av en implicit inlärningsuppgift som en sond för striatal funktion en minskad uppgiftsrelaterad aktivering av striatum hos patienter med social ångestsyndrom (40). Även om flera studier har implicerat striatumet i säsongsbunden affektionsstörning, har deltagandet av specifika striatala subregioner undersökts mindre grundligt. Med vår undersökande posthoc-analys fann vi ökad DAT-bindning i rätt putamen i säsongsbunden affektiv sjukdom. Denna ökning var emellertid signifikant på en nivå som inte var korrigerad för multipla jämförelser, och involveringen av putamen i säsongsbunden affektionsstörning bör bekräftas i andra studier med andra metoder.

Det är uppenbart att den möjliga rollen av abnormiteter i de dopaminerga och serotonerga systemen behöver belysas ytterligare. Både dopamin (genom D1 och D2 receptorer) och 5-HT (genom 5-HT-receptor 2) är kända för att modulera aktiviteten hos excitatoriska (dvs. glutamat) och hämmande (dvs y-aminobutyrsyra) neurotransmittorer i striatum och besläktade corticotalamolimbiska kretsar. Data om den exakta naturen av dessa interaktioner är fortfarande otillräckliga.

Slutligen, baserat på resultaten från föreliggande studie, är det inte möjligt att dissekera om de funna dopaminerga och serotonerga abnormiteterna är kausal eller epiphenomenonala för social ångestsyndrom. I vår studie fann vi inga signifikanta korrelationer mellan poäng på klinisk betygsskala och abnormiteter i de serotonerga och dopaminerga systemen. I allmänhet tenderar neuroimagingstudier inom psykiatrin att finna några eller bara svaga korrelationer mellan de ofta heterogena symtomatologierna och neuroimagingåtgärderna. Den förra 123I-β-CIT-studien på social ångestsyndrom hittade inte korrelationer mellan bindningsförhållanden och symptomatologi (7). Frånvaron av korrelation i vår och tidigare studie kan bero på de psykometriska egenskaperna hos den använda kliniska skalan och heterogeniteten av social ångestsyndrom som definieras av DSM-IV men kan också tolkas som att påpeka att fenomenen av social ångestsyndrom är inte direkt relaterad till de konstaterade abnormiteterna. Det är också viktigt att notera överlappningen mellan bindningsmönstren hos patienter och kontroller, vilket tyder på att de konstaterade abnormiteterna kanske är mer relaterade till sårbarhet eller personlighetsdrag. En annan förklaring kan vara att de funna abnormiteterna är en följd av att ha en social ångestsyndrom (dvs en "scar" -hypotes).

Vår studie hade flera starka punkter. Patienterna och kontrollerna var parvis matchade. Patienterna var psykotropa läkemedel-naiva och hade ingen comorbid diagnos på axel I, och de flesta hade inte fått tidigare psykoterapi. Vidare analyserades SPECT-data med hjälp av korrigerade MRI-skanningar, vilket möjliggjorde mer exakt bestämning av VOI. Det fanns några potentiella begränsningar för föreliggande studie. Provstorleken var relativt liten och vi använde ett begränsat antal VOI.

Vi visade endast bindning till 5-HTT vid 4 h efter administrering av liganden. Denna tidpunkt för visualisering kunde emellertid ha begränsat möjligheten att finna ytterligare abnormiteter vid nivån av 5-HTT, vilket illustrerades av studien av Willeit et al. på säsongsbunden affectiv sjukdom (20). I den studien visualiserades 5-HTT vid 4 h efter injektion av 123I-β-CIT och även vid 24 h, när ett pseuduquilibrium-tillstånd uppnås. Skillnader hittades endast i SPECT-förvärven vid 24 h efter injektionen. Vi följde metoden beskriven av Kuikka et al. och använde paroxetin, 20 mg, för att helt förskjuta 123I-P-CIT från 5-HTT (18). Administrering av paroxetin kan potentiellt leda till ökad symtom på (social) ångest, men en sådan ökning (mild) rapporterades av enbart 1-patienten.

Slutligen, även om SPECT är lättare att använda, är det billigare och har ett högre säkerhetsindex än PET, använder den även semiquantitative tekniker och har en fattigare anatomisk upplösning.

SLUTSATS

Våra data ger direkta bevis för involvering av både de dopaminerga och de serotonerga systemen i patofysiologin av sociala ångestsjukdomar. Dessa fynd måste replikeras och undersökas vidare i studier som undersöker effekten av farmakoterapi och psykoterapi på både den serotonerga och den dopaminerge transportören och receptorbindningskapaciteten i generaliserad social ångestsyndrom.

Erkännanden

Vi tackar Alice van Dongen, klinisk forskningsassistent vid Institutionen för kärnmedicin, för hennes hjälp och idéer om studien.

Föregående avsnittNästa avsnitt

Referensprojekt

  1. 1.↵
    American Psychiatric Association. Diagnostisk och statistisk handbok för psykiska störningar: DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. Naturen av social ångestsyndrom. J Clin Psychiatry. 1998;59 (ersätt 17):20-26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Neuroendokrin responsivitet mot monoaminerga systemprober i generaliserad social fobi. Ångest. 1994;1:216-223.
    Medline
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, et al. Serotonerg funktion i social fobi: jämförelse med normala kontroll- och obsessiva-tvångssyndrom. Psykiatrisk Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Plasma- och CSF-HVA-nivåer i panikpatienter med comorbid social fobi. Biolpsykiatri. 1994;36:425-427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Ångestsjukdomar hos patienter med Parkinsons sjukdom. Am J Psykiatri. 1990;147:217-220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergström K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopaminupptagningstäthet hos patienter med social fobi. Am J Psykiatri. 1997;154:239-242.
    Medline
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Låg dopamin D2 receptorbindande potential i social fobi. Am J Psykiatri. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Minskad serotonin-1A-receptorbindning i social ångestsyndrom. Biolpsykiatri. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S et al. beta-CIT SPECT visar blockad av 5HT-upptagningsställen av citalopram i den mänskliga hjärnan in vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Validering av [123Jag] beta-CIT SPECT att utvärdera serotonintransportörer in vivo hos människor: en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie med den selektiva serotoninåterupptagshämmaren citalopram. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, et al. Imaging serotonin och dopamintransportörer med 123I-beta-CIT SPECT: bindningskinetik och effekter av normal åldrande. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    Abstrakt/FRI Hela texten
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. Den Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): Utveckling och validering av en strukturerad diagnostisk psykiatrisk intervju för DSM-IV och ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(ersätt 20):22-33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, et al. Psykometriska egenskaper hos Liebowitz Social Angstskala. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. Bedömning och analys av handedness: Edinburghs inventering. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Hamilton M. Utveckling av en betygsskala för primär depressiv sjukdom. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. Förhöjd dopamintransportörstäthet hos psykotropa naiva patienter med tvångssyndrom som visas av [123Jag] {beta} -CIT SPECT. Am J Psykiatri. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Bildning av serotonin- och dopamintransportörer i den levande mänskliga hjärnan. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. Grafiska, kinetiska och jämviktsanalyser av in vivo [123Jag] beta-CIT-bindning till dopamintransportörer hos friska människor. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I] -beta-CIT SPECT-bildbehandling visar minskad tillgänglighet för hjärtserotonintransportörer hos drogfria deprimerade patienter med säsongsbetonad affektiv sjukdom. Biolpsykiatri. 2000;47:482-489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] beta-CIT och enkelfotonemission beräknad tomografi avslöjar minskad serotonintransportörs tillgänglighet hos bulimia nervosa. Biolpsykiatri. 2001;49:326-332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Behandlingen av serotonintransportörer av paroxetin och citalopram under behandling av depression: a [11C] DASB PET imaging studie. Am J Psykiatri. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatisk 3D-intersubjektregistrering av MR-volymetrisk data i standardiserat Talairach-utrymme. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medline
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Display: En användarmanual. Montreal, Kanada: McGill University; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Registrera: En användarmanual-teknisk rapport. Montreal, Kanada: McGill University; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. På metoder och teori om tillförlitlighet. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Social ångestsyndrom och generaliserad ångestsyndrom: serotonerg och dopaminerg neurokretsen. J Clin Psychiatry. 2002;63(ersätt 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Neurobiologiska mekanismer av social ångestsyndrom. Am J Psykiatri. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Mot en integrerad förståelse för social fobi. J Psykiatri Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Konsensus uttalande om social ångestsyndrom från den internationella konsensusgruppen om depression och ångest. J Clin Psychiatry. 1998;59(ersätt 17):54-60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, et al. Selektiv förändring av personlighet och socialt beteende genom serotonerg intervention. Am J Psykiatri. 1998;155:373-379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. Tryptofanutarmning reverserar den terapeutiska effekten av selektiva serotoninåterupptagshämmare i social ångestsyndrom. Biolpsykiatri. 2004;56:503-509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Tryptofanutarmning minskar erkännandet av rädsla hos kvinnliga volontärer. Psykofarmakologi (Berl). 2003;167:411-417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Akut SSRI-administrering påverkar behandlingen av sociala signaler hos friska frivilliga. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Förhållandet mellan blyghet i skolbarn till genotypen för den långa formen av serotonintransportörpromotorregionens polymorfism. Am J Psykiatri. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Genetiska perspektiv på serotonintransportören. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Central serotonintransportörens tillgänglighet uppmätt med [123Jag] beta-CIT SPECT i förhållande till serotonintransportgenotypen. Am J Psykiatri. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. Effekt av social status på striatal dopamin D-2-receptorbindningskarakteristika hos cynomolgusapar bedömda med positronemissionstomografi. Synapse. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Effekten av olanzapin i social ångestsyndrom: en pilotstudie. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    Abstrakt/FRI Hela texten
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD, et al. Striatal funktion i generaliserad social fobi: En funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Biolpsykiatri. 2007;61:396-404.
    CrossRefMedline
  • Mottagen för offentliggörande Juli 24, 2007.
  • Godkänd för publicering Januari 16, 2008.