Neurobiologiska mekanismer av social ångestsyndrom (2001)

Subordination Stress Model

Liksom människan är primater särskilt beroende av sociala relationer, och laboratoriebaserade beteendeobservationer kan enkelt genomföras. Shively (2) genomförde informativa, icke-humana primatstudier i social underordnad och dominans hos laboratoriehushiga cynomolgusapar. Behavioral observationer avslöjade att underordnade spenderade mer tid ensam, skrämmande skannar sin sociala miljö än dominerande. Biologiska studier av dessa underordnade avslöjade tecken på hyperaktiv hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) -axelaktivitet, försämrad serotonerg funktion och nedsatt dopaminerg neurotransmission. I en utmaningsstudie med ACTH, sociala underordnade hypersekretiserade kortisol, som speglar HPA-axelaktivering. När utredare utförde fenfluraminutmaningstestet (vilket orsakar frisättning av serotonin) uppvisade laboratoriehus cynomolgus macaques ett trubbigt prolactinrespons, vilket föreslår minskad central serotonerg aktivitet. Dessa apor var mer socialt drabbade och spenderade mindre tid i passiv kroppskontakt än de som visade ett högt prolactin svar (3). När utredare utförde ett haloperidol-utmaningstest med en dopaminantagonist som förstärker prolactinsekretion genom tubero-infundibulära dopaminvägar, observerades reducerade prolactinsvar i underordnade (2). Detta resultat föreslog en sänkning av känsligheten hos postsynaptiska dopaminreceptorer i denna väg i underordnade. I överensstämmelse med neuroendokrina data, en studie om positronutsläppstomografi (PET) (4) av underordnade visade minskad striataldopamin D₂ receptorbindning, vilket föreslår onormal central dopaminerg neurotransmission, ett resultat som efterliknar resultaten av en studie av SPECT-studien (single photon emission computed tomography) (5) hos människor med social ångestsyndrom.

Studier av socialt underordnade bavianer i naturen har avslöjat andra neuroendokrina abnormiteter som efterliknar fynd i vissa oroliga och deprimerade människor. Hypercortisolemi, liksom resistens mot återkopplingsinhibering av dexametason, rapporterades av Sapolsky et al. (6) i baboons. Ett annat intressant konstaterande är att underordnade manliga bavianer har lägre insulinliknande tillväxtfaktor I-nivåer än dominanter (7). Detta resultat kan förklara det observerade sambandet mellan kortstam och social ångestsyndrom som finns i en studie (8).

Det finns flera viktiga begränsningar för denna modell som den gäller för patienter med social ångestsyndrom. För det första finns det inga tecken på en HPA-axelstörning i social ångestsyndrom, mätt av graden av dexametason-nonsuppression (9). För det andra skiljer prolactinsvaret mot fenfluramin i underordnade modeller jämfört med patienter med social ångestsyndrom (10). En annan viktig begränsning av denna och de andra djurmodellerna är att människor med social ångestsyndrom tenderar att vara "hårda" för att agera undvikande, undergivna och oroliga i sociala miljöer, medan icke-mänskliga primater, på grund av miljömanipulationer i dominans och underkastelse, visar en viss plasticitet som svar på miljöbelastningar. Till exempel har dominerande vervetapen högre serotoninnivåer i blodet än underordnade, men deras serotoninnivåer minskar signifikant när de tas bort från gruppen (11). Således verkar det som att det huvudsakliga korrelativa fyndet i primatunderordnande stressmodellen med social ångestsyndrom är striatal dopaminerg dysfunktion. Huruvida denna dysfunktion är en biprodukt av social stress eller en känsla av social underordnad per se är inte tydlig.

Variabel-Foraging-Demand Model

En annan modell av potentiell användning är den variabla foraging-demand-modellen i icke-humana primater. Rosenblum och Paully (12) utvecklat denna modell för social motståndskraft och nonassertiveness genom att exponera ammande mödrar för oförutsägbara födelsekrav och experimentellt framkalla ostabila bindningsmönster till sina barn. Vuxna djur som uppkommit under förhållanden med varierande födaförhållanden, jämfört med förutsägbart uppfödda jämförelseämnen, visade stabila ökning av nivåer av social taktighet, t ex social underordnad, undvikande av antagonistiska möten och minskad art typisk huddling i jämförelse med förutsägbart uppväxt jämförelseämnen (13). Ur en biologisk synpunkt uppvisade ämnen som föddes under den variabla förädlingsbehovsmodellen långvariga ökningar av nivåer av CSF-kortikotropinfrisättningsfaktor (CRF) (14), dopaminmetaboliten homovanillinsyra (HVA) och serotoninmetaboliten 5-hydroxindolättiksyra (5-HIAA). Endast i ämnen som föddes under den variabla efterfråganmodellen korrelerade CRF-nivåerna positivt med HVA och 5-HIAA-nivåer, vilket föreslår en funktionell koppling mellan CRF-nivå och både dopaminerge och serotonerga system (15). Vidare korrelerade relativa ökningar i CRF-nivåer i gruppen med variabel födsel-efterfrågan korrelerade med relativa minskningar av tillväxthormon (GH) -svaret på a₂ adrenerg agonistklonidin (16), liksom överdrivna ångestsvar på yohimbin, en a₂ antagonist (17).

Neurokemiskt var det som tycktes vara mest relevant för social ångestsyndrom att man fann att förändrade dopaminerga metaboliter i CSF i primater uppföddes under förhållandet mellan varierande födande och efterfrågan, vilket motsvarar de många dopaminerga abnormiteterna som observerats hos patienter med social ångestsyndrom. Behaviorally liknade de primater som uppföddes under tillståndet med varierande födande behov, som Kagan et al. (18) beskrivs i en grupp små barn som manifesterade egenskaperna hos ”beteendeshämning för det okända”. Dessa barn uppvisade en överdriven pulsacceleration till stress, höga kortisolnivåer tidigt på morgonen och nivåer av beteendeshämning korrelerade med hög total noradrenalinaktivitet. Således är modellen med variabel födosökande efterfrågan användbar i sitt förslag att tidig miljöstress, särskilt av affektiv karaktär, kan flytta beteende och neurobiologi mot en egenskaplik socialt orolig profil. Kliniskt liknade emellertid de neuroendokrina resultaten av dissociation mellan ökade CRF-nivåer och minskade kortisolnivåer mest profilen hos patienter med posttraumatisk stressstörning (PTSD) (19, 20).

Animal Attachment Models

Historiskt har underskott i bifogade beteenden varit mest associerade konceptuellt med autistiska störningar och schizoid personlighetsstörningar. Faktum är att en ofta noterad klinisk skillnad mellan patienter med social ångestsyndrom och de med autism och schizoid personlighetsstörning ligger i graden av önskan om relateradhet och koppling till andra. Eftersom patienter med social ångestsyndrom (och dess nära besläktade axel II-variant undvikande personlighetsstörning) i allmänhet betraktas som personer som önskar kopplingar och bilagor med andra men är rädda för de negativa följderna av sådana interaktioner, medan autistiska och schizoidpersoner i allmänhet inte önskar dessa bilagor och saknar anslutningsbeteenden, har bifogade modeller inte ansetts vara viktiga för att förstå social ångestsyndrom. Framväxande genetiska kopplingar mellan autism och social ångestsyndrom tyder på en omprövning av bifogad neurobiologi. Till exempel Smalley et al. (21) fann att de första graderna av autistiska probandar hade en ökning av social ångestsyndrom relativt jämförande ämnen. En ny studie (22) visade att föräldrarna till autistiska probander hade signifikant högre nivåer av social fobi än föräldrarna till Downs syndromproblem, även om det inte fanns några tecken på en association inom individer mellan social ångestsyndrom och den breda autismfenotypen (definierad som mildare aspekter av autism, inklusive sociala och kommunikationsbrister och stereotypa repetitiva beteenden). Dessa studier pekar på en gemensam bifogad biologi, vilket gör att neurobiologin av djurfästning potentiellt är mer relevant för social ångestsyndrom än tidigare erkänd.

Många neurotransmittorsystem har undersökts kliniskt i ämnen med autism och prekliniskt i primatmodeller av fastsättning och tillhörighet. Raleigh och kollegor (23) visade att förstärkning av serotonerg funktion resulterade i förbättrad social affiliativitet hos primater, medan låga serotoninnivåer främjade undvikande. I separat men relaterat arbete visade fritt primater med låga halter av CSF 5-HIAA mindre social kompetens och var mer benägna att emigrera i yngre åldrar från sina sociala grupper än primater med högre nivåer av CSF 5-HIAA (24).

Hjärnan opioid systemet var det första neurokemiska systemet som skulle vara implicerat som en regulator av attachment beteenden i primater och andra arter. I en studie av icke-humana primater (25), 10 juvenilmakar som levde i en stabil social grupp med sina mammor och andra gruppmedlemmar administrerades naloxon, en opiatantagonist. Primaterna som fick naloxon gjorde mer grooming uppdrag och fick mer grooming och ökade deras närhet med sina mammor. Kalin et al. (26) studerade återföreningar av icke-humana primatbarn efter separationer från sina mammor och visade att både spädbarn och mödrar som administrerades morfin visade en signifikant minskning av klibbande beteenden, medan de som fick naltrexon ökade sina klamrar. Slutligen fanns det tecken på komplexa samband mellan endogen opioidaktivitet och andra affiliativa neurotransmittorsystem, eftersom det föreslogs att opiataktiviteten ökades genom oxytocininjektioner i råtta (27). Kliniskt finns det några bevis för att opioidmissbrukare har höga nivåer av social undvikning och ångest (28).

Neurohormonoxytocinet är väl etablerat vid initieringen men inte underhållet av moderns beteende och parbindning (29), liksom i sociala interaktioner i icke-humana primater (30). Senaste data från Insel och Winslow (29) visade att en genetiskt konstruerad mus som saknade oxytocin avgav få isolationssamtal och hade minskat sociala interaktioner. De antog att neuralsubstraten för bindning är "de vägar som kopplar ihop socialt erkännande (doft-, hörsel- och visuella stimuli) till de neurala vägarna för förstärkning, såsom de [dopaminerga] mesolimbiska utsprången från det ventrala tegmentala området till nucleus accumbens och prefrontal cortex ”(s. 888). Det är känt att dopaminerg neurotransmission är inblandad i hjärnbelöningsprognoser. Social ångest, som Stein (31) föreslagits, kan därför vara en sjukdom ”som kännetecknas av dysfunktion inom systemet eller systemen som utvärderar riskerna och fördelarna med social tillhörighet” (s. 1280) genom att använda hjärnbelöningsvägar. Anatomiskt korsar många av dessa olika bindningsvägar det främre cingulatet, en region som nyligen har inblandats av funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) i en aspekt av den mänskliga mödra-spädbarnsbindningen: svaret på spädbarnsrop (32). Sammanfattningsvis implicerar djurfästningsmodeller inte bara oxytocin, men varierade serotonerga, opioid- och dopaminerga vägar.

Trots att de är ofullständiga för att förklara de varierade kognitiva felaktigheter som observerats hos patienter med social ångestsyndrom, ger prekliniska bilagor en användbar konstruktion för att förstå den avvikande sociala affiliativiteten som ses i ämnen med social ångestsyndrom och ge vägledningar för framtida undersökningar av den kliniska neurobiologin hos oordning. Tyvärr är mängden replikerad data i primatbindningsneurobiologi extremt gles, speciellt vid neuroimaging. Sålunda är den direkta användbarheten av dessa djurmodeller till social ångestsyndrom nödvändigtvis begränsad vid denna tidpunkt. (Se t1 för en sammanfattning av prekliniska modeller av social ångestsyndrom.)

Neuroplasticitet, Neurogenes och Social Dominans

Explosionen av forskning i neurodevelopment har gett möjlighet att ta en specifik djurmodell av ångest, såsom en som berörs av dominans eller underordnad stress och undersöker dess neurobiologiska korrelater genom in vivo neuroimaging eller postmortem vävnadsprovtagning. Ett av de viktigaste fynden i mänsklig neurobiologi under det senaste decenniet samlar bevis för hjärnans anmärkningsvärda plasticitet och utvecklingen av neurogenes i olika hjärnregioner, såsom cortex, hippocampus, cerebellum och olfaktorisk glödlampa (33). Gould et al. (34) demonstrerade förändrad neuroplasticitet i trädskruvar i ett bestående dominerande underordnat förhållande som härrör från ett socialt dominansparadigm (35). Specifikt visade hennes grupp en snabb minskning av antalet nya celler som producerades i dentate gyrus av underordnade trädskruvar jämfört med dem som förblev oexponerade för en stressig upplevelse (34). Denna upptäckt gjordes nyligen i marmoset apor genom att använda ett hemvist inkräktarparadigm, en psykosocial stressmodell som liknar den dominerande underordnade modellen för trädskruvarna (36). Vid denna tidpunkt vet vi inte vilken typ av neuroplastiska förändringar i mänskliga spädbarns hjärnor med tidiga tecken och symtom på social ångest; sålunda är de translatoriska implikationerna av spänningsinducerade minskningar vid granulacellproduktion i djurmodeller okända. En nyligen genomförd studie har dock visat att granulärneuroner är potentiellt inblandade i hippocampal-beroende lärande uppgifter (37) och att följdvisa minskningar av antalet granulära neuroner sannolikt kommer att förändra vuxen hippocampalbildning (37). Stressfulla erfarenheter, som ökar nivåerna av cirkulerande glukokortikoider och stimulerar hippocampal glutamatfrisättning (38), kan sålunda hämma granulärcell-neurogenes. I vuxen social ångest förutser vi att överdriven glutamatergisk överföring i hippocampala och kortikala regioner kan vara en nyckelkomponent i den dysfunktionella kretsen, och framgångsrika behandlingar kan tjäna för att förhindra inhibering av neurogenes samtidigt som glutamatergisk neurotransmission ändras.

Även om de flesta djurstudier har fokuserat på hippoampalbildning, finns det bevis för att stressorer också påverkar kortikala nervceller (39). Neuroplastiska förändringar är också beroende av nivåer av neurotrofiner, såsom nervtillväxtfaktor, som är känd för att vara differentiellt modulerad av erfarenhet (40). I själva verket är droger som de selektiva serotoninåterupptagshämmarna (SSRI), användbara vid behandling av social ångest, kända för att öka uttrycket av hjärnavledande neurotrofisk faktor i hippocampusen (41, 42).

Kurs och Neural Circuitry of Precursors

Med tanke på den anmärkningsvärda utvecklingsplasticiteten hos centrala neurala strukturer finns det ett stort intresse för att avgränsa rädslan och ångestkretsen över utvecklingsstadierna (43, 44). Längsgående har det senaste arbetet bekräftat att ett betydande antal barn som klassificeras som "hämmade" kommer att utveckla generaliserad social ångest vid ung vuxen ålder. (45, 46). Kagan (47) noterade att 4-månader gamla spädbarn som hade lågt tröskelvärde för att bli besvärade och motoriskt uppmuntrade till okända stimuli, skulle sannolikt bli rädda och dämpade i tidig barndom. På samma sätt visade barn som identifierades som beteendemässigt inhiberade vid 21-månader som förblev inhiberade vid efterföljande uppföljningsbesök under åldrarna 4, 5.5 och 7.5 år, visade högre ångeststörningar än barn som inte hämmades beteende (48), även om resultaten inte var specifika för social ångest. Men en senare prospektiv studie av Pine et al. (43) har föreslagit en mer specifik koppling mellan barndom och vuxen social fobi, ett resultat som överensstämmer med familjeundersökningar bland vuxna (49).

Identifieringen av neurobiologiska korrelationer med vuxen social ångestsyndrom hos barn hjälper till att validera kliniska och epidemiologiska observationer som kopplar beteendehämmande barn med vuxna patienter (50). De mest anmärkningsvärda neurobiologiska korrelaten av kliniska observationer har varit hjärnans lateralitetsstudier utförda hos högreaktiva och inhiberade barn (51, 52) och hos djur (53). Davidson (52, 54) visade hos spädbarn och vuxna att uttagsrelaterade känslor, såsom ångest, var associerade med aktivering av rätt frontal region, medan vänster prefrontal cortexaktivering var relaterad till tillvägagångssrelaterade känslor. Vuxna patienter med social ångestsyndrom visade en stor ökning av aktiveringar i höger främre temporal och lateral prefrontal hårbottenregioner när man förutspådde ett tal i förhållande till jämförelseämnen (52, 55). I relaterat prekliniskt arbete visade EEG-inspelningar i rädda rhesusmakar relativt högre höger frontallobeaktivitet, förhöjda kortisol- och CSF-CRF-koncentrationer och mer intensiva defensiva reaktioner (53, 56). Även om dessa fynd är intressanta, kan de vara relativt oregelbundna, i det att Rauch et al. (57) visade ökad aktivering i den högra inferior frontal cortexen, bland andra regioner, över tre ångestdiagnoser (obsessiv-tvångssyndrom), ett PTSD och enkel fobi) i ett PET-symptomprovokationsparadigm. Även om de epidemiologiska länkarna mellan beteendehämning och vuxen social ångestsyndrom tycks valideras av gemensamma regionala förändringar i hjärnaktivitet, kan de biologiska föreningarna vara ospecifik oordning.

Den låga genetiska överensstämmelsehastigheten för social ångestsyndrom hos monozygotiska tvillingar (62) har föreslagit att genetiken spelar en begränsad roll i sin utveckling. Som vi föreslog för panikstörning (1), vad som förefaller vara ärvt är en mottaglighet för social ångest, inte själva sjukdomen. Även om inga systematiska genetiska bindningsstudier som använder en genomisk scan eller sökning bland kandidatgener har hittills genomförts för social ångestsyndrom så är sådana studier på gång för panikstörning (63) och OCD (64). På samma sätt har molekylärgenetiska studier av kandidatgener för de flera neurotransmittorsystemen som är inblandade i social ångest, särskilt serotonintransportören och dopaminreceptorn och deras olika subtyper, tillåtit för föreningar mellan specifika gener och beteendemässiga egenskaper, såsom skadeundvikande och nyhetssökande (65, 66)-Karakteristika som är relevanta för fenotypen för social ångestsyndrom. Således är genetiska och familje studier i social ångestsyndrom fortfarande i sin spädbarn men stöder longitudinella kliniska data som tyder på kopplingar mellan barndom och vuxna varianter av sjukdomen.

Farmakologiska prober

Utmaningsstudier har visat abnormiteter i monoamin (dopamin, norepinefrin) och indolamin (serotonin) neurotransmission. Av de serotonerga studierna, Tancer et al. (10) rapporterade ett ökat kortisolsvar mot fenfluramin hos patienter med social ångest i förhållande till jämförelseämnen, ett resultat som liknar det som observerats hos patienter med panikstörning. Hollander et al. (67) rapporterade ökade ångestsvar mot den serotonerga proben m-CPP, men det fanns inga anmärkningsvärda neuroendokrina förändringar. Vid studier av dopaminfunktion, Tancer's group (10) hittade ingen onormal dopaminergfunktion vid användning l-dopa som den farmakologiska proben (se F1 för en sammanfattning av dopaminerga abnormiteter som observerats i social ångestsyndrom [68-72]). Andra sonder som vanligtvis används vid studier av panikstörning, såsom CO₂, laktat, pentagastrin och epinefrin har generellt sett givit ett mellanliggande svar mellan patienter med panikstörning och jämförelsepatienter hos patienter med social ångestsyndrom (73, 74). En nyligen rapporterad rapport från Pine et al. (75) avslöjade brist på associering mellan CO₂ känslighet och barndoms sociala fobi, vilket stämmer överens med studier som inte finner någon koppling mellan barnsocial fobi och vuxen panik störning (76). Vi avgör från dessa begränsade studier att det finns en överlappande men distinkt neurobiologi av social ångestsyndrom och panikstörning.  

Norepinefrin i social fobi

Eftersom autonom hyperarousal (manifesterad av rodnad, takykardi och tremhet) är ett vanligt symptom hos patienter med panik ångest och social ångest i prestationssituationer kan förståelse av autonomt nervsystemfunktion hos dessa patienter kasta ljus på den dysfunktionella kretsen som är involverad i social ångestsyndrom. Stein et al. (77) utförde ett ortostatiskt utmaningsprov hos patienter med social ångestsyndrom, panikstörning och hälsosam jämförelse och fann att den första gruppen hade högre plasmanivåer av norepinefrin före och efter utmaningen. Detta resultat återfanns inte i en efterföljande studie som jämförde ämnen med social fobi med normala jämförelseämnen, och i själva verket fanns det ett förslag på nedsatt parasympatisk (inte sympatisk) aktivitet i gruppen med generaliserad social ångestsyndrom i förhållande till jämförelseämnen (78).

Begränsad data har föreslagit att a₂ adrenerg antagonist yohimbin ökar social ångest hos patienter med social ångestsyndrom och är förknippad med ökade koncentrationer av plasma 3-metoxi-4-hydroxifenylglykol (79). I motsats till detta, Papp et al. (80) infunderad intravenös epinefrin hos patienter med social ångestsyndrom och observerade att endast en av 11-patienterna upplevde observerbar ångest, vilket tyder på att en ökning av plasma-epinefrinnivåer ensam är otillräcklig för att orsaka social ångest. Tancer et al. (81) observerade ett minskat GH-svar på intravenös men inte oral, klonidin, en a₂ adrenerg agonist. Det stupade GH-svaret mot klonidin observeras också hos personer med panikstörning, major depressiv sjukdom och generaliserad ångestsyndrom och anses troligen återspegla minskad postsynaptisk adrenerg-2-receptor som fungerar på grund av noradrenalinöveraktivitet. Alternativt kan Coplan et al. (16) hypotesen att det trubbiga GH-svaret mot klonidin eller andra GH-sekretagoger kan återspegla en ökad central aktivitet hos den rädslainducerande neuropeptid-CRF. Sammanfattningsvis, även om det finns begränsade uppgifter om rollen av autonoma nervsystemet dysfunktion i social ångest, besöker den autonoma hyperarus som observeras kliniskt hos vissa patienter en underliggande dysregulering av det autonoma nervsystemet.

Det finns många obesvarade frågor angående neurobiologin av social ångestsyndrom. Med tanke på vår påstående att social ångestsyndrom bör konceptualiseras som en kronisk neurodevelopmental sjukdom som börjar i barndomen, kräver flera frågor ytterligare undersökning. För det första har vi ingen kunskap om studier som undersöker användningen av tidig identifiering och behandling av social ångestsyndrom och dess comorbida störningar och barndomsprekursorer. Barns sociala ångestsyndrom är ofta comorbid med generaliserad ångestsyndrom eller separationsangststörning (91), och dessa comorbida former av sjukdomen har en större association med panikstörning (92). Jämförelser av laboratorie neurobiologiska och neuroimaging åtgärder av framgångsrikt behandlade patienter med tidigt ingrepp och framgångsrikt behandlade patienter som bara hanterades vid vuxenlivet skulle vara av intresse, liksom analyser av behandlingsresponsivitet över comorbida undergrupper. Sådana sekundära förebyggande studier kan vara den naturliga förlängningen av longitudinella studier av beteendehämmande barn.

För det andra är det tydligt att en bättre förståelse för den neurobiologiska utvecklingen av hjärnregioner som är viktig för social ångest, såsom amygdala och striatum, och deras interaktioner med cortex, stigande monoaminerge system och hippocampus är nödvändigt. När det gäller den här målsättningen med neurodevelopmental genetisk forskning, bör vi försöka rikta mottagningsgener för den breda sociala angstfenotypen. Vi har en begränsad förståelse för samspelet mellan genetisk sårbarhet och stressexponering hos socialt oroliga individer. Korsbildande paradigmer där primater upptagna under förhållandet varierande efterfrågan är slumpmässigt tilldelade avkommorna hos antingen socialt drabbade eller socialt kompetenta mödrar kan hjälpa till att svara på frågan huruvida stressexponering har en mer skadlig effekt på genetiskt mottagliga individer.

För det tredje kan MRS-avbildning användas för att studera neurotransmittorsystem som inte har fått omfattande uppmärksamhet i social ångest, såsom det glutamatergiska systemet. Prekliniska gnagarmodeller hävdar att prefrontala kortikala efferenter, antingen direkt eller med hjälp av thalamiska kärnefferenter, använder det glutamatergiska systemet som en primär källa till neuronal stimulering av "rädsla" neurokretsar, som härstammar från den centrala kärnan i amygdala och sängkärnan i stria terminalis (93, 94). Stressfulla situationer som utsätts för en person med social ångestsyndrom kan stimulera glutamatfrisättning i hippocampala (38) och andra hjärnregioner. I detta ljus bör agenter som dämpar glutamatergisk neurotransmission minska antalet ångestnivåer samt de samtidig biokemiska förändringar som är förknippade med stress. Kliniska undersökningar av glutamatergiska antagonister kan vara berättigade, eftersom SSRI-preparaten endast delvis har lyckats med behandlingen av denna sjukdom. MRS tillåter även utredare att utforska neurotransmitter-interaktioner in vivo, såsom interaktionen mellan serotonin och glutamat, som nyligen undersöktes av Rosenberg et al. (95) i pediatrisk OCD.

Slutligen är en viktig begränsning av vår förståelse för neurobiologin av social ångest svårigheten att diskriminera vilka fynd som är ett svar på ångest eller stress och vilka sanna riskfaktorer för att utveckla ångest. Det är viktigt att den kliniska neuroendokrinologin av social ångest antyder ett fullt kompenserat tillstånd vid vuxen ålder, eftersom det inte finns någon perifer (dvs HPA-axel) patologi. I detta ljus skulle det vara intressant att studera patienter med en nystartad social ångestsyndrom gentemot patienter med avlägsen start för att kunna bedöma vilka neuroendokrina fynd som finns kvar och vilka som förändras under sjukdomsförloppet. En annan viktig kontrast skulle vara att studera patienter med aktiv social ångestsyndrom gentemot patienter i eftergift. En mer förfinad förståelse för detta kompensationsfenomen kan erbjuda värdefulla insikter inte bara i social ångestsyndrom utan även i andra psykiatriska störningar med framstående neuroendokrina abnormiteter.

Erhölls juli 13, 2000; revision fick Jan. 10, 2001; accepterade Jan. 18, 2001. Från New York State Psychiatric Institute, Institutionerna för psykiatri och klinisk psykobiologi, College of Physicians and Surgeons, Columbia University. Adress omtrycksförfrågningar till Dr. Mathew, Psykiatriska institutionen, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [e-postskyddad] (e-post). Delvis finansierad av NIH, beviljar MH-00416 och Center for Neural Systems of Fear and Angst Grants MH-58911 och MH-00416 (till Dr. Gorman), en Scientist Development Awards för kliniker beviljar MH-01039 (till Dr. Coplan) , och en nationell allians för forskning om schizofreni och depression Young Investigator Award och ett psykiatrisk institut Research Support grant (till Dr Mathew). Författarna tackar Marc Laruelle, MD, för hans bidrag.