Forskare har upptäckt att antidepressiva läkemedel som Prozac inte bara påverkar nivåerna av neurotransmittorn serotonin i hjärnan, utan också ”kapar” dopaminsignalering, vilket får den att starta serotoninsignaler. Deras resultat ger ny inblick i hur Prozac och andra ”selektiva serotoninupptagningshämmare” (SSRI) fungerar och hur de kan orsaka problem hos patienter som tar dem.
SSRI-preparat utför deras antidepressiva funktion genom att öka koncentrationen av serotonin i signaleringskryssningarna, kallade synapser, mellan neuroner. Denna ökning lindrar bristen på serotonin som orsakar depression.
Som namnet indikerar, hindrar SSRI upptag av serotonin efter att det har utfört sin uppgift som en kemisk budbärare som gör att en neuron kan utlösa en nervimpuls i en granne. SSRI hindrar detta upptag genom att hämma verkan hos de molekylära lastbärarna som kallas transportörer som återanvänder serotonin tillbaka till de neuronala förvaringsackarna som kallas vesiklar.
Nu har dock Fu-Ming Zhou (för närvarande vid University of Tennessee) och kollegor vid Baylor College of Medicine avslöjat att SSRI kan ha mer komplexa effekter på neurotransmittortrafik i hjärnan än att bara ändra serotoninnivåerna. De fann att högre serotoninkoncentrationer orsakade av SSRI kan "lura" transportörer av en annan viktig neurotransmittor, dopamin, för att hämta serotonin i dopaminblåsor. Dopamintransportörer har låg affinitet för serotonin, men de högre serotoninnivåerna resulterar i att det tas upp av dopamintransportörerna, fann forskarna.
Som ett resultat lanserar den normala dopaminutlösta skjutningen från sådana nervceller i huvudsak två olika typer av neuronal ammunition, vilket orsakar "cosignaling".
Forskarna leddes för att studera rollen av dopamin-signalering i SSRI-åtgärder genom tidigare bevis på att dopamin var inblandad i depression och i funktionen av antidepressiva medel i hjärnan. De studerade naturen och maskinerna för serotonin- och dopamin-signaleringen genom att behandla mushelsskivor med fluoxetin (Prozac) och andra kemikalier och analysera effekterna på dopamin-signaleringsmaskinen.
Den relativt ineffektiva, långsamma processen att ”kapa” dopamintransportörer av serotonin under SSRI-behandling skulle kunna förklara varför det tar många dagars behandling innan effekter mot ångest ses, föreslog forskarna.
Dessutom skrev de att deras resultat kan förklara varför behandling av barn med fluoxetin kan inducera depressiva symtom vid vuxen ålder. Forskarna skrev att eftersom serotonin spelar en viktig roll i neuronal utveckling, kan störningar av fluoxetin av normala serotoninnivåer under utveckling vara ansvarig för sådana beteendeavvikelser.
De teoretiserade också att sådan corelease av dopamin och serotonin orsakad av SSRI kan förklara fall av ett "potentiellt livshotande serotoninsyndrom" orsakat av sådana situationer som kostöverbelastning av serotoninprekursorer hos personer som tar SSRI.
Forskarna skrev att förhållandet mellan dopamin och serotoninsignalering "troligen är avgörande för normalt beteende och för patologin som kan behandlas med SSRI." Hjärnområdet som är involverat, det ventrala striatumet, "är kritiskt involverat i neuronala processer av belöning och känslomässiga funktioner." Således skrev de att förstärkt deltagande av det striatala dopaminsystemet i serotoninsignalering under behandling med SSRI kan "bidra till den terapeutiska effekten av SSRI."
Fu-Ming Zhou, Yong Liang, Ramiro Salas, Lifen Zhang, Mariella De Biasi och John A. Dani: ”Corelease of Dopamine and Serotonin from Striatal Dopamine Terminals”
Publicering i Neuron, Volym 46, Nummer 1, April 7, 2005, Sidor 65-74. http://www.neuron.org
Forskarna inkluderar Fu-Ming Zhou från Baylor College of Medicine (för närvarande vid University of Tennessee) och Yong Liang, Ramiro Salas, Lifen Zhang, Mariella De Biasi och John A. Dani från Baylor College of Medicine. Detta arbete stöddes av National Institute on Drug Abuse, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, och bidrag från National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression (FMZ) och från National Institutes of Health. John A. Dani konsulterar för In Silico Biosciences för att stödja läkemedelsupptäckt och analys.
;