De två ansikten av depression - två studier avbryter symtomen hos möss, men på motsatta sätt
I ett laboratorium vid Stanford University visar en mus tecken på depression. För omkring 10 veckor har det upplevt en rad irritationer, från anfall utan mat eller vatten, till oregelbundna sömnmönster. Nu är motivationen låg, när den tas upp av svansen, det gör få försök att fly, och det försöker inte utforska nya utrymmen. Det är också mindre villigt att sippa från en sugerös vätska - ett tecken på det får mindre nöje från normalt roliga aktiviteter. Det är aldrig lätt att bedöma djurets psykiska hälsa, men den här musen visar tydligt några av de klassiska symptomen på depression.
Men inte för länge.
tidigare, Kay Tye och Julie Mirzabekov ändrade musen så att en blixtlampa kan aktivera en liten del av sin hjärna - den ventral tegmental area (VTA), nära botten av hjärnan och nära mittlinjen. En ljusstråle, och musens beteende förändras nästan omedelbart. Den kämpar när den hålls högt, den utforskar öppna områden och det återfår sin söta tand. En ljusstråle och dess symptom försvinner.
Men på andra sidan landet, vid Mount Sinai School of Medicine, Dipesh Chaudhury och Jessica Walsh gör samma sak till helt annan effekt. Deras möss har förändrats på ett liknande sätt, så att ljuset också kan slå på sina VTA-neuroner. Men dessa gnagare har uthärdat en kortare men mer intensiv form av stress-10 dagar för att placeras i burar med dominerande aggressiva rivaler. På grund av de resulterande attackerna har vissa av dem utvecklat depressiva symtom. Andra är mer motståndskraftiga. Men när Chaudhury och Walsh blinkade VTA: erna av Dessa möss, fjädrande personer omvandlas till mottagliga.
Båda studierna använde samma metoder för att trigga neuroner i samma del av hjärnan ... och fick helt olika effekter. I Tye och Mirzabekovs experiment återupptog depressiva möss sitt normala beteende. I Chaudhury och Walshs studie visade de fjädrande mössen mer deprimerade symptom.
Många vägar till depression
Båda lagen tror att de uppenbarligen motsägelsefulla resultaten beror på de olika typerna av stress som gnagarna upplever. Tye djur upplevde kronisk mild stress, som en människa kan när de står inför konstant arbetssäkerhet. Chaudury och Walshs möss ställde stora svårigheter med "socialt nederlag" över en kortare tid, vilket är som att någon blir rånad. Dessa kontrasterande erfarenheter kan påverka samma delar av hjärnan, men de gör det på olika sätt. "Alla har sin egen livshistoria och upplever olika stress eller traumor", säger Ming-Hu Han, som ledde den andra studien. "Det kan vara varför om du jämför symptomen hos två personer med depression, är de olika."
Dessa resultat understryker den komplicerade karaktären av depression. Det har många potentiella orsaker som kan fungera på hjärnan på motsatta sätt, även om de påverkar samma område och producerar en liknande konstellation av symtom.
Detta kan också förklara varför det inte finns någon storlek som passar alla behandlingar för depression. "Även de mest effektiva drogerna fungerar bara för en delmängd, och vissa behandlingar fungerar vackert för vissa patienter men gör det värre för andra", säger Tye, som nu leder upp sitt eget lab på Massachussetts Institute for Technology. Forskning på antidepressiva medel har varit ... ja ... lite deprimerande. Trots en historia på fem årtionden har mycket få framsteg gjorts under det senaste decenniet. "Under det senaste halvt århundradet har inga genuint banbrytande framsteg gjorts," säger Gal Yadid från Bar-Ilan University i Israel.
Men dessa nya studier, även om de gjordes hos möss, ger många ledtrådar som kan leda till nya behandlingar. De identifierar delar av hjärnan som är inblandade i symtom, de visar att dessa symptom potentiellt kan vända sig mycket snabbt och de berättar mer om de kemikalier som är inblandade.
Merparten av den aktuella vågen av antidepressiva medel, som Prozac, ökar nivåerna av hjärnkemisk serotonin, med utgångspunkt i att låga nivåer leder till depression. Men denna hypotes kan inte vara helt rätt. För en början fungerar dessa droger inte för alla. Och när de gör det kan de ta månader att sparka in. Om drogerna fungerade eftersom de ökade serotoninhalterna, skulle de arbeta inom några timmar. Det är som om det verkar indirekt.
Vi kan göra bättre. Studier med djuphjärnstimulering, där en implanterad enhet elektriskt stimulerar hjärnan, har visat att depressionssymptom kan reverseras mycket snabbt. Detsamma händer med vissa läkemedel som ketamin, om än med svåra biverkningar. Det är sålunda möjligt att snabbt få en antidepressiv effekt i hjärnan. Det är bara ett mål att rikta in rätt kretsar. Baserat på de två nya studierna ser det ut som om dessa kretsar ligger i VTA, och i synnerhet i dess anslutningar till den närliggande kärnan accumbens (NA).
Ange: dopamin
VTA är ett nav för neuroner som utsöndrar dopamin, en annan hjärnkemikalie som är inblandad i känslor av belöning. Dopamin är en relativt ny aktör inom depressionsforskning. Under det senaste årtiondet, har olika grupper manipulerat dopaminneuronerna som förbinder VTA och NA och producerade symtom på depression hos möss.
Tye och Chaudhurys grupper har effektivt gjort detsamma, men med mycket mer precision än vad som tidigare har lyckats. Deras ess-kort var en teknik som heter optogenetik, som implantat neuroner med ljuskänsliga proteiner som tillåter dem att styras av optiska fibrer. Med dessa proteiner kan forskare slå på eller av neuroner med olika ljusfärger. De kan rikta sig mot specifika delar av hjärnan eller specifika typer av celler. De kan undersöka hjärnan som aldrig tidigare (och det är ingen överraskning att en av teknikerna uppfinnare - Karl Deisseroth - presenterar på båda sidorna).
Tye grupp använde optogenetik för att tysta VTA-neuroner, vilket omedelbart och reversibelt gjorde normala möss beter sig som om de var deprimerade. Omvänt, när de gjorde samma neuroner i vanliga brister ("phasically"), reverserade de symtom hos möss som hade varit mildt stressade i veckor.
Han grupp använde optogenetik för att visa motsatta effekter hos möss som hade haft extrema "sociala nederlag" stress för dagar. När de gjorde VTA-nerverna eldfasikt visade fjädrande djur depressionliknande symtom. När de tysta samma neuroner blev de mottagliga djuren elastiska.
De två smakerna kan göra motsatta saker, men de verkar båda på VTA, och deras effekter kan båda omvändas omedelbart. "Det visar entydigt betydelsen av dopaminsystemet för depression," säger Yadid. Han misstänker att våra serotonin-boostande antidepressiva medel arbetar genom att indirekt påverka dopaminnivåerna. Och om så är fallet bör direkt dopamin-kretsar rikta direkt till starkare och snabbare effekter.
"Vi ser effekter i storleksordningen sekunder eller minuter", säger Tye. "Det berättar för oss att vi riktar in de direkta kretsarna som omedelbart styr de depressionsrelaterade symtomen." I båda fallen var det inte bara VTA som betydde, men dess anslutningar till kärnan accumbens (NA). Signaler från VTA styr frisättningen av dopamin i NA, och det påverkar i sin tur depression-liknande beteende.
"Det är målet där," säger Tye. Hon hoppas att kontrollen av denna krets - antingen med droger eller med elektrisk stimulering - kan leda oss till bättre sätt att behandla depression, vilket skulle fungera mycket snabbt och bära några biverkningar. "För närvarande har vi inte droger som riktar sig mot specifika hjärnregioner, men det är inte bortom att föreställa sig," säger hon.
Referenser: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopaminneuroner modulerar nervkodning och uttryck av depressionrelaterat beteende. Natur. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Snabb reglering av depressionrelaterat beteende genom kontroll av hjärnans dopaminneuroner. Natur http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopaminneuroner modulerar neuralkodning och uttryck av depressionrelaterat beteende
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Natur (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Publicerad online12 December 2012
Större depression kännetecknas av olika försvagande symtom som inkluderar hopplöshet och anhedoni1. Dopaminneuroner involverade i belöning och motivation2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 är bland många neurala populationer som har antagits vara relevanta10, och vissa antidepressiva behandlingar, inklusive mediciner och hjärnstimuleringsbehandlingar, kan påverka det komplexa dopaminsystemet. Hittills har det inte varit möjligt att testa denna hypotes direkt, även i djurmodeller, eftersom befintliga terapeutiska ingrepp inte kan specifikt rikta sig mot dopaminneuroner. Här undersökte vi direkt kausalbidrag av definierade dopaminneuroner till multidimensionella depressionliknande fenotyper inducerad av kronisk mild stress, genom att integrera beteendemässiga, farmakologiska, optogenetiska och elektrofysiologiska metoder i fritt rörliga gnagare. Vi fann att dubbelriktad kontroll (inhibering eller excitering) av specificerade dopaminneuron i mittenhjälpen omedelbart och tvåvägs modulerar (inducerar eller lindrar) flera oberoende depressionssymptom orsakade av kronisk stress. Genom att undersöka kretsimplementeringen av dessa effekter observerade vi att optogenetisk rekrytering av dessa dopaminneuroner förändrar potentiellt den neurala kodningen av depressionrelaterade beteenden i nedströms kärnan accumbens av fritt rörliga gnagare vilket föreslår att processer som påverkar depressionssymptom kan innebära förändringar i neurala kodning av verkan i limbisk krets.
Snabb reglering of depression relaterad beteenden by kontroll of mitthjärnan dopamin neuroner.
Natur. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub före skriv ut]
Källa
1] Institutionen för farmakologi och systemterapeutik, Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York, 10029, USA [2].
Abstrakt
Ventral tegmental area (VTA) dopamin neuroner i hjärnans belöningskrets har en avgörande roll för att förmedla stresssvar, inklusive bestämning av mottaglighet kontra motståndskraft mot sociala stressinducerade beteendeavvikelser. VTA dopamin neuroner visa två in vivo mönster för avfyrning: lågfrekvent tonisk avfyring och högfasig fasavfyring. Phasic firing of the neuroner, som är väl känt för att koda belöningssignaler, uppreguleras av upprepad social-nederlagsspänning, en högvaliderad musmodell av depression. Förvånansvärt ses denna patofysiologiska effekt endast hos mottagliga möss utan någon uppenbar förändring av avfyrningsgraden hos fjädrande individer. Men direkt bevis - i realtidskoppling dopamin neuronfasisk avfyrning för att främja den mottagliga (depressionliknande) fenotypen saknas. Här utnyttjades vi av optogenetikernas tidsmässiga precision och celltyp och projiceringsvägspecifika egenskaper för att visa att förstärkt fasisk avföring av dessa neuroner förmedlar mottaglighet för social-nederlagsspänning hos fritt uppförande möss. Vi visar att optogenetisk induktion av fasisk, men inte tonisk, avfyring i VTA dopamin neuroner av möss som genomgår ett socialt nederlags paradigm med subtröskel inducerade snabbt en mottaglig fenotyp som uppmätt genom social undvikande och minskad sackarospreferens. Optogenetisk fas stimulering av dessa neuroner inducerade också snabbt en mottaglig fenotyp i tidigare fjädrande möss som hade utsatts för upprepad social nederlagsspänning. Vidare visar vi skillnader i projiceringsvägsspecifikitet för att främja stresskänslighet: fasaktivisering av VTA neuroner projicerar till nukleär accumbens (NAc), men inte till medial prefrontal cortex (mPFC), inducerad mottaglighet för socialt nederlagsspänning. Omvänt framkallade optogenetisk inhibering av VTA-NAc-projektionens motståndskraft, medan inhibering av VTA-mPFC-projektionen främjade mottagligheten. Sammanfattningsvis avslöjar dessa studier nya bränningsmönster och neurala kretsspecifika mekanismer för depression.
;