Den molekylära vägen för bästa motståndskraft
Stressresistens kan komma från ett protein och dess många effekter
November 25, 2014
De flesta möss kommer att spendera mycket tid på att få vänner. Men vissa möss som har blivit mobbade vid tassarna på en annan mus föredrar att hålla sig borta. Denna mottaglighet för nederlag används ofta i studier som en proxy för depression.
Vi upplever alla stress, men vissa hanterar den bättre än andra. Mycket forskning har fokuserat på vad som gör djur och människor mottagliga för stress och hur det i sin tur kan utlösa depression. Det är vettigt att studera tillståndet, inte de människor som inte upplever det. Depression och mottaglighet är det trasiga tillståndet. Resiliens verkar normalt i jämförelse.
Men motståndskraft är inte bara frånvaron av mottaglighet. Det visar sig att ett protein som kallas beta-catenin spelar en aktiv roll för motståndskraften. En ny studie, från Eric Nestlers laboratorium vid Mount Sinai School of Medicine i New York City, identifierar också ett stort antal nya mål som kan hjälpa forskare att förstå varför vissa människor är mottagliga för stress - och hur de kan göras mer motståndskraftiga.
"När människor studerar stressreaktioner antar vi ofta bara att i ett djur som är stressat finns det en aktiv process som skapar dessa depressionsliknande beteenden", säger Andre Der-Avakian, neuroforskare vid University of California, San Diego. "Men den här studien och studier från andra har visat att motståndskraft också är en aktiv process."
Smakämnen kärnan accumbens är ett område i hjärnan som oftast är kopplat till belöning och nöje från saker vi tycker om, som mat eller droger. Men området visar också förändringar i personer med depression. "Det är vettigt - här är en region som är viktig för att svara på belöningar," förklarar Nestler. "Ett av symptomen på människor med depression är att de inte får glädje av saker i livet."
I studier som söker molekylära mål för depression och stress i nucleus accumbens, tenderar olika vägar att dyka upp. Flera av dessa vägar, märkte Nestlers labb, leder till ett protein som kallas beta-catenin. Beta-catenin finns i hela kroppen, där det spelar en viktig roll i hur gener översätts till proteiner. Men i hjärnan gör den dubbel plikt och reglerar också kopplingarna mellan hjärnceller som hjälper våra nervceller att kommunicera.
Beta-catenins många funktioner gör det till ett svårt mål att studera. Det är svårt att, säg, öka nivåerna av beta-catenin över hela hjärnan och avgöra om några förändringar berodde på effekter på hjärncellsanslutningar eller effekterna på DNA i hjärnans cellkärna.
Nestlers labb arbetade med ett virus som infogar gener i möss genom och ökar nivåerna av beta-catenin. Men genom ett lyckokast ökade tekniken bara beta-catenin i cellkärnor, inte i förbindelserna mellan celler. Så labbet kunde begränsa DNA-funktionerna hos beta-catenin i hjärnan.
Forskarna förde in viruset i celler i kärnan på möss och utsatte sedan mössen för social nederlagsstress. "Det är en mycket relevant och användbar modell", säger Olivier Berton, neurobiolog vid University of Pennsylvania Perlman School of Medicine i Philadelphia. "En dominant mus används som en översittare för att tillfoga försöksdjur nederlag. Så en delmängd av djuren utsätts för upprepad mobbning och utvecklar beteendeförändringar som liknar depression. Det är stress från sociala interaktioner, som är den vanligaste typen av mänsklig stress.” Möss som är mottagliga för sociala nederlag blir asociala och undviker andra nya möss även om dessa nya möss aldrig har varit aggressiva.
Medan kontrollmöss visade symtom på socialt nederlag, visade möss med förhöjda beta-cateninnivåer i nucleus accumbens motståndskraft. Blockering av beta-catenin gjorde omvänt möss mer mottagliga för social nederlagsstress.
Nestlers labb studerade också mänskliga kadaverhjärnor och fann att personer som diagnostiserades med depression när de dog hade lägre beta-cateninnivåer i nucleus accumbens än de som inte hade depression.
Det finns flera celltyper i detta hjärnområde, men två av de mest studerade är celler som uttrycker dopamin D1-receptorer och de som uttrycker dopamin D2-receptorer. D1- och D2-receptorerna är båda proteiner som är specifika för den kemiska budbäraren dopamin. Dopamin binder till receptorerna, vilket orsakar signalförändringar. Men celler med D1-receptorer och celler med D2-receptorer har väldigt olika funktioner. "D1 är den direkta vägen till substantia nigra, medan D2 är indirekt", förklarar Der-Avakian. "Andra laboratorier har visat att D1 är inblandad i givande beteenden, medan D2-vägen är viktig i aversiva och flexibla beteenden."
Det visar sig att effekterna av beta-catenin var begränsade till endast de neuroner som hade D2-receptorer, vilket tyder på att beta-catenin var särskilt avgörande för beteendeflexibilitet. Inom dessa celler rekryterar beta-catenin proteinet Dicer. Dicer är ett enzym som trimmar RNA till små fragment, så kallade mikroRNA.
Dessa mikroRNA fäster på budbärar-RNA, koden som krävs för att göra proteiner, och stänger av deras aktivitet. På detta sätt har beta-catenin kraften att rekrytera en mängd molekyler som förändrar proteinerna som cellen gör, vilket bidrar till en väg som gör en mus mer flexibel inför nederlag.
Så motståndskraft mot stress innebär ökningar av beta-catenin i nucleus accumbens, vilket initierar en kaskad av andra effekter via mikroRNA-reglering av hur proteiner tillverkas. Resultaten visar att resiliens kräver förändringar i signaleringen. Det är inte bara frånvaron av en stressreaktion. Istället kräver motståndskraft, liksom mottaglighet, förändring.
Berton säger att fyndet öppnar upp ett "bibliotek med möjliga vägar som kan användas av andra som en utgångspunkt för fler experiment."
Arbetet kan ha visat forskarna ett stort antal mål för framtida undersökningar - men inga omedelbara nya idéer för behandling. "Det är svårt att direkt översätta detta till klinisk behandling på grund av de olika rollerna av beta-catenin i andra celltyper," säger Der-Avakian. "Men det identifierar nya molekylära mål för känslighet och motståndskraft mot stress."
Nestler hoppas att de nya molekylära detaljerna i denna studie kan hjälpa till att avslöja nya läkemedelsmål för depression. "Dagens antidepressiva läkemedel har samma mekanism som läkemedel som utvecklades för flera generationer sedan", säger han. "Vi behöver nya tillvägagångssätt för att hitta bättre behandlingar, och den här studien ger oss en grundläggande neurobiologi för att hitta sådana förbättringar."
UNDERSÖKNINGEN
β-catenin förmedlar stresstålighet genom Dicer1/microRNA-reglering.
Nature. 2014 nov 12. doi: 10.1038/nature13976. [Epub före tryckning]
Abstrakt
β-catenin är ett multifunktionellt protein som har en viktig roll i det mogna centrala nervsystemet; dess dysfunktion har varit inblandad i flera neuropsykiatriska störningar, inklusive depression. Här visar vi att β-catenin hos möss förmedlar pro-resilienta och ångestdämpande effekter i nucleus accumbens, en nyckelregion för hjärnans belöning, en effekt som medieras av medelstora taggiga neuroner av D2-typ. Med hjälp av genomomfattande β-catenin-anrikningskartläggning identifierar vi Dicer1-viktig i små RNA (till exempel mikroRNA) biogenes - som en β-catenin målgen som förmedlar motståndskraft. Liten RNA-profilering efter utskärning av β-catenin från nucleus accumbens i samband med kronisk stress avslöjar β-catenin-beroende mikroRNA-reglering associerad med motståndskraft. Tillsammans etablerar dessa fynd β-catenin som en kritisk regulator i utvecklingen av beteendeförmåga, vilket aktiverar ett nätverk som inkluderar Dicer1 och nedströms mikroRNA. Vi presenterar därför en grund för utvecklingen av nya terapeutiska mål för att främja stressresiliens.
;
