Kontextuell interaktion mellan nyhet och belöning behandling inom mesolimbic systemet (2012)

  • Hum Brain Mapp. 2012 Jun; 33 (6): 1309-1324.
  • Publicerad online 2011 Apr 21. doi:  10.1002 / hbm.21288

Nico Bunzeck,*,1 Christian F Doeller,2,3,4 Ray J Dolan,5 och Emrah Duzel2,6

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Medial temporal lobe (MTL) beroende långsiktigt minne för nya händelser moduleras av en krets som också svarar på belöning och inkluderar ventralstriatum, dopaminerg mellanslag och medial orbitofrontal cortex (mOFC). Detta gemensamma neurala nätverk kan återspegla en funktionell länk mellan nyhet och belöning varigenom nyheten motiverar prospektering i sökandet efter belöningar; en länk betecknades också nyhet "prospekteringsbonus." Vi använde fMRI i ett scenkodningsparadigm för att undersöka samspelet mellan nyhet och belöning med fokus på neurala signaler som liknar en prospekteringsbonus. Som förväntat är belöning relaterat långsiktigt minne för scenerna (efter 24 timmar) starkt korrelerat med aktivitet av MTL, ventral striatum och substantia nigra / ventral tegmental area (SN / VTA). Vidare visade hippocampus en nyhet av nyheten, striatumen visade en huvudsaklig effekt av belöning, och mOFC signalerade både nyhet och belöning. En interaktion mellan nyhet och belöning som liknar en prospekteringsbonus hittades i hippocampus. Dessa data tyder på att MTL-nyhetssignaler tolkas med avseende på deras belöningsspecifika egenskaper i mOFC, vilket förspänner striatalbelöningssvar. Den striatum tillsammans med SN / VTA reglerar sedan MTL-beroende långsiktigt minnesbildning och kontextuell prospekteringsbonussignaler i hippocampus.

Nyckelord: nyhet, belöning, mesolimbic system, minne, hippocampus, substantia nigra / ventral tegmental area, ventral striatum, mOFC, prospekteringsbonus

INLEDNING

Nyhet är en motivationslyserande inlärningssignal som lockar uppmärksamhet, främjar minneskodning och modifierar målriktat beteende [Knight,1996; Lisman och Grace, 2005; Mesulam, 1998; Sokolov, 1963]. Nya bevis från mänskliga och icke-humana primatstudier ger upphov till möjligheten att de motivativa aspekterna av nyheten delvis hänför sig till sina delade egenskaper med belöning [Bunzeck och Duzel, 2006; Kakade och Dayan, 2002; Mesulam, 1998]. Detta förslag följer av observationer som i djurstudier aktiveras substansnigra / ventral tegmental area (SN / VTA) i midbrainen genom stimuli som förutsäger belöningar samt stimuli som är nya [Ljungberg et al. 1992]; för en recension se [Lisman och Grace, 2005]. På samma sätt aktiveras den mänskliga SN / VTA både av belöning [Knutson och Cooper, 2005] och nyhet [Bunzeck och Duzel, 2006; Bunzeck et al. 2007; Wittmann et al. 2005] samt av ledtrådar som förutsäger deras förekomst [Knutson och Cooper, 2005; O'Doherty et al. 2002; Wittmann et al. 2005, 2007]. Den neurotransmittor dopamin som produceras i SN / VTA reglerar djupt motivativa aspekter av beteende [Berridge, 2007; Niv et al. 2007].

Vidare finns konvergerande bevis på att hippocampus, en medial temporal lob (MTL) struktur, som är kritisk för bildandet av långsiktiga episodiska minnen för nya händelser, är också inblandad i olika former av belöningsbelöning [Devenport et al.1981; Holscher et al. 2003; Ploghaus, et al. 2000; Purves et al. 1995; Rolls och Xiang, 2005; Solomon, et al. 1986; Tabuchi et al. 2000; Weiner, 2003; Wirth et al. 2009]. Till exempel visar gnagarehippocampus ökad aktivitet i betade men inte obalanserade labyrintar [Holscher et al. 2003]; i icke-humana primater är det involverat i att lära sig belöningsföreningar [Rolls and Xiang, 2005]; hippocampal aktivitet följer prediktionsfel lärande regler för aversive stimuli hos människor [Ploghaus, et al. 2000]; och belöning ökar synkroniseringen mellan hippocampus och nucleus accumbens neuroner [Tabuchi, et al. 2000].

En gemensamhet i effekterna av belöning och nyhet kan försonas teoretiskt med ett förslag om att nyheten verkar för att motivera utforskning av en miljö för att skörda belöningar [Kakade och Dayan,2002]. Enligt det här förslaget är en nyckelfaktorisk nyckelfaktor av dess potential att förutsäga belöningar, medan välbekanta stimuli, om de upprepas i frånvaro av belöning, gradvis förlorar denna potential. Explorationsbonushypotesen gör två typer av förutsägelser: en första avser den styrka som statusen för att vara roman eller bekant kan förutsäga belöning och en andra relaterar till de sammanhangsavlägsna effekterna av denna beredskap på andra stimuli. Enligt den första förutsägelsen bör en ny stimulans vara en mer potent prediktor av belöning än att vara en välkänd stimulans [t.ex. Wittmann et al. 2008]. Det är, när nya stimuli förutsäger belöning, bör belöning förväntas vara högre än när välbekanta stimuli förutsäger belöningar. Den andra (mer indirekta) förutsägelsen är att den motivationsförstärkande effekten av nyhet på utforskande beteende borde ha en kontextuell effekt på motivationell betydelse av andra stimuli som är närvarande i samma sammanhang. Kompatibel med detta förslag, Bunzeck och Duzel [ 2006] visade att i ett sammanhang där nya stimuli är närvarande visar bekanta stimuli mindre repetitionsundertryckande i MTL-strukturer. Detta tyder på att även i avsaknad av uttrycklig belöning i ett sammanhang där nya stimuli är närvarande finns det en starkare motivation att utforska även de välkända stimuli i det sammanhanget [Bunzeck och Duzel, 2006]. Men hittills har dessa förutsägelser om förhållandet mellan nyhet och belöning inte testats direkt. I experimentella termer kräver detta att man manipulerar den nyskapande belöningsförutsägande egenskapen så att belöningar i ett visst sammanhang förutses antingen genom att vara roman eller genom att vara bekant. Här använde vi detta experimentella tillvägagångssätt för att undersöka den funktionella interaktionen mellan nyhet och belöning i en fMRI-studie.

Att förstå den funktionella interaktionen mellan nyhet och belöning har djupa konsekvenser för att förstå hur långsiktig plasticitet för nya stimuli är reglerad. En stor kropp av fysiologiska bevis visar att dopamin som härrör från SN / VTA inte bara reglerar motivationsaspekter av beteende utan är kritisk för att förbättra och stabilisera hippocampal plasticitet [Frey och Morris,1998; Li et al. 2003] och hippocampusberoende minneskonsolidering [O'Carroll, et al. 2006]. Enligt den så kallade hippocampus-VTA-loopmodellen [Lisman och Grace, 2005] nyhetssignaler alstras i hippocampusen och förmedlas till SN / VTA genom kärnans accumbens och ventral pallidum [Lisman och Grace, 2005]. Även om modellen betonar nyheten själv som den nyckelkognitiva signalen för att modulera dopamin från SN / VTA, uttrycker det också uttryckligen frågan hur motivationsfaktorer reglerar inverkan av nyheten på hippocampusens och SN / VTAs aktivitet. Målet med denna studie är att närma sig denna fråga från utgångspunkten för delade egenskaper mellan nyhet och belöning och deras funktionella interaktion.

Om nyheten fungerar som en signal som motiverar prospektering för att skörda belöningar [Bunzeck och Duzel,2006; Kakade och Dayan, 2002; Wittmann et al. 2008] delar av hippocampus-SN / VTA-slingan bör endast visa ett preferenssvar mot nyheten i ett sammanhang där en roman förutser belöningar men inte i ett sammanhang där det är bekant förutspår belöning. Samtidigt bör förbättringen av prospektering när en roman belönas, öka hippocampala svar på bekanta stimuli som presenteras i samma sammanhang, även om dessa inte skulle förutsäga belöningar. Däremot borde det i en sammanfattning där det är bekant, men inte vara nytt, förutse belöningar, vara mindre kontextuell motivation att utforska och följaktligen bör hippocampal aktivitet vara låg för både romanen och de välkända stimuli i det sammanhanget. Hypotesen att nyheten har en egen egenskap för att motivera explorativt beteende i sökandet efter belöningar leder till förutsägelsen av en växelverkan mellan stimulans nyhet och belöningsstatus. Följaktligen skulle hippocampus reagera starkt på både nya och välbekanta stimuli när den nya förutspår belöning och svagt till både nya och välbekanta stimuli när de är bekanta förutspår belöning.

Den alternativa möjligheten är att nyheten och belöningsstatusen för informationen är oberoende. Enligt denna möjlighet borde det inte finnas någon funktionell interaktion mellan nyhet och belöning. Med andra ord skulle delar av hippocampus-SN / VTA-slingan endast uttrycka en nyhet eller nytta av huvudvärden men ingen interaktion mellan båda.

Tillsammans kan manipulera beredskapen mellan nyhet och belöningar bidra till att förstå de viktigaste mekanismerna som driver nyhetssvar inom mesolimbicsystemet. För det ändamålet utvecklade vi ett paradigm där mottagande av monetär belöning var beroende av nyhetsstatusen för bilder av scener [Bunzeck et al.2009]. Således var det möjligt att fatta rätt belöningspreferensbeslut (se metoder) endast efter korrekt diskriminerande roman och välbekanta stimuli. Det är viktigt att vi bedömde igenkänningsminne en dag efter kodning och kunde därmed identifiera i vilken utsträckning komponenter i hippocampal-SN / VTA-slingan skulle korrelera med den belöningsrelaterade förbättringen av långsiktigt minne för nya och välkända stimuli.

MATERIAL OCH METODER

Två experiment utfördes. Medan det första experimentet (Experiment 1) var ett beteendeexperiment involverade det andra experimentet (Experiment 2) beteendemått och fMRI.

Ämnen

I experiment 1 deltog 17 vuxna (13 kvinnor och fyra män; åldersintervall 19–33 år; medelvärde 23.1, SD = 4.73 år) och 14 vuxna deltog i experiment 2 (fem män och nio kvinnor; åldersintervall: 19–34 år ; medelvärde = 22.4 år; SD = 3.8 år). Alla försökspersoner var friska, högerhänta och hade normal eller korrigerad till normal skärpa. Ingen av deltagarna rapporterade en historia av neurologiska, psykiatriska eller medicinska störningar eller några aktuella medicinska problem. Alla experiment kördes med varje försöks skriftligt informerat samtycke och enligt det lokala godkännandet (University College London, Storbritannien).

Experimentell design och uppgift

I båda experimenten utfördes tre uppsättningar av (1) en bekräftningsfas följd av (2) en igenkänningsminnesbaserad preferensdomsuppgift. Här användes nya bilder för varje uppsättning som resulterade i 120-roman och 120-kända bilder användes helt och hållet. Experimentella förfaranden var identiska för båda experimenten förutom att Experiment 1 utfördes på en datorskärm och Experiment 2 utfördes inuti en MR-scanner. (3) På dag två igenkänningsminnen för alla presenterade bilder testades med hjälp av "remember / know" -proceduren (se nedan).

(1) Familiarization: Ämnen var inledningsvis bekant med en uppsättning 40-bilder (20 inomhus och 20 utomhusbilder). Här presenterades varje bild två gånger i slumpmässig ordning för 1.5 s med ett interstimulusintervall (ISI) för 3 s och ämnen indikerade inomhus / utomhusstatus med hjälp av deras högra index och långfinger. (2) Erkännande minnesprov: därefter utförde ämnen en 9-minutsigenkänningsläsningsbaserad preferensdomsuppgift (session). Denna del (session) delades vidare in i två kvarter som innehåller varje 20-bild från förtrogenfasen (kallad "kända bilder") och 20 som tidigare inte presenterats bilder (kallas "nya bilder", motiv kan pausa för 20 s mellan block). I ett givet block verkade antingen nya bilder som CS + och bekanta bilder som CS- eller vice versa (Fig..1). Deltagarna fick instruktioner att göra en "preferens" -bedömning till varje bild via en dubbelvalsknapp som anger "Jag föredrar" eller "Jag föredrar inte" beroende på beredskapen mellan nyhetsstatus och förstärkningsvärde. Betydande avser termen "föredragen" och "icke-föredragen" belöningen som förutsätter status för bilden (beroende på kontextuell beredskap) snarare än bildens estetiska egenskaper.

Figur 1 

Experimentell design.

Beredskapen var randomiserad och indikerad på skärmen före varje körning av antingen "Nyhet kommer att belönas om det föredras" (i det fallet nya bilder tjänat som CS + och bekanta bilder som CS-) eller "Familiarity will be belooned if preferred" (här välbekanta bilder fungerade som CS + och nya bilder som CS-). Bara korrekta "jag föredrar" svar efter en CS + ledde till en vinst på £ 0.50 medan (felaktigt) "Jag föredrar" svar som följde CS-ledde till en förlust på £ -0.10. Båda korrekta "Jag föredrar inte" svar efter CS- och (felaktigt) "Jag föredrar inte" svar efter att en CS + lett till att varken vinna eller förlust. Bilder presenterades i slumpmässig ordning för 1 s på en grå bakgrund följt av ett vitt fixeringskors för 2 s (ISI = 3 s). För att säkerställa att neurala belöningssvar var begränsade till de presenterade bilderna (det vill säga belöna förväntan snarare än resultatet) fick ingen feedback på försök genom försöksunderlag. Istället informerades ämnen om deras övergripande prestanda efter varje session (innehållande 2-block med varje händelse). Före försöket instruerades ämnena att svara så snabbt och korrekt som möjligt och att endast 20% av alla intäkter skulle betalas.

Alla bilder var gråskalade och normaliserade till ett genomsnittligt grått värde av 127 och en standardavvikelse för 75. Ingen av scenerna skildrade människor eller delar av människor inklusive ansikten i förgrunden.

Träningspass

Varje ämne genomförde två träningspass före experimentet. I likhet med det faktiska experimentet började båda träningsfaserna med en bekanta fas, under vilken endast 10 bilder presenterades två gånger i slumpmässig ordning (varaktighet = 1.5 s; ISI = 3 s) och försökspersonerna angav statusen inomhus / utomhus. Som det var fallet med huvudexperimentet följdes bekantgöring av en minnesbaserad preferensbedömningsuppgift, inklusive bekanta och nya bilder. För träningsändamål gavs i träningspass 1 en återkoppling från försök till försök efter varje svar. Under träningspass 2 visades inte feedback omedelbart efter varje stimulans / svar. Efter varje träningspass rapporterades ämnets ekonomiska belöning (högst £ 1) till ämnet. I experiment 2 fick försökspersonerna också en kort träningspass som innehöll 10 bekanta och 10 nya bilder per svarsblocksvar.

En dag senare utförde ämnen ett tillfälligt erkännande minnesprov efter "remember / know" -proceduren [Tulpan,1985]. Här presenterades i slumpvis ordning alla 240 tidigare sedda bilder (60 per skick) tillsammans med 60 nya distraktorbilder i mitten av en datorskärm. Uppgift: Ämnet gjorde först ett "gammalt / nytt" beslut på varje individuellt presenterad bild med hjälp av höger index eller långfinger. Efter ett "nytt" beslut uppmanades ämnen att ange om de var övertygade ("säkerligen nya") eller osäkra ("gissning"), igen med hjälp av sin högra index och långfinger. Efter ett "gammalt" beslut uppmanades ämnen att indikera om de kunde komma ihåg något specifikt om att se scenen vid studier ("kom ihåg svar"), kände bara känslan av bilden utan någon minnesvärd upplevelse ("bekant" svar) eller bara gissade att bilden var ett gammalt ("giss" svar). Ämnet hade 4 s för att göra var och en av båda domarna och det var en paus av 15 s efter varje 75-bild.

fMRI-metoder

Vi utförde fMRI på en 3-Tesla Siemens Allegra magnetisk resonansscanner (Siemens, Erlangen, Tyskland) med eko-plan bildbehandling (EPI) med en kvadratur transceiver-spole med en design baserad på "birdcage" -principen. I den funktionella sessionen erhölls 48 T2 * -viktiga bilder (EPI-sekvensen, som täckte hela huvudet) med volym med nivån av blodoxideringsnivå (BOLD) (matrisstorlek: 64 × 64; 48 skrå axiella skivor per volym vinklad vid -30 ° i den antero-bakre axeln, rumslig upplösning: 3 × 3 × 3 mm; TR = 3120 ms; TE = 30 ms; z-shimming förepulsgradientmomentet för PP = 0 mT / m * ms; positiv fas kodningspolaritet). FMRI-förvärvningsprotokollet optimerades för att minska mottagningsinducerade BOLD-känslighetsförluster i sämre frontala regioner och temporala lobeområden [Deichmann et al.2003; Weiskopf et al. 2006]. För varje ämne förvärvades funktionella data i tre skanningssessioner innehållande 180 volymer per session. Sex ytterligare volymer per session förvärvades i början av varje serie för att möjliggöra steady state-magnetisering och kastades därefter från ytterligare analys. Anatomiska bilder av varje ämnes hjärna samlades in med hjälp av multi-echo 3D FLASH för kartläggning av protondensitet, T1 och magnetiseringsöverföring (MT) vid 1 mm upplösning [Helms, et al. 2009; Weiskopf och Helms, 2008] och genom T1-vägda inversionsåterhämtningsberedda EPI (IR-EPI) -sekvenser (matrisstorlek: 64 × 64; 64-skivor; rymdupplösning: 3 × 3 × 3 mm). Dessutom registrerades individuella fältkartor med hjälp av en dubbel eko-FLASH-sekvens (matrisstorlek = 64 × 64; 64-skivor; rymdupplösning = 3 × 3 × 3 mm; gap = 1 mm; kort TE = 10 ms; lång TE = 12.46 ms ; TR = 1020 ms) för förvrängningskorrigering av de förvärvade EPI-bilderna [Weiskopf et al. 2006]. Med hjälp av "FieldMap-verktygslådan" [Hutton, et al. 2002, 2004] fältkartor beräknades från fasskillnaden mellan bilderna som förvärvades på kort och lång TE.

FMRI-data förbehandlades och analyserades statistiskt med hjälp av SPM5-mjukvarupaketet (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, University College London, Storbritannien) och MATLAB 7 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Alla funktionella bilder korrigerades för rörelseartefakter genom omställning till den första volymen; korrigeras för distorsioner baserat på fältkarta [Hutton, et al.2002]; korrigeras för interaktion mellan rörelse och distorsion med hjälp av "Unwarp toolbox" [Andersson et al. 2001; Hutton, et al. 2004]; normaliserad till en standard T1-vägd SPM-mall [Ashburner och Friston, 1999] (det togs omsorg att i synnerhet midbrainregioner anpassade till standardmallen); samplas till 2 × 2 × 2 mm; och jämnade med en isotrop 4 mm halvbredd Gaussisk kärna med full bredd. En sådan finskalig rymdupplösning i kombination med en relativt liten utjämningskärna är grunden för att kunna detektera små aktiveringskluster, exempelvis inom mellanslags- och MTL-områden där differentiella aktiveringsmönster (dvs. nyhetssvar och interaktioner mellan nyhet och belöning ) kan vara belägna i närheten [Bunzeck, et al. 2010]. FMRI-tidsseriedata var högpassfiltrerade (cutoff = 128 s) och blekade med en AR (1) -modell. För varje ämne beräknades en händelsesrelaterad statistisk modell genom att skapa en "pinnefunktion" för varje händelseuppkomst (varaktighet = 0 s), vilken var förknippad med den kanoniska hemodynamiska responsfunktionen kombinerad med tid- och dispersionsderivat [Friston et al. 1998]. Modellerade villkor inkluderade nya belönade, roman-icke-belönade, välbekanta belönade, välbekanta, icke-belönade och felaktiga svar. För att fånga kvar rörelserelaterade artefakter inkluderades sex kovariater (de tre styva kroppsöversättningarna och tre rotationer som härrör från omfördelning) som regressorer utan intresse. Regionalt specifika tillståndseffekter testades genom att använda linjära kontraster för varje individ och varje tillstånd (första nivåanalys). De resulterande kontrastbilderna ingick i en analys på andra nivå av slumpmässig effekt. Här bedömdes de hemodynamiska effekterna av varje tillstånd med hjälp av en 2 × 2-analys av varians (ANOVA) med faktorerna "belöning" (belöning, inte givande) och "nyhet" (roman, bekant). Denna modell gjorde det möjligt för oss att testa för nyhetens huvudeffekter, huvudsakliga effekter av belöning och interaktionen mellan båda. Alla kontraster var trösklade vid P = 0.001 (okorrigerad) utom regressionsanalyserna (P = 0.005, okorrigerad). Båda relativt liberala trösklar valdes utifrån våra exakta anatomiska hypoteser inom mesolimbicsystemet.

Den anatomiska lokaliseringen av signifikanta aktiveringar bedömdes med hänvisning till det stereotaxiska standardatlaset genom överlagring av SPM-kartorna på en av två gruppmallar. En T1-vägd och en MT-vägd gruppmall härleddes från medelvärdet av alla försöks normaliserade T1- eller MT-bilder (rumslig upplösning på 1 × 1 × 1 mm). Medan T1-mallen tillåter anatomisk lokalisering utanför mitthjärnan på MT-bilder, kan SN / VTA-regionen särskiljas från omgivande strukturer som en ljus rand medan den intilliggande röda kärnan och hjärnstammen verkar mörk [Bunzeck och Duzel2006; Bunzeck et al. 2007; Eckert et al. 2004].

Observera att vi föredrar att använda termen SN / VTA och överväga BOLD-aktivitet från hela SN / VTA-komplexet av flera skäl [Duzel et al.2009]. Till skillnad från tidiga formuleringar av VTA som en anatomisk enhet sprids olika dopaminerga projektionsvägar och överlappar inom SN / VTA-komplexet. I synnerhet dopaminneuroner som projekterar till limbiska regioner och reglerar belöningsmotiverat beteende är inte begränsade till VTA men de är också fördelade över SN (pars compacta) [Gasbarri et al. 1994, 1997; Ikemoto, 2007; Smith och Kieval, 2000]. Funktionellt är detta parallellt i det faktum att DA neuron inom SN och VTA svarar på både belöning och nyhet hos människor och primater [se till exempel Ljungberg et al., 1992 eller Tobler, et al., 2003 för en skildring av inspelningsställen].

RESULTAT

Alla analyser (beteendemässig och fMRI) är baserade på försök med korrekta preferenssvar.

experiment 1

Ämnen diskriminerade mellan förhållanden i båda sammanhang med hög noggrannhet (Tabell I) och det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan förhållandena. Reaktionstid (Fig. 2A) analys avslöjade att ämnen svarade snabbast till välbekant belöning som förutsäger stimuli (alla P's <0.007), men det fanns ingen skillnad mellan de andra tre villkoren (romanbelönad, roman-inte-belönad, bekant-inte-belönad; alla P's> 0.05).

Figur 2 

Beteende resultat. (A) Reaktionstider. I båda experimenten var RTs betydligt snabbare för välbekanta belönade bilder jämfört med alla andra förhållanden (alla P <0.01) - som indikeras av asterisken - men det fanns ingen annan skillnad .
Tabell I 

Beteende resultat

Erkännande minne prestanda-andra dagen. Känneteckenanalys baserades på båda träffarna (kom ihåg svar, känner svar som följer bilder som tidigare sett under kodning) och falska larm ([FA]: kom ihåg, känner till distraherare). I ett första steg beräknade vi andelen av minnes- och kunskapssvar för gamla och nya bilder (dvs. träfffrekvenser och FA-tal) genom att dividera antalet träffar (respektive FA) med antalet poster per tillstånd. För det andra erhölls korrigerade träfffrekvenser för minnesreaktioner ([Rcorr], kom ihåg träffhastighet minus minnes FA-hastighet) och kunskapssvar (Kcorr), vet träffhastighet minus vet FA-hastighet) (se Tabell II). I en planerad jämförelse bedömde vi effekten av belöning på generellt erkännandeminne (korrigerad träffhastighet = Rcorr + Kcorr) för nya och välbekanta bilder. Detta avslöjade att belöning förbättrade det övergripande minnet för nya bilder jämfört med nya, inte belönade bilder (P = 0.036) men det fanns ingen sådan förbättring av det totala minnet genom belöning för bekanta bilder (P > 0.5; Fig 2). Vidare var den förbättrade effekten av belöning på igenkänningsminne för nya bilder lika starka för minnes och förtrogenhet som avslöjas genom analys av varians (ANOVA, ingen växelverkan mellan belöning och erkännande minnes typ [F(1,16) = 2.28, P > 0.15)].

Tabell II 

Erkännande minne

experiment 2

Som i Experiment 1 diskriminerades ämnen mellan förhållanden i båda sammanhang med hög noggrannhet och inga signifikanta skillnader mellan förhållandena (Tabell I). Som i Experiment 1, reaktionstid (Fig. 2A) analys visade svar var betydligt snabbare för välbekant belöning som förutsäger stimuli (allt P's <0.001) men det fanns ingen skillnad mellan de andra tre villkoren (romanbelönad, roman-inte-belönad, bekant-inte-belönad; alla P's> 0.05).

Erkännande minne prestanda-andra dagen. I motsats till Experiment 1 förbättrades inte igenkänningsminne för nya belönade bilder avsevärt jämfört med nya obearbetade bilder (varken övergripande erkännandeminne eller Rcorr / Kcorr; P > 0.05, Tabell II). Också i motsats till Experiment 1, i Experiment 2-återkallelse för välbekanta belönade bilder, förbättrades signifikant jämfört med kända, icke-belönade bilder (P = 0.001, Tabell II) vilket resulterade i förbättrat övergripande minne (Rcorr + Kcorr) för välbekant belönad jämfört med bekanta icke-belönade bilder (det fanns ingen signifikant skillnad mellan de korrigerade know-howna av välbekanta belönade och välbekanta icke-belönade bilder, P > 0.05). Dessutom, data i Tabell II och Figur 2B visar att den totala minnesprestandan var väsentligt lägre i Experiment 2 jämfört med Experiment 1, som stöddes av en blandad effekt ANOVA.

fMRI-resultat-belöningsbaserat erkännande minnesprov. Först analyserade vi fMRI-data med hjälp av en 2 × 2 ANOVA med faktorer "nyhet" (roman, bekant) och "belöning" (belöning, ingen belöning). Vi hittade en huvudsaklig effekt av nyhet i bilateral medial orbitofrontal cortex (mOFC) och rätt MTL inklusive hippocampus och rhinal cortex, (Fig 3; se Stödinformation Tabell S1 för en komplett lista över aktiverade hjärnstrukturer). En huvudsaklig effekt av belöning observerades inom bilateralt caudat, septum / fornix, ventralstriatum (ncl accumbens), bilateral mOFC och medial prefrontal cortex (mPFC) (Fig 4; Stödinformationstabellen S1). Dessa två huvudeffekter var uteslutande maskerade med effekterna av interaktioner (exklusiv maskering, P = 0.05, okorrigerad) för att bara identifiera de regioner som uttryckte huvudeffekter i avsaknad av någon interaktion.

Figur 3 

fMRI resultat Experiment 2. En huvudsaklig effekt av nyhet observerades inom höger hippocampus (A), rhinal cortex (B) och medial OFC (C). Aktiveringskartor överlagras på en T1-vägd gruppmall (se metoder), koordinater ges i MNI-utrymme .
Figur 4 

fMRI resultat Experiment 2. En huvudsaklig effekt av belöning observerades inom striatumet, inklusive ncl. accumbens (A) och caudate ncl. (C), septum / fornix (B), medial PFC (C) och medial OFC (D). Aktiveringskartor överlagras på en T1-vägd gruppmall .

För att testa våra två förutsägelser angående prospekteringsbonushypotesen utförde vi ytterligare två analyser. Först inom hjärnområdena som visade en viktig effekt av belöning vi analyserade, vilka områden visade också ett starkare svar för nya belönade än välbekanta belönade stimuli (dvs. konjunktion). Denna analys gav inte några signifikanta resultat som tyder på att det inte fanns några hjärnregioner där det var roman ledde till ett starkare belöningsspecifik respons än att vara bekant. För det andra bedömde vi interaktionen (F-kontrast) mellan nyhet och belöning. En sådan interaktion uttrycktes inom flera hjärnregioner, inklusive rätt hippocampus, sämre frontal gyrus och höger OFC (stödinformationstabell S1, Fig 5). Specifikt visade hippocampus det förväntade interaktionsmönstret med högre respons på stimuli presenterade i det sammanhang där nya roman belönas (T-kontrast). Det var att hippocampal aktivitet var högre för nya belönade stimuli och bekanta unrewarded stimuli (notera att båda dessa stimuli presenterades i samma sammanhang) än för nya obehandlade och välbekanta belönade stimuli (igen notera att båda dessa stimuli presenterades i samma sammanhang). Planerad post hoc jämförelse bekräftade statistiskt signifikanta skillnader mellan nya belönade vs nya icke-belönade (P <0.025) och bekant belönad kontra bekant icke belönad (P <0.01; Fig 5).

Figur 5 

fMRI resultat Experiment 2. En interaktion mellan nyhet och belöning observerades inom hippocampus och OFC. Inom hippocampus-svaren på bekanta icke-belönade föremål förbättrades jämfört med bekant belönade objekt om de presenterades i ett sammanhang .

Det bör noteras att aktiveringsmönstret för interaktionen mellan nyhet och belöning (36, -14, -16; Fig 5) intilliggande men inte identiskt med aktiveringen av en nyhetens huvudsakliga effekt, vilken också är belägen inom höger hippocampus (28, -14, -20; Fig 3). Ett sådant differentialaktiveringsmönster överensstämmer med våra hypoteser, cellinspelningar hos djur och mänskliga fMRI-studier. Djurforskning har till exempel visat att olika hippocampala neuroner kan reagera på olika funktioner (som nyhet eller förtrogenhet) inom samma uppgift [Brown and Xiang,1998]. I linje med dessa observationer har vi visat hos människor att spatially distinkta hippocampala aktiveringar kan återspegla differentialegenskaper för nyhetsbehandling, absoluta nyhetssignaler, adaptivt skalade nyhetssignaler och nyhetsprognosfel, ([Bunzeck et al. 2010], Stödinformation Fig. S4). Johnson et al. (2008) rapporterade att rumsligt mycket nära aktiveringskluster uppvisade mycket olika svar på nyhet: ett kluster visade en kategorisk skillnad mellan nya föremål och gamla föremål medan den andra gruppen visade en linjär responsminskning som en funktion av ökad stimulansförtrogenhet. För att ytterligare utesluta möjligheten till falskt positivt resultat tillämpade vi dock liten volymkorrigering till båda aktiveringsmönstren med hjälp av höger främre hippocampus som volym. Analysen nådde statistisk signifikans (P ≤ 0.05; FWE korrigerat).

Slutligen försökte vi länka belöning med relaterad minnesförbättring till regionala hjärnaktivitetsmönster med hjälp av regressionsanalyser (alla analyser utfördes med data från Experiment 2). För det första uppskattades den kontraherade roman vs nya icke-belönade bilder in i en enklare regressionsanalys på andra nivå med hjälp av individuell minnesförbättring med belöning som regressor (A-korrigerad träffhastighet = korrigerad slaghastighet [Rcorr + Fcorr] för nybelönad - korrigerad slagfrekvens för roman icke belönad). Denna analys motiverades av vår första observation av förbättrat övergripande minne (dvs minnes och förtrogenhet) för nya bilder med belöning (Experiment 1) och tidigare liknande resultat [Adcock et al.2006; Krebs, et al. 2009; Wittmann et al. 2005]. Detta avslöjade en signifikant positiv korrelation mellan hemodynamiska reaktioner (HR) och förbättring av minnesminskning inom SN / VTA, höger främre MTL (korsning av rhinal cortex hippocampus / amygdala) och höger ventral striatum (Fig 6, Stödinformationstabell S1 för alla aktiverade regioner). I en andra regressionsanalys korrelerade samma kontrast för välbekanta bilder (kända belöningar vs. bekant icke-belöning) med individuell förbättrad minneshastighet (beteendemässigt blev minneshastigheten avsevärt förbättrad för välbekant belönad jämfört med icke-belönade bilder men det fanns ingen förbättring i Fcorr). Eftersom RT för välbekanta belönade bilder var betydligt snabbare än för välbekanta, icke-belönade bilder, var skillnaden mellan båda för varje ämne också inräknad som regressor. Här var vi bara intresserade av de regioner som visade en signifikant positiv korrelation mellan HR-skillnader (bekant belönad mot bekant ej belönad) och ökad minnesgrad (bekant belönad mot bekant, icke belönad) men inte de som också visade någon korrelation med RT förbättring. Denna analys avslöjade liknande effekter för den första regressionsanalysen, nämligen en signifikant korrelation mellan HR och belöningsrelaterad minnesförbättringshastighet inom ventralstriatum (vänster), högerhippocampus och vänster rhinal cortex (Fig 7, Supporting Information Table S1), men ingen korrelation inom SN / VTA. En statistiskt mer känslig posthoc-analys av SN / VTA voxel [4, -18, -16] som visade en signifikant korrelation för nya bilder visade också ingen korrelation mellan hemodynamiska svar och förbättrad minneshastighet för bekanta bilder (r = -0.07, P =

Figur 6 

fMRI resultat Experiment 2-regressionsanalys. En signifikant korrelation mellan förbättring av minnesminskning för nya belönas jämfört med icke-belönade bilder (A-korrigerad träffhastighet) och hemodynamiska responsskillnader mellan romanen .
Figur 7 

fMRI resultat Experiment 2-regressionsanalys. En signifikant korrelation mellan minneshastighetsförbättring för välbekant belönad jämfört med välbekanta icke-belönade bilder (A-minneshastighet) och hemodynamiska responsskillnader mellan .

DISKUSSION

Vårt konstaterande att ett kluster av voxels inom MTL (inklusive hippocampus och rhinal cortex) visade en nyhet av nyheten men inte en huvudsaklig effekt av belöning (Fig. 3A, B), stöder tanken att hippocampus och rhinal cortex kan signalera nyheten oberoende av belöningsvärde. Detta resultat överensstämmer med ett brett spektrum av djur- och humanstudier som tyder på att både hippocampus och rhinal cortex är känsliga för nyhet [Brown and Xiang,1998; Dolan och Fletcher, 1997; Riddare, 1996; Lisman och Grace, 2005; Konstigt, et al. 1999; Yamaguchi et al. 2004]. En annan region inom hippocampus visade emellertid också den hypoteserade interaktionen av nyhet och belöning (Fig 5) med signifikant förbättrade hemodynamiska svar på välbekanta obehandlade bilder om de presenteras i ett sammanhang där roman blev belönad.

Denna interaktion av nyhet och belöning i hippocampus ger bevis för vår andra förutsägelse av en kontextuell effekt i enlighet med prospekteringsbonusramen (se [Sutton och Barto,1981] för en formell beskrivning av prospekteringsbonusen inom prospekteringsutnyttjande dilemma). Baserat på tanken att nyheten kan fungera som en prospekteringsbonus för belöning [Kakade och Dayan, 2002] vi förutspådde att i ett sammanhang där ny roman är belönad borde det förbättras prospektering även om de välbekanta stimulierna (även när de är ovalade). Kompatibel med denna möjlighet framkallade kända stimuli starkare hippocampal aktivitet i ett sammanhang där tillgängligheten av belöning signalerades genom att vara roman jämfört med ett sammanhang där belöning signaleras genom att vara bekant. Denna kontextuella förstärkning av neurala aktiveringen inom hippocampusen under kodningen överskred emellertid inte direkt till långsiktigt minne, det vill säga bättre minne för välbekanta objekt när de presenterades i samband med nya belöningar som förutsäger objekt. I stället drivs erkännandeprestandan av belöningen som förutsäger status för en vara både för roman (Experiment 1) och bekant (Experiment 2) stimuli (se nedan). Detta tyder på att, i en experimentell miljö där belöningsspecifikation och kontextuell nyhet både kan påverka inlärning, kan belöningsprognosering utöva dominanspåverkan.

En annan förutsägelse om prospekteringsbonusramen bekräftades inte. Vi hittade inga hjärnregioner som uppvisade en huvudsaklig effekt av belöning och samtidigt en betydligt starkare aktivitet för nya belönade än välbekanta belönade bilder. Vid första anblicken verkar detta negativa resultat vara i strid med tidigare studier [Krebs et al.2009; Wittmann et al. 2008]. Emellertid, i både Krebs et al. [ 2009] och Wittmann et al. [ 2008] studie, förstärkt belöning förutsägelse för nya stimuli hittades under förhållanden där stimulans innovationsstatus var implicit och deltagarna deltog i att belöna händelser. Faktum är att Krebs et al. rapporterade att denna förbättring var frånvarande när deltagare deltog i stimulansernas nyhetsstatus snarare än att delta i att belöna händelser (notera dock att i Krebs et al. nyhetsstatus i sig inte var förutsägande för belöning). I motsats till den kontextuella interaktionen mellan nyhet och belöning (Fig 5) kan denna aspekt av prospekteringsbonusen vara starkt uppgiftsberoende endast när ämnen kan delta i att belöna händelser utan att behöva bedöma nyheten. Det har föreslagits på grundval av studier av gnagare att prefrontala och hippocampala ingångar konkurrerar med varandra för kontroll över kärnans accumbens (en del av ventralstriatum) [Goto and Grace, 2008]. Det är troligt att uppgiftsrelaterad uppmärksamhet på nyhet eller belöning skulle påverka en sådan tävling.

Erkännande minnespoäng från Experiment 1 (Fig 2) var välkompatibla med prospekteringsbonusramen för att visa en belöningsrelaterad beteendeförbättring av långsiktigt minnesprestanda för nya men inte för bekanta stimuli. De beteendemässiga resultat som erhållits under betingelser där kodning inträffade i fMRI-skannern (Experiment 2) var emellertid annorlunda i det minnet för bekanta stimuli visade en förbättring med belöning (för nya stimuli uppnådde denna förbättring inte betydelse). En orsak till denna avvikelse kan vara att i Experiment 1 var kodningsförhållandet och hämtningskontexten på nästa dag identiska (ämnen lärde och testades i samma rum) medan för Experiment 2 var de olika (ämnen kodade i fMRI och testades i ett testrum). Det är välkänt att förändringar mellan kodning och hämtning kontext kan få djupa påverkan på minnesprestanda [Godden och Baddeley,1975]. Kompatibel med denna möjlighet var minnesprestandan betydligt lägre i Experiment 2 än i Experiment 1 (Fig 2). Sådana sammanhangseffekter kan också ha lett till skillnaden i beteendemönstren som observerades i experiment 1 och 2.

Den ventrala striatumen (Fig. 4A) och medial prefrontal cortex (Fig. 4 C, D) uttryckte huvudeffekter av förväntat belöningsvärde. I vår uppgift beror belöningsprognos på explicit diskriminering på nytt och det är således uppenbart att regioner som uttrycker förväntat belöningsvärde (ventral striatum, septum / fornix) kräver tillgång till information om minne för den presenterade bilden. Ett troligt ursprung för sådan deklarativ minnesinformation är MTL. Faktum är att hippocampus och rhinal cortex, som en del av MTL, inte bara uttryckte nyhetens huvudsakliga effekt, men de är också kända för att skicka efferents till ventralstriatum och medial prefrontal cortex (notera att projiceringen från rhinal cortex till NAcc stam huvudsakligen från entorhinal cortex [Friedman et al.2002; Selden, et al. 1998; Thierry et al. 2000]). De exakta mekanismerna och beräkningsförfarandena, som emellertid kan vara inblandade i att översätta nyhet till belöningssvar, är oklara. Detta involverar möjligen den mediala prefrontala cortexen (inklusive orbitala delar) som - i linje med tidigare studier [O'Doherty, et al. 2004; Ranganath och Rainer, 2003] -Expressed både nyhet och belöningsrelaterad aktivering (Fig. 3C och 4C, D).

De funktionella konsekvenserna av våra resultat avseende representation av nyhet och belöningssvar i hippocampus, SN / VTA, ventralstriatum och medial PFC sammanfattas i Figure8. För att ge stöd för denna modell beräknade vi en korrelation mellan aktiveringen av våra intressegrupper med hjälp av en Spearman-korrelationsanalys för varje ämne i deconvolveda tidsserier, för att tillhandahålla en gruppskorrelationskoefficient R och en P-värde.

Figur 8 

Schematisk illustration av det funktionella förhållandet mellan hippocampus, Nucleus accumbens (NAcc), medial prefrontal cortex (mPFC) och substantia nigra / ventral tegmental area (SN / VTA). För att stödja denna modell beräknade vi en korrelation mellan .

Eftersom belöning var beroende av nyhet och den enda regionen som representerade båda typerna av signaler var mPFC, är denna region sannolikt källa till nyhetsbaserad belöningssignalering (R = 0.09; P <0.001). Hippocampus är å andra sidan troligen källan till nyhetssignalen för mPFC (R = 0.11; P <0.001). Detta är troligt med tanke på att det finns direkta projektioner från hippocampus till mPFC [Ferino, et al.1987; Rosene och Van Hoesen, 1977]. Det är också trovärdigt att mPFC-belöningssignalen sedan överförs till NAcc (R = 0.09; P <0.001) och SN / VTA (R = 0.03; P = 0.08). Det bör noteras att SN / VTA-signalen endast är korrelerad med den nyhetsreaktiva mPFC (R = 0.03; P = 0.08) men inte den belöningsreaktiva mPFC (R = 0.007; P > 0.6). Detta antyder att mOFC-ingångar till SN / VTA kan uppstå starkare från de mPFC-regioner som är associerade med nyhetsbehandling snarare än belöningsbehandling. Vår iakttagelse att mPFC svarar på nyhet och korrelerar med SN / VTA-signalen är också kompatibel med förslaget [Lisman och Grace, 2005] att PFC är en källa till en nyhetssignal i dopaminerga kretsar. Nukleins roll i nyhetssignaler är dock fortfarande oklart [Duzel et al. 2009]. Det är, även om vi inte observerade nyhetssignaler inom NAcc, var det en stark korrelation mellan signalerna i de NAcc- och novelty-responsiva mOFC-regionerna (R = 0.09; P <0.001), NAcc och nyhetsresponsiva hippocampusregioner (R = 0.15; P <0.001) och NAcc och SN / VTA (R = 0.19; P <0.001). Slutligen bör det noteras att pilarna i vår modell indikerar antagen riktning på grundval av kända prognoser snarare än kvantitativt uppskattad kausalitet.

Belöningsrelaterad förbättring av igenkänningsminne var korrelerad med ventralstriatum, SN / VTA och MTL-aktivering (Fig 6). En viktig aspekt av hippocampal inlärning och plasticitet är ett krav på DA i uttrycket av den sena fasen LTP (långsiktig potentiering) men inte tidig fas LTP [Frey och Morris,1998; Frey et al. 1990; Huang och Kandel 1995; Jay 2003; morris 2006]. Detta stöder en uppfattning att DA krävs för långvarig minneskonsolidering, vilket stöds av senaste beteendedata hos gnagare [O'Carroll, et al. 2006]. Våra data är kompatibla med denna synpunkt för att visa en korrelation mellan långsiktig minnesförbättring genom belöning en dag efter kodning och aktivering inom förmodade dopaminerga regioner och hippocampus. I synnerhet ser vi en korrelation för nya belönade kontra icke-belönade föremål inom SN / VTA, ventralstriatum och hippocampus och en korrelation för välbekanta belönade kontra icke-belönade föremål inom ventralstriatum och hippocampus. Med tanke på att den ventrala striatumen är en primär utgångsstruktur för den dopaminerga midjen (SN / VTA) [Fields et al. 2007] Våra resultat tyder på att en förmåga att observera en belöningsrelaterad förbättring av långsiktigt minne via hippocampal-SN / VTA är inte begränsat till nya stimuli men gäller även för välkända stimuli. I själva verket är det troligt att graden av förtrogenhet bland klassen av välbekanta stimuli (under kodning) var ganska variabel och att de stimuli vars kodning mest gynnades av belöning var de minst bekanta (relativt de flesta nya). Därför är det rimligt att anta att korrelationerna för de nya och välbekanta stimulans klasserna drivs av samma mekanismer.

Vi observerade också en huvudsaklig effekt av belöning i septum / fornix (Fig. 4B), en region som sannolikt kommer att ha kolinerga neuroner som leder till mediala temporala strukturer. Intressant visar djurstudier att svar på DA-neuroner, kolinerga neuroner (i basalförekomsten) svarar på nyhet och habituat när stimuli blir bekanta [Wilson and Rolls,1990b]. Men i uppgifter där bekanta stimuli förutsäger belöning reflekterar aktiviteten hos basala förehjärnneuroner belöningsprognos snarare än nyhetsstatus [Wilson and Rolls, 1990]. Våra resultat (Fig. 4B) är kompatibla med observation av Wilson och Rolls (1990) även om vi inte kan säga i vilken utsträckning dessa aktiveringar faktiskt involverar svar av kolinerga neuroner.

Sammantaget replikerar vi de senaste observationerna som aktiviteten hos ventralstriatumet, SN / VTA, hippocampus och rhina cortex korrelerad med belöningsrelaterad minnesförbättring kompatibel med hippocampus-SN / VTA-slingan. Viktigt är att våra fynd ger ny nyckelfaktor i de funktionella egenskaperna hos komponenterna i denna loop. I en uppgift där nyhetsstatusen för ett objekt förutspådde belöning uttryckte hippocampus företrädesvis nyhetsstatusen medan ventralstriatumaktivitet reflekterade belöningsvärdet oberoende av nyhetsstatus. Mediala PFC (inklusive orbitala delar) var sannolikt den plats där nyheten och belöningssignalerna integrerades eftersom den uttryckte både nyhet och belöningseffekter och är känd för att vara kopplad till hippocampus och ventralstriatum. Slutligen, i linje med prospekteringsbonusteorin [Kakade och Dayan,2002] ny belöning som förutsäger stimuli utövade kontextuellt förbättrade effekter på bekanta (icke givande) föremål, vilka uttrycktes som förbättrade neurala svar inom hippocampus.

Erkännanden

Vi vill tacka K. Herriot för stöd i datainsamling.

Ytterligare stödinformation finns i online-versionen av den här artikeln.

REFERENSER

  • Adcock RA, Thangavel A, Whitfield-Gabrieli S, Knutson B, Gabrieli JD. Belöningsmotiverat lärande: Mesolimbisk aktivering föregår minnesbildning. Nervcell. 2006; 50: 507-517. [PubMed]
  • Andersson JL, Hutton C, Ashburner J, Turner R, Friston K. Modellering geometriska deformationer i EPI-tidsserier. Neuroimage. 2001; 13: 903-919. [PubMed]
  • Ashburner J, Friston KJ. Icke-linjär rumslig normalisering med basfunktioner. Hum Brain Mapp. 1999; 7: 254-266. [PubMed]
  • Berridge KC. Debatten om dopamins roll i belöning: Fallet för incitament. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  • Brun MW, Xiang JZ. Erkännande minne: neuronella substrat av domen av föregående förekomst. Prog Neurobiol. 1998; 55: 149-189. [PubMed]
  • Bunzeck N, Duzel E. Absolut kodning av stimulans nyhet i Human Substantia Nigra / VTA. Nervcell. 2006; 51: 369-379. [PubMed]
  • Bunzeck N, Schutze H, Stallforth S, Kaufmann J, Duzel S, Heinze HJ, Duzel E. Mesolimbic noveltybehandling hos äldre vuxna. Cereb Cortex. 2007; 17: 2940-2948. [PubMed]
  • Bunzeck N, Doeller CF, Fuentemilla L, Dolan RJ, Duzel E. Reward motivation accelererar uppkomsten av neurala nyhetssignaler hos människor till 85 millisekunder. Curr Biol. 2009; 19: 1294-1300. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bunzeck N, Dayan P, Dolan RJ, Duzel E. En gemensam mekanism för adaptiv skalning av belöning och nyhet. Hum Brain Mapp. 2010; 31: 1380-1394. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimerad EPI för fMRI-studier av den orbitofrontala cortexen. Neuroimage. 2003; 19 (2 Pt 1): 430-441. [PubMed]
  • Devenport LD, Devenport JA, Holloway FA. Belöningsinducerad stereotypi: Modulation av hippocampus. Vetenskap. 1981; 212: 1288-1289. [PubMed]
  • Dolan RJ, Fletcher PC. Dissociating prefrontal och hippocampal funktion i episodisk minnes kodning. Natur. 1997; 388: 582-585. [PubMed]
  • Duzel E, Bunzeck N, Guitart-Masip M, Wittmann B, Schott BH, Tobler PN. Funktionell bildbehandling av den humana dopaminerga midjen. Trender Neurosci. 2009; 32: 321-328. [PubMed]
  • Eckert T, Sailer M, Kaufmann J, Schrader C, Peschel T, Bodammer N, Heinze HJ, Schoenfeld MA. Differentiering av idiopatisk Parkinsons sjukdom, multipel systematrofi, progressiv supranukleär pares och hälsosamma kontroller med hjälp av magnetiseringsöverföringsavbildning. Neuroimage. 2004; 21: 229–235. [PubMed]
  • Ferino F, Thierry AM, Glowinski J. Anatomiska och elektrofysiologiska bevis för en direkt projektion från Ammons horn till den mediala prefrontala cortexen i råttan. Exp Brain Res. 1987; 65: 421-426. [PubMed]
  • Fält HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Ventral Tegmental Area Neurons i Learned Appetitiv Beteende och Positiv Förstärkning. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289-316. [PubMed]
  • Frey U, Morris RG. Synaptisk märkning: konsekvenser för sent underhåll av hippocampal långsiktig potentiering. Trender Neurosci. 1998; 21: 181-188. [PubMed]
  • Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminerga antagonister förhindrar långvarigt underhåll av posttetan LTP i CA1-regionen av råtthippocampala skivor. Brain Res. 1990; 522: 69-75. [PubMed]
  • Friedman DP, Aggleton JP, Saunders RC. Jämförelse av hippocampala, amygdala och perirhinala projicer till kärnan accumbens: kombinerad anterograd och retrograd spårningsstudie i Macaque hjärnan. J Comp Neurol. 2002; 450: 345-365. [PubMed]
  • Friston KJ, Fletcher P, Josephs O, Holmes A, Rugg MD, Turner R. Eventrelaterad fMRI: karakteriserande differentialresponser. Neuroimage. 1998; 7: 30-40. [PubMed]
  • Gasbarri A, Packard MG, Campana E, Pacitti C. Anterograde och retrograd spårning av utsprång från ventral tegmentalområdet till hippocampalbildning i råttan. Brain Res Bull. 1994; 33: 445-452. [PubMed]
  • Gasbarri A, Sulli A, Packard MG. De dopaminerga mesencefaliska utsprången mot hippocampalbildningen i råttan. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 1997; 21: 1-22. [PubMed]
  • Godden DR, Baddeley AD. Kontextberoende minne i två naturliga miljöer: På land och under vatten. British Journal of Psychology. 1975; 66: 325-331.
  • Gå till Y, Grace AA. Limbisk och kortikal informationsbehandling i kärnan accumbens. Trender Neurosci. 2008; 31: 552-558. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Helms G, Draganski B, Frackowiak R, Ashburner J, Weiskopf N. Förbättrad segmentering av djupa hjärngrå materia strukturer med hjälp av magnetiseringsöverföring (MT) parameter kartor. Neuroimage. 2009; 47: 194-198. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Holscher C, Jacob W, Mallot HA. Belöning modulerar neuronaktivitet i råttans hippocampus. Behav Brain Res. 2003; 142: 181-191. [PubMed]
  • Huang YY, Kandel ER. D1 / D5-receptoragonister inducerar en proteinsyntesberoende sen potentiering i CA1-regionen i hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA A. 1995; 92: 2446-2450. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hutton C, Bork A, Josephs O, Deichmann R, Ashburner J, Turner R. Bildförvrängningskorrigering i fMRI: En kvantitativ utvärdering. Neuroimage. 2002; 16: 217-240. [PubMed]
  • Hutton C, Deichmann R, Turner R, Andersson JL. 2004. Kombinerade korrigering för geometrisk distorsion och dess interaktion med huvudrörelse i fMRI; Förlopp av ISMRM 12, Kyoto, Japan.
  • Ikemoto S. Dopaminbelöningskretsar: Två projektionssystem från den ventrala midjen till kärnan accumbens-olfactory tubercle komplex. Brain Res Rev. 2007; 56: 27-78. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Jay TM. Dopamin: ett potentiellt substrat för synaptisk plasticitet och minnesmekanismer. Prog Neurobiol. 2003; 69: 375-390. [PubMed]
  • Johnson JD, Muftuler LT, Rugg MD. Multipla upprepningar avslöjar funktionellt och anatomiskt distinkta mönster av hippocampal aktivitet under kontinuerligt igenkännande minne. Hippocampus. 2008; 18: 975-980. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kakade S, Dayan P. Dopamin: Generalisering och bonusar. Neural Netw. 2002; 15: 549-559. [PubMed]
  • Knight R. Bidrag från humant hippocampal region till nyhetsdetektering. Natur. 1996; 383: 256-259. [PubMed]
  • Knutson B, Cooper JC. Funktionell magnetisk resonansavbildning av belöningsprognos. Curr Opin Neurol. 2005; 18: 411-417. [PubMed]
  • Krebs RM, Schott BH, Schutze H, Duzel E. Nyhetsexperteringsbonusen och dess attentional modulering. Neuropsychologia. 2009; 47: 2272-2281. [PubMed]
  • Li S, Cullen WK, Anwyl R, Rowan MJ. Dopaminberoende förenkling av LTP-induktion i hippocampal CA1 genom exponering för rumlig nyhet. Nat Neurosci. 2003; 6: 526-531. [PubMed]
  • Lisman JE, Grace AA. Hippocampal-VTA Loop: Kontrollerar inmatningen av information till långvarigt minne. Nervcell. 2005; 46: 703-713. [PubMed]
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Svar från apa-dopaminneuroner under inlärning av beteendereaktioner. J Neurophysiol. 1992; 67: 145-163. [PubMed]
  • Mesulam MM. Från känsla till kognition. Hjärna. 1998; 121 (Pt 6): 1013-1052. [PubMed]
  • Morris RG. Elements av en neurobiologisk teori om hippocampal funktion: Den synaptiska plasticitetens roll, synaptisk märkning och scheman. Eur J Neurosci. 2006; 23: 2829-2846. [PubMed]
  • Niv Y, Daw ND, Joel D, Dayan P. Tonisk dopamin: Kostnadskostnader och kontroll av responskraft. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 507-520. [PubMed]
  • O'Carroll CM, Martin SJ, Sandin J, Frenguelli B, Morris RG. Dopaminerg modulering av uthålligheten av en-hippocampusberoende minne. Lär dig Mem. 2006; 13: 760–769. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • O'Doherty JP, Deichmann R, Critchley HD, Dolan RJ. Neurala svar under förväntan på en primär smakbelöning. Nervcell. 2002; 33: 815-826. [PubMed]
  • O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Dissocierbara roller av ventral och dorsal striatum i instrumentell konditionering. Vetenskap. 2004; 304: 452-454. [PubMed]
  • Ploghaus A, Tracey I, Clare S, Gati JS, Rawlins JN, Matthews PM. Lär dig om smärta: Det neurala substratet av prediktionsfelet för aversiva händelser. Proc Natl Acad Sci USA A. 2000; 97: 9281-9286. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Purves D, Bonardi C, Hall G. Förbättring av latent inhibering hos råttor med elektrolytiska lesioner av hippocampus. Behav Neurosci. 1995; 109: 366-370. [PubMed]
  • Ranganath C, Rainer G. Neurala mekanismer för att upptäcka och komma ihåg nya händelser. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 193-202. [PubMed]
  • Rolls ET, Xiang JZ. Belönings-rumsliga representationer och lärande i primat hippocampus. J Neurosci. 2005; 25: 6167-6174. [PubMed]
  • Rosene DL, Van Hoesen GW. Hippokampala efferenter når utbredda områden av cerebral cortex och amygdala i rhesusapa. Vetenskap. 1977; 198: 315-317. [PubMed]
  • Selden NR, Gitelman DR, Salamon-Murayama N, Parrish TB, Mesulam MM. Banor av kolinerga vägar inom hjärnans hjärnhalvfält. Hjärna. 1998; 121 (Pt 12): 2249-2257. [PubMed]
  • Smith Y, Kieval JZ. Dopaminsystemets anatomi i de basala ganglierna. Trender Neurosci. 2000; 23 (10 Suppl): S28-S33. [PubMed]
  • Sokolov EN. Högre nervösa funktioner; orienteringsreflexen. Annu Rev Physiol. 1963; 25: 545-580. [PubMed]
  • Solomon PR, Vander Schaaf ER, Thompson RF, Weisz DJ. Hippocampus och spårkonditionering av kaninens klassiskt konditionerade nikterande membransvar. Uppför Neurosci. 1986; 100: 729-744. [PubMed]
  • Konstig BA, Fletcher PC, Henson RN, Friston KJ, Dolan RJ. Segregera funktionerna hos humant hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA A. 1999; 96: 4034-4039. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Mot en modern teori om adaptiva nätverk: Förväntan och förutsägelse. Psychol Rev. 1981; 88: 135-170. [PubMed]
  • Tabuchi ET, Mulder AB, Wiener SI. Position och beteendemodulering av synkronisering av hippocampala och accumbens neuronavladdningar i fritt rörliga råttor. Hippocampus. 2000; 10: 717-728. [PubMed]
  • Thierry AM, Gioanni Y, Degenetais E, Glowinski J. Hippocampo-prefrontal cortexväg: Anatomiska och elektrofysiologiska egenskaper. Hippocampus. 2000; 10: 411-419. [PubMed]
  • Tulving E. Minne och medvetande. Kanadensisk psykologi. 1985; 26: 1-12.
  • Weiner I. Skizofreniens latenta inhiberingsmodell med två huvud: Modellering av positiva och negativa symtom och deras behandling. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 169 (3-4): 257-297. [PubMed]
  • Weiskopf N, Helms G. Flerparameterskartläggning av den mänskliga hjärnan vid 1mm upplösning på mindre än 20 minuter. ISMRM 16, Toronto, Kanada: 2008.
  • Weiskopf N, Hutton C, Josephs O, Deichmann R. Optimal EPI-parametrar för reduktion av mottagningsinducerad BOLD-känslighetstab: En helhjärnanalys vid 3 T och 1.5 T. Neuroimage. 2006; 33: 493-504. [PubMed]
  • Wilson FA, Rolls ET. Inlärning och minne återspeglas i svaren på förstärkningsrelaterade neuroner i primatbasal förekomst. J Neurosci. 1990a; 10: 1254-1267. [PubMed]
  • Wilson FA, Rolls ET. Neuronala svar relaterade till nyheten och familjen av visuella stimuli i substantia innominata, diagonalt band av Broca och periventrikulärt område av primatbasal förekomst. Exp Brain Res. 1990b; 80: 104-120. [PubMed]
  • Wirth S, Avsar E, Chiu CC, Sharma V, Smith AC, Brown E, Suzuki WA. Försöksresultat och associativa inlärningssignaler i apa hippocampus. Nervcell. 2009; 61: 930-940. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wittmann BC, Schott BH, Guderian S, Frey JU, Heinze HJ, Duzel E. Belöningsrelaterad FMRI-aktivering av dopaminerge medelhålan hör samman med ökad hippocampusberoende långvarig minnesbildning. Nervcell. 2005; 45: 459-467. [PubMed]
  • Wittmann BC, Bunzeck N, Dolan RJ, Duzel E. Förutseende av nyhet rekryterar belöningssystem och hippocampus samtidigt som man främjar minnesförmåga. Neuroimage. 2007; 38: 194-202. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wittmann BC, Daw ND, Seymour B, Dolan RJ. Striatal aktivitet ligger till grund för nyhetsbaserat val hos människor. Nervcell. 2008; 58: 967-973. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Yamaguchi S, Hale LA, D'Esposito M, Knight RT. Snabb före-hippocampus tillvänjning till nya händelser. J Neurosci. 2004; 24: 5356–5363. [PubMed]