Dopamin D1 D5-receptorer förmedlar informationskompetens som främjar persistent Hippocampal Long Term Plasticity (2014)

Niels Hansen och Denise Manahan-Vaughan

Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.

Gå till:

Abstrakt

Dopamin (DA) spelar en viktig roll vid aktivering av kognition. Det lägger till färg till erfarenhetsberoende informationslagring, vilket ger salighet till de minnen som resulterar. På synaptisk nivå möjliggörs erfarenhetsberoende informationslagring genom synaptisk plasticitet och med tanke på dess betydelse för minnesbildning är det inte överraskande att DA innefattar en nyckelgeneromodulator vid aktiveringen av synaptisk plasticitet och i synnerhet av plasticitet som kvarstår under längre perioder tid: Analogt till långsiktigt minne. Hippocampus, som är en kritisk struktur för synaptisk behandling av semantiska, episodiska, rumsliga och deklarativa minnen, påverkas specifikt av DA, med D1 / D5-receptorn som är avgörande för hippocampusberoende minne. Vidare är D1 / D5-receptorer avgörande för att tilldela egenskaperna hos nyhet och belöning till information som behandlas av hippocampus. De underlättar också uttrycket av persistenta former av synaptisk plasticitet och ges rapporter att både långsiktig potentiering och långsiktig depression kodar för olika aspekter av rumsliga representationer, vilket tyder på att D1 / D5-receptorer kan driva den naturliga och kvalitativa innehållen i lagrad information i hippocampus. I ljuset av dessa observationer föreslår vi att D1 / D5-receptorer grindar hippocampal långsiktig plasticitet och minne och är avgörande för att ge egenskaperna hos nyhet och belöning till information som behandlas av hippocampus.

Nyckelord: kognition, hippocampus, lärande och minne, granskning, synaptisk plasticitet

Gå till:

Beskrivning

Dopamin (DA) är en neurotransmittor i det centrala nervsystemet som hör till katekolaminerna (Carlsson et al. 1962). DA neuroner kategoriseras i dopaminerga system baserat på deras innervation territorier. Fyra axonala dopaminerga vägar beskrivs: 1) nigrostriatal, 2) mesolimbic, 3) mesokortisk och 4) tuberoinfundibulär (Vallone et al. 2000). DA undervisar en mångfald roller i kognitionsrelaterade hjärnfunktioner: Det reglerar minne, motivation, humör, motoraktivitet och neuroendokrin integration (Horn et al. 1979; Fluckiger et al. 1987) och släpps efter roman (Ljungberg et al. 1992), uppenbar sensorisk (Unglösa 2004), aversiv (Bromberg-Martin et al. 2010) eller förstärkningsrelevant (belöning) stimuli (Schultz et al. 1993). Under många decennier har dess roll i kognitiva störningar och hjärnsjukdomar studerats intensivt. Detta härrör från observationer att en påfallande låg DA-koncentration uppträder i basala ganglier hos patienter med Parkinsons sjukdom (Ehringer och Hornykiewicz 1960) och att DA-dysfunktioner bidrar till kognitiva störningar som schizofreni (Goto och Grace 2007; Lodge och Grace 2011), drogmissbruk (Robinson och Berridge 1993), uppmärksamhetsunderskott hyperaktivitetsstörning (Del Campo et al. 2011) och möjligen Alzheimers sjukdom (Kumar och Patel 2007; Jürgensen et al. 2011).

Experimentella bevis tyder på att DA är mycket relevant för moduleringen av hippocampusberoende synaptisk plasticitet och minne (Jay 2003; Lisman och Grace 2005; Lisman et al. 2011). Dessa effekter medieras av 2-separata grupper av DA-receptorer: D1 / D5 (D1-liknande) receptorer och D2-liknande receptorer (Tiberi et al. 1991; Vallone et al. 2000; Beaulieu och Gainetdinov 2011) (Fig. 1), varvid de senaste decennierna har D1 / D5-receptorerna fått ökad uppmärksamhet. Detta beror på den signifikanta roll som de spelar vid reglering av både hippocampusberoende synaptisk plasticitet (de mekanismer som tros ligga till grund för inlärning) och hippocampusberoende minne (Huang och Kandel 1995; Citron och Manahan-Vaughan 2006; Bethus et al. 2010; Clausen et al. 2011; Da Silva et al. 2012). Spännande, D1 / D5-receptorer reglerar båda formerna av ihållande (> 24 timmar) synaptisk plasticitet och verkar bidra väsentligt till öronmärkning av information som ny eller framträdande (Davis et al. 2004; Unglösa 2004; Citron och Manahan-Vaughan 2006, 2011), vilket i sin tur starkt påverkar hippocampusberoende minneskodning och retention (Adcock et al. 2006). De D2-liknande receptorerna verkar däremot mindre betydelsefulla för hippocampusberoende informationsbehandling, vare sig det är synaptisk plasticitet eller minnesbildning (Kulla och Manahan-Vaughan 2003; Xing et al. 2010). Aktivering av D1 / D5-receptorer förändrar excitabilitet i hippocampusen (Ito och Schumann 2007; Hamilton et al. 2010) och påverkar därför tröskelvärdena för induktionen av synaptisk plasticitet eller minneskodning. Olika hippocampala delregioner som dentate gyrus (DG), cornus ammoni 1 (CA1) och subikulum som utövar distinkta funktioner vid informationsbehandling inom hippocampus moduleras också genom aktivering av D1 / D5-receptorer (Kulla och Manahan-Vaughan 2000; Citron och Manahan-Vaughan 2006; Othmakhova och Lisman 1996; Roggenhofer et al. 2010).

Figur 1.

Figur 1.

Signalkaskader av D1- och D5-receptorer. Schematisk demonstration av de olika molekylära vägarna för D1 (gula lådor) och D5-receptorer (blå lådor) som slutar i en gemensam CREB-aktivering (grå lådor). Crosstalk mellan D1 / D5-systemet anges med .

Aktivitetsberoende förändringar i synaptisk styrka kodar ny information i hjärnan. Två huvudformer kan särskiljas: 1) långsiktig potentiering (LTP; Bliss och Lomo 1973; Bliss och Collingridge 1993) och 2) långsiktig depression (LTD) med synaptisk hållfasthet (Dudek och Bear 1992; Manahan-Vaughan 1997). LTP som induceras enbart genom elektrisk afferent stimulering (elektriskt inducerad plasticitet) rapporterades först ungefär 40 år sedan i generaldirektoratet efter högfrekvensstimulering (HFS) av perforantbanan (Bliss och Lomo 1973). Hippocampal LTD beskrivs för första gången i Schaffer collateral (SC) -CA1 synapser (Dunwiddie och Lynch 1978) och induceras elektriskt av lågfrekvent stimulering (LFS: 1-3 Hz för 5-15 min). Båda fenomenen antas ligga bakom hippocampal inlärning och minne (Bliss och Collingridge 1993; Bär 1996; Kemp och Manahan-Vaughan 2007). Denna sannolikhet stöds av senare studier som behandlar ett fenomen som kallas lärande-underlättad plasticitet. Här resulterar svag elektrisk avferent stimulering som under kontrollbetingelser antingen inte förändrar den basala synaptiska styrkan eller orsakar kortvarig plasticitet, leder till beständig plasticitet om den kombineras med en ny inlärningserfarenhet (Manahan-Vaughan och Braunewell 1999; Goh och Manahan-Vaughan 2012).

Studier av lärande-underlättad plasticitet föreslår att LTP och LTD är ansvariga för kodningen av olika delar av en minnesrepresentation. Således är LTP associerad med kodningen av globalt utrymme, rumsförändring eller kontextuell rädsla (Straube et al. 2003; Kemp och Manahan-Vaughan 2004; Whitlock et al. 2006), medan LTD är associerat med kodningen av rumslig kontext (Manahan-Vaughan och Braunewell 1999; Etkin et al. 2006; Kemp och Manahan-Vaughan 2004, 2007, 2008; Goh och Manahan-Vaughan 2012). De exakta bidragen från LTP och LTD till rumslig representation är tätt kopplade till respektive hippocampala delregioner (Kemp och Manahan-Vaughan 2008a; Hagena och Manahan-Vaughan 2011). Vad som är slående är dock att D1 / D5-receptorer reglerar både ihållande LTP (Huang och Kandel 1995; Citron och Manahan-Vaughan 2006) och bestående LTD (Citron och Manahan-Vaughan 2006), vilket tyder på att dessa receptorer utövar kontroll över vilken typ av information som bidrar med de olika formerna av synaptisk plasticitet till minnesrepresentationer.

LTP har delats in i tidsmässiga kategorier som hänvisas till som 1) kortsiktig potentiering som typiskt kräver kalciumintag genom exempelvis N-metyl-d-aspartat (NMDA) -receptorer, 2) tidigt (E) -LTP som kräver både NMDA-receptorer och aktivering av metabotropa glutamat- (mGlu) -receptorer (Bashir et al. 1993) och proteinkinaser (Malenka et al. 1989) och i mindre utsträckning fosfataser; 3) sent (L) -LTP som är baserat på uttrycket av tidiga omedelbara gener (Jones et al. 2001) kräver proteinöversättning och (4) sen sent (LL) -LTP som kräver proteintransskription (Nguyen et al. 1994; Villers et al. 2010) och underlättar LTP-konsolidering (Ryan et al. 2012). Liknande avgränsningar är uppenbara för LTD: Ett tidigt LTD (E) -LTD beroende av aktiveringen av NMDA-receptorer (åtminstone i CA1-regionen; Dudek och Bear 1992; Manahan-Vaughan 1997), mGlu-receptorer (Manahan-Vaughan 1997) och proteinfosfataser (Mulkey et al. 1993), sen LTD (L) -LTD som är beroende av genuttryck (Abraham et al. 1994) och proteinöversättning (Manahan-Vaughan et al. 2000; Parvez et al. 2010) och sen sent (LL) -LTD som kräver proteintransskription (Kauderer och Kandel 2000). Även om elektriskt inducerad och lärande-underlättad plasticitet delar likheter i deras underliggande mekanismer (Manahan-Vaughan 1997; Popkirov och Manahan-Vaughan 2011), de visar också ganska olika egenskaper. Exempelvis kräver inlärnings-underlättad och inte elektriskt inducerad persistent plasticitet beta-adrenoreceptorer (Kemp och Manahan-Vaughan 2008b), Och Madronal et al. (2009) visade att parningspulsfacilitering är differentiellt modulerad av elektriskt inducerad LTP eller förändringar i synaptisk styrka framkallade genom klassisk ögonblinkkonditionering (dvs. lärande-underlättad plasticitet). Det är dock ganska möjligt att inlärning-underlättad plasticitet är mer känslig för neuromodulering, och mer fysiologisk än plasticitet framkallad av elektrisk stimulering ensam, vilket skulle kunna förklara ovan nämnda data.

Hippocampus bidrar till många beteenden som ångest (Engin och Treit 2007), målriktat beteende (Pennartz et al. 2011), informationsbehandling, olfaktoriell identifiering och rumsnavigering och orientering (Hölscher 2003). Men mest anmärkningsvärt är de olika hippocampala delregionerna trodde att engagera sig i olika aspekter av skapandet av ett minnesspår. Eftersom generaldirektoratet är beräknat att engagera sig i mönsterseparation, varvid liknande information är känd för att den inte är densamma, ingriper CA3-regionen i mönsterkomplettering, varigenom inkommande information leder till fullständig hämtning av en lagrad representation, om den informationen tidigare bidragit till skapandet av ett minne (Lee et al. 2004; Goodrich-Hunsaker et al. 2008). CA1-regionen antas integrera information som kommer från de andra delregionerna och deltar också i felaktighetsdetektering (Lismann och Otmakhova 2001). Med tanke på denna arbetsfördelning är det kanske inte så förvånande att D1 / D5-receptorerna har ett differentiellt inflytande på synaptisk plasticitet i dessa strukturer. Här måste det dock understrykas att dessa receptors roll i CA3-regionen ännu inte har undersökts.

Gå till:

DA Release i Hippocampus

DA frigörs från axonterminaler som är bosatta i hippocampusen (Frey et al. 1990), som härstammar från midbrain källor med det ventrala tegmentala området (VTA, A10 cellgrupp i råttnomenklaturen), innefattande huvudkällan. Frisättning uppträder i hippocampus några minuter efter ny exponering i hippocampusen (Ihalainen et al. 1999). Detta innebär att DA är en nyckelkomponent för att möjliggöra behandling av ny information i hippocampus. I temporoammoniska (TA) synapser verkar DA över en rad stimulansfrekvenser (5-100 Hz) som ett högpassfilter som ökar responsen på högfrekventa ingångar, samtidigt som effekten av lågfrekventa ingångar reduceras (Ito och Schumann, 2007). Påtagligt är LTP vid SC-CA1 synapser opåverkad, medan LTP vid TA synapser förbättras av DA. Detta föreslår att DA ökar relevansen av information som överförs från entorhinal cortex via TA synapserna direkt till hippocampus jämfört med information som behandlas "internt" vid SC-CA1 synapser, vilket i sin tur ändrar informationsinnehållet och typen av informationslagring genom att påverka förändringsriktningen i synaptiska vikter. Detta kan underlätta integrationen av ny information med tidigare kodad information när den lämnar hippocampus.

VTA är inte den enda källan till DA för hippocampus. Bortsett från VTA, får hippocampus ingångar från retrorubralområdet A8 och substantia nigra pars compacta A9 (Beckstead et al. 1979) och interagerar med andra dopaminerga kärnor, såsom kärnan accumbens (NAcc; Figs 2 och and3) .3). Exempelvis kan mesokortiska DA-projiceringar från VTA till prefrontal cortex (PFC) spela en avgörande roll för att modulera informationsbehandling genom hippocampus-PFC-interaktioner (Seamans et al. 1998; Goto och Grace 2008a). Dessutom, även om det inte leder direkt till hippocampus, fungerar NAcc (tillsammans med ventral pallidum, VP) som den nedåtgående armen av hippocampal-VTA-slingan, som tjänar till att kombinera nyhetssignalen med salience och målinformation (Lisman och Grace 2005; fikon 2 och and3) .3). Förutom huvudrollen i gating limbic och cortical ingångar, är NAcc inblandad i att förbättra målriktat beteende (Gruber et al. 2009) och för att möjliggöra hippokampalberoende rumslig information för att få kontroll över aptitlärande lärande (Ito och Hayen 2011). NAccs roll i informationsporten har granskats på annat håll i stor detalj (Grace et al. 2007; Goto och Grace 2008b; Yin et al. 2008).

Figur 2.

Figur 2.

Anatomiska kopplingar mellan hippocampus och dopaminerga kärnor. VTA, retrorubralfältet (RRF) och LC alla skickar prognoser till hippocampus (HPC). Hippocampusprojektet å ena sidan utgår till den NAcc som är ansluten till VTA .

Figur 3.

Figur 3.

Reglering av synaptisk plasticitet av hippocampal genom VTA och andra dopaminerga kärnor. Den dopaminerga reglering av hippocampal synaptisk plasticitet och det underliggande nätet är avbildat här. Blåpilar indikerar nyheten aktiverad VTA-hippocampal .

Sammantaget stöder den kända rollen hos de dopaminerga kärnorna som påverkar hippocampus att DA släpps av nyhet och belöningsrelaterad erfarenhet och att denna information gör det möjligt för hippocampus att lägga mening på den information som den behandlar. På så sätt ges salience till lagrad information. Den relativa regleringen av LTP och LTD i de olika hippocampala delfälten är ett möjligt sätt genom vilket hippocampus sedan integrerar och kodar denna information i en minnes-engram eller rumslig representation.

Gå till:

Inverkan av D1 / D5-receptorer på LTP i generaldirektoratet

GD är den funktionella "gatewayen" till hippocampusen. Blandade effekter på elektriskt inducerad LTP har rapporterats efter aktivering av D1 / D5-receptorer i denna struktur (tabell 1A), men övervägande en hämning av LTP har rapporterats efter D1 / D5-receptorantagonism (Yanagihashi och Ishikawa 1992; Kusuki et al. 1997; Swanson-Park et al. 1999). Detta tyder på att dessa receptorer spelar en central roll för att bestämma huruvida LTP inträffar i generaldirektoratet som svar på inkommande stimuli. D1 / D5-receptoraktivering under en "belöning" eller "nyhet" -signal har föreslagits för att öka generell excitabilitet (Hamilton et al. 2010) så att den nya sensoriska informationen passerar den informativa gatewayen och filtret från generaldirektoratet för att komma in i kretsen i den hippocampala CA3-CA1-regionen (Heinemann et al. 1992; Hamilton et al. 2010). Detta kan i sin tur relatera till GD: s funktion vid mönsterkomplettering (Kesner et al. 2000).

Tabell 1

bord 1

D1 / D5 receptorer och synaptisk plastisk hippocampal

Information gating i en mer global mening stöds också av DA. Denna typ av gating kan möjliggöra oscillerande nätverksaktivitet mellan olika hjärnområden som är involverade i lärande (Buzsaki och Draguhn 2004). D1 / D5-receptoraktivering kan till exempel modulera theta-burstskjutning i den mediala septal / vertikala delen av diagonala bandneuroner som projekterar till hippocampusen (Fitch et al. 2006). DA undertrycker dessutom kolinerga gamma-oscillationer i området CA3 via D1-receptoraktivering (Weiss et al. 2003). Det har föreslagits att DA i synnerhet ändrar frekvensbränningsmönstret för neuroner (theta- och gammafrekvensvolymer; Ito och Schumann 2007) som har observerats i enthorinal cortex under utforskande beteende hos gnagare (Chrobak et al. 2000) därigenom förändra informationsinnehållet.

Gå till:

Påverkan av D1 / D5-receptorer på LTP i CA1-regionen

I motsats till generaldirektoratet, där endast L-LTP påverkas, visade in vitro-studier av SC-CA1-synapser att både E-LTP (Otmakhova och Lisman 1996) och L-LTP (Frey et al. 1991; Huang och Kandel 1995) förhindras eller reduceras (Swanson-Park et al. 1999) av en D1 / D5-antagonist, medan agonister av D1 / D5-receptorer leder till förbättrad E-LTP (Otmakhova och Lisman 1996). Storleken på både E- och L-LTP reduceras också markant i hippocampala skivor från D1-receptor - / - möss jämfört med vildtypande möss (Granado et al. 2008). I linje med dessa fynd visade in vivo-studier att HFS-inducerad LTP vid SC-CA1-synapser underlättas genom D1 / D5-receptoraktivering i fritt uppträdande råttor (Citron och Manahan-Vaughan 2006; Tabell 1EN). D1 / D5-receptorantagonismen förhindrar emellertid endast L-LTP i SC-CA1-synapser (Citron och Manahan-Vaughan 2006). Skillnaderna mellan in vitro och in vivo studierna kan relatera till de olika typerna av stimuleringsprotokoll som användes för att framkalla LTP med olika robusthet och varaktighet.

Gå till:

Effekt av D1 / D5-receptoraktivitet vid depotentiering av LTP

Även om det inte är en beständig form av synaptisk plasticitet, nämns depotentiering i samband med D1 / D5-reglering av hippocampal synaptisk plasticitet (tabell 1C). Depotentiering är ett intressant fenomen som uppstår när LFS tillämpas inom ett mycket kort tidsfönster (max 30 min) inducerande LTP (Staubli och Lynch 1990; Kulla et al. 1999) och har föreslagits att innefatta ett funktionellt korrelat av aktiv förglömning eller kanske av lärande störningar. Denna form av synaptisk plasticitet skiljer sig från LTD, eftersom den inte engagerar samma fosforylerings / defosforyleringsprofil av a-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyrareceptorreceptorn (Lee et al. 1998) och har olika känsligheter för exempelvis mGlu-receptorligander (Manahan-Vaughan 1997; Fitzjohn et al. 1998; Kulla et al. 1999; Kulla och Manahan-Vaughan 2008). En annan aspekt av depotentiering är den associativa reglering av detta fenomen, som exemplifieras av en vitro-studie hos råttor som visar att syntesen av plasticitetsrelaterade proteiner (PRP) med L-LTP i en ingång underlättade E- till L-LTD i en annan ingång. Sålunda induceras långsiktig plasticitet i en synaptisk ingång associativt av PRPs av en annan synaptisk ingång, i en process som kallas "cross-tagging" (Sajikumar och Frey 2004). Associativ långsiktig plasticitet och synaptisk märkning verkar också vara beroende av D1 / D5-receptoraktivering (Sajikumar och Frey 2004).

Intressant påverkar D1 / D5-receptormanipulation LFS-inducerad depotentiering av LTP både in vitro och in vivo (Otmakhova och Lisman 1998; Kulla och Manahan-Vaughan 2000). D1 / D5-receptoragonister minskar depotentiering av LTP genom LFS i CA1 och i DG, medan D1 / D5-receptorantagonister hämmar denna effekt (Kulla och Manahan-Vaughan 2000) förmodligen via en cyklisk 3'5 'adenosinmonofosfat (cAMP) -beroende mekanism (Otmakhova och Lisman 1998).

Om depotentiering innefattar att glömma, föreslår det att D1 / D5-receptoraktivering kan hindra denna process. Eftersom depotentiering av LTP är en successiv process-första LTP induceras och sedan depotentiering initieras, innebär det att D1 / D5-receptoraktivering kan veto ett "beslut" för att glömma information som ursprungligen öronmärktes för långvarig lagring. Återigen passar denna möjlighet väl in i en roll för dessa receptorer för att förmedla informativ salience.

Gå till:

Effekt av D1 / D5-receptoraktivitet på Hippocampal LTD

LTD till viss del är en spegelbild av LTP, innefattande ihållande minskningar i synaptisk styrka som uppstår efter mönstrad afferent stimulering till hippocampus. Under senare år har det blivit uppenbart att detta fenomen är en informationslagringsmekanism som sannolikt samarbetar med LTP för att generera rumsliga och / eller minnesrepresentationer (Kemp och Manahan-Vaughan 2007). För detta fenomen verkar D1 / D5 receptorer, liksom LTP, också spela en nyckelroll. Till skillnad från LTP, där CA1-regionen och generaldirektoratet har studerats intensivt hittills finns det endast information om D1 / D5-receptoreffekter på LTD i CA1-regionen (tabell 1B).

E-LTD, inducerad av LFS av CA1-synapser, underlättas av D1 / D5-receptoragonism in vitro (Chen et al. 1995; Liu et al. 2009). Däremot blockeras E-LTD av en D1 / D5-receptorantagonist i CA1-synapser in vitro (Chen et al. 1995). Vidare visade in vitro-studier att både E-och L-LTD i CA1-synapser är beroende av D1 / D5-receptoraktivering (Mockett et al. 2007; Liu et al. 2009). In vivo data överensstämmer med dessa resultat, eftersom D1 / D5-receptoragonism underlättar LFS-inducerad E-LTD och L-LTD, medan D1 / D5-receptorantagonism förhindrar LFS-inducerad E-LTD och L-LTD (Citron och Manahan-Vaughan 2006). I en in vitro-studie reverserade D1 / D5-receptoragonism delvis LFS-inducerad LTD (Mockett et al. 2007). Dessa olika in vitro-effekter kan bero på användningen av olika LFS-protokoll [1200 × 3 Hz (Mockett et al. 2007) vs 450 × 1 Hz (Chen et al. 1995)] som framkallar LTD av olika storlek och varaktighet. In vivo framkallar 1-Hz LFS med <600 pulser mycket kortvarig depression (STD) vid CA1-synapser (Popkirov och Manahan-Vaughan 2011), medan 3-Hz-stimulering framkallar mer långvariga effekter (Manahan-Vaughan 2000). Skillnader i regleringen av D1 / D5-receptoragonister av synaptisk depression av olika styrkor och varaktigheter kan funktionellt relatera till relevansen av dessa former av plasticitet för informationsbehandling. Svaga reaktioner kan stärkas och starka svar kan tänkas försvagas, så att informationsbehandling är optimerad.

Gå till:

D1 / D5-receptorer och lärande-underlättad plasticitet

In vivo-studier visade att inlärnings-underlättad E-LTP och L-LTP genom utforskning av nytt tomt utrymme kan förebyggas genom D1 / D5-receptorantagonism i CA1-synapser (Li et al. 2003; Citron och Manahan-Vaughan 2006). Vidare efterliknar den farmakologiska aktiveringen av D1 / D5-receptorer den rumsliga nyhetsinducerad förenkling av LTP (Li et al. 2003). D1 / D5-receptoragonism underlättar STD till LTD i CA1-synapser in vivo (Citron och Manahan-Vaughan 2006). Detta stöder möjligheten att D1 / D5-receptoraktivering sänker tröskeln för CA1 LTD. Dessutom har en roll för D1 / D5 receptorer i inlärnings-underlättad LTD rapporterats. Här förhindrades L-LTD som underlättades av ny romlig prospektering av D1 / D5-receptorantagonism (Citron och Manahan-Vaughan 2006). Ny romlig utforskning i samband med afferent stimulering i kombination med D1 / D5-receptoraktivering möjliggör också en fördröjd försämring i CA1-synapser, vilket därmed också stöder att aktivering av D1 / D5-receptor kan sänka tröskeln för informationslagring av LTD i hippocampala synapser (Citron och Manahan-Vaughan 2011; Tabell 1B). Således kan inlärnings-underlättad E- och L-LTP moduleras genom att aktivera D1 / D5-receptorer (tabell 1EN). Återigen kopplar detta resultat D1 / D5 receptorerna starkt till ny erfarenhet och föreslår att dessa receptorer kan vara en av de faktorer som ger salighet och relevans för inkommande sensorisk information som når hippocampus.

Gå till:

Vad möjliggör skillnaderna i D1 / D5-reglering av Hippocampal Synaptic Plasticity?

Sammantaget stöder dessa studier att D1 / D5-receptorer inte har identiska effekter på LTP i CA1-regionen och GD. CA1-regionen förefaller vara känsligare, med både E-LTP och L-LTP som regleras av D1 / D5-receptorer. I generaldirektoratet är däremot endast L-LTP påverkat. Läggande till detta funktionella spektrum är regleringen av D1 / D5 receptorer av LTD, depotentiering och lärande-underlättad plasticitet. Denna riktade reglering med D1 / D5-receptorer av så många olika aspekter av synaptisk plasticitet kan relatera till det relativa uttrycket av D1 / D5-receptorer i hippocampus och den relativa kopplingen av dessa receptorer för att signalera kaskader. Både D1- och D5-receptorer är båda framträdande i pyramidala celler i hippocampus hos apor (Bergson et al. 1995) och pyramidala neuroner i CA1-3, inklusive celler i stratum oriens och radiatum Express D1 / D5 receptorer hos råttor (Fremeau et al. 1991). D1 / D5-receptor mRNA lokaliseras också dorsalt i granulaceller från generaldirektoratet och ventralt i de flesta neuronerna i subikulumkomplexet (Fremeau et al. 1991). Vidare uttrycks D5-receptorer i DGs hilus- och granulaceller, i subikulums pyramidala celler och i CA1-CA3-regionen hos råttor, människor och apor (Ciliax et al. 2000; Khan et al. 2000). Sålunda sker en relativt jämn fördelning av D1 / D5-receptorer i hippocampus. Däremot verkar vissa skillnader i neuronal lokalisering av D1- och D5-receptorerna finnas: D1-receptorer i hjärnbarken finns huvudsakligen på dendritiska ryggrad, medan D5-receptorer förekommer övervägande på dendritiska axlar i PFCBergson et al. 1995). Dessa subcellulära skillnader i lokaliseringen av D1 / D5-receptorer kan ha funktionella konsekvenser (Bergson et al. 1995). Eftersom de pyramidala dendritiska ryggraden får excitatorisk glutamatergisk (Harris och Kater 1994) och den dendritiska axeln hämmande gamma-aminosmörsyra (GABA) ergisk ingång (Jones 1993) är det möjligt att D1-receptorer huvudsakligen är involverade i excitatoriska och D5-receptorerna i hämmande neuromodulation (Bergson et al. 1995).

Immunohistokemiska undersökningar lokaliserade D1-receptorn till glutamatergiska excitatoriska projiceringsneuroner av granulacellskiktet hos generaldirektoratet och till flera typer av inhiberande GABAerga interneuroner i hilus- och CA3 / CA1-fälten i mushippocampusen (Gangarossa et al. 2012). Dessa GABAergiska internuroner kan reglera den synkroniserade utsignalen från granulcellerna (Miles et al. 1996), vilket indikerar att DA som verkar på dessa inreuroner kan påverka informationsbehandling i hippocampalkretsen. I CA1-regionen i hippocampus och PFC i apan är D1 / D5-receptorer pre- och postsynaptiskt lokaliserade (Bergson et al. 1995), vilket indikerar pre- och postsynaptiska DA-medierade mekanismer inducerar moduleringen av synaptisk hållfasthet. En stram reglering av excitabilitet genom GABAergic-systemet är en viktig faktor, inte bara för att förhindra LTP-fenomen från att eskalera till epileptiforma händelser, utan även för LTD och upprätthållandet av synaptisk excitabilitet inom ett funktionellt område (Baudry 1986; Wagner och Alger 1995; Kullmann et al. 2000).

Paradoxalt, Gangarossa et al. (2012) visade att det inte finns några D1 receptorer i CA1 stratum radiatum av musen, även om i denna subregion D1 / D5 receptor är aktivering nödvändig för hippocampal-beroende lärande, minne (O'Carroll et al. 2006; Bethus et al. 2010) och vidhäftande plasticitet vid SC-CA1 synapser (Citron och Manahan-Vaughan 2006). Detta föreslår att D5-receptorer kan vara de främsta mediatorerna av effekter på plasticitet vid SC-CA1-synapser. D1-receptorer hittades på TA-CA1-synapser, emellertid (Gangarossa et al. 2012), vilket tyder på att i motsats till SC-CA1-synapser kan plasticitet vid TA-CA1-synapser regleras av D1-receptorer.

Det är också viktigt att påpeka att en otillbörlig matchning mellan dopaminerg D1 / D5-receptorfördelning och dopaminerga fiberinnervationer i hippocampus existerar. Studier på råttor visade att dorsal hippocampus mottar täta noradrenerga innervationer, men sällan dopaminerge innerveringar från VTA (Swanson och Hartman 1975; Scatton et al. 1980). Vidare observerades en skillnad mellan den robusta immunförstärkningen av D1 / D5-receptorer i hippocampus och nästan frånvarande dopaminerga fibrer (Smith och Greene 2012). dopaminerga fibrer projekt från VTA till hippocampus (Scatton et al. 1980; Gasbarri et al. 1994, 1997), men den här dopaminerga ingången från VTA riktar sig främst till den ventrala hippocampusen och intar inte strukturer som stratumradatumet för dorsalhippocampusen (Swanson 1982; Gasbarri et al. 1994, 1997). Detta framkallar frågan hur DA kan påverka dorsal hippocampal funktion alls. DA-nivåer i hippocampus beror inte bara på dopaminerge innervationer, eftersom lesioner i exempelvis hippokampala noradrenerga neuroner signifikant minskar DA-nivåer (Bischoff et al. 1979). Vidare innesluter locus coeruleus (LC) fibrer täthet hippocampalbildningen inklusive stratumradiatumet (Moudy et al. 1993) och möjliggör en direkt frisättning av DA från noradrenerga LC-fibrer i CA1-regionen (Smith och Greene 2012). Det är således möjligt att DA kan frisättas från noradrenerga fiberterminaler för att "kompensera" för den begränsade eller frånvarande, VTA-medierad frisättningen av DA till stratumradioden och andra dorsala hippocampala delregioner, så att DA kan reglera synaptisk plasticitet och inlärningsprocesser som förmedlas av dorsala hippocampala strukturer.

D1 / D5 receptorer reglerar differentiellt E-LTP och -LTP beroende på de berörda hippocampala delregionerna (Huang och Kandel 1995; Otmakhova och Lisman 1996; Kulla och Manahan-Vaughan 2000; Citron och Manahan-Vaughan 2006; Granado et al. 2008). Ett relativt annat uttryck av D1- och D5-receptorer kunde mediera denna effekt, delvis genom att påverka de olika faserna av LTP, på grund av att receptorerna involverar olika signalkaskader. D1-receptorsignalering aktiveras via positiv koppling till adenylcyklas (AC), medan D5-receptorreaktioner förmedlas övervägande genom positiv koppling till fosfonositid (Undieh 2010; Fikon. 1). Sålunda leder aktivering av endera receptorn oundvikligen till fosforyleringsprocesser, om än av möjligen olika proteiner. Både signalkaskaderna (D1- och D5-receptorerna) konvergerar i slutändan på en gemensam väg som konvergerar på cAMP-responselementbindande protein (CREB) som stöder långsiktigt synaptisk plasticitet i hippocampusen (Barco et al. 2002).

Aktivering av AC via D1-receptorer katalyserar omvandlingen av adenosintrifosfat till det intracellulära andra budbärarkampet. Som ett resultat ökar proteinkinas A (PKA) aktivitet, ett mål för cAMP (Vallone et al. 2000; Undieh 2010). Ett mål för PKA-fosforylering är det DA- och cAMP-reglerade 32-kDa-fosforproteinet (DARPP-32) uttryckt i DG i hippocampus (DARPP-32; Undieh 2010), vars aktivering leder till förstärkning av NMDA-receptorfunktionen (Cepeda och Levine 2006). DA-känslig PKA-aktivering reglerar också T-typ Ca2+ strömmar (Drolet et al. 1997) och aktivering av kärn-transkriptionsfaktorn kalcium-responselementbindande och CREB-proteiner som leder till CREB-proteinuttryck (Undieh 2010; Fikon. 1).

I motsats till D1-receptorer aktiverar signaleringen via DFNUMX-receptorns fosforinositidväg fosfolipas C (PLC) som inducerar hydrolys av fosfotidylinositol-5-bifosfonatet för att producera andra budbärare diacylglycerol och inositol-4,5-trisfosfat (Berridge och Irvine 1984). Aktiveringen av D5-receptorer kan emellertid även stimulera cAMP och PKA-vägen (Beaulieu och Gainetdinov 2011; Fikon. 1). Bildningen av inositolfosfater orsakar en mobilisering av intracellulära kalciumbutiker (Undieh 2010), som i sin tur är ett kritiskt steg i aktiveringen av synaptisk plasticitet. Ökad intracellulär kalcium aktiverar kalcium-kalmodulinberoende proteinkinas typ II som leder till CREB-aktivering (Fig. 1). Således kan aktivering av D1- och D5-receptorer leda till CREB-aktivering via 2-separata signalvägar (Undieh 2010). Flera kretsar mellan AC- och PLC-systemen finns (Undieh 2010, Fig. 1). Kopplingen av olika signalkaskader av D1 / D5-receptoraktivering kan således inte bara stödja olika funktioner med avseende på reglering av faserna av LTP utan även av LTD (Centonze et al. 2003) tillsammans med interaktioner med andra receptorer eller neuromodulatorer (Liu et al. 2000) som i sin tur kan påverka längden av dessa plasticitetsfenomen.

Eftersom D1 / D5-receptorer stimulerar lokal proteinsyntes i dendriter av hippocampala neuroner (Smith et al. 2005) är det troligt att D1 / D5-receptorer är involverade i proteinöversättningen som krävs för L-LTP. I linje med detta blockerar blockaden av hippocampala D1 / D5-receptorer (inom 15 minus nyhetsutforskning) L-LTP och förhindrar platsminne (Wang et al. 2010). Nyhetens utforskning inducerar DA-frisättning, vilket utlöser en uppreglering av den omedelbara tidiga genen Arc i CA1-regionen (Guzowski et al. 1999). D1-receptoraktivering kan också orsaka ökningar av Zif268- och Arc / Arg3.1-uttryck i generaldirektoratet och båda generna är involverade i transkriptionsreglering och synaptisk plasticitet (Gangarossa et al. 2011). Detta föreslår att DA via D1 / D5 receptorer stimulerar transkriptionsprocesser som leder till långsiktig plasticitet. Hippokampala D1 / D5-receptorer erfordras specifikt för att inducera syntesen av plasticitetsrelaterade proteiner som är nödvändiga för att konsolidera långsiktig plasticitet och minne (Moncada et al. 2011). Inställningen av en "synaptisk tagg" vid en särskild synapning för efterföljande PRP såsom proteinkinas M zeta (Navakkode et al. 2010) är nödvändigt för långvarig LTP (Frey och Morris 1997). In vitro-experiment tyder på att D1 / D5-receptoraktivering kan vara involverad i denna process (Sajikumar och Frey 2004; se bordet 1). L-LTP-inhibering genom D1 / D5-receptorantagonism kan således förklaras på molekylär nivå genom inhiberad proteinsyntes inducerad av antagonismen hos dessa receptorer.

DA: s dubbelverkan vid induktion av antingen LTD eller LTP kan bero på en koncentrationsberoende effekt på olika fosforyleringsprocesser som leder antingen i LTD eller i LTP (Saijkumar och Frey 2004). Moduleringen av en NMDA-receptorberoende form av både E-LTP och E-LTD via D1 / D5-receptoraktivering i CA1-regionen kan bero på det faktum att DA-signalen konvergerar på NMDA-receptorn för att inducera ERK2-aktivering i denna hippocampala subregion (Kaphzan et al. 2006). D1 / D5-receptorer reglerar också NMDA-receptorn direkt (Cepeda et al. 1998; Stramiello och Wagner 2008; Varela et al. 2009) och kan påverka både induktivt tröskelvärden för LTP och LTD (Cummings et al. 1996) och signalkaskader aktiverade av D1 / D5-receptorerna som leder till aktiveringen av CREB och proteinsyntes (Smith et al. 2005; Moncada et al. 2011; Sarantis et al. 2012). LTD är proteinsyntesberoende (Manahan-Vaughan et al. 2000). På grund av det faktum att antagonism av D1 / D5 receptorer förhindrar underhåll av LTD (Sajikumar och Frey 2004) på ett sätt som liknar proteinsyntesinhibitorer (Sajikumar och Frey 2003) är det frestande att postulera att DA kan vara direkt involverad i processer som krävs för syntes av plasticitetsrelaterade proteiner som inte bara avser LTP utan också till LTD (Sajikumar och Frey 2004).

Gå till:

Effekt av D1 / D5 receptoraktivitet på Hippocampus-beroende lärande

De ovannämnda resultaten tyder på att en mycket snabb länk existerar mellan reglering av synaptisk plasticitet med D1 / D5-receptorer och deras roll i hippocampusberoende lärande. Hippocampus spelar en avgörande roll för lärande och minne (Eichenbaum et al. 1990; Mishkin et al. 1998) och är involverad i rumsligt och episodiskt minne (Burgess et al. 2002). Den dopaminerga midbrainen deltar i human episodisk minnesbildning (Schott et al. 2006). Vidare kräver hos gnagare långsiktigt minne om hippocampus-förmedlat förvärv av nya parade associerade (episodisk-liknande minnesuppgift) aktiveringen av D1 / D5-receptorer. Däremot påverkas tidigt minne inte av D1 / D5-receptorantagonism (Bethus et al. 2010) och DA har ingen effekt på redan etablerade minnen eller vid hämtning (O'Caroll et al. 2006; Tabell 2).

Tabell 2

bord 2

D1 / D5-receptorer och hippocampusberoende lärande

D1-agonistbehandling hos råttor ökar hippocampusberoende rymdminne (Bach et al. 1999; da Silva et al. 2012) utan att påverka nonspatialminne (da Silva et al. 2012). D1 / D5-receptorantagonister dämpar däremot kort- och långsiktigt rumsminne (Clausen et al. 2011; da Silva et al. 2012). Studier i transgena möss antyder att D1-receptorn (El-Gundi et al. 1999) och inte D3 eller D5-receptorn är väsentliga för rumsligt lärande (Granado et al. 2008; Xing et al. 2010). D1-receptorn är också avgörande för kodningen av nya miljöer och hippocampala representationer av plasticitet (Tran et al. 2008). D1-receptorn är kritisk för induktionen av Zif268 och båg, proteiner som krävs för övergången av E-LTP till L-LTP och minneskonsolidering hos däggdjur (Granado et al. 2008) och aktiveringen av D1 / D5-receptorer krävs under minneskodning för att generera ett bestående minnesspår i hippocampusen (O'Carroll et al. 2006). Lärningsberoende förändringar i synaptisk styrka av andra former av hippocampal-beroende lärande, såsom klassisk ögonblinkkonditionering (Kuo et al. 2006, Suzuki 2007; Madronal et al. 2009) moduleras också genom D1-receptoraktivering (Ortiz et al. 2010). Dessa fynd tyder på att D1 / D5-receptoraktivering är en avgörande faktor vid bildandet av rumsligt långtidsminne i däggdjurshjärnan.

Gå till:

Nyhetssignalens roll

Dessa observationer lyfter frågan om vad som driver förändringar i DA-nivåer i hippocampus och det relativa bidraget från D1 / D5-receptorer till synaptisk plasticitet och minnesbildning. En viktig faktor är svaret på nyheten. En mycket signifikant källa till DA-frisättning i hippocampus härrör från VTA, vars dopaminerga neuroner är utsläpp som svar på nya stimuli (Ljunberg et al. 1992; Grenhoff et al. 1993) med ett fasiskt sprängmönster (Ljunberg et al. 1992). Eftersom latensen av svaret på en ny stimulans är ganska lika mellan VTA och hippocampus (50-200 ms), föreslog Lisman och Grace en teoretisk modell som illustrerar hur ny information först behandlas av hippocampus och för det andra leder till indirekt aktivering av VTA via NAcc och VP. Den indirekta aktiveringen av VTA sker genom en excitatorisk glutamatergisk projicering från subikulen till NAcc, en inhiberande GABAergisk projicering av NAcc till VP, och slutligen en inhiberande GABAergisk projicering av VP till VTALegault et al. 2000; Floresco et al. 2001, Legault och Wise 2001; fikon 2 och and33).

Det har föreslagits att lagrad sensorisk information i DG-CA3-systemet skickar "prediktiv" information till CA1 via SC som "jämför" de aktuella nya sensoriska data från den perforerade banan. Denna resulterande "mismatch" -signal aktiverar VTA via den indirekta vägen (NAcc och VP) hos hippocampal-VTA-slingan (Lisman och Grace 2005). Neuroimagingstudier hos människor stöder den hippocampala VTA-beroende kodningen av nya stimuli (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). Ytterligare neuroimagerande data hos människor framhävde koactiveringen av VTA, hippocampus och VP genom stimulansnyhet (Bunzeck och Düzel 2006), och en in vivo-studie hos råttor visade att nya stimuli inducerade en ökning av DA i NAc beroende av informationsbehandling från hippocampus ventral subikulum (Legault och Wise 2001).

Tillsammans stöder dessa fynd att den nya informationen först kan registreras av hippocampus som i sin tur aktiverar VTA för att generera nyhetssignalen som senare påverkar kvalitativ hippocampal informationskodning. I linje med detta observeras en förbättring av långsiktig plasticitet i DG inducerad av HFS när en råtta placeras i en ny miljö (Davis et al. 2004), vilket tyder på att nyheten har ett markant inflytande på hippocampal excitability. Följaktligen inducerar nyhet en ökning av hippocampal aktivitet hos kaniner (Vinogradova 2001), råttor (Jenkins et al. 2004) och människor (Tulving et al. 1996; Konstigt och Dolan 2001). Dessutom är det hippocampus och inte VTA som verkar initiera nyhetssvaret: Eventrelaterade potentialer i kattens hippocampus (Ruusurvita et al. 1995) och råtta (Brankack et al. 1996) indikerar att hippocampus utlöser nyhetsrelaterad avfyring av VTA. På motsvarande sätt uppstår DA-frisättning efter nya stimuli i mushippocampusen (Ihalainen et al. 1999) och hippokampala nyhetssignaler ökar antalet toniskt aktiverade DA VTA-neuroner (Floresco et al. 2003; fikon 2 och and3) .3). Dialogen mellan hippocampus och VTA framstår som nödvändig för långvarig informationslagring. Således möjliggör en ömsesidig interaktion av VTA / hippocampuskretsen kodningen av ny information i långsiktigt minne genom VTA DA-frisättning (Mizumori et al. 2004; Lisman och Grace 2005; Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006).

Behandling av nyhet av hippocampus kan dock stödjas av andra strukturer än VTA. Exempelvis brinner den noradrenerga LC rytmiskt som svar på nya erfarenheter (Sara et al. 1994). Aktivering av denna struktur förändrar hippocampal excitability (Kitchigina et al. 1997) och underlättar synaptisk plasticitet (Lemon et al. 2009). Men LC och VTA är sammankopplade på både funktionella och anatomiska nivåer. En studie med anterograd och retrograd spårningsteknik visade att LC och VTA har anatomiska anslutningar (Simon et al. 1979). VTA projekterar direkt till LC och kommer sannolikt att släppa DA där, vilket indikerar en feedforward-anslutning mellan VTA och LCOrnstein et al. 1987; Sara 2009). Dessutom kan VTA inducera PFC-aktivering via DA-frisättning som i sin tur förändrar LC-neuronaktivitet via glutamatfrisättning (Sara 2009) och VTA DA-neuroner moduleras via noradrenalin som frigörs som en konsekvens av elektrisk stimulering av LC (Grenhoff et al. 1993). Lesionsstudier av LC-noradrenalin-neuroner och VTA DA-neuroner tyder på att LC-noradrenalin-neuroner och VTA DA-neuroner har ett hämmande inflytande på DA-neuroner som avfyrar i VTA- och noradrenalin-neuronerna i respektive LC (Guiard et al. 2008). A1-receptorantagonism av prazosin i LC avslöjade emellertid en minskning av DA-neuronbränning i VTA, vilket antyder en excitatorisk effekt av LC-noradrenalin-neuroner också till VTA DA-neuronerna (Grenhoff och Svensson 1993). Således involverar LC i en komplex funktionell dialog med VTA.

Både LC (Vankov et al. 1995) och VTA (Schultz et al. 1993) neuroner aktiveras av nyhet, som fungerar som inlärningssignaler på ett komplementärt sätt (Harley 2004). LC blir omedelbart aktiv när ny erfarenhet påbörjas (Aston-Jones och Bloom 1981; Sara et al. 1994) blir VTA aktiv inom hundratals millisekunder senare (Ljungberg et al. 1992). Detta tyder på att LC, antingen via direkt kommunikation med VTA eller via hippocampus-VTA-slingan, kan reglera DA-frisättning från VTA till hippocampus. I linje med denna möjlighet är D1 / D5-receptorer involverade i reglering av hippocampal LTD som induceras genom LC-stimulering (Lemon et al. 2009; Citron och Manahan-Vaughan 2011). Här förhindrar D1 / D5-receptorantagonism LC-CA1 LTD. Vidare underlättar tillämpningen av en D1 / D5-receptoragonist LC-inducerad CA1 E-LTD i L-LTD som varar över 24 h (Citron och Manahan-Vaughan 2011; Tabell 1B). Dessa resultat tyder på att D1 / D5-receptorsystemet tjänar till att sänka tröskelvärdet som krävs för beständig lagring av information under tillstånd av nyhet eller ökad upphetsning oberoende av källan till nyhetssignalen (Citron och Manahan-Vaughan 2011).

Gå till:

D1 / D5-receptorer är viktiga för hippocampal informationslagring

Baserat på aktuell kunskap är det uppenbart att D1 / D5 receptorer spelar en spännande och avgörande roll vid aktivering av informationskodning och lagring i hippocampus. De kan underlätta uttrycket för både LTP och LTD och ta hänsyn till det ackumulerade beviset att LTP kodar för olika aspekter av rumsliga representationer (Kemp och Manahan-Vaughan 2007, 2008; Goh och Manahan-Vaughan 2012), detta föreslår att D1 / D5 receptorer kan driva naturen och kvalitativa innehållet i lagrad information i hippocampus. På en funktionell nivå och i linje med detta postulat leder uppenbarligen D1 / D5-receptoraktivering till ökad behandling inom den trisynaptiska DG-CA3-CA1-kretsen, till nackdelen med direkt entorhinal-CA1-ingången (Varela et al. 2009), vilket minimerar påverkan av felaktighetsdetektering (Lismann och Otmakhova 2001) för att prioritera informationslagring. Detta är i sin tur sannolikt mycket relevant vid koppling av informationslagring och minne med belöningsupplevelser.

Tillsammans med observationerna att D1 / D5-receptoraktivering modulerar hippocampusberoende episodiskt och rumsligt långtidsminne, indikerar dessa data att D1 / D5-receptorer hippocampal långsiktig plasticitet och minne i däggdjurshjärnan och är avgörande för att tilldela egenskaper av nyhet och belöning till information som behandlas av hippocampus.

Gå till:

Finansiering

Detta arbete stöds av ett bidrag från den tyska forskningsstiftelsen (Deutsche Forschungsgemeinscaft, www.dfg.de) till Denise Manahan-Vaughan (Ma1843 / 6-2).

Gå till:

Anmärkningar

Intressekonflikter: Ingen förklarad.

Gå till:

Referensprojekt

  1. Abraham WC, Christie BR, Logan B, Lawlor P, Dragunow M. Omedelbart tidigt genuttryck associerat med persistensen av heterosynaptisk långsiktig depression i hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA A. 1994; 91: 10049-10053. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Adcock RA, Thangavel A, Whitfield-Gabrieli S, Knutson B, Gabrieli JD. Belöningsmotiverat lärande: Mesolimbisk aktivering föregår minnesbildning. Nervcell. 2006; 50: 507-517. [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Dissociating ventral och dorsal subikulär dopamin D1 receptor involvering i instrumentell inlärning, spontant motor beteende och motivation. Behav Neurosci. 2006; 120: 542-553. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Bloom FE. Norepinefrininnehållande locuscoeruleusneuroner hos uppförande råttor uppvisar uttalade svar på icke-skadliga miljöstimuli. J Neurosci. 1981; 1: 887-900. [PubMed]
  5. Bach ME, Barad M, Son H, Zhuo M, Lu YF, Shih R, Mansuy I, Hawkins RD, Kandel ER. Åldersrelaterade defekter i rumsminne korreleras med defekter i den sena fasen av hippocampal långsiktig potentiering in vitro och dämpas av läkemedel som förbättrar cAMP-signaleringsvägen. Proc Natl Acad Sci USA A. 1999; 96: 5280-5285. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Bashir ZI, Bortolotto ZA, Davies CH, Berretta N, Irving AJ, Seal AJ, Henley JM, Jane DE, Watkins JC, Collingridge GL. Induktion av LTP i hippocampus behöver synaptisk aktivering av glutamat-metabotropa receptorer. Natur. 1993; 363: 347-350. [PubMed]
  7. Barco A, Alarcon JM, Kandel ER. Uttryck av konstitutivt aktivt CREB-protein underlättar den sena fasen av långsiktig potentiering genom förbättring av synaptisk infångning. Cell. 2002; 108: 689-703. [PubMed]
  8. Baudry M. Långtidsförstärkning och släckning: liknande biokemiska mekanismer? Adv Neurol. 1986; 44: 401-410. [PubMed]
  9. Björn MF. En synaptisk grund för minneslagring i hjärnbarken. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996; 93: 13453-13459. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  10. Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fysiologi, signalering och farmakologi av dopaminreceptorer. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
  11. Beckstead RM, Domesick VB, Nauta WJ. Efferent anslutningar av substantia nigra och ventral tegmental område i råttan. Brain Res. 1979; 175: 191-217. [PubMed]
  12. Bergson C, Mrzjjak L, Smiley JF, Pappy M, Levenson R, Goldman-Rakic ​​PS. Regionala, cellulära och subcellulära variationer i fördelningen av D1- och D5-dopaminreceptorer i primathjärnan. J Neurosci. 1995; 15: 7821-7836. [PubMed]
  13. Bernabeu R, Bevilaqua L, Ardenghi P, Bromberg E, Schmitz P, Bianchin M, Izquierdo I, Medina JH. Inblandning av hippocampala cAMP / cAMP-beroende proteinkinasignalvägar i en sen konsolideringsfas av aversivt motiverad inlärning hos råttor. Proc Natl Acad Sci USA A. 1997; 94: 7041-7046. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  14. Berridge MJ, Irvine RF. Inositoltrisfosfat, en ny andra budbärare vid cell-signaltransduktion. Natur. 1984; 312: 315-321. [PubMed]
  15. Bethus I, Tse D, Morris RG. Dopamin och minne: Modulering av minnets persistens för nya hippocampala NMDA-receptorberoende, parade associerade. J Neurosci. 2010; 30: 1610-1618. [PubMed]
  16. Bischoff S, Scatton B, Korf J. Biokemiska bevis för sändarens roll dopamin i råttahippocampus. Brain Res. 1979; 165: 161-165. [PubMed]
  17. Bliss TV, Collingridge GL. En synaptisk minnemodell: långsiktig potentiering i hippocampus. Natur. 1993; 361: 31-39. [PubMed]
  18. Bliss TV, Lomo T. Långvarig förstärkning av synaptisk överföring i dentatområdet hos den bedövade kaninen efter stimulering av perforerbanan. J Physiol. 1973; 232: 331-356. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  19. Brankack J, Seidenbecher T, Müller-GaÅNrtner HW. Uppgiftsrelaterad sen positiv komponent hos råttor: är den relaterad till hippocampal theta rytm? Hippocampus. 1996; 6: 475-482. [PubMed]
  20. Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. Dopamin i motiverande kontroll: givande, aversiv och varning. Nervcell. 2010; 68: 815-834. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  21. Bunzeck N, Düzel E. Absolut kodning av stimulansnyhet i humant substantia nigra / VTA. Nervcell. 2006; 51: 369-379. [PubMed]
  22. Burgess N, Maguire EA, O'Keefe J. The human hippocampus and spatial and episodicmemory. Nervcell. 2002; 35: 625–641. [PubMed]
  23. Buzsáki G, Draguhn A. Neuronala svängningar i kortikala nätverk. Vetenskap. 2004; 304: 1926-1929. [PubMed]
  24. Carlsson A, Falck B, Hillarp NA. Cellulär lokalisering av hjärnmonoaminer. Acta Physiol Scand Suppl. 1962; 56: 1-28. [PubMed]
  25. Centonze D, Grande C, Saulle E, Martin AB, Gubellini P, PavoÅLn N, Pisani A, Bernardi G, Moratalla R, Calabresi P. Distincts roller of D1 and D5 dopamine receptors in motor activity and striatal synaptic plasticity. J Neurosci. 2003; 23: 8506-8512. [PubMed]
  26. Cepeda C, Colwell CS, Itri JN, Chandler SH, Levine MS. Dopaminerg modulering av NMDA-inducerad helcellsström i neostriatala neuroner i skivor: bidrag av kalciumledningar. J Neurophysiol. 1998; 79: 82-94. [PubMed]
  27. Cepeda C, Levine MS. Var tror du att du är på väg? NMDA-D1-receptorfältan. Sci STKE. 2006; 333: 20. [PubMed]
  28. Chen Z, Fujii S, Ito K, Kato H, Kaneko K, Miyakawa H. Aktivering av dopamin D1-receptorer förbättrar långsiktig depression av synaptisk överföring inducerad genom lågfrekvensstimulering i råtta hippocampala CA1-neuroner. Neurosci Lett. 1995; 188: 195-198. [PubMed]
  29. Chrobak JJ, Lórincz A, Busaki G. Fysiologiska mönster i hippocampo-enthorinal cortex-systemet. Hippocampus. 2000; 10: 457-465. [PubMed]
  30. Ciliax BJ, Nash N, Heilman C, Sunahara R, Hartney A, Tiberi M, Rye DB, Caron MG, Niznik HB, Levey AI. Immunokalisering av dopamin D (5) receptor i råtta och apa hjärna. Synapse. 2000; 37: 125-145. [PubMed]
  31. Clausen B, Schachtman TR, Mark LT, Reinholdt M, Christoffersen GR. Nackdelar med prospektering och minne efter systemisk eller prelimbisk D1-receptorantagonism hos råttor. Behav Brain Res. 2011; 223: 241-254. [PubMed]
  32. Cummings JA, Mulkey RM, Nicoll RA, Malenka RC. Ca2 + signalkrav för långsiktig depression i hippocampus. Nervcell. 1996; 16: 825-833. [PubMed]
  33. da Silva WC, Köhler CC, Radiske A, Cammarota M. D1 / D5 dopaminreceptorer modulerar rumslig minnesbildning. Neurobiol Lär Mem. 2012; 97: 271-275. [PubMed]
  34. Davis CD, Jones FL, Derrick BE. Nya miljöer förbättrar induktion och underhåll av långsiktig potentiering i dentate gyrus. J Neurosci. 2004; 24: 6497-6506. [PubMed]
  35. Del Campo N, Chamberlain SR, Sahakian BJ, Robbins TW. Rollerna av dopamin och noradrenalin i patofysiologin och behandling av uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning. Biolpsykiatri. 2011; 69: 145-157. [PubMed]
  36. Drolet P, Bilodeau L, Chorvatova A, Laflamme L, Gallo-Payet N, Payet MD. Inhibering av Ca2 + -strömmen av T-typ av dopamin D1-receptorn i adrenal glomerulosa-celler i råtta: krav på den kombinerade verkan av G-betagamimproteinunderenheten och cyklisk adenosin 3 ', 5'-monofosfat. Mol Endocrinol. 1997; 11: 503-514. [PubMed]
  37. Dudek SM, Bear MF. Homosynaptisk långsiktig depression i området CA1 av hippocampus och effekter av N-metyl-D-aspartatreceptor blockad. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 4363-4367. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  38. Dunwiddie T, Lynch G. Långtidsförstärkning och depression av synaptiska reaktioner i råtthippocampus: lokalisering och frekvensberoende. J Physiol. 1978; 276: 353-367. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  39. Ehringer H, Hornykiewicz O. Verteilung von Noradrenalin und Dopamin (3-Hydroxytryamin) im Gehirn des Menschen und Verhalten der Erkrankungen des Extrapyramidalen Systems. Klin Wochenschrift. 1960; 38: 1236-1239.
  40. Eichenbaum H, Stewart C, Morris RG. Hippocampal representation på plats lärande. J Neurosci. 1990; 10: 3531-3542. [PubMed]
  41. El-Ghundi M, Fletcher PJ, Drago J, Sibley DR, O'Dowd BF, George SR. Spatial inlärningsunderskott hos dopamin D (1) -receptor knockout-möss. Eur J Pharmacol. 1999; 383: 95–106. [PubMed]
  42. Engin E, Treit D. Hippocampus roll i ångest: Intracerebrala infusionsstudier. Behav Pharmacol. 2007; 18: 365-374. [PubMed]
  43. Etkin A, Alarcon JM, Weisberg SP, Touzani K, Huang YY, Nordheim A, Kandel ER. En roll för att lära sig för SRF: borttagning i den vuxna förebilden stör ARB och bildandet av ett omedelbart minne om ett nytt sammanhang. Nervcell. 2006; 50: 127-143. [PubMed]
  44. Fitch TE, Sahr RN, Eastwood BJ, Zhou FC, Yang CR. Dopamin D1 / D5-receptormodulering av avfyringshastighet och dubbelriktad theta-burstskjutning i medial septal / vertikal del av diagonala bandneuroner in vivo. J Neurophysiol. 2006; 95: 2808-2820. [PubMed]
  45. Fitzjohn SM, Bortolotto ZA, Palmer MJ, Doherty AJ, Ornstein PL, Schoepp DD, Kingston AE, Lodge D, Collingridge GL. Den potenta mGlu-receptorantagonisten LY341495 identifierar roller för både klonade och nya mGlu-receptorer i hippocampal synaptisk plasticitet. Neuro. 1998; 37: 1445-1458. [PubMed]
  46. Floresco SB, Todd CL, Grace AA. Glutamatergiska afferenter från hippocampus till kärnans accumbens reglerar aktiviteten hos ventrala tegmentala area-dopaminneuroner. J Neurosci. 2001; 21: 4915-4922. [PubMed]
  47. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Avhängig modulering av dopaminneuronbränning reglerar differentiellt tonisk och fasisk dopaminöverföring. Nat Neurosci. 2003; 6: 968-973. [PubMed]
  48. Fluckiger E, Muller EE, Thorner MO. Grundläggande och kliniska aspekter av neurovetenskap. New York: Springer-Verlag; 1987.
  49. Fremeau RT, Jr, Duncan GE, Fornaretto MG, Dearry A, Gingrich JA, Breese GR, Caron MG. Lokalisering av D1 dopaminreceptor-mRNA i hjärnan stöder en roll i kognitiva, affektiva och neuroendokrina aspekter av dopaminerg neurotransmission. Proc Natl Acad Sci USA A. 1991; 88: 3772-3776. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  50. Frey U, Matthies H, Reymann KG, Matthies H. Effekten av dopaminerg D1-receptorblockad under tetanisering på uttrycket av långsiktig potentiering i rått-CA1-regionen in vitro. Neurosci Lett. 1991; 129: 111-114. [PubMed]
  51. Frey U, Morris RG. Synaptisk märkning och långsiktig potentiering. Natur. 1997; 385: 533-536. [PubMed]
  52. Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminerga antagonister förhindrar långvarigt underhåll av posttetan LTP i CA1-regionen av råtthippocampala skivor. Brain Res. 1990; 522: 69-75. [PubMed]
  53. Gangarossa G, Di Benedetto M, O`Sullivan GJ, Dunleavy M, Alcacer C, Bonito-Oliva A, Henshall DC, Waddingtion JL, Valjent E, Fisone G. Konvulsiva doser av dopamin D1-receptoragonist resulterar i Erk-beroende ökning av Zif268 och Arc / Arg3.1 uttryck i mus dentate gyrus. PLOS One. 2011; 3: e19415. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Gangarossa G, Longueville S, De Bundel D, Perroy J, HerveÅL D, Girault JA, Valjent E. Karakterisering av dopamin D1- och D2-receptoruttryckande neuroner i mushippocampus. Hippocampus. 2012 doi: 10.1002 / hipo.22044. [Epub före tryck] [PubMed]
  55. Gasbarri A, Packard MG, Campana E, Pacitti C. Anterograde och retrograd spårning av utsprång från ventral tegmentalområdet till hippocampalbildning i råttan. Brain Res Bull. 1994; 33: 445-452. [PubMed]
  56. Gasbarri A, Sulli A, Innocenzi R, Pacitti C, Brioni JD. Spatialminnesförlust inducerad genom lesion av det meso-lipokampala dopaminerge systemet i råttan. Neuroscience. 1996; 74: 1037-1044. [PubMed]
  57. Gasbarri A, Sulli A, Packard MG. De dopaminerga mesencefaliska utsprången mot hippocampalbildningen i råttan. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 1997; 21: 1-22. [PubMed]
  58. Goh JJ, Manahan-Vaughan D. Spatial objektigenkänning möjliggör endogen LTD som begränsar LTP i mushippocampus. Cereb Cortex. 2012; 23: 1118-1125. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  59. Goodrich-Hunsaker NJ, Hunsaker MR, Kesner RP. Interaktionerna och dissociationerna av dorsala hippocampus-subregionerna: hur den dentate gyrus-, CA3- och CA1-processen spatial information. Behav Neurosci. 2008; 122: 16-26. [PubMed]
  60. Gå till Y, Grace AA. Dopaminmodulering av hippocampal-prefrontal kortikal interaktion driver minnesstyrt beteende. Cereb Cortex. 2008a; 18: 1407-1414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Gå till Y, Grace AA. Dopaminsystemet och patofysiologin av schizofreni: ett grundläggande vetenskapsperspektiv. Int Rev Neurobiol. 2007; 78: 41-68. [PubMed]
  62. Gå till Y, Grace AA. Limbisk och kortikal informationsbehandling i kärnan accumbens. Trender Neurosci. 2008b; 31: 552-558. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  63. Grace AA. Fasisk kontra tonisk dopaminfrisättning och modulering av dopamin-systemresponsivitet: en hypotes för etsologin av schizofreni. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. [PubMed]
  64. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglering av avfyrning av dopaminerga neuroner och kontroll av målinriktade beteenden. Trender Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
  65. Granado N, Ortiz O, Suárez LM, Martín ED, Ceña V, Solis JM, Moratalla R. D1 men inte D5 dopaminreceptorer är kritiska för LTP, rumslig inlärning och LTP-inducerad båg- och zif268-expression i hippocampus. Cereb Cortex. 2008; 18: 1-12. [PubMed]
  66. Grenhoff J, Nisell M, Ferré S, Aston-Jones G, Svensson TH. Noradrenergisk modulering av dopamincellsbränningen i mitten av hjärnan framkallad genom stimulering av locus coeruleus i råttan. J Neural Transm Gen Sect. 1993; 93: 11-25. [PubMed]
  67. Grenhoff J, Svensson TH. Prazosin modulerar bränningsmönstret för dopaminneuroner i råttventral tegmental area. Eur J Pharmacol. 1993; 233: 79-84. [PubMed]
  68. Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. Kärnan accumbens: en växel för målstyrt beteende. PLoS One. 2009; 4: e5062. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  69. Guiard BP, El Mansari M, Merali Z, Blier P. Funktionella interaktioner mellan dopamin-, serotonin- och norepinefrinneuroner: En in vivo elektrofysiologisk studie på råttor med monoaminerge skador. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 625-639. [PubMed]
  70. Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF. Miljespesifikt uttryck för den omedelbara tidiga genen Arc i hippocampala neuronella ensembler. Nat Neurosci. 1999; 2: 1120-1124. [PubMed]
  71. Hagena H, Manahan-Vaughan D. Lärande-underlättad synaptisk plasticitet vid CA3 mossy fiber och commissural-associational synaps avslöjar olika roller i informationsbehandling. Cereb Cortex. 2011; 21: 2442-2449. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  72. Hamilton TJ, Wheatley BM, Sinclair DB, Bachmann M, Larkum ME, Colmers WF. Dopamin modulerar synaptisk plasticitet i dendriter av råtta och humana dentatgranulaceller. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 18185-18190. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  73. Harley CW. Norepinefrin och dopamin som inlärningssignaler. Neural Plast. 2004; 11: 191-204. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  74. Harris KM, Kater SB. Dendritiska ryggraden: Cellulära specialiseringar som ger både stabilitet och flexibilitet för synaptisk funktion. Annu Rev Neurosci. 1994; 17: 341-371. [PubMed]
  75. Heinemann U, Beck H, Dreier JP, Ficker E, Stabel J, Zhang CL. Den dentate gyrus som en reglerad grind för förökning av epileptiform aktivitet. Epilepsi Res Suppl. 1992; 7: 273-280. [PubMed]
  76. Hölscher C. Tid, rymd och hippocampala funktioner. Rev Neurosci. 2003; 14: 253-284. [PubMed]
  77. Horn AS, Korf J, Westerrink BHC. Dopaminens neurobiologi. London: Academic Press; 1979.
  78. Howland JG, Taepavarapruk P, Phillips AG. Glutamatreceptorberoende modulering av dopaminutflöde i kärnan accumbens genom basolateral, men inte central, kärnan av amygdala hos råttor. J Neurosci. 2002; 22: 1137-1145. [PubMed]
  79. Huang YY, Kandel ER. D1 / D5-receptoragonister inducerar en proteinsyntesberoende sen potentiering i CA1-regionen i hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA A. 1995; 92: 2446-2450. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  80. Ihalainen JA, Riekkinen P, Jr, Feenstra MG. Jämförelse av frisättning av dopamin och noradrenalin i mus prefrontal cortex, striatum och hippocampus med mikrodialys. Neurosci Lett. 1999; 277: 71-74. [PubMed]
  81. Ito HT, Schuman EM. Frekvensberoende gating av synaptisk överföring och plasticitet av dopamin. Front Neural Circuits. 2007; 1: 1. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  82. Ito R, Hayen A. Motstående roller av kärnan accumbens kärna och skal dopamin i moduleringen av limbisk informationsbehandling. J Neurosci. 2011; 31: 6001-6007. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  83. Jay TM. Dopamin: ett potentiellt substrat för synaptisk plasticitet och minnesmekanismer. Prog Neurobiol. 2003; 69: 375-390. [PubMed]
  84. Jenkins TA, Amin E, Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP. Nya rumsliga arrangemang av välbekanta visuella stimuli främjar aktivitet i råttahippocampalbildning men inte parahippocampala kortikalerna: en c-fos-expressionsstudie. Neuroscience. 2004; 124: 43-52. [PubMed]
  85. Jones EG. GABAergic neurons och deras roll i kortikal plasticitet i primater. Cereb Cortex. 1993; 3: 361-372. [PubMed]
  86. Jones MW, Errington ML, Franska PJ, Fin A, Bliss TV, Garel S, Charnay P, Bozon B, Laroche S, Davis S. Ett krav på den omedelbara tidiga genen Zif268 i uttrycket av sena LTP och långsiktiga minnen. Nat Neurosci. 2001; 4: 289-296. [PubMed]
  87. Jürgensen S, Antonio LL, Mussi GE, Brito-Moreira J, Bomfim TR, De Felice FG, Garrido-Sanabria ER, Cavalheiro ÉA, Ferreira ST. Aktivering av D1 / D5 dopaminreceptorer skyddar neuroner från synapsdysfunktion inducerad av amyloid-beta-oligomerer. J Biol Chem. 2011; 286: 3270-3276. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  88. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA och dopamin konvergerar på NMDA-receptorn för att inducera ERK-aktivering och synaptisk depression i mogen hippocampus. PLoS One. 2006; 1: e138. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  89. Kauderer BS, Eric R. Kandel. Fångning av en proteinsyntesberoende komponent av långsiktig depression. Proc Natl Acad Sci USA A. 2000; 97: 13342-13347. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  90. Kemp A, Manahan-Vaughan D. Beta-adrenoreceptorerna utgör ett kritiskt element vid inlärning-underlättad långsiktig plasticitet. Cereb Cortex. 2008b; 18: 1326-1334. [PubMed]
  91. Kemp A, Manahan-Vaughan D. Den hippocampala CA1 regionen och dentate gyrus skiljer mellan miljö och rumslig kodning genom långvarig depression. Cereb Cortex. 2008a; 18: 968-977. [PubMed]
  92. Kemp A, Manahan-Vaughan D. Hippocampal långsiktig depression och långsiktig potentiering kodar olika aspekter av nyskapande förvärv. Proc Natl Acad Sci USA A. 2004; 101: 8192-8197. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  93. Kemp A, Manahan-Vaughan D. Hippocampal långsiktig depression: master eller minion i deklarativa minnesprocesser. Trender Neurosci. 2007; 30: 111-118. [PubMed]
  94. Kesner RP, Gilbert PE, Wallenstein GV. Testa neurala nätverksmodeller av minne med beteendexperiment. Curr Opin Neurobiol. 2000; 10: 260-265. [PubMed]
  95. Khan ZU, Gutiérrez A, Martín R, Peñafiel A, Rivera A, de la Calle A. Dopamin D5-receptorer av råtta och mänsklig hjärna. Neuroscience. 2000; 100: 689-699. [PubMed]
  96. Kitchigina V, Vankov A, Harley C, Sara SJ. Novelty-framkallad, noradrenalinberoende förstärkning av excitabilitet i dentatgyrus. Eur J Neurosci. 1997; 9: 41-47. [PubMed]
  97. Kulla A, Manahan-Vaughan D. Depotentiation i dentate gyrus av fritt rörliga råttor moduleras av D1 / D5 dopaminreceptorer. Cereb Cortex. 2000; 10: 614-620. [PubMed]
  98. Kulla A, Manahan-Vaughan D. Modulation genom grupp 1-metabotropa glutamatreceptorer av depotentiering i dentate gyrus av fritt rörliga råttor. Hippocampus. 2008; 18: 48-54. [PubMed]
  99. Kulla A, Manahan-Vaughan D. Reglering av depotentiering och långsiktig potentiering i dentate gyrus av fritt rörliga råttor av dopamin D2-liknande receptorer. Cereb Cortex. 2003; 13: 123-135. [PubMed]
  100. Kulla A, Reymann KG, Manahan-Vaughan D. Tidsberoende induktion av depotentiering i dentate gyrus av fritt rörliga råttor: involvering av grupp 2 metabotropa glutamatreceptorer. Eur J Neurosci. 1999; 11: 3864-3872. [PubMed]
  101. Kullmann DM, Asztely F, Walker MC. Rollen av däggdjursjonotropa receptorer i synaptisk plasticitet: LTP, LTD och epilepsi. Cell Mol Life Sci. 2000; 57: 1551-1561. [PubMed]
  102. Kumar U, Patel SC. Immunhistokemisk lokalisering av dopaminreceptorsubtyper (D1R-D5R) i hjärnan med Alzheimers sjukdom. Brain Res. 2007; 1131: 187–196. [PubMed]
  103. Kuo AG, Lee G, Disterhoft JF. Samtidig träning på två hippocampusberoende uppgifter underlättar förvärv av spåröppning med ögonblink. Lär Mem. 2006; 13: 201-207. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  104. Kusuki T, Imahori Y, Ueda S, Inokuchi K. Dopaminerg modulering av LTP induktion i dentat gyrus av intakt hjärna. Neuroreport. 1997; 8: 2037-2040. [PubMed]
  105. Lee HK, Kameyama K, Huganir RL, Bear MF. NMDA inducerar långsiktigt synaptisk depression och defosforylering av GluR1-subenheten av AMPA-receptorer i hippocampus. Nervcell. 1998; 21: 1151-1162. [PubMed]
  106. Lee I, Rao G, Knierim JJ. En dubbel dissociation mellan hippocampala delfält: differentiell tidskurs för CA3- och CA1-ställceller för bearbetning av förändrade miljöer. Nervcell. 2004; 42: 803-815. [PubMed]
  107. Legault M, Rompré PP, Wise RA. Kemisk stimulering av ventralhippocampus höjer kärnans accumbensdopamin genom aktivering av dopaminerga neuroner i ventral tegmentalområdet. J Neurosci. 2000; 20: 1635-1642. [PubMed]
  108. Legault M, Wise RA. Novelty-framkallade höjningar av kärnan accumbens dopamin: beroende av impulsflöde från ventrikelsubikulum och glutamatergisk neurotransmission i ventral tegmentalområdet. Eur J Neurosci. 2001; 13: 819-828. [PubMed]
  109. Citron N, Aydin-Abidin S, Funke K, Manahan-Vaughan D. Locus coeruleus aktivering underlättar minneskodning och inducerar hippocampal LTD som beror på beta-adrenerg receptorreaktivering. Cereb Cortex. 2009; 19: 2827-2837. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  110. Citron N, Manahan-Vaughan D. Dopamin D1 / D5 receptorer bidrar till de novo hippocampal LTD förmedlad av ny romlig prospektering eller lokal coeruleus aktivitet. Cereb Cortex. 2011; 22: 2131-2138. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  111. Citron N, Manahan-Vaughan D. Dopamin D1 / D5 receptorer hämtar uppköp av ny information genom hippocampal långsiktig potentiering och långsiktig depression. J Neurosci. 2006; 26: 7723-7729. [PubMed]
  112. Li S, Cullen WK, Anwyl R, Rowan MJ. Dopaminberoende förenkling av LTP-induktion i hippocampal CA1 genom exponering för rumlig nyhet. Nat Neurosci. 2003; 6: 526-531. [PubMed]
  113. Lisman J, Grace AA, Duzel E. En neo hebreisk ram för episodiskt minne; roll av dopaminberoende sen LTP. Trender Neurosci. 2011; 34: 536-547. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  114. Lisman JE, Grace AA. Hippocampal-VTA-slingan: kontrollerar uppgiften av information till långsiktigt minne. Nervcell. 2005; 46: 703-713. [PubMed]
  115. Lisman JE, Otmakhova NA. Lagring, återkallelse och nyhetsdetektering av sekvenser av hippocampus: utarbetande av SOCRATIC-modellen för att redogöra för normala och avvikande effekter av dopamin. Hippocampus. 2001; 11: 551-568. [PubMed]
  116. Liu F, Wan Q, Pristupa ZB, Yu XM, Wang YT, Niznik HB. Direkt protein-proteinkoppling möjliggör tvärtal mellan dopamin D5 och gamma-aminobutyrsyra A-receptorer. Natur. 2000; 403: 274-280. [PubMed]
  117. Liu J, Wang W, Wang F, Cai F, Hu ZL, Yang YJ, Chen J, Chen JG. Fosfatidylinositol-kopplad roman D (1) dopaminreceptor underlättar långsiktig depression i råtthippocampala CA1-synapser. Neuro. 2009; 57: 164-171. [PubMed]
  118. Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Svar från apa-dopaminneuroner under inlärning av beteendereaktioner. J Neurophysiol. 1992; 67: 145-163. [PubMed]
  119. Lodge DJ, Grace AA. Hippocampal dysregulering av dopaminsystemfunktionen och patofysiologin hos schizofreni. Trends Pharmacol Sci. 2011; 32: 507-513. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  120. Madronal N, Gruart A, Delgado-GarciÅLa JM. Olika presynaptiska bidrag till LTP och associativt lärande vid uppförande av möss. Front Behav Neurosci. 2009; 3: 7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  121. Malenka RC, Kauer JA, Perkel DJ, Mauk MD, Kelly PT, Nicoll RA, Waxham MN. En viktig roll för postsynaptisk kalmodulin och proteinkinasaktivitet vid långsiktig potentiering. Natur. 1989; 340: 554-557. [PubMed]
  122. Manahan-Vaughan D. Group 1 och 2-metabotropa glutamatreceptorer spelar differentiella roller i hippocampal långsiktig depression och långsiktig potentiering i fritt rörliga råttor. J Neurosci. 1997; 17: 3303-3311. [PubMed]
  123. Manahan-Vaughan D. Långtidsdepression hos fritt rörliga råttor är beroende av stamvariation, induktionsprotokoll och beteendestatus. Cereb Cortex. 2000; 10: 482-487. [PubMed]
  124. Manahan-Vaughan D, Braunewell KH. Nyskapande förvärv är associerat med induktion av hippocampal långsiktig depression. Proc Natl Acad Sci USA A. 1999; 96: 8739-8744. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  125. Matthies H, Becker A, Schröder H, Kraus J, Höllt V, Krug M. Dopamin D1-bristande mutanta möss uttrycker inte den sena fasen av hippocampal långsiktig potentiering. Neuroreport. 1997; 8: 3533-3535. [PubMed]
  126. Miles R, Tóth K, Gulyás AI, Hájos N, Freund TF. Skillnader mellan somatisk och dendritisk inhibering i hippocampus. Nervcell. 1996; 16: 815-823. [PubMed]
  127. Mishkin M, Vargha-Khadem F, Gadian DG. Amnesi och organisationen av hippocampalsystemet. Hippocampus. 1998; 8: 212-216. [PubMed]
  128. Mizumori SJ, Yeshenko O, Gill KM, Davis DM. Parallell behandling över neurala system: konsekvenser för en hypotes av flera minnessystem. Neurobiol Lär Mem. 2004; 82: 278-298. [PubMed]
  129. Mockett BG, Guévremont D, Williams JM, Abraham WC. Dopamin D1 / D5-receptoraktivering reverserar NMDA-receptorberoende, långvarig depression i råtthippocampus. J Neurosci. 2007; 27: 2918-2926. [PubMed]
  130. Moncada D, Ballarini F, Martinez MC, Frey JU, Viola H. Identifiering av sändarsystem och inlärningsmärkningsmolekyler som är inblandade i beteendemärkning under minnesbildning. Proc Natl Acad Sci USA A. 2011; 108: 12931-12936. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  131. Moudy AM, Kunkel DD, Schwartzkroin PA. Utveckling av dopamin-betahydroxylas-positiv fiberinnervation av råtthippocampus. Synapse. 1993; 15: 307-318. [PubMed]
  132. Mulkey RM, Herron CE, Malenka RC. En viktig roll för proteinfosfataser vid långvarig depression hos hippocampus. Vetenskap. 1993; 261: 1051-1055. [PubMed]
  133. Navakkode S, Sajikumar S, Frey JU. Synergistiska krav för induktion av dopaminerg D1 / D5-receptor-medierad LTP i hippocampala skivor av råtta CA1 in vitro. Neuro. 2007; 52: 1547-1554. [PubMed]
  134. Navakkode S, Sajikumar S, Sacktor TC, Frey JU. Proteinkinas Mzeta är väsentligt för induktion och underhåll av dopamininducerad långsiktig potentiering i apikala CA1-dendriter. Lär Mem. 2010; 17: 605-611. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  135. Nguyen PV, Abel T, Kandel ER. Krav på en kritisk transskriptionsperiod för induktion av en sen fas av LTP. Vetenskap. 1994; 265: 1104-1107. [PubMed]
  136. O'Carroll CM, Martin SJ, Sandin J, Frenguelli B, Morris RG. Dopaminerg modulering av uthålligheten av en-hippocampusberoende minne. Lär dig Mem. 2006; 13: 760–769. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  137. Ornstein K, Milon H, McRae-Degueurce A, Alvarez C, Berger B, Würzner HP. Biokemiska och radioautografiska bevis för dopaminerga avferenter av locus coeruleus med ursprung i ventral tegmental area. J Neural Transm. 1987; 70: 183-191. [PubMed]
  138. Ortiz O, Delgado-García JM, Espadas I, Bahí A, Trullas R, Dreyer JL, Gruart A, Moratalla R. Associativ inlärning och synaptisk plasticitet CA3-CA1 försämras i D1R null, Drd1a - / - möss och i hippocampal siRNA Drd1a-möss. J Neurosci. 2010; 30: 12288-12300. [PubMed]
  139. Otmakhova NA, Lisman JE. D1 / D5 dopaminreceptoraktivering ökar storleken på tidig långsiktig potentiering vid CA1 hippocampala synapser. J Neurosci. 1996; 16: 7478-7486. [PubMed]
  140. Otmakhova NA, Lisman JE. D1 / D5 dopaminreceptorer hämmar depotentiering vid CA1-synapser via cAMP-beroende mekanism. J Neurosci. 1998; 18: 1270-1279. [PubMed]
  141. Parvez S, Ramachandran B, Frey JU. Egenskaper för efterföljande induktion av långsiktig potentiering och / eller depression i en synaptisk ingång i apikala dendriter av hippocampala CA1-neuroner in vitro. Neuroscience. 2010; 171: 712-720. [PubMed]
  142. Pennartz CM, Ito R, Verschure PF, Battaglia FP, Robbins TW. Den hippocampala striatalaxeln vid inlärning, prediktion och målriktat beteende. Trender Neurosci. 2011; 34: 548-559. [PubMed]
  143. Popkirov SG, Manahan-Vaughan D. Inblandning av den metabotropa glutamatreceptorn mGluR5 i NMDA-receptorberoende, inlärnings-underlättad långsiktig depression i CA1-synapser. Cereb Cortex. 2011; 21: 501-509. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  144. Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
  145. Roggenhofer E, Fidzinski P, Bartsch J, Kurz F, Shor O, Behr J. Aktivering av dopamin D1 / D5-receptorer underlättar induktionen av presynaptisk långsiktig potentiering vid synaps av hippocampala utgångssignaler. Eur J Neurosci. 2010; 32: 598-605. [PubMed]
  146. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamin kontrollerar persistens av långvarig minneslagring. Vetenskap. 2009; 325: 1017-1020. [PubMed]
  147. Ryan MM, Ryan B, Kyrke-Smith M, Logan B, Tate WP, Abraham WC, Williams JM. Temporal profilering av gennät associerade med den sena fasen av långsiktig potentiering in vivo. PLOS One. 2012; 7: e40538. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  148. Ruusuvirta T, Korhonen T, Penttonen M, Arikoski J, Kivirikko K. Behavioral och hippocampal framkallade svar i en auditiv oddsbollsituation när en okonditionerad stimulans är parad med avvikande toner i katten: experiment II. Int J Psychophysiol. 1995; 20: 41-47. [PubMed]
  149. Sajikumar S, Frey JU. Anisomycin hämmar det sena underhållet av långsiktig depression i råttahippocampala skivor in vitro. Neurosci Lett. 2003; 338: 147-150. [PubMed]
  150. Sajikumar S, Frey JU. Sen-associativitet, synaptisk märkning och rollen av dopamin under LTP och LTD. Neurobiol Lär Mem. 2004; 82: 12-25. [PubMed]
  151. Sara SJ. Locus coeruleus och noradrenerg modulering av kognition. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 211-223. [PubMed]
  152. Sara SJ, Vankov A, HerveÅL A. Locus coeruleus-framkallade svar vid uppförande av råttor: en aning om noradrenalinens roll i minnet. Brain Res Bull. 1994; 35: 457-465. [PubMed]
  153. Sarantis K, Antoniou K, Matsokis N, Angelatou F. Exponering för nya miljöer kännetecknas av en interaktion av D1 / NMDA-receptorer som understrykas av fosforylering ofta han NMDA- och AMPA-receptorunderenheter och aktivering av ERK1 / 2-signalering, vilket leder till epigenetiska förändringar och gen uttryck i råttahippocampus. Neurochem Int. 2012; 60: 57-67. [PubMed]
  154. Scatton B, Simon H, Le Moal M, Bischoff S. Ursprung av dopaminerge innervation av råttahippocampalbildning. Neurosci Lett. 1980; 18: 125-131. [PubMed]
  155. Schott BH, Seidenbecher CI, Fenker DB, Lauer CJ, Bunzeck N, Bernstein HG, Tischmeyer W, Gundelfinger ED, Heinze HJ, Düzel E. Den dopaminerga midbrainen deltar i mänsklig episodisk minnesbildning: bevis från genetisk bildbehandling. J Neurosci. 2006; 26: 1407-1417. [PubMed]
  156. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Svar från apa-dopaminneuroner för att belöna och konditioneras stimuli under successiva steg att lära sig en fördröjd responsuppgift. J Neurosci. 1993; 13: 900-913. [PubMed]
  157. Seamans JK, Floresco SB, Phillips AG. D1-receptormodulering av hippocampala prefrontala kortikala kretsar som integrerar rumsligt minne med verkställande funktioner i råttan. J Neurosci. 1998; 18: 1613-1621. [PubMed]
  158. Simon H, Le Moal M, Stinus L, Calas A. Anatomiska relationer mellan den ventrala mesencefaliska tegmentum-en 10-regionen och locus coeruleus som demonstreras av anterograd och retrograd spårningsteknik. J Neural Transm. 1979; 44: 77-86. [PubMed]
  159. Smith CC, Greene RW. CNS dopaminöverföring medierad av noradrenergisk innervation. J Neurosci. 2012; 32: 6072-6080. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  160. Smith WB, Starck SR, Roberts RW, Schuman EM. Dopaminerg stimulering av lokal proteinsyntes förbättrar ytuttryck av GluR1 och synaptisk överföring i hippocampala neuroner. Nervcell. 2005; 45: 765-779. [PubMed]
  161. Staubli U, Lynch G. Stabil depression av förhöjda synaptiska svar i hippocampus med 1-5 Hz stimulering. Brain Res. 1990; 513: 113-118. [PubMed]
  162. Stramiello M, Wagner JJ. D1 / D5-receptormedierad förstärkning av LTP kräver PKA, Src-familjekinaser och NR2B-innehållande NMDAR. Neuro. 2008; 55: 871-877. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  163. Konstig BA, Dolan RJ. Adaptiva främre hippokampala svar på oddball stimuli. Hippocampus. 2001; 11: 690-698. [PubMed]
  164. Straube T, Korz V, Frey JU. Tvåriktad modulering av långsiktig potentiering genom nyhetsutforskning i råttor dentate gyrus. Neurosci Lett. 2003; 344: 5-8. [PubMed]
  165. Suzuki WA. Göra nya minnen: Hippocampus roll i nytt associativt lärande. Ann NY Acad Sci. 2007; 1097: 1-11. [PubMed]
  166. Swanson LW. Projektionerna i det ventrala tegmentala området och angränsande områden: en kombinerad fluorescerande retrogradspårare och immunofluorescensstudie i råttan. Brain Res Bull. 1982; 9: 321-353. [PubMed]
  167. Swanson LW, Hartman BK. Det centrala adrenergiska systemet. En immunofluorescensstudie av placeringen av cellkroppar och deras efferenta förbindelser i råttan med användning av dopamin-beta-hydroxylas som en markör. J Comp Neurol. 1975; 163: 467-505. [PubMed]
  168. Swanson-Park JL, Coussens CM, Mason-Parker SE, Raymond CR, Hargreaves EL, Dragunow M, Cohen AS, Abraham WC. En dubbel dissociation inom hippocampus av dopamin D1 / D5 receptor och beta-adrenerga receptor bidrag till persistensen av långsiktig potentiering. Neuroscience. 1999; 92: 485-497. [PubMed]
  169. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr, Caron MG. Kloning, molekylär karakterisering och kromosomal tilldelning av en gen som kodar för en andra D1 dopaminreceptorsubtyp: differentialuttrycksmönster i råtthjärna jämfört med D1A-receptorn. Proc Natl Acad Sci USA A. 1991; 88: 7491-7495. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  170. Tran AH, Uwano T, Kimura T, Hori E, Katsuki M, Nishijo H, Ono T. Dopamin D1 receptor modulerar hippocampal representation plasticitet till rumlig nyhet. J Neurosci. 2008; 28: 13390-13400. [PubMed]
  171. Tulving E, Markowitsch HJ, Craik FE, Habib R, Houle S. Nyhet och kännedom aktiveringar i PET studier av minnes kodning och hämtning. Cereb Cortex. 1996; 6: 71-79. [PubMed]
  172. Undieh AS. Farmakologi av signalering inducerad av dopamin D (1) -liknande receptoraktivering. Pharmacol Ther. 2010; 128: 37-60. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  173. Unglösa MA. Dopamin: den viktigaste frågan. Trender Neurosci. 2004; 27: 702-706. [PubMed]
  174. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Struktur och funktion av dopaminreceptorer. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24: 125-132. [PubMed]
  175. Vankov A, Hervé-Minvielle A, Sara SJ. Svar på nyhet och dess snabba uppställning i lokus coeruleus neuroner av den fritt utforskande råttan. Eur J Neurosci. 1995; 7: 1180-1187. [PubMed]
  176. Varela JA, Hirsch SJ, Chapman D, Leverich LS, Greene RW. D1 / D5-modulering av synaptiska NMDA-receptorströmmar. J Neurosci. 2009; 29: 3109-3119. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  177. Villers A, Godaux E, Ris L. Latefas av L-LTP framkallad i isolerade CA1-dendriter kan inte överföras genom synaptisk infångning. Neuroreport. 2010; 21: 210-215. [PubMed]
  178. Vinogradova OS. Hippocampus som komparator: rollen för de två ingångarna och två utmatningssystem i hippocampus vid val och registrering av information. Hippocampus. 2001; 11: 578-598. [PubMed]
  179. Wagner JJ, Alger BE. GABAergisk och utvecklingspåverkan på homosynaptisk LTD och depotentiering i råtthippocampus. J Neurosci. 1995; 15: 1577-1586. [PubMed]
  180. Wang SH, Redondo RL, Morris RG. Relevans av synaptisk märkning och infångning till persistensen av långsiktig potentiering och vardagligt rumsminne. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 19537-19542. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  181. Weiss T, Veh RW, Heinemann U. Dopamin deprimerar kolinergisk oscillatorisk nätverksaktivitet i råtthippocampus. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2573-2580. [PubMed]
  182. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF. Lärande inducerar långsiktig potentiering i hippocampus. Vetenskap. 2006; 313: 1093-1097. [PubMed]
  183. Wittmann BC, Schott BH, Guderian S, Frey JU, Heinze HJ, Düzel E. Reward-relaterad FMRI-aktivering av dopaminerge medelhålan hör samman med ökad hippocampusberoende långtidsminnesbildning. Nervcell. 2005; 45: 459-467. [PubMed]
  184. Xing B, Kong H, Meng X, Wei SG, Xu M, Li SB. Dopamin D1 men inte D3-receptor är kritisk för rumslig inlärning och relaterad signalering i hippocampus. Neuroscience. 2010; 169: 1511-1519. [PubMed]
  185. Yanagihashi R, Ishikawa T. Studier om långsiktig potentiering av befolkningspikomponent av hippocampusfältpotential genom tetanisk stimulering av perforanta bana råttor: effekter av en dopaminagonist, SKF-38393. Brain Res. 1992; 579: 79-86. [PubMed]
  186. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Belöningsstyrt lärande utöver dopamin i kärnan accumbens: de integrativa funktionerna av kortikobasala ganglia nätverk. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1437-1448. [PMC gratis artikel] [PubMed]