Dopamin D1-receptor modulerar hippocampal representation plasticitet till rumslig nyhet (2008)

J Neurosci. 2008 Dec 10; 28 (50):13390-400. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2680-08.2008.

Tran AH1, Uwano T, Kimura T, Hori E, Katsuki M, Nishijo H, Ono T.

Abstrakt

Den mänskliga hippocampus är kritisk för lärande och minne. Hos gnagare eldar hippocampala pyramidala neuroner på ett lokalspecifikt sätt, som bildar relationella representationer av miljöanpassningar. Betydelsen av glutamatergiska system vid inlärning och i hippocampal neural synaptisk plasticitet har visats. Dock är rollen av dopaminerga system i responsen av hippocampal neural plasticitet till nya och välbekanta rumsliga stimuli oklart. För att klargöra denna viktiga fråga registrerade vi hippocampala nervceller från dopamin D (1) receptor-knock-out-möss (D1R-KO) och deras vildtyps (WT) littermates under manipulering av distinkta rumsliga signaler i en välbekant och ny miljö. Här rapporterar vi att i WT-möss svarade flertalet av platsceller snabbt på manipulering av distala och proximala signaler i såväl välbekanta som nya miljöer. Däremot avskaffades inverkan av distala signaler på rumsavfyring i D1R-KO-möss. I D1R-KO-mössen underlättades påverkan av proximala signaler i en välkänd miljö och i en ny miljö var de flesta av cellernas celler mindre benägna att svara på förändringar av rumsliga signaler. Våra resultat visar att hippocampala nervceller i möss snabbt och flexibelt kan koda information om rymden från både distala och proximala signaler för att ciphera en ny miljö. Denna förmåga är nödvändig för många typer av lärande och bristande D1R kan radikalt ändra denna inlärningsrelaterade neurala aktivitet. Vi föreslår att D1R är väsentlig implicerad vid kodning av rumslig information i nya miljöer, och påverkar plasticiteten hos hippocampala representationer, vilket är viktigt för rumsligt lärande och minne.

Beskrivning

Hippocampalbildning (HF) hos humana och andra primater är kritisk för episodiskt minne (Maguire et al., 1998; Eichenbaum et al., 1999; Rolls, 2005; Rolls och Xiang, 2005). Lesioner eller manipulationer av HF hos gnagare orsakar spatial lärande underskott (Gasbarri et al., 1996; Whishaw et al., 1997; Wilkerson och Levin, 1999) och inspelningar av hippocampala neuroner hos gnagare har visat att de brandar på ett lokalspecifikt sätt (O'Keefe och Dostrovsky, 1971; Wilson och McNaughton, 1993; O'Keefe och Burgess, 1996) i samverkan med externa och interna signaler (Muller och Kubie, 1987; Wiener et al., 1989; Gothard et al., 1996; Hetherington och Shapiro, 1997; Shapiro et al., 1997; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000; Lever et al., 2002; Leutgeb et al., 2005a,b) eller kontextuell information (Gill och Mizumori, 2006), vilket indikerar en roll i rymdminne (Wilson och McNaughton, 1993; Leutgeb et al., 2005). Dessutom verkar HF ge en neural representation av det fysiska rummet, även om bredare funktioner har också föreslagits (Maguire et al., 1998; Eichenbaum et al., 1999). Platsen för platsceller representerar utrymme för vissa former av rumslig inlärning (McHugh et al., 1996, 2007; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; Eichenbaum et al., 1999; Rotenberg et al., 2000; Dragoi et al., 2003). Man fann att dopamin D1 receptor-knock-out-möss (D1R-KO) hade nedsatt rumslig inlärning och förändrad rumslig aktivitet iEl-Ghundi et al., 1999, Tran et al., 2005). Eftersom dopamin modulerar hippocampal synaptisk plasticitet (Otmakhova och Lisman, 1996; Matthies et al., 1997; Swanson-Park et al., 1999; Li et al., 2003) är det hypotes att förvärvet av rumsliga representationer i hippocampus är nedsatt i D1R-KO-möss. Den föreliggande studien testade denna hypotes genom att jämföra platscellaktivitet i D1R-KO och vildtyps (WT) möss som svar på spatial cue manipulationer i välbekanta och nya miljöer.

Material och metoder

Djur.

Tio manliga WT-möss (26-33 g) och 7 manliga D1R-KO-möss (24-29 g) användes i det nuvarande neuronala inspelningsexperimentet. Möss reproducerades i ett samarbetslaboratorium (National Institute for Basic Biology, National Institutes of Natural Sciences).

Generering av D1R-KO-möss.

Musdopamin D1 receptorgenen isolerades från ett 129 / Sv-mus-genomiskt DNA-bibliotek (Stratagene) genom hybridisering med en 884 bp PCR-produkt, vars primerpar är 5'-TCC AAG GTG ACC AAC TTC TTT GT-3 'och 5'-CTA TAG CAT CCT AAG AGG GT CGA-3 ". Målningsvektorn konstruerades så att den hela kodande sekvensen raderades med användning av följande DNA-fragment: en 1.2 kb MC1-promotor-difteritoxin-A-fragmentgen (DT-A) för negativt urval, en 2.8 kb BglI-AvrII-fragment innehållande uppströmsregionen av mus D1R-genen, en 2.3 kb PGK-promotor-Escherichia coli xantin-guanin fosforibosyltransferasgen (gpt), en 1.1 kb MC1-promotor-neomycingen (neo), en 6.5 kb AvrII-bamHl-fragment innehållande den 3'-otranslaterade regionen och flankeringsområdet och plasmiden pBluescript (Fig 1A). Odlade E14TG2a IV ES-celler (2.5 × 107 celler transfekterades med 50 ^ ig av den linjäriserade målningsvektorn genom elektroporation 500 ^ F kapacitans, 270 V / 1.8 mm (ECM600, BTX elektrocellsmanipulator) följt av selektion med G418 behandling (250 ^ ig / ml) efter transfektionen. Sammantaget plockades 120-läkemedelsresistenta kolonier upp och det genomiska DNAet utsattes för Southern blot-analys för bekräftelse av homolog rekombination. D1R-KO-mössen genererades med användning av de homologa rekombinanta ES-cellerna väsentligen såsom beskrivits tidigare (Yamaguchi et al., 1996; Koera et al., 1997). D1R-KO-mössen korsades till en C57BL / 6J (B6 / J) -stam för 10-generationer och upprätthölls i en genetisk bakgrund av B6 / J. Hals DNA från avkomma analyserades med PCR med fyra primers: (primer a) D1TET-1, 5 'CAG AAG ACA GGT GGA AAG CA 3', (primer b) mD1Rexon2.seq, 5 'TCC ATG GTA GAA GTG TTA GGA GCC 3 ', (primer c) neo10, 5' ATC AGA GCA GCC GAT TGT CTG TTG 3 'och (primer d) D1R3'60R, 5' GTT GGA GAA GTT CTG TAA CTG TCC 3 '. PCR-tillståndet var enligt följande: denaturering vid 94 ° C för 4 min, följt av 30-cykler av 1 min vid 94 ° C, 1 min vid 60 ° C, 1 min vid 72 ° C, en slutlig förlängning vid 72 ° C för 5 min och lagring vid 4 ° C. Vildtyp och mutant alleler motsvarade PCR-produkter av 234 och 460 bp (Fig 1B). Alla experiment utfördes i enlighet med riktlinjerna för University of Toyama och National Institute for Basic Biology.

Figur 1. 

Generering av D1R-KO-mössen och expression av D1R-proteinet i hjärnorna hos WT- och D1R-KO-möss. A, Schematisk representation av WT-allelen, målningsvektorn och mutantallelen hos mus D1R-genen. De kodande och otranslaterade regionerna visas som stängda och öppna lådor. Primers för PCR-genotyping (primers a, b, c och d) visas som små pilhuvud angivna av a, b, c respektive d. en bamHI-webbplatsen anges med parentes om det är relevant. Difteritoxin A-subenheten (DT-A), E.coli xantin-guanin fosforibosyltransferas (gpt) och neomycinresistenta (neo) gener visas som öppna lådor. B, PCR-genotypning av vildtyp (D1R + / +), heterozygot (D1R +/-) och homozygot (D1R - / -) mutantmöss. PCR-produkter från WT-allelen och mutanten (KO) är 234 bp respektive 460 bp. CWestern blot med användning av en D1R-specifik antikropp avslöjade att D1R-proteinet var helt frånvarande från D1R- / - möss.

Western blot-analys.

Hjärnan homogeniserades i en buffert innehållande 100 mm Tris-HCl, pH 6.7, 1% SDS, 143 mm 2-merkaptoetanol och 1% proteasinhibitorblandning för däggdjursceller (Nacalai Tesque). Totala lysater (200 μg protein vardera) elektroforesades på en 10% SDS-polyakrylamidgel och överfördes till ett Immobilon-P-membran (Millipore). Membranet blockerades i PBS innehållande 10% skummjölk (BD Biosciences) vid rumstemperatur för 30 min och inkuberades i följd med råttmonoklonal antikropp mot D1R (Sigma, 1: 1000-spädning) följt av inkubation med pepparrotperoxidas-konjugerad getantikropp mot rått-IgG (Sigma, 1: 1000-spädning) eller med kaninantikropp mot aktin (Sigma, 1: 1000-spädning) följt av inkubation med pepparrotperoxidas-konjugerad getantikropp mot kanin-IgG (Sigma, 1: 1000-spädning). Immunoreaktiva proteinband detekterades enligt protokollet från ECL-detekteringskitet (GE Healthcare).

Elektrodeimplantation.

Mössen hölls individuellt med en 12 h ljuscykel (lyser vid 8: 00 AM) och hade AD libitum tillgång till mat och vatten. Möss gavs minst 1 vecka vid ankomsten för att acclimate till laboratoriemiljön före experimentella förfaranden. På operationsdagen bedövades mössen (pentobarbital, 40 mg / kg, ip) och implanterades bilateralt med monopolära stimulerande elektroder (100 μm-diameter, rostfritt stål) för intrakranial självstimulering i mediala förrådsknippen vid nivån av den bakre laterala hypotalamiska området (Franklin och Paxinos, 1997) (främre, -2.3 mm, mediolateral, ± 0.70-0.75 mm och dorsoventral, -5.3-5.4 mm). En rörlig inspelningsenhet bestående av 2-tetroder av twisted 17 μm nichrome wire (California Fine Wire Company) eller ett bunt 8-ledningar implanterades i den dorsala delen av den hippocampala CA1-regionen (Franklin och Paxinos, 1997) (1.8 mm bakre till bregma, 1.8 mm lateralt till bregma och 1.4 mm under skallen) under samma operation. En juvelererskruv fäst vid skallen fungerade som en jordelektrod i alla möss. Mikrodrivenheten fästes i skallen med juvelerarens skruvar och tandcement. Elektrodspetsar guldpläterades före operation för att minska impedanser till 100–300 kΩ vid 1 kHz.

Experimentell apparat och rumslig uppgiftsträning.

Apparaten för rumslig uppgiftsträning var ett cirkulärt öppet fält (80 cm-diameter, 25 cm hög vägg); det var upphöjt 80 cm över golvet på en vagn med hjul som tillåter att rotera och flytta det öppna fältet manuellt (Fig 2A). Det öppna fältet var svart inuti och omslutet av en svart gardin (180 cm diameter och 200 cm höjd). Taket på höljet innehöll fyra små högtalare monterade nära omkretsen, placerade 90 ° från varandra, 4 glödlampor som var individuellt monterade nära varje högtalares inre kant och en videokamera i mitten. Vanligtvis tänds en glödlampa vid klockan tre och en högtalare avgav kontinuerligt vitt ljud vid klockan nio. Den tända glödlampan och den emitterande högtalaren fungerade som distala ledtrådar. En liten 6 V-glödlampa monterades på musens huvud. Videokameran (CinePlex, Plexon) konverterade en riktig videobildsignal till en binär signal och spårade den lilla lampans horisontella rörelse. En laboratoriedator (Dell, Precision 380) tog emot x och y koordinater för mushuvudets position vid 33-ramar / s. Mössen utbildades i en slumpmässig foderuppgift i det öppna fältet (Fig 2B). För foderuppgiften, ett program avgränsade cirkulära områden (belöningsplatser) med sina centra väljas slumpmässigt inom en kvadrat runtom det öppna fältet och det utlöste leveransen av hjärnstimuleringsbelöningar (BSR) när musen kom in i belöningssiten. Efter ett 5 s intervall flyttades belöningsplatsen till en annan plats och reaktiverades

Figur 2. 

Experimentell inställning, rumsliga uppgifter och experimentella manipuleringar. A, Experimentuppställning. Ett öppet fält innehållande en mus betraktades uppifrån av en CCD-kamera som signalerade musens position. Som distala ledtrådar monterades de glödande elektriska glödlamporna och högtalarna för vitt ljudutsläpp på takets fyra perifera positioner. En dator ritade musens spår och kontrollerade belöningsleverans från en stimulator. B, Slumpmässig förverkligande uppgift: Ett datorprogram avgränsade slumpmässigt en cirkulär belöningsplats (liten tjock röd cirkel). Musen belönades när den kom in i belöningsplatsen, som då gjordes inaktiv (liten tunn röd cirkel). START, Läge av musen vid början av sessionen. Röda prickar, placeringar av belöningsleverans. C, Manipulationer i det välkända öppna fältet. I standardsessionen (baslinje 1) tänds en glödlampa vid 3-positionen och en högtalare avger kontinuerligt vitt brus vid 9-positionen. Under den distala rotationssessionen roterades positionen för de distala signalerna 180 ° med kammaren konstant. I den proximala rotationssessionen roterades den öppna fältkammaren 180 °, medan de distala signalerna förblev oförändrade. D, Manipuleringar i det nya öppna fältet. En fyrkantig kammare ersatte det cirkulära öppna fältet. Alla manipuleringstester liknade dem som användes inom det välkända öppna fältet. En tidsskala visar varaktigheten för inspelning och intersessionintervaller.

Enhetsisolering och inspelning.

Registreringselektrodaggregatet avancerades i HF vid ~20 ^ m / d. Neurala aktiviteter registrerades med användning av ett konventionellt inspelningsförfarande när möss utförde förökning. Komplex-spikceller bestämdes med kriterier som beskrivits i tidigare studier (Ranck, 1973; Foster och Wilson, 2006). Datainsamling startade när signal-brus-förhållandet översteg ~4 gånger på en av elektroderna. Signalförstärkning, filtrering och digitalisering av spikvågformer med användning av en principkomponentanalysplattform uppnåddes med användning av ett Plexon-system. Inspelade signaler amplifierades 10,000 gånger, filtrerades mellan 0.6 och 3 kHz, digitaliserades vid en samplingshastighet 40 kHz och lagrades på en dators hårddisk för off-line spikesortering. De digitaliserade neuronala aktiviteterna isolerades i enstaka enheter genom sina vågformskomponenter med hjälp av ett off-line sorteringsprogram (OfflineSorter, Plexon). Överlagrade vågformer av de isolerade enheterna drogs för att kontrollera omöjligheten under hela inspelningssessionerna. Varje kluster kontrollerades manuellt för att säkerställa att klustergränserna var väl separerade och att vågformsformer var förenliga med åtgärdspotentialer. För varje isolerat kluster konstruerades ett interspikeintervallhistogram och en absolut eldfasta period av minst 1.0 ms användes för att utesluta misstänkta multipla enheter. Ett exempel på en tetrodeinspelning visas i Figur 3.

Figur 3. 

Ett exempel på inspelning med flera enheter med en tetrode isolerad av en offline sorterare. A, Överlagrade vågformer av 4-neuroner (a, b, c, d) inspelade av varje elektrod (E1-E4) från en tetrode som motsvarar klusteranalys i B. B, Klusteranalys. De x- och y-axor representerar toppvärden av signaler i elektroden 2 och 1 av de fyra tetrodeelektroderna. Varje punkt representerar en neuronspik som överskred den definierade tröskeln. Fyra omslutna kluster (a, b, c, d) identifierades. Vita kluster som är dispergerade i mitten och i vänster och höger hörn representerar utgångsljud och stimuleringssignaler. Kalibrering: 0.8 ms, 0.5 mV.

Manipuleringar i det cirkulära öppna fältet (känd miljö).

Plattcellaktiviteten övervakades i en cirkulär cylindrisk kammare under flera 10 min-sessioner, under vilka möss slumpmässigt sökte ut BSR. Neuroner registrerades i sekventiella sessioner för att bestämma stabiliteten av platsfälten mellan sessionerna och mängden extramaze (distal) och intramaze (proximal) kontroll. Figur 2C visar diagrammet för testning av sekventiella sessioner. I standardsessionen (prerotation, baslinje 1) övervakades neuronal aktivitet medan möss föds i det cirkulära öppna fältet med en högtalare som kontinuerligt avger vitt brus vid klockan 9 och en glödlampa tändes vid en 3 o ' klockposition. Neuroner registrerades sedan i distala körotationer och proximala körotationssessioner. I den distala körotationssessionen roterades positionen för de distala signalerna 180 °, medan kammaren hölls konstant. I den proximala körotationen roterades kammaren 180 ° medan de distala signalerna förblev oförändrade. Efter varje manipulation av de distala eller proximala sessionerna spelades in ytterligare en session med distala och proximala signaler som återförts till standardförhållandena. Eftersom flera sessioner spelades in sekventiellt kopplades musen vanligtvis inte från inspelningskabeln mellan sessionerna. Vi utförde ingen manipulation för att störa djurets rumsliga orientering. Före och efter varje inspelningssession vilade musen på en låda placerad på en piedestal utanför inspelningskammaren i 5 minuter.

Manipuleringar på torgets öppna fält (ny miljö).

Platsceller registrerades sedan i ett nytt öppet fält som musen utsattes för för första gången. Det nya öppna fältet var en kvadratkammare (55 × 55 cm, 25 cm höjd) som ersatte det välkända öppna fältet. Två identiska kvadratkammare användes alternativt. Sekvenserna av manipuleringar i den nya miljön liknade dem som användes i den välbekanta miljön (Fig 2D). Innan varje session i antingen den bekanta eller nya miljön rengördes golvet med en 0.5% Hibitan-lösning (Sumitomo Company).

Platsfältdefinition.

Att dela upp det totala antalet spikar med den kumulativa uppehållstiden i varje pixel för hela sessionen gav en bränningshastighetskarta. Distributionskortet för pixelbränningsgraden representerades av en färgskala med en pixelstorlek på 2.4 × 2.4 cm. Pixlar som musen inte hade besökt i det öppna fältet visas i grått, och de där musen besökte men cellen aldrig avfyras är med vita pixlar. En eldningshastighet större än noll värderades i stigande skala, med färgskalorna cyan, blå, grön, gul och röd. Pixlar med avfyringshastigheter större än dubbelt så stor som medelvärdet visas som röda pixlar. Platsfält definierades som kluster av pixlar med avfyrningsgrader som översteg dubbelt så mycket som genomsnittet av sessionerna. Ett platsfält kan fortsättas genom en kant som delas av två pixlar som uppfyller kriteriet, men inte genom hörn. Om en eller flera angränsande pixlar uppfyllde kriteriet expanderades fältet för att inkludera pixlarna. Varje tillsatt pixel testades sedan för närvaron av en angränsande pixel som uppfyllde kriteriet. När inga närliggande pixlar uppfyllde kriteriet identifierades gränsen för fältet. Minsta fältstorlek för en platsrelaterad cell sattes till 9 pixlar. Icke-sammanhängande lappar av intilliggande pixlar innehållande signifikant ökad avfyrningsgrad definierades som "delfält" om de uppfyllde ovanstående kriterium för platsfält.

Standard session analys.

För varje platsrelaterad neuron användes bränningsgraden i standardsessionen för att bestämma (1) platsfältstorleken; (2) den genomsnittliga totala bränningsgraden; (3) den genomsnittliga infield firing rate; (4) den genomsnittliga utfieldbränningsgraden; (5) den maximala infieldbränningshastigheten; (6) sparsity; (7) rumsavstämning; (8) rumslig koherens; och (9) det geografiska informationsinnehållet (bitar / spik). Dessa analyser utfördes med användning av tidigare beskrivna metoder (Wiener et al., 1989; Skaggs et al., 1993; Jung et al., 1994; Hetherington och Shapiro, 1997; Shapiro et al., 1997). Värdena för dessa parametrar jämfördes mellan de två grupperna av möss med användning av en student t testa. Kortfattat beräknades storleken på platsfältet som procenten av platsfältet över den besökta arenan. Den genomsnittliga totala bränningsgraden beräknades som det totala antalet spikes avfyrade inom en session dividerat med sessionstiden. Den genomsnittliga infielden och genomsnittliga utfield-avfyrningshastigheter bestämdes som den genomsnittliga avfyrningshastigheten hos cellen inom och utanför platsfältet. Den maximala infieldbränningshastigheten var den högsta bränningshastigheten för alla pixlar med platsfältet. Rumsavstämningen av cellen bestämdes som förhållandet mellan den genomsnittliga bränningshastigheten för platsfältet och den genomsnittliga utfieldbränningshastigheten (Wiener et al., 1989). Den rumsliga koherensen beräknades genom att utföra z-transformation till korrelationen mellan hastigheten i en pixel och medelhastigheten i de intilliggande bildpunkterna. Den rumsliga informationen (Inf) signalerad av varje enhet (Skaggs et al., 1993) beräknades med följande ekvation: Formel var R är den genomsnittliga bränningsfrekvensen för sessionen, ri är hastigheten i pixel ioch Pi är sannolikheten att musen upptäcktes i pixel i.

Distal rotation, proximal rotation och remapping analyser.

För att kvantifiera rotationen av platsfält mellan olika sessioner med miljömanipulation (en rotation av de distala eller proximala signalerna) mättes en rotationskorrelationspoäng för varje platscell. Lådorna slätades ut genom att räkna om skjutningshastigheten för varje soptunna som genomsnittet för sig själv och intilliggande soptunnor. För varje cell (1) mättes Pearson produktmomentkorrelationen mellan avfyrningshastighetsmatrisen i den ursprungliga sessionen och den i den andra sessionen med miljömanipulation, och sedan (2) mängden vinkelrotation för avfyrningshastighetskartorna var kvantifieras mellan sessionerna. Det senare värdet bestämdes genom att rotera avfyrningshastighetskartan för den andra sessionen i steg om 5 ° för att bestämma den position vid vilken den roterade avfyrningskartan maximalt korrelerades med avfyrningshastighetskartan för den ursprungliga sessionen. Rotationsvinkeln som gav den högsta korrelationen togs som mängden som platsfältet hade roterat mellan de två sessionerna, och en cell motiverades som att följa signalerna om dess platsfält skiftade> 50% av vinkeln som roterades för den angivna körotationen session jämfört med föregående baslinjesession. Åtgärderna för avvikelsen mellan skjutfält (kartläggning) i de två kamrarna beräknades också. En cell ansågs ombilda om den uppfyllde ett av följande villkor: (1) cellen slutade skjuta efter att ha exponerats för den nya kammaren, (2) cellen blev mer robust aktiv i den nya kammaren än i den kända kammaren, eller (3) fältet flyttade till en plats som inte överlappar varandra i position och riktning med den tidigare platsen i den välbekanta kammaren.

Visuell skarphetstestning.

Ett modifierat visuellt klipptest (Fox, 1965; Crawley, 2000) användes för att testa synskärpa hos våra möss. En trälåda (46 cm × 46 cm) med ett horisontellt plan kopplat till en vertikal droppe (48 cm), som i sin tur är kopplad till ett nedre horisontellt plan vid den vertikala droppens nadir. Ett svartvitt kartongmönstrat papper täckte ytan på de horisontella planen och den vertikala droppen. Ett ark av transparent plexiglas täckte klippan. En ås av aluminium (2.54 cm bred och 3.8 cm tjock) placerades vid kanten av klippan. Båda sidorna av apparaten var starkt upplysta. Whiskarna avlägsnades före det visuella klippetestet för att eliminera taktil information. Två grupper med var och en av 10-vuxna män från D1R-KO och WT-mössen användes. Musen placerades på mittkanten i början av varje 10-konsekutiv försök (efter 5-försök som apparaten vände 180 ° och 5 utfördes flera försök). När musen valde att gå ner på den horisontella rutiga ytan betraktades den som ett "positivt" svar, medan musen som steg ner på klippdroppssidan betraktades som ett "negativt" svar. Tiden som togs för att musen skulle gå ner från mittbacken registrerades som en latens av svaret.

Histologi.

Efter det att uppteckningselektroderna bedömdes vara avancerade under pyramidala cellskiktet i hippocampal CA1 verifierades placeringarna av inspelningselektroderna histologiskt. Mössen bedövades djupt med pentobarbitalnatrium (40 mg / kg ip). En elektrolytisk lesion (30 μA negativ ström för 15 s) applicerades genom inspelningselektroderna. Musen perfunderades med 0.9% saltlösning följt av 10% buffrad formal-saltlösning. Hjärnan avlägsnades och fixerades i 30% formal-saltlösning i en vecka. Hjärnorna delades koronalt (50 μm) på en frysande mikrotom och färgades med cresylviolett.

Resultat

Generering och karakterisering av D1R-KO-möss

För att störa D1R-genen i mus-ES-celler genom homolog rekombination konstruerade vi en riktningsvektor för att radera hela kodningssekvensen (Fig 1A). Fyra kloner med den avbrutna D1R-genen från 120 G418-resistenta kolonier erhölls genom transfektion av E14TG2a IV ES-celler med målningsvektorn genom Southern blot-analys (data ej visad) och kimärer härledda från klonerna sände mutationen genom groddarlinjen. Heterozygösa avkommor sammankopplades för att generera homozygote mutanta möss. Figur 1B visar PCR-analysen för genotyper av avkommor från heterozygot matningar. Totala lysat av vuxen mushjärna undersöktes genom Western blot-analys. Expressionen av D1R var fullständigt frånvarande i D1R-KO-mössen jämfört med den i WT-mössen (Fig 1C). I motsats härtill uttrycks β-aktin normalt i striatumet av både D1R-KO och WT-möss (Fig 1C).

Histologi

Positionerna hos inspelningselektroderna verifierades mikroskopiskt och mappades på lämpliga tissuesektioner, och sektionerna jämfördes med mushjärnatlaset av Franklin och Paxinos (1997). Alla inspelningsställen var placerade i CA1-regionen för båda typerna av möss (Fig 4).

Figur 4. 

Verifiering av elektrodplaceringar. Placering av inspelningselektrodtips (svarta fyllda cirklar) för WT-möss (A) och D1R-KO-möss (B) som används för enhetens inspelningsexperiment. Plattorna modifierades för att likna dem från Franklin och Paxinos (1997). Numrer bredvid varje sektion motsvarar millimeter från bregma.

Hippocampala celler i D1R-KO och WT-möss i en välbekant miljö

Vi registrerade neuronaktivitet från CA1-regionen i D1R-KO och deras WT littermates. Ett hundra eighty-three celler registrerades från WT-möss och 82-celler från D1R-KO-möss. Av dessa celler uppvisade 99 från WT-möss platsrelaterad aktivitet (genom tetroder, 77 / 99, 77.8%; av enstaka elektroder, 22 / 99, 22.2%) och 52 från D1R-KO-möss uppvisade platsrelaterad aktivitet tetroder, 42 / 52, 80.8%; genom enstaka elektrod, 10 / 52, 19.2%). Det var ingen skillnad i antalet inspelade celler som visade platsrelaterad aktivitet mellan de två grupperna av möss (WT, 99 / 183, 54.1% vs KO, 52 / 82, 63.4% p = 0.156, x2 testa). Således minskar inte uttagningen av D1R antalet platsceller. För platsceller kännetecknade vi de grundläggande avfyrningsegenskaperna i standard-sessionen i den bekanta miljön (Tabell 1). Det fanns inga signifikanta skillnader i några rumsavbrottsparametrar mellan de två grupperna av möss (i alla jämförelser, p > 0.05), vilket tyder på att brist på D1R inte äventyrar de grundläggande avfyrningsegenskaperna hos placeringsceller i en stabil och väl utforskad miljö.

Tabell 1. 

Jämförelser av hippocampala plats-cellbränningsegenskaper i WT- och D1R-KO-möss i en bekant miljö

D1R-KO reducerar placera celler som svarar på distala signaler i en välkänd miljö

Vi undersökte följaktligen den neurala plasticiteten hos hippocampala ställceller under rotationsmanipulering av distala och proximala signaler i den välbekanta cirkulära inspelningskammaren. Svaren från platsceller till manipulering av miljöanordningar kategoriserades som kontrollerade av distala signaler, proximala signaler, både cue-typer och varken cue-typ (Tabell 2). I WT-möss dominerades effekterna av distala signaler över de proximala signalerna (Tabell 2), eftersom majoriteten av platscellerna (52 / 91, 57.1%) följde rotationen av distala signalerna (Fig 5A, 1-5), färre platsceller (15 / 91, 16.5%) följde rotationen av de proximala signalerna (Fig 5B, 1-5) och en femte (18 / 91, 19.8%) följde rotationen av både distala och proximala signaler (Fig 5C, 1-5). Påfallande, i D1R-KO-möss (Tabell 2), följde ingen platsceller (0 / 50, 0%) rotationen av distala signaler, men de flesta av de registrerade platscellerna (40 / 50, 80%) följde rotationen av proximal signaler (Fig 6A,B, 1-5). Antalet neuroner som påverkades av cue-rotation (efter distala + proximala + båda signalerna) i D1R-KO-möss var färre än i WT-möss (KO, 40 / 50, 80% vs WT, 85 / 91, 93.4% , p <0.05). Dessa resultat visar att även om antalet neuroner som förändrade sin aktivitet som svar på proximala signaler ökade i D1R-KO-möss, kompenserade denna ökning fortfarande inte för alla svar, vilket observerades hos WT-möss.

Tabell 2. 

Antal hippocampala platsceller i WT- och D1R-KO-möss testades för deras svar på förändringar i distala och proximala signaler i både bekanta och nya miljöer

Figur 5. 

Effekterna av förändringar i de rumsliga relationerna mellan distala och proximala cues på den hippocampala platsrelaterade aktiviteten i WT-möss i de bekanta (1-5) och nya miljöer (6-10). AI den välbekanta miljön hade en platscell ett platsfyrningsfält runt klockan 9 (1) i standardsessionen, och dess platsfält skiftade till klockan 3 (2) i distalrotationssessionen , återvände till samma position (3) som i standardsessionen i baslinjesessionen 2, ingen förskjutning (4) i den proximala rotationssessionen och ingen förändring (5) i retursessionen i vilken inspelningskammaren återlämnades till normal position. I den nya miljön följde den platsspecifika avfyrningen av denna cell också de distala signalerna (6-7), men inte de proximala signalerna (8-9). BEn platscell hade ett fält som inte följde de distala signalerna (1-2), men följde de proximala signalerna (3-4) i den bekanta miljön. Placeringsfältet för denna cell remapped i den nya miljön när dess platsfält verkade motsatta det i den kända miljön, men följde fortfarande rotationen av proximal signaler (8-9). CEn platscell hade ett platsfält som följde förändringen av både distala signaler (1-2) och proximala signaler (3-4) i den bekanta miljön. Intressant, i den nya miljön följde platsfältet för denna cell endast de distala signalerna (5-6), inte de proximala signalerna. Bilder av glödlampor och högtalare vid sidan av brännskartorna anger deras arrangemang under manipulationsförhållandena för distala och proximala signaler. Rotationspilarna indikerar inspelningskammarens rotation i den proximala cue-rotationssessionen. Färgskalabord till höger om brännskartorna anger kalibreringen för bränningsgraden. Numren i fetstil och parentes till höger om bränningsgraderna anger respektive respektive infield och outfield-bränningsfrekvensen. De gröna öppna rutorna bifogar bränningsgraden för att betona sessioner där cellens platsfält hade roterats.

Figur 6. 

Effekterna av förändringar i de rumsliga relationerna mellan distala och proximala cues på den hippocampala platsrelaterade aktiviteten i D1R-KO-möss i de bekanta (1-5) och nya miljöer (6-10). AEn typisk platscell hade ett fält som inte följde rotationen av distala signaler (1-2), men följde rotationen av proximal signaler (3-4) i den bekanta miljön. I den nya miljön förändrades inte platsfältet för denna cell av antingen distala eller proxima cue-manipuleringar. BEtt annat exempel på en platscell vars platsrelaterade aktivitet inte följde rotationen hos de distala signalerna (1-2) men följde rotationen av proximal signaler (3-4) i den bekanta miljön, och denna cell svarade på samma sätt i den nya miljön (6-10). Observera att ingen platsceller i D1R-KO-möss följde förändringen i distala signaler. Andra beskrivningar är som de för Figur 2.

Ändrade svar på platsceller i D1R-KO-möss i den nya miljön

Vi utförde ytterligare experiment för att belysa flexibiliteten hos hippocampala ställeceller vid behandling av miljöstimuli i nya miljöer och för att avgöra om D1R-systemet är involverat i denna process. När de ursprungligen exponerades för den nya kvadratkammaren, av 86-ställceller som testades i WT-möss, visade 38-celler ommappning, med 7-celler avstängd från deras bränning och 31-celler ändrade sina bränningsfält. Av de 26-celler som testades i D1R-KO-möss remappades 8-celler, med 3-celler avstängd, och 5-celler ändrade sina avfyrningsfält. Det fanns inga markerade skillnader i antalet celler som remapped i den nya miljön mellan de två grupperna av möss (WT, 37 / 86, 44.2% vs KO, 8 / 26, 30.8% p = 0.223), men fler celler ändrade sina skjutfält i WT-möss (WT, 31 / 86, 36.1% vs KO, 5 / 26, 19.2% p = 0.107). Dessa resultat tyder på att exponering för en ny miljö påverkar ett antal celler i både WT och D1R-KO-möss. För att testa neuronala reaktioner av platsceller i både bekanta och nya kamrar krävdes djur att utföra över 10 sekventiella sessioner. I D1R-KO-möss, för flera celler, försvagades muskels prestanda under inspelningen efter 4-5-sessioner, eftersom de började stoppa ofta och köra mindre slumpmässigt, som i cirklar (Tran et al., 2005), och deras banor täckte endast ett litet område av inspelningsarenan, vilket inte var tillräckligt för att analysera platsfält. För att upprätthålla tillförlitligheten hos data avseende neuronrepresentationer i både bekant och miljöer inkluderade vi i föreliggande studie endast celler som spelades in över 10-sessioner med tillräcklig beteendemässig prestanda, vilket innebar att ett begränsat antal celler i D1R-KO-möss testades i romanen miljö.

I WT-möss tenderar tendensen att placera celler att företrädesvis använda distala signaler för att lokalisera sina platsfält (Fig 5A, 6-10) över de proximala signalerna (Fig 5B, 6-10) var mer uttalad i den nya miljön (Fig 7E,G; Tabell 2). Intressant hade en liten del av neuronerna tidigare svarat på både distala och proximala signaler i den välbekanta miljön (Fig 5C, 1-5); I den nya miljön var deras platsspecifika skjutning förankrad till distala men inte proximala signaler (Fig 5C, 6-10). Dessutom skiljer sig det totala antalet platsceller som svarade på miljöanpassningar inte mellan de välbekanta och nya miljöerna (Tabell 2). Dessa resultat tyder på att hippocampala platsceller i WT-möss kan använda miljöinformation för att representera deras plats i miljön. Det faktum att kodning av information från distala signaler var dominerande över de proximala signalerna i både bekanta och nya förhållanden i WT-möss antyder att användningen av denna information är effektiv för att möjliggöra för djuret att hantera en ständigt föränderlig miljö. Dessutom följde några av de testade platscellerna först distala signaler i den nya miljön och blev sedan inställd på proximal information i den välbekanta miljön eller vice versa. Detta resultat är förenligt med en känd ide om att det finns olika cue referenssystem för hippocampala neuroner, och att de kan vara flexibelt utbytbara eller delvis överlappar under vissa förhållanden (Gothard et al., 1996; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000).

Figur 7. 

Scatterplots av rumsliga korrelationsvärden mot rotationsvinklar som producerade maximala korrelationsvärden mellan par sessioner för hippocampala ställceller i WT och D1R-KO-möss. Rotationsvinklar representeras på abscissen, och rumsliga korrelationsvärden mellan par sessioner representeras på ordinaten; Blå fyllda diamanter är för WT-möss och röda öppna kvadrater för D1R-KO-möss. A.DI den bekanta miljön fanns det två subpopulationer av platsceller i WT-möss där platsfälten påverkades av distala signaler (fördelat kring 180 °, standard session vs distal rotation session) (A) och proximala signaler (fördelade kring 180 °, baslinjesession 2 vs proximal rotation session) (C), med påverkan av de distala signalerna som dominerar över de proximala signalerna. För D1R-KO-möss förskjutde ingen platsceller sina platsfält genom rotation av distala signaler (runt 0 °) (A), och de flesta celler förskjutit sina platsfält genom rotation av de proximala signalerna (C). VAI den nya miljön är den främsta effekten av distala signaler (E) över proximala signaler (G) sågs fortfarande och var mer uttalad i WT-möss. I D1R-KO-möss svarade endast ett fåtal celler på rotationen av de distala signalerna (E) och proximala signaler (G), och många celler följde inte distala eller proxima cue förändringar i den nya miljön.

I D1R-KO-möss fanns ingen platsceller påverkad av distala signaler i den nya miljön (Fig 6A,B, 6-10; Fig 7E; Tabell 2). Detta resultat kan ha bero på vissa förändringar i kognitiva funktioner i förhållande till den yttre miljön som orsakats av brist på D1R (Kentros et al., 2004). Intressant, i D1R-KO-möss, följde en mindre fraktion av platsceller rotationen av de proximala signalerna i den nya miljön, även om de flesta cellerna följde rotationen av proximal signaler i den bekanta miljön. Det är anmärkningsvärt att antalet platsceller som inte svarar på någon cue i den nya miljön ökade (Tabell 2). Dessa resultat tyder på att platsceller i D1R-KO-mössen verkar mindre troliga reagera på manipulering av distala signaler och att tillräcklig kodning av proximala signaler kan kräva en längre exponering för miljön för att skräddarsy denna information till hippocampal aktivitet.

Förekomsten av dopaminreceptorer i näthinnan har tidigare rapporterats (Djamgoz et al., 1997; Nguyen-Legros et al., 1999; Courtière et al., 2003). Deras närvaro ger upphov till en oro för visuell skarphet hos D1R-KO-möss. Vi utförde därför ett visuellt skarptest för möss (Fox, 1965; Crawley, 2000). Inga skillnader hittades i antalet positiva svar och latenser som svar på de två typerna av möss (Tabell 3) (positivt svar: WT, 90 / 100 vs KO, 87 / 100, p = 0.51; latens: WT, 170.1 ± 12.8 vs KO, 181.8 ± 11.8 s, p = 0.49), vilket visade att visuell känslighet i D1R-KO-mössen inte var signifikant bristfällig jämfört med den hos WT-möss.

Tabell 3. 

Resultat av det visuella klipptestet i WT och D1R-KO-möss

Diskussion

För att testa hypotesen att D1R modulerar rumsliga representationer i hippocampus som svar på miljöförändringar registrerade vi hippocampala ställceller i D1R-KO och WT-möss med manipuleringar av miljöanpassningar. D1R-KO-mössen kan ha ett antal hippocampala ställceller med intakta grundläggande avfyrningsegenskaper i en standardsession jämförbar med den hos WT-möss. Vi har tidigare funnit en minskning av den genomsnittliga platsfältstorleken för platsrelaterad aktivitet i nukleär accumbens (NAc) i D1R-KO-möss (Tran et al., 2005). Således, även om HF och NAc är sammankopplade och båda är innovativa av dopaminerga system, kan effekterna av D1R-modulering på rumsliga representationer i dessa två strukturer behandlas tydligt. Farmakologiska manipuleringar av D1R-systemet (Gill och Mizumori, 2006) har visat att tillförlitligheten och specificiteten hos råttahippocampala ställceller förstörs endast genom att kombinera en D1 antagonist med en förändring i sammanhanget. I standard-sessionen i vårt experiment var en delning av D1R, men kontexten var stabil, vilket resulterade i att de grundläggande avfyrningsegenskaperna hos HF-neuroner i D1R-KO-möss var oförändrade, vilket överensstämde med detta resultat hos råttor. I den välbekanta miljön hade möss betydande tidigare erfarenheter, vilket stabiliserade platscellernas tillförlitlighet, och detta kan vara viktigare för rumsnavigering än storleken på platsfälten i sig. Men när miljöanpassningarna manipulerades fann vi spännande förändringar i kontextberoende plasticitet i D1R-KO-möss, såsom beskrivits.

Den hippocampala representationen kan förändras genom modifiering av långsiktig potentiering (LTP) (Rotenberg et al., 2000; Dragoi et al., 2003), och denna synaptiska plasticitet kan moduleras av dopamin (Otmakhova och Lisman, 1996; Matthies et al., 1997; Swanson-Park et al., 1999; Li et al., 2003) och rumslig nyhet (Li et al., 2003). Den omfattande kodningen av rumsliga signaler kan vara avgörande för platsceller att snabbt känna igen miljöens layout, vilket i sin tur kan bidra till integrationen med idiotetisk information. Denna förmåga kan vara viktig för rumslig inlärning, särskilt i nya miljöer. Frånvaron av D1R hindrade integrationen av spatial cue informationsflöde, vilket resulterar i en minskning av antalet platsceller som svarar på förändringar i rumsliga signaler i den nya miljön. Miljöpregetionen av hippocampala ställceller kan emellertid fortfarande stabiliseras av andra informationsflöden som härrör från andra källor, såsom idiotetiska signaler (Gothard et al., 1996; Whishaw et al., 1997; Knierim et al., 1998; Zinyuk et al., 2000; Stuchlik et al., 2001) som används vid vägintegration (Gothard et al., 1996; Whishaw et al., 1997; McNaughton et al., 2006) med involvering av andra neurotransmittorsystem såsom glutamatergiska system (McHugh et al., 1996; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; McHugh et al., 2007). Denna neurala plasticitet kan kräva en längre exponering för miljön. Med brist på D1 modulering, denna neurala plasticitet i D1R-KO-möss skulle kunna vara företrädesvis bunden till idiotetiska signaler (t.ex. bananintegratorn) jämfört med distala signaler från miljön. Hippokampala platsceller är en del av en bredare krets för dynamisk representation av självplacering (Moser et al., 2008) och är nu kända för att interagera med ruteceller i entorhinal cortex (Brun et al., 2002; Hafting et al., 2005; Sargolini et al., 2006; Fyhn et al., 2007). Nätcellerna kan tillhandahålla elementen i en vägintegrationsbaserad neurekarta (McNaughton et al., 2006; Moser et al., 2008). Kanske utan D1R kommer cellerna att återgå till en standard "karta" baserat främst på vägintegration, vilket gör att antalet platsceller som följer proximala signaler dominerar i den välbekanta miljön.

Spatial nyhetskodning av hippocampala neuroner, ett fenomen som överensstämmer med vad många andra författare kallar "remapping" (Leutgeb et al., 2005b) och det anses vara en D1R-beroende förmåga (Li et al., 2003) kan påverka synaptisk beroende plastisitet (Li et al., 2003) inte bara av den direkta effekten av D1R-utarmning utan också av effekten av detta på andra neuromodulatoriska system (Levine et al., 1996; Mele et al., 1996; Swanson-Park et al., 1999). Sådana förändringar äventyrar representationen av hippocampala neuroner, vilket resulterar i en förändring i rumslig kognition (Kentros et al., 2004; Stuchlik och Vales, 2006) eller försämringar i rumsligt lärande som kräver användning av rumsliga signaler och minnet av platser (El-Ghundi et al., 1999; Tran et al., 2005). Dessutom, Kentros et al. (2004) fann också att tillämpningen av D1/D5 receptoragonister och antagonister i vildtyps möss ökade eller minskade platsfältstabilitet. Tillsammans med resultaten från Gill och Mizumori (2006) och de i den aktuella studien implicerar dessa data rollen som dopaminerg neuromodulering vid bildandet av hippocampal representation. Några andra studier har visat mindre försämring i rumslig inlärning i D1R-manipulerade råttor (Wilkerson och Levin, 1999) och manipuleringar av andra neuromodulatoriska system som NMDA-receptorer kan orsaka försämringar i rumsliga uppgifter och instabiliteten hos platsceller (McHugh et al., 1996, 2007; Cho et al., 1998; Kentros et al., 1998; Rotenberg et al., 2000) i oförändrad miljö, vilket ytterligare tyder på att hippocampala funktioner kan förlita sig på mer än bara D1R-systemet i en välbekant miljö. Resultaten av lika positiva svar och latenser i ett visuellt skarptest föreslog att förändringar i rumslig representation i den föreliggande studien kunde uppstå från kognitiva funktioner snarare än underskott i visuell perception.

Våra resultat stöder tanken att integrationen av information från rumsliga landmärken och idiothetiska signaler i platsceller kan innebära ömsesidig interaktion mellan dopaminerga och andra neuromodulatoriska system, inklusive glutamatergiska system (McHugh et al., 1996, 2007; Mele et al., 1996; Kentros et al., 1998) i hippocampus och bland informationsbehandlingssystem (Sawaguchi och Goldman-Rakic, 1991; Wilkerson och Levin, 1999; Durstewitz et al., 2000; Tran et al., 2005), eftersom dopamin kan modulera NMDA-strömmen (Mele et al., 1996; Durstewitz et al., 2000) och hippocampal plasticitet, och denna modulering är relaterad till stabiliteten i arbetsminne (Sawaguchi och Goldman-Rakic, 1991; Durstewitz et al., 2000). I detta sammanhang drog vi slutsatsen att D1R spelar en viktig roll för att upptäcka rumslig nyhet kodad av rumsliga representationer av hippocampala platsceller, en förutsättning för rumslig inlärning. Nuvarande arbetar tillsammans med andra senaste studier (Gasbarri et al., 1996; Matthies et al., 1997; Otmakhova och Lisman, 1996; El-Ghundi et al., 1999; Swanson-Park et al., 1999; Wilkerson och Levin, 1999; Tran et al., 2002, 2005; Li et al., 2003; Kentros et al., 2004; Gill och Mizumori, 2006; Stuchlik och Vales, 2006) bör bidra avsevärt för att avslöja de mekanismer som ligger bakom dopaminins deltagande i lärande och minne, från molekylär till neuronal, till beteendenivå.

fotnoter

  • Mottagen juni 12, 2008.
  • Revisionen fick oktober 10, 2008.
  • Godkänd oktober 10, 2008.

  • Det här arbetet stöddes av det japanska ministeriet för utbildning, kultur, idrott, vetenskap och tekniskt stöd till forskningsforskning (Grant 18700312 till AHT), Kärnforskning för evolutionell vetenskap och teknik, Japan Science and Technology och Canon Stiftelsen i Europa. Vi tackar Dr. Edmund T. Rolls (Oxford University, Oxford, Storbritannien) för värdefulla kommentarer på detta manuskript, och Dr Toshikuni Sasaoka (National Institute for Basic Biology, Okazaki, Japan) för tekniskt bistånd.

  • Korrespondens bör adresseras till Taketoshi Ono, System Emotional Science, University of Toyama, Sugitani 2630, Toyama 930-0194, Japan. [e-postskyddad]

Referensprojekt

  1. ↵
    1. Brun VH,
    2. Otnass MK,
    3. Molden S,
    4. Steffenach HA,
    5. Witter MP,
    6. Moser MB,
    7. Moser EI

    (2002) Placera celler och placera igenkännande bibehållen av direkt entorhinal-hippocampalkretsen. Vetenskap 296: 2243-2246.

  2. ↵
    1. Cho YH,
    2. Giese KP,
    3. Tanila H,
    4. Silva AJ,
    5. Eichenbaum H

    (1998) Onormala hippokampala rumsliga representationer i alfaCaMKIIT286A och CREBalphaDelta-möss. Vetenskap 279: 867-869.

  3. ↵
    1. Courtière A,
    2. Hardouin J,
    3. Goujon A,
    4. Vidal F,
    5. Hasbroucq T

    (2003) Selektiva effekter av lågdos dopamin D1- och D2-receptorantagonister vid behandling av råttinformation. Behav Pharmacol 14: 589-598.

  4. ↵
    1. Crawley JN

    (2000) Vad är det för fel på min mus? Beteende fenotypning av transgena och knockout möss (Wiley, New York).

  5. ↵
    1. Djamgoz MB,
    2. Hankins MW,
    3. Hirano J,
    4. Archer SN

    (1997) Neurobiologi av retinal dopamin i förhållande till degenerativa tillstånd i vävnaden. Vision Res 37: 3509-3529.

  6. ↵
    1. Dragoi G,
    2. Harris KD,
    3. Buzsáki G

    (2003) Placera representation inom hippocampala nätverk ändras genom långsiktig potentiering. Neuron 39: 843-853.

  7. ↵
    1. Durstewitz D,
    2. Seamans JK,
    3. Sejnowski TJ

    (2000) Dopamin-medierad stabilisering av fördröjningsperiodaktivitet i en nätverksmodell av prefrontal cortex. J Neurophysiol 83: 1733-1750.

  8. ↵
    1. Eichenbaum H,
    2. Dudchenko P,
    3. Trä E,
    4. Shapiro M,
    5. Tanila H

    (1999) Hippocampus-, minnes- och platscellerna: Är det rumsligt minne eller ett minnesutrymme? Neuron 23: 209-226.

  9. ↵
    1. El-Ghundi M,
    2. Fletcher PJ,
    3. Drago J,
    4. Sibley DR,
    5. O'Dowd BF,
    6. George SR

    (1999) Spatial lärande underskott i dopamin D1 receptor knockout möss. Eur J Pharmacol 383: 95-106.

  10. ↵
    1. Foster DJ,
    2. Wilson MA

    (2006) Omvänd uppspelning av beteendetsekvenser i hippocampala platsceller under vaken. Natur 440: 680-683.

  11. ↵
    1. Fox MW

    (1965) Det visuella klippetestet för studier av visuell djupuppfattning i musen. Anim Behav 13: 232-233.

  12. ↵
    1. Franklin KBJ,
    2. Paxinos G

    (1997) Mushjärnan i stereotaxiska koordinater (Academic, San Diego).

  13. ↵
    1. Fyhn M,
    2. Hafting T,
    3. Treves A,
    4. Moser MB,
    5. Moser EI

    (2007) Hippokampal remapping och gridjustering i entorhinal cortex. Natur 446: 190-194.

  14. ↵
    1. Gasbarri A,
    2. Sulli A,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    (1996) Försvagning av rumsminskning inducerad genom lesion av det mesohippocampala dopaminerge systemet i råttan. Neuroscience 74: 1037-1044.

  15. ↵
    1. Gill KM,
    2. Mizumori SJY

    (2006) Kontextberoende modulering av D1-receptorer: differentialeffekter i hippocampus och striatum. Behav Neurosci 120: 377-392.

  16. ↵
    1. Gothard KM,
    2. Skaggs WE,
    3. McNaughton BL

    (1996) Dynamik för felmatchningskorrigering i hippocampal ensemble-koden för rymden: interaktion mellan vägintegration och miljöanpassningar. J Neurosci 16: 8027-8040.

  17. ↵
    1. Hafting T,
    2. Fyhn M,
    3. Molden S,
    4. Moser MB,
    5. Moser EI

    (2005) Mikrostruktur av en rumslig karta i entorhinal cortex. Natur 436: 801-806.

  18. ↵
    1. Hetherington PA,
    2. Shapiro ML

    (1997) Hippokampala platsfält förändras genom avlägsnande av enskilda visuella signaler på avståndsberoende sätt. Behav Neurosci 111: 20-34.

  19. ↵
    1. Jung MW,
    2. Wiener SI,
    3. McNaughton BL

    (1994) Jämförelse av rumsliga bränningsegenskaper hos enheter i dorsal och ventral hippocampus i råttan. J Neurosci 14: 7347-7356.

  20. ↵
    1. Kentros C,
    2. Hargreaves E,
    3. Hawkins RD,
    4. Kandel ER,
    5. Shapiro M,
    6. Muller RV

    (1998) Avskaffande av långsiktig stabilitet av nya hippocampala ställecellskartor med NMDA-receptorblockering. Vetenskap 280: 2121-2126.

  21. ↵
    1. Kentros CG,
    2. Agnihotri NT,
    3. Streater S,
    4. Hawkins RD,
    5. Kandel ER

    (2004) Ökad uppmärksamhet på rumslig kontext ökar både platsfältstabilitet och rumsligt minne. Neuron 42: 283-295.

  22. ↵
    1. Knierim JJ,
    2. Kudrimoti HS,
    3. McNaughton BL

    (1998) Interaktioner mellan idiotetiska signaler och externa landmärken i kontrollen av platsceller och huvudriktningsceller. J Neurophysiol 80: 425-446.

  23. ↵
    1. Koera K,
    2. Nakamura K,
    3. Nakao K,
    4. Miyoshi J,
    5. Toyoshima K,
    6. Hatta T,
    7. Otani H,
    8. Aiba A,
    9. Katsuki M

    (1997) K-ras är viktigt för utvecklingen av musembryoten. Oncogene 15: 1151-1159.

  24. ↵
    1. Leutgeb S,
    2. Leutgeb JK,
    3. Barnes CA,
    4. Moser EI,
    5. McNaughton BL,
    6. Moser MB

    (2005a) Oberoende koder för rumsligt och episodiskt minne i hippocampala neuronella ensembler. Vetenskap 309: 619-923.

  25. ↵
    1. Leutgeb S,
    2. Leutgeb JK,
    3. Moser MB,
    4. Moser EI

    (2005b) Placera celler, rumsliga kartor och befolkningskoden för minne. Curr Opin Neurobiol 15: 738-746.

  26. ↵
    1. Spak C,
    2. Wills T,
    3. Cacucci F,
    4. Burgess N,
    5. O'Keefe J

    (2002) Långtids plasticitet i hippocampal plats-cellrepresentation av miljögeometri. Natur 416: 90-94.

  27. ↵
    1. Levine MS,
    2. Altemus KL,
    3. Cepeda C,
    4. Cromwell HC,
    5. Crawford C,
    6. Ariano MA,
    7. Drago J,
    8. Sibley DR,
    9. Westphal H

    (1996) Modulerande verkningar av dopamin på NMDA-receptormedierade svar reduceras i D1Adefekta mutanta möss. J Neurosci 16: 5870-5882.

  28. ↵
    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    (2003) Dopaminberoende facilitering av LTP-induktion i hippocampal CA1 genom exponering för rumlig nyhet. Nat Neurosci 6: 526-531.

  29. ↵
    1. Maguire EA,
    2. Burgess N,
    3. Donnett JG,
    4. Frackowiak RS,
    5. Frith CD,
    6. O'Keefe J

    (1998) Att veta var och kommer dit: ett mänskligt navigeringsnätverk. Vetenskap 280: 921-924.

  30. ↵
    1. Matthies H,
    2. Becker A,
    3. Schröeder H,
    4. Kraus J,
    5. Höllt V,
    6. Krug M

    (1997) Dopamin D1-bristande mutanta möss uttrycker inte den sena fasen av hippocampal långsiktig potentiering. Neuroreport 8: 3533-3535.

  31. ↵
    1. McHugh TJ,
    2. Blum KI,
    3. Tsien JZ,
    4. Tonegawa S,
    5. Wilson MA

    (1996) Nedsatt hippocampal representation av rymden i CA1-specifika NMDAR1 knockout-möss. Neuron 87: 1339-1349.

  32. ↵
    1. McHugh TJ,
    2. Jones MW,
    3. Quinn JJ,
    4. Balthasar N,
    5. Coppari R,
    6. Elmquist JK,
    7. Lowell BB,
    8. Fanselow MS,
    9. Wilson MA,
    10. Tonegawa S

    (2007) Dentate gyrus NMDA-receptorer förmedlar snabb mönsterdeparation i hippocampala nätverket. Vetenskap 317: 94-99.

  33. ↵
    1. McNaughton BL,
    2. Battaglia FP,
    3. Jensen O,
    4. Moser EI,
    5. Moser MB

    (2006) Stegintegration och den neurala grunden för den "kognitiva kartan" Nat Rev Neurosci 7: 663-678.

  34. ↵
    1. Mele A,
    2. Castellano C,
    3. Felici A,
    4. Cabib S,
    5. Caccia S,
    6. Oliverio A

    (1996) Dopamin-N-metyl-d-aspartatinteraktioner i moduleringen av den lokomotoriska aktiviteten och minneskonsolidering hos möss. Eur J Pharmacol 308: 1-12.

  35. ↵
    1. Moser EI,
    2. Kropff E,
    3. Moser MB

    (2008) Placera celler, rutnätceller och hjärnans rumsliga representationssystem. Annu Rev Neurosci 31: 69-89.

  36. ↵
    1. Muller RU,
    2. Kubie JL

    (1987) Effekterna av förändringar i miljön på den rumsliga avfyrningen av hippocampala komplexa spikceller. J Neurosci 7: 1951-1968.

  37. ↵
    1. Nguyen-Legros J,
    2. Versaux-Botteri C,
    3. Vernier P

    (1999) lokalisering av dopaminreceptor i däggdjurshäftan. Mol Neurobiol 19: 181-204.

  38. ↵
    1. O'Keefe J,
    2. Burgess N

    (1996) Geometriska determinanter av hippocampala neurons platsfält. Natur 381: 425-428.

  39. ↵
    1. O'Keefe J,
    2. Dostrovsky J

    (1971) Hippocampus som en rumslig karta. Preliminärt bevis från enhetsaktivitet i den fritt rörliga råttan. Brain Res 34: 171-175.

  40. ↵
    1. Otmakhova NA,
    2. Lisman JE

    (1996) D1/D5 aktivering av dopaminreceptor ökar storleken på tidig långsiktig potentiering vid CA1-hippocampala synapser. J Neurosci 16: 7478-7486.

  41. ↵
    1. Ranck JB Jr.

    (1973) Studier av enskilda neuroner i dorsal hippocampalbildning och septum hos obehindrade råttor. I. Beteende korrelerar och skjuter repertoarer. Exp Neurol 41: 461-531.

  42. ↵
    1. Rolls ET

    (2005) Emotion förklaras (Oxford UP, New York).

  43. ↵
    1. Rolls ET,
    2. Xiang JZ

    (2005) Reward-rumslig representation och lärande i primat hippocampus. J Neurosci 25: 6167-6174.

  44. ↵
    1. Rotenberg A,
    2. Ett bälte,
    3. Hawkins RD,
    4. Kandel ER,
    5. Muller RU

    (2000) Parallella instabiliteter för långsiktig potentiering, placera celler och lärande orsakad av minskad proteinkinas A-aktivitet. J Neurosci 20: 8096-8102.

  45. ↵
    1. Sargolini F,
    2. Fyhn M,
    3. Hafting T,
    4. McNaughton BL,
    5. Witter MP,
    6. Moser MB,
    7. Moser EI

    (2006) Konjunktiv representation av position, riktning och hastighet i entorhinal cortex. Vetenskap 312: 758-762.

  46. ↵
    1. Sawaguchi T,
    2. Goldman-Rakic ​​PS

    (1991) D1 dopaminreceptorer i prefrontal cortex: engagemang i arbetsminne. Vetenskap 251: 947-950.

  47. ↵
  • ↵
    1. Skaggs WE,
    2. McNaughton BL,
    3. Gothard KM,
    4. Markus EJ

    (1993) i Förskott i neurala informationsbehandlingssystem, En informationsteoretisk metod för att dechiffrera hippocampalkoden, eds Hanson SJ, Cowan JD, Giles CL (Morgan Kaufmann, San Mateo, CA), Vol 5, pp 1030-1037.

  • ↵
    1. Stuchlik A,
    2. Vales K

    (2006) Effekt av dopamin D1-receptorantagonist SCH23390 och D1-agonist A77636 på aktiv allotetisk platsundantagelse, en rumslig kognitionsuppgift. Behav Brain Res 172: 250-255.

  • ↵
    1. Stuchlik A,
    2. Fenton AA,
    3. Bures J

    (2001) Substratell idiotetisk navigering av råttor påverkas av borttagning eller devalvering av extramaze och intramaze signaler. Proc Natl Acad Sci USA 98: 3537-3542.

  • ↵
    1. Swanson-Park JL,
    2. Coussens CM,
    3. Mason-Parker SE,
    4. Raymond CR,
    5. Hargreaves EL,
    6. Dragunow M,
    7. Cohen AS,
    8. Abraham WC

    (1999) En dubbel dissociation inom hippocampus av dopamin D1 / D5 receptor och beta-adrenerga receptor bidrag till persistensen av långsiktig potentiering. Neuroscience 92: 485-497.

  • ↵
    1. Tran AH,
    2. Tamura R,
    3. Uwano T,
    4. Kobayashi T,
    5. Katsuki M,
    6. Matsumoto G,
    7. Ono T

    (2002) Ändrad accumbens neuralt svar på förutsägelse av belöning associerad med plats i dopamin D2 receptor knockout möss. Proc Natl Acad Sci USA 99: 8986-8991.

  • ↵
    1. Tran AH,
    2. Tamura R,
    3. Uwano T,
    4. Kobayashi T,
    5. Katsuki M,
    6. Ono T

    (2005) Dopamin D1 receptorer involverade i lokomotorisk aktivitet och accumbens neurala svar på förutsägelse av belöning associerad med plats. Proc Natl Acad Sci USA 102: 2117-2122.

  • ↵
    1. Whishaw IQ,
    2. McKenna JE,
    3. Maaswinkel H

    (1997) Hippokampala skador och banaintegration. Curr Opin Neurobiol 7: 228-234.

  • ↵
    1. Wiener SI,
    2. Paul CA,
    3. Eichenbaum H

    (1989) Spatiala och beteendemässiga korrelater av hippocampal neuronaktivitet. J Neurosci 9: 2737-2763.

  • ↵
    1. Wilkerson A,
    2. Levin ED

    (1999) Ventral hippocampal dopamin D1- och D2-system och rumsligt arbetsminne hos råttor. Neuroscience 89: 743-749.

  • ↵
    1. Wilson MA,
    2. McNaughton BL

    (1993) Dynamiken i den hippocampala ensemblekoden för rymden. Vetenskap 261: 1055-1058.

  • ↵
    1. Yamaguchi H,
    2. Aiba A,
    3. Nakamura K,
    4. Nakao K,
    5. Sakagami H,
    6. Gå till K,
    7. Kondo H,
    8. Katsuki M

    (1996) Dopamin D2-receptor spelar en kritisk roll i cellproliferation och proopiomelanokortinuttryck i hypofysen. Gener celler 1: 253-268.

  • ↵
    1. Zinyuk L,
    2. Kubik S,
    3. Kaminsky Y,
    4. Fenton AA,
    5. Bures J

    (2000) Förstå hippocampal aktivitet med hjälp av ändamålsenligt beteende: platsnavigering inducerar platscellsavladdning i både uppgiftsrelaterade och uppgiftsrelevanta rumsliga referensramar. Proc Natl Acad Sci USA 97: 3771-3776.

    •