Mesolimbic novelty behandling av äldre vuxna (2007)

Abstrakt

Normal åldrande är förknippad med neuronal förlust i dopaminergisk mittbrunn (substantia nigra / ventral tegmental area, SN / VTA), en region som nyligen har blivit involverad i behandling av nya stimuli som en del av ett mesolimbiskt nätverk inklusive hippocampus. Här kvantifierade vi åldersrelaterad strukturell degenerering av mesolimbic-systemet med magnetiseringsöverföringsförhållande (MTR) och korrelerade det med mesolimbiska hemodynamiska reaktioner (HR) till stimulansnyhet. Tjugotvå friska äldre vuxna mellan 55 och 77 år utförde ett visuellt oddballparadigm som möjliggör att skilja mesolimbiska HR-er till nyhet från rhetskänsla, negativ känslomässig valens och målhet med funktionell magnetisk resonansbildning. HR: erna i rätt SN / VTA och den högra hippocampusen till nyheten var positivt korrelerade både med SN / VTA MTR och hippocampus MTR men inte amygdala MTR. Men amygdala HR till negativ känslomässig valens korrelerade med amygdala MTR men inte med MTR i SN / VTA eller hippocampus. Resultaten etablerar ett struktur-funktion-förhållande till stöd för en hippocampal-SN / VTA-slinga av mesolimbisk nyhetsbehandling genom att visa att den hemodynamiska aktiveringen i SN / VTA och hippocampus för nyhet påverkas selektivt av åldersrelaterad degenerering av dessa strukturer.

Beskrivning

Det finns konvergerande tecken på att dopamin spelar en roll inte bara i förstärkningslärande utan också i hippocampusberoende episodisk minnesbildning (Lisman och Grace 2005). Hos djur främjar dopamin hippocampal långsiktig potentiering (Otmakhova och Lisman 1996; Li et al. 2003; Citron och Manahan-Vaughan 2006) och långsiktig depression (Citron och Manahan-Vaughan 2006) i området CA1 och förbättrar hippocampusberoende lärande (Gasbarri et al. 1996; Bach et al. 1999; Citron och Manahan-Vaughan 2006). Intrahippocampal applicering av dopaminerga medel (såsom amfetamin) förbättrar rumsligt minne i vattenblodsuppgift (Packard et al. 1994). Intraventrikulära injektioner av selektiva dopamin D1 / D5-receptorantagonister leder till en försämrad upplevelse av undersökande beteende när djur reexponeras till en ursprungligen ny miljö (Citron och Manahan-Vaughan 2006). Hos människor kan patologiska förändringar i det dopaminerga systemet associeras med minnesbrister (Backman et al. 2000).

Funktionella anatomiska bevis för rollen av dopaminerge medelvärden vid episodisk kodning kommer från de senaste funktionsmåtten för magnetisk resonansbildnings (fMRI). Belöningsrelaterad aktivering av substantia nigra / ventral tegmentalområdet (SN / VTA), en region där mesolimbisk dopaminerg neuromodulering härrör, är associerad med förbättrad hippocampusberoende långsiktigt minnesbildning och eventuellt konsolidering (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). Kodningsrelaterad medelvärdesaktivering uppträder också oberoende av belöning (Schott et al. 2006). Den anatomiska inferensen att detta funktionella svar hos SN / VTA är relaterat till dopaminerg neurotransmission har stärkts genom nyligen genetiska bevis som visar att en kodningsrelaterad aktiveringsprofil i denna region moduleras av ett funktionellt variabelt antal tandemrepetitionspolymorfi i dopamintransportören (DAT1) -genen (Schott et al. 2006).

Det har föreslagits att det funktionella förhållandet mellan SN / VTA och hippocampus drivs av stimulansnyhet (Lisman och Grace 2005). Belöningskodande dopaminerga medelvärdesneuroner hos djur svarar också på nyhet och habituat när stimuli blir bekanta utan förstärkning (Schultz 1998). Med hjälp av fMRI observerade vi nyligen att även den mänskliga SN / VTA svarar på stimulansnythet, medan andra former av stimulanssalience som rareness (eller kontextuell avvikelse), negativ känslomässig valens eller målhet för välbekanta stimuli är mindre effektiva (Bunzeck och Duzel 2006). Dessa data ger bevisning till förmån för en ny modell som föreslår en funktionell hippocampal-SN / VTA-slinga av nyhetsbehandling och kodning (Lisman och Grace 2005). De klargör att aktiveringen av denna slinga i avsaknad av tydlig belöning drivs av stimulansnyhet snarare än andra former av stimulanssalience. Tillsammans med ovannämnda bevis som kopplar SN / VTA-aktivitet till framgångsrik kodning även i avsaknad av belöning (Schott et al. 2006), tyder dessa fynd på en länk mellan nyhetssvar i hippocampal-SN / VTA och framgångsrik episodisk minnesbildning.

Dopaminerg neurotransmission genomgår åldersrelaterade förändringar som är relevanta för episodiskt minne. Human obduktionsdata indikerar en åldersrelaterad minskning av 3% i dopamin D1 (Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne et al. 1990) och D2-receptorer (Seeman et al. 1987) per årtionde. I SN är det en förlust av dopaminerga neuroner av 6% per decennium i medialdelen och 2% i den laterala ventraldelen (Fearnley och Lees 1991). I en korrelation av antemortem fluorodopa positron emission tomografi och postmortem neuronala cellantal i SN var neuronförlusten strikt proportionell mot minskningen av tillgängligheten av striataldopamin (Snow et al. 1993). Hos äldre vuxna redovisas underskott i episodiskt minne bättre med D2-receptorbindning än efter ålder (Backman et al. 2000).

Hippocampal-SN / VTA-modellen förutsäger att responsen hos humans SN / VTA och hippocampus till nyhet hos äldre vuxna ska bestämmas gemensamt av integriteten inom SN / VTA och hippocampus. I motsats därtill, eftersom amygdala inte direkt bidrar till hippocampal-SN / VTA-nyhetsbehandling (Lisman och Grace 2005; Bunzeck och Duzel 2006), inte heller hippocampala eller SN / VTA-nyhetssvar bör korreleras med integritet inom amygdala. Vi testade denna hypotes genom att använda samma nyhetsparadigm som på ett pålitligt sätt framkallade hemodynamiska svar (HR) i SN / VTA och hippocampus hos unga vuxna (Bunzeck och Duzel 2006) i en grupp friska äldre vuxna. Den strukturella integriteten hos SN / VTA, hippocampus och amygdala av alla deltagare mättes med användning av magnetiseringsöverföringsbildnings (MTI).

Magnetiseringsöverföring i vävnad avser utbyte av protonmagnetisering mellan mobilvattenprotoner och protoner som immobiliseras av makromolekyler (Wolff och Balaban 1989). För att uppnå MTI är magnetiseringen av makromolekylära protoner partiellt mättad med användning av lämplig off-resonansbestrålning under standardprotondensitetsvägd bildbildning. Samspelet mellan dessa delvis mättade makromolekylära protoner med protonerna av rörligt vatten i sin direkta omgivning dämpar den observerade vattensignalen i bilderna. Denna signalminskning beror på vävnadsegenskaper, såsom koncentrationen, strukturen och / eller kemi av makromolekyler, och vattenhalten liksom på bildsekvensparametrar. Om 2-mätningar i följd med (magnetiseringsöverföring [MT]) och utan (ingen magnetiseringsöverföring [noMT]) magnetiseringsöverföring förvärvas kan det så kallade magnetiseringsöverföringsförhållandet (MTR) beräknas på en voxel med voxelbasis enligt: ​​MTR = (noMT - MT) / noMT.

Hippocampus-minskningar av MTR har rapporterats vid Alzheimers sjukdom (Hanyu, Asano, Iwamoto, et al. 2000; Hanyu, Asano, Kogure et al. 2000) och i mindre utsträckning i Lewy body demens (Hanyu et al. 2005). Den specifika patofysiologin som ligger till grund för hippocampala MTR-reduktionerna i dessa fall är ännu inte klar, men MTR-minskningar hos patienter med multipel skleros ger några ledtrådar. De föreslår att minskningar av MTR kan observeras även om andra bildhanteringsmodaliteter, såsom T₂- och T₁-viktad bildbehandling visar ingen abnormitet vilket gör det särskilt känsligt för att upptäcka tidiga avvikelser hos vanliga förekommande vävnader, inklusive vit materia (Iannucci et al. 2000; Traboulsee et al. 2002; Audoin et al. 2004; Fernando et al. 2005) och kortikala (Fernando et al. 2005) samt djupgrå materia (Audoin et al. 2004). MTR-minskningar i normalt framträdande vit materia kan bero på astrocytisk proliferation, perivaskulär inflammation, demyelinering (Rademacher et al. 1999) och förlust av axonal densitet (van Waesberghe et al. 1999) samt vaskulära förolämpningar (Fazekas et al. 2005). MTR-minskningar i normalt framträdande gråämne kan bero på transsynaptisk morfologisk abnormitet som är sekundär för afferenta demyeliniserande lesioner och denna möjlighet stöddes nyligen av upptäckten att visuell kortikal MTR reduceras efter en isolerad incident av optisk neurit (Audoin et al. 2006). Intressant hade dessa patienter också minskat MTR i hippocampus, överlägsen temporal gyrus, lentikulära kärnor och cerebellum, vilket tyder på att MTR är känslig för transsynaptisk neuronal degenerering och kortikala synaptiska morfologiska förändringar i normalt förekommande gråämne efter avlägsna avferenta vita sårskador (Audoin et al. 2006).

MTR-minskningar har också observerats i SN hos patienter med Parkinsons sjukdom (PD) (Eckert et al. 2004; Seppi och Schocke 2005). Orsaken till SN MTR-reduktion i PD är inte fullständigt förstådd. PD karakteriseras av en selektiv utarmning av dopaminerga neuromelanininnehållande neuroner av SN (pars compacta). Neuromelanin är den mörka olösliga makromolekylen som ger den svarta färgen till SN. Neuronal förlust såväl som nedbrytning av neuromelaninmakromolekylställningen (Fasano et al. 2006) kan leda till en minskning av MTR. Det är tänkbart att båda mekanismerna också kan leda till viss minskning av MTR hos uppenbarligen friska äldre vuxna som inte har kliniska tecken på PD.

Slutligen, hos friska, äldre vuxna, visar cortex MTR en negativ korrelation med åldern och den åldersrelaterade minskningen är starkare än den vita substansen, vilket tyder på att MTR är känslig för åldersrelaterade förändringar i gråmaterialstrukturer (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti et al. 2006). Data om förhållandet mellan MTR och kognitiv funktion i åldrande är dock knappa (t.ex. Deary et al. 2006), och det finns enligt vår kunskap inga tillgängliga data om åldersrelaterade förändringar av MTR i mesolimbic systemet.

Material och metoder

Experimentell design och uppgift

De äldre ämnena genomförde 8-block av ett modifierat visuellt oddballparadigm som rapporterats i Bunzeck och Duzel (2006). I varje block fanns 80-standarder, 10-mål-oddballs, 10-neutrala oddballs, 10 emotionella oddballs och 10-nya oddballs, vilket gav totalt 80 stimuli per oddball-klass i hela experimentet (Fig 1A). För att undvika kategorispecifik omvälvning och möjliggöra generalisering av våra resultat över olika kategorier av visuella stimuli presenterade vi bilder av manliga ansikten i en halv del av sessionen och bilder som visar utomhusscener i den andra hälften (motbalanserade över ämnen). Vi valde dessa kategorier i stället för abstrakta bilder för att göra stimulansutforskning biologiskt relevant. Målstimuleringen presenterades före försöksperioden för 4.5 s, och ämnen var nödvändiga för att göra en enkel knapptryckning till var och en av dess efterföljande utseende i experimentet med hjälp av deras höger pekfinger. Inga motorresponser var associerade med någon av de andra stimulansklassen. Under experimentet presenterades bilderna för 500 ms följt av ett vitt fixeringskors på en grå bakgrund (grått värde = 127) med ett interstimulusintervall (ISI) av 2.7 s. ISI var jitterad mellan -300 och + 300 ms (jämnt fördelad). Stimuleringsordningen optimerades för effektivitet med avseende på uppskattning av stimulansrelaterade HR-s (Hinrichs et al. 2000).

 

Visa större version: 

• På den här sidan
• I ett nytt fönster
• Hämta som PowerPoint Slide

Figur 1. 

Stimuli, experimentell design (A) och fMRI-skiva förvärv (B). I ett oddballparadigm använde vi vanliga stimuli, mål oddballs, neutrala oddballs, negativa emotionella oddballs och nya oddballs - siffrorna betecknar frekvensen av förekomsten (i%). I en halv del av experimentet presenterade vi bilder av manliga ansikten och i de andra halva utomhusscenerna. Ordern motverkades mellan ämnen. För varje fMRI-volym förvärvades 24-skivor parallellt med midbrainen som täckte SN / VTA, hippocampus, amygdala, delar av cerebellumet och prefrontal cortex (B).

Alla stimuli togs från Bunzeck och Duzel (2006). Hårbottenhår och öron av ansikten avlägsnades konstgjort, och utomhusscenerna inkluderade inte ansikten. Alla bilder var gråskalade och normaliserade till ett genomsnittligt grått värde av 127 och en SD av 75. Bilderna projicerades på mitten av en skärm, och deltagarna tittade på dem genom en spegel monterad på huvudspolen, med en visuell vinkel på cirka 8 °. Bilderna togs från olika källor (neutrala ansikten: "The Psychological Image Collection at Stirling," http://pics.psych.stir.ac.uk/; det negativa känslomässiga ansiktet: [Ekman och Friesen 1976]; och den negativa emotionella scenen: det internationella affektiva bildsystemet [Lang et al. 2001]). Den negativa känslomässiga scenbilden visade en negativt betygsatt bilolycka (utan några personer). Prestandan för måldetektion utvärderades genom att analysera träffhastigheten (korrekta svar på målet) och falsk alarmhastighet (svar på icke-målta bilder).

fMRI-metoder

Som i Bunzeck och Duzel (2006), fMRI utfördes på ett 3-Tesla helkropps MRI-system (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Tyskland) med eko-plan bildbehandling (EPI) med användning av en 8-kanalhuvudspole. Förvärvsprotokoll och dataanalys var som i Bunzeck och Duzel (2006). Skivor förvärvades parallellt med hjärnstammen i en udda-jämn interfolierad riktning. I den funktionella sessionen, 24 T₂* -viktiga bilder (EPI-sekvens) per volym med nivånsäkerhetsnivåskontrast i blodet (matrisstorlek: 64 × 64; 24-skivor per volym; synfält [FoV]: 192 × 192 mm; rymdupplösning: 3 × 3 × 3 mm; gap = 0.3 mm; tideko [TE] = 30 ms; tidsrepetition [TR] = 1500 ms; och vridvinkel = 75 °). Dessa partiella volymer omfattade hippocampus, amygdala och hjärnstam (inklusive diencephalon, mesencephalon, pons och medulla oblongata) och delar av prefrontal cortex och cerebellum (Fig 1B). För varje äldre ämne förvärvades funktionella data i 4 skanningssessioner innehållande 440 volymer per session. Sex ytterligare volymer per session förvärvades i början av varje funktionell session och kastades därefter från analysen för att möjliggöra magnetisering vid steady-state. Bilder av varje ämnes hela hjärna samlades in av T₁-viktiga inversionsåterställda EPI (IR-EPI) -sekvenser (matrisstorlek: 64 × 64; 60-skivor; FoV: 192 × 192 mm; rymdupplösning: 3 × 3 × 3 mm; gap = 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms; och TR = 15000 ms).

För både de unga och äldre vuxna, a T₁-vägd anatomisk bild (3D-bortskämd gradient-ekosekvens; matrisstorlek: 256 × 256; 124 skivor; FoV: 250 × 250 mm; rumslig upplösning 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; och vänd vinkel = 30 °) och 2 protondensitetsviktade bilder (spin-ekosekvens; matrisstorlek: 256 × 256; 48 skivor; FoV: 250 × 250 mm; rumslig upplösning: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; och TR = 2600 ms) förvärvades för varje ämnes hela hjärna. En protondensitetsviktad bild förvärvades med en förberedande mättnadspuls (1200 Hz off-resonans, 16 ms) vilket resulterade i en MT-bild (Fig 2A) och en förvärvades utan en förberedande mättpuls resulterande i en noMT-bild (Fig 2B). Efterföljande MTR-kartor för varje ämne (Fig 2C) beräknades enligt följande ekvation: MTR = (noMT-MT) / noMT. För att förbättra identifieringen av SN / VTA och den röda kärnan normaliserades MT-bilderna hos alla 21-äldre ämnen romligt till standardmallen Montreal Neurological Institute (MNI) som levererades av SPM99 och i genomsnitt över ämnen för att skapa en MT-mall av de äldre ämnesgrupp (Fig 2D). Fastän SN / VTA-regionen lätt kan särskiljas från omgivande strukturer på MT-bilder som en ljus rand, visas den intilliggande röda kärnan mörk (Fig 2A,D). Både T₁viktad anatomisk bild och protontäthetsvägda bilder skannade med ett 1.5-Tesla helkropps MRI-system (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

 

Visa större version: 

• På den här sidan
• I ett nytt fönster
• Hämta som PowerPoint Slide

Figur 2. 

Anatomiska MR-bilder. För varje ämne erhölls 2 protondensitetsbilder: en protontäthetsbild med en förberedande mättpuls resulterande i en MT-bild (A) och en andra protondensitetsbild utan en förberedande mättnadspuls resulterande i en noMT-bild (B). Båda bilderna användes för att beräkna motivets MTR-bild (C) (se Material och metoder), som användes för att bestämma den strukturella integriteten hos ämnena SN / VTA, hippocampus och amygdala. Alla äldre personers normaliserade MT-bilder var genomsnittliga, vilket resulterade i en MT-mall för gruppen (D), som användes för att lokalisera aktiveringar inom SN / VTA (omgiven i grönt) och röda kärnor (omkrets i rött).

FMRI-data förbehandlades och analyserades statistiskt som i Bunzeck och Duzel (2006) med den allmänna linjära modellenFriston et al. 1994) med hjälp av SPM99-mjukvarupaketet (Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College, London, Storbritannien) och MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Alla funktionella bilder korrigerades för odd-jämn skivintensitetsskillnader med hänvisning till den mellanliggande skivan som förvärvades i tid, korrigerad för rörelseartefakter genom anpassning till den första volymen och normaliserad till en standard T₁-viktad statistisk parametrisk karta (SPM) -mall (Ashburner och Friston 1999). Normaliseringen realiserades genom att personens anatomiska IR-EPI snedvrids SPM-mallen och applicerade dessa parametrar på de funktionella bilderna. Bilderna samplades om till 2 × 2 × 2 mm och slätades ut med en isotrop 4 mm halv-maximal Gauss-kärna i full bredd. Tidsseriens fMRI-data var högpassfiltrerade (cut-off 120 s) och skalades globalt över voxels och scanningar inom varje session. En statistisk modell för varje ämne beräknades genom att tillämpa en kanonisk svarsfunktion och dess temporala derivat (Friston et al. 1998). För att fånga rörelserelaterade artefakter inkluderades 6-kovariater per session (3-stela kroppsöversättningar och 3-rotationer bestämdes från inledande justering). Regionalt specifika tillståndseffekter testades genom att använda linjära kontraster för varje individ och olika tillstånd. De resulterande kontrastbilderna lämnades in på en analys på andra nivå av slumpmässig effekt. Här ett prov t-tester användes på bilder som erhölls för varje motivs volymuppsättning och olika förhållanden. Med tanke på våra a priori-hypoteser trängdes resultaten till P <0.005 (okorrigerad) och k = 3 voxel. För att verifiera den anatomiska lokaliseringen av SN / VTA- och röda kärnansvar, var aktiveringskartorna överlagda på MT-mallen. Den anatomiska lokaliseringen av signifikanta aktiveringar utanför midbrainen bedömdes med hänvisning till standard stereotaxisk atlas genom överlagring av SPM-kartorna på en standard hjärnmall (MNI) som tillhandahålls av SPM99.

För att testa effekterna av strukturella förändringar av mesolimbiska systemet på nyhetsbehandling, definierades hippocampus och amygdala som intressanta regioner (ROI) med hjälp av individen T₁viktiga bilder, och SN / VTA ROI definierades med hjälp av den enskilda MT-bilden. Därefter överfördes ROI-värdena till den individuella MTR-bilden och medelvärdet (över voxlar) för varje ROI extraherades vilket resulterade i SN / VTA MTR, hippocampus MTR och amygdala MTR. På andra nivåens enkla regressionsanalyser ålder, SN / VTA MTR, hippocampus MTR och amygdala MTR inmatades som regressorer för jämförelse av intresse (t.ex. nya oddballs vs neutral oddballs).

Resultat

Beteendevis upptäcktes 92.1% (SD = 2.1) för alla mål med en genomsnittlig reaktionstid på 558 ms (SD = 68), och endast 2.32% (SD = 2.1) för alla andra stimuloklasser svarades felaktigt som mål.

I en första fMRI-dataanalys bedömdes HR-värdena inom mitten av de olika förhållandena av intresse. Statistiska parametriska kartor visar att stimulansnytta (roman oddballs vs neutral oddballs) inom mittbråcket framkallade ett framträdande svar i rätt SN / VTA (Fig 3A-C, Kompletterande tabell S1A) men rationalitet i sig (neutrala oddballs vs standards) och negativ emotionell valens (negativa emotionella oddballs vs neutral oddballs) gjorde inte. Vid det statistiska tröskelvärdet för P = 0.005 (okorrigerad) målstyrka (mål oddballs vs neutral oddballs) associerades med en stark aktivering över hela midbrainen inklusive bilaterala SN / VTA och bilaterala röda kärnor. Men vid ett tröskelvärde på P = 0.05 (korrigerad), endast den vänstra röda kärnan (Fig 3H) avslöjad aktivering (kompletterande tabell S1D).

 

Visa större version: 

• På den här sidan
• I ett nytt fönster
• Hämta som PowerPoint Slide

Figur 3. 

FMRI-aktiveringsmönster. Nyhetsbearbetning (nya oddballs vs neutral oddballs) associerades med aktivering i SN / VTA (A-C), hippocampus och parahippocampal cortex (D, E). Negativ känslomässig valens (negativa emotionella oddballs vs neutral oddballs) aktiverade rätt amygdala (F) och rareness (neutral oddballs vs standards) aktiverade hippocampusen (G). Både negativ känslomässig valens och rareness aktiverade inte SN / VTA. Targetness (mål oddballs vs neutral oddballs) aktiverade den vänstra röda kärnan (H). Aktiveringskartor överlagras på en MT-mall i (A, B, Coch H) (se Material och metoder) och på T₁viktad standard MNI hjärna i (D, E, Foch G). Aktiveringskartor tröskelades vid P = 0.005 (okorrigerad) förutom från (H) var aktiveringar trösklade vid P = 0.05 (korrigerad).

I resten av den skannade volymen var stimulansnyhet associerad med ett starkt bilateralt svar i hippocampusen (Fig 3D,E) och parahippocampal cortex (Fig 3D och kompletterande tabell S1A). Negativ känslomässig valens (negativa emotionella oddballs vs neutral oddballs) framkallade aktivering i rätt amygdala (Fig 3F, och kompletterande tabell S1B) aktiverade rareness (neutral oddballs vs standards) den vänstra hippocampusen (Fig 3G) och bilateral parhippocampal cortex (kompletterande tabell S1C) och målhet associerades med aktivering i många regioner av den skannade partiella volymen inklusive både hippocampi. Men vid ett mer konservativt tröskelvärde (P = 0.05, korrigerad), aktiveringsmönstret för målhet begränsades till rätt cerebellum, vänster thalamus, bilateral inferior frontal cortex, bilaterala basala ganglier, bilateral insula, högercingulär gyrus och vänster postcentral gyrus (Supplementary Table S1D). Slutligen aktiverade nyhet, rareness och målhet men inte negativ känslomässig valens flera regioner inom prefrontal cortex (Supplementary Table S1).

MTR-analys

En korrelationsanalys inom gruppen av äldre vuxna (alla rapporterade korrelationer är tvåsidiga Pearsons korrelationer om inte annat anges) med variablerna SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR och ålder avslöjade en positiv korrelation mellan SN / VTA MTR och hippocampus MTR (r = 0.542, P = 0.011) men ingen korrelation mellan andra variabler (Tabell 1). För att ytterligare bedöma effekterna av åldrande på strukturella förändringar jämfördes SN / VTA MTR och hippocampus MTR mellan de 24 unga och 21 äldre vuxna med hjälp av ett oberoende prov. T-testa. Det fanns en signifikant minskning av SN / VTA MTR hos äldre vuxna (tvåstansade frihetsgrader [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), medan det bara fanns en trend (två-tailed, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) för hippocampus MTR reduktion (Fig 4).

 

Visa större version: 

• På den här sidan
• I ett nytt fönster
• Hämta som PowerPoint Slide

Figur 4. 

MTR-jämförelse mellan unga och äldre vuxna. Medan SN / VTA MTR var signifikant högre hos ungdomars befolkning (två-tailed jämförelse, P = 0.008, T = 2.8) (indikerad av stjärnan) skiljer sig inte Hippocampi MTR signifikant mellan båda populationerna men tenderade att vara högre i urvalet av unga vuxna (två-tailed jämförelse, P = 0.17, T = 1.4). Felfält anger standardvärdet för medelvärdet.

Visa denna tabell: 

• I det här fönstret
• I ett nytt fönster

Tabell 1 

Koefficienter (Pearson korrelation) för korrelationerna mellan SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR och ålder

För att bedöma sambandet mellan nyhetsbehandling och strukturintegritet som uttryckt av MTR- och nyhetsbehandling och -alder utfördes enkla regressionsanalyser för nyhetskontrasten ("nya oddbollar mot neutrala oddballs") med användning av regressorerna SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR och ålder. SPMs visade att SN / VTA MTR korrelerade positivt med nyheten HR i SN / VTA (Fig 5A) och höger hippocampus (kompletterande tabell S2A), hippocampus MTR korrelerade positivt med nyheten HR i höger hippocampus (Fig 5F och kompletterande tabell S2B), och åldern var negativt korrelerad med nyheten HR i höger hippocampus (Supplementary Table S2C). Det fanns ingen korrelation mellan amygdala MTR och novelty HR i antingen hippocampus eller SN / VTA (kompletterande tabell S2D).

 

Visa större version: 

• På den här sidan
• I ett nytt fönster
• Hämta som PowerPoint Slide

Figur 5. 

Korrelationer mellan nyhetsrelaterade HR och MTR. Novelty HR i SN / VTA (A) korrelerade positivt med SN / VTA MTR (B) och hippocampus-MTR (C) men inte ålder (D) eller amygdala MTR (E). I hippocampusen (F), nyhet HR korrelerade positivt med SN / VTA MTR (G), hippocampus-MTR (H) och negativt med ålder (I) men inte med amygdala MTR (J). Aktiveringskartor var överlagda på grupp MT-mallen (A) eller den T₁viktad MNI-hjärna (F) och tröskelvärde vid P = 0.005 (okorrigerad). Asterisker indikerar en signifikant korrelation vid *P = 0.05 eller **P = 0.01-ns förkortar "inte signifikant" (P > 0.05).

En närmare undersökning av toppvoxel i SN / VTA (Fig 5A) (x, y, z = 0, -14, -12) som uppvisade en korrelation mellan nyhet HR och SN / VTA MTR och toppvoxel i hippocampusen (Fig 5F) (10, -2, 24) som uppvisade en korrelation mellan nyhet HR och hippocampus-MTR utfördes därefter. Nyheten HR i SN / VTA korrelerade positivt inte bara med SN / VTA MTRFig 5B) men också med hippocampus MTR (Fig 5C), samtidigt som ingen korrelation med ålder (Fig 5D) eller amygdala MTR (Fig 5E). Nyheten HR i höger hippocampus (Fig 5F) korrelerade positivt inte bara med hippocampus MTR (Fig 5H) men också med SN / VTA MTR (Fig 5G), samtidigt som en negativ korrelation med ålder (Fig 5I) och ingen korrelation med amygdala MTR (Fig 5J). Vidare korrelerade hippocampus HR och SN / VTA HR till nyhet positivt (r = 0.375, P = 0.047, one-tailed), men det fanns ingen korrelation mellan amygdala HR till nyhet och SN / VTA HR eller hippocampus HR till nyhet (båda P > 0.39). I en efterföljande partiell korrelation med ålder som kontrollvariabel, var korrelationerna mellan nyhet HR i SN / VTA och SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), nyhet HR i SN / VTA och hippocampus MTR (r = 0.48, P = 0.03), nyhet HR i hippocampus och SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055) och nyhet HR i hippocampus- och hippocampus-MTR (r = 0.63, P = 0.003) förblev signifikant eller närmade signifikansnivå (nyhet HR i hippocampus och SN / VTA MTR).

Strukturfunktionsförhållandet mellan SN / VTA MTR och hippocampal MTR är osannolikt inte enbart avspegling av en global åldersrelaterad grå eller vit materia-process eftersom varken SN / VTA MTR eller Hippocampal MTR visade en korrelation med globala grå eller vit materievolymen av de äldre vuxna (alla P värden> 0.3). De individuella globala volymerna av grå och vit materia extraherades baserat på ämnets T₁viktad bild med hjälp av standard SPM-hjärnsegmenteringsalgoritmer (Ashburner och Friston 2000).

För att analysera HR-egenskaperna i amygdala för negativa känslomässiga oddballs utfördes enkla regressionsanalyser med hjälp av kontrasten "negativa emotionella oddballs vs neutral oddballs" och de olika MTRs och ålder som regressorer. Ingen av dessa SPM-analyser avslöjade en signifikant korrelation vid signifikansnivån för 0.005 (okorrigerad). En närmare undersökning av höghastighetstågets högsta nivå inom rätt amygdala för negativ känslomässig valens (x, y, z = 28, 0, -22; se kompletterande tabell S1B) och rätt amygdala MTR avslöjade en korrelation mellan båda variablerna vid en enstegs nivå av betydelse (r = 0.376, P = 0.046, one-tailed). I motsats härtill korrelerade inte HR i denna toppvoxel till negativ känslomässig valens med SN / VTA MTR, hippocampus MTR eller ålder (alla P > 0.34).

Till skillnad från våra senaste observationer hos friska unga vuxna (Bunzeck och Duzel 2006), måldetektering och det associerade motorresponset associerades med en framträdande bilateral HR, inte bara i den röda kärnan utan även i SN / VTA, inklusive de SN / VTA-voxlar som visade toppsvar på nyhet. Till skillnad från nyheten var emellertid inte målstyrkan hos dessa voxeller korrelerade med SN / VTA MTRP ≥ 0.5) men korrelerade negativt med patientens reaktionstider till mål (r = -0.42, P = 0.056). Vidare korrelerade inte nyheten HR i SN / VTA med reaktionstid (r = 0.16, P = 0.5), och det var ingen korrelation mellan SN / VTA HR till målhet och ålder (P ≥ 0.5).

Diskussion

Hippocampal-SN / VTA-modellen förutsäger att responsen hos humans SN / VTA och hippocampus till nyhet hos äldre vuxna ska bestämmas gemensamt av integriteten inom SN / VTA och hippocampus. I motsats därtill, eftersom amygdala inte direkt bidrar till hippocampal-SN / VTA-nyhetsbehandling, bör inte heller hippocampala eller SN / VTA-nyhetssvar påverkas av integritet inom amygdala. Detta är exakt det mönster som vi observerade. När vi övervägde MTR för SN / VTA, amygdala och hippocampus observerade vi ett selektivt struktur-funktionsförhållande mellan SN / VTA och hippocampus för behandling av nyheten. Nyhetssvar i SN / VTA och hippocampus korrelerade, och de korrelerade med deras respektive MTR (Fig 5B,H). Viktigare är att hippocampala nyhetssvar också korrelerades med MTR hos SN / VTA (Fig 5G) och nyhetssvaren i SN / VTA korrelerade med Hippocampus MTR (Fig 5C). Detta interregionella struktur-funktionsförhållande är osannolikt att återspegla en regionalt ospecifik effekt av MTR-förändringar, eftersom amygdala MTR inte korrelerades med nyhetssvaret hos antingen SN / VTA (Fig 5E) eller hippocampusen (Fig 5J). Det fanns emellertid en svag korrelation mellan MTR i amygdala och HR till negativ känslomässig valens i amygdala i avsaknad av någon korrelation med MTR-förändringar i SN / VTA och hippocampus. Dessa fynd av ett selektivt struktur-funktionsförhållande inom SN / VTA och hippocampus för nyhetsbehandling ger starkt stöd för en hippocampal-SN / VTA-loop i nyhetsbehandling (Lisman och Grace 2005).

SN / VTA MTR hos de äldre vuxna var signifikant lägre än i vår unga kontrollgrupp (Fig 4), vilket tyder på att våra resultat går utöver en interregional korrelation och är relevant för att förstå åldersrelaterade förändringar i minnet. Men denna SN / VTA MTR reduktion hos äldre vuxna har inte översatt till en korrelation mellan ålder och MTR i vår studie. En trolig förklaring till detta är det relativt smala åldersintervallet för vårt urval av äldre ämnen. Det är exempelvis känt att hippocampala volymer inte heller visar korrelation med ålder i smala åldersprover (Szentkuti et al. 2004; Schiltz et al. 2006) men visar en korrelation med prover som sträcker sig från 20s till 80s (Raz och Rodrigue 2006). Det är tänkbart att med ett åldersintervall som börjar i 20s och sträcker sig till de sena 80: erna, kommer vår upptäckt av en betydande minskning av äldre vuxna också att förvandlas till en korrelation mellan ålder och SN / VTA MTR.

Våra resultat lyfter frågan huruvida strukturella och funktionella förändringar i SN / VTA och hippocampus är orsakssamband. Anatomiska data gynnar en sådan möjlighet. För det första projekterar SN / VTA direkt till hippocampusen (Lisman och Grace 2005). För det andra, även om hippocampus inte projicerar direkt till SN / VTA, är det den främsta och kanske enda ursprunget till en nyhetssignal till SN / VTA (Lisman och Grace 2005). Detta beror på att andra mediala temporala regioner som har blivit involverade i nyhetsdetektering (Brun och Aggleton 2001), såsom perirhinal cortex, har mycket svaga utsprång i ventralstriatumet (Friedman et al. 2002) och är därför inte trodde att tillhandahålla en effektiv nyhetssignal till SN / VTA (Lisman och Grace 2005).

Som hos friska unga vuxna (Bunzeck och Duzel 2006), var SN / VTA mer mottaglig för stimulansnyhet än till rareness eller negativ känslomässig valens. I motsats till våra tidigare resultat hos friska unga vuxna (Bunzeck och Duzel 2006), Var SN / VTA signifikant aktiverad genom målhet och dess associerade motorrespons hos äldre vuxna. HR till målhet var negativt korrelerad med reaktionstid, vilket tyder på att fördelningen av processresurser som är associerade med SN / VTA-strukturer för att göra beteendemässiga svar på mål kan återspegla kompensationsmekanismer för milta motorproblem. Det bör dock noteras att vid ett högre statistiskt tröskelvärde vi observerade samma kvalitativa mönster både inom och utanför mitten som hos friska unga vuxna (Bunzeck och Duzel 2006). Särskilt inom mitten av hjärnan begränsades målhetssvar till den röda kärnan (Fig 3H). Således verkar det som om fördelningen av SN / VTA i målhetssvar hos friska, äldre vuxna återspeglar en kvantitativ förändring, särskilt hos de äldre vuxna med långsamma reaktionstider, men inte en kvalitativ förändring i mittmassans respons till målhet. I en nyligen postmortemanalys av SN-neuronal densitet visade friska äldre vuxna utan PD neurologisk förlust i SN, och denna förlust var korrelerad med milda parkinsoniska tecken såsom bradykinesi och gångavvikelse (Ross et al. 2004). Det är möjligt att långsammare reaktionstider återspeglar en mild bradykinesi, som i sin tur är förknippad med ökad körning till SN / VTA i ett försök att kompensera. Det är viktigt att notera att det fortfarande är avgörande huruvida en uppgift som krävde en "mental räkning" eller "mental registrering" av mål i avsaknad av ett uppenbart motoriskt svar skulle leda till att en annan midbrain HR uppnår mål i unga och hos gamla vuxna.

Hippocampus och amygdala hos äldre vuxna tycktes behålla sina responsegenskaper observerade hos friska unga vuxna (Konstigt och Dolan 2001; Yamaguchi et al. 2004; Crottaz-Herbette et al. 2005). Som hos unga vuxna (Bunzeck och Duzel 2006) var hippocampus mindre selektiv än SN / VTA eftersom den svarade på nyhet (Fig 3D,E) samt rareness (Fig 3G). Amygdala var å andra sidan den enda regionen som väsentligt svarade på negativ känslomässig valens (Fig 3F). Tidigare studier hos äldre vuxna har visat att nya, rädda ansikten jämfört med kända neutrala ansikten är förknippade med en robust aktivering av amygdala hos friska, äldre vuxna (Wright et al. 2006). Nuvarande data utökar detta resultat genom att visa att hos friska äldre vuxna finns det också en stark aktivering av amygdalaen till bekanta rädda stimuli (ansikten och scenerna) jämfört med välbekanta neutrala stimuli (ansikten och scenerna).

Ett antal tidigare studier har undersökt åldersrelaterade förändringar i nyhetsbehandling med händelserelaterade potentialer (ERP). När man får frivilligt allokera uppmärksamhet på nya visuella bilder under självtempad visning, visar högpresterande äldre vuxna inga tecken på minskat nyhetsrelaterat P300-svar (Daffner et al. 2006). Faktum är att deras P300-amplituder även kan förbättras, vilket möjligen antyder mer ansträngande orientering mot nya stimuli hos äldre vuxna (Daffner et al. 2006). Denna uppfattning är kompatibel med lesionsstudier som tyder på att lateral prefrontal cortex deltar i generationen av nyheten P300 (Soltani och Knight 2000) och att friska äldre vuxna ofta visar mindre hemisfärisk lateralisering i kognitiva uppgifter, såsom episodisk kodning, vilket möjligen indikerar krävande kompensationsmekanismer (Dolcos et al. 2002). Våra data är kompatibla med ett sådant konto av ERP-studier av nyhetsbehandling eftersom de visar minskat mesolimbiskt nyhetssvar hos äldre vuxna med mindre intakt SN / VTA och hippocampi. Det är möjligt att äldre vuxna kompenserar för minskad mesolimbisk nyhetssvar genom mer ansträngande prefrontal orientering till nya stimuli. Om sant och om P300-nyhetssvaret hos äldre vuxna är relaterat till en sådan ansträngande orientering, skulle man förutse att nyheten P300 i dessa ämnen skulle öka i amplitud med minskande MTR i SN / VTA och hippocampus. Det är viktigt att detta förutsätter att den prefrontala cortexens integritet under normal åldring möjliggör ersättning för en minskning av mesolimbisk funktion. Detta kan dock inte vara fallet om det finns en korrelation mellan förlusten av prefrontal kortikal och mesolimbisk funktion och / eller integritet.

En väl replikerad abnormitet vid nyskapande behandling hos friska äldre vuxna är en minskad upplevelse av nyheten P300 genom upprepning (Friedman et al. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz och Czigler 2006). Våra data visar att mesolimbiska nyhetssvar i sig sjunkit i samband med strukturella förändringar i SN / VTA och hippocampus, men vi har inte studerat förhoppning, eftersom de nya oddballsna i vår studie inte upprepades. Våra data är således neutrala med hänsyn till möjligheten att förutom att minska med lägre MTR i SN / VTA och hippocampus visar nyhetssvaren i dessa regioner också minskad omvårdnad.

Förutom den tidsmässiga loben, ett brett spektrum av elektrofysiologiska inspelningar, patientstudier (Baudena et al. 1995; Daffner et al. 2000) och bildstudier (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) har betonat rollen av prefrontal och orbitofrontala kortikoner (Rule et al. 2002) vid förädlingsbearbetning (Yamaguchi et al. 2004). Medan HR-erna till nyhet, medvetenhet och målvikt var anatomiskt annorlunda inom vår begränsade bildvolym, är den främre cortexens roll i nyhetsbehandling utanför ramarna för detta dokument. En fullständig mängd förvärv är nödvändigt för att bedöma det funktionella förhållandet mellan prefrontala och orbitofrontala kortikaler och mesolimbiska strukturer under nyhetsbehandling.

Sammanfattningsvis ger mönstret av åldersrelaterade strukturella och funktionella förändringar som observeras här inom mesolimbicsystemet stöd för en hippocampal-SN / VTA-slinga av nyhetsbehandling. Det återstår att bestämma hur de strukturella och funktionella förändringarna i denna slinga påverkar episodisk minnesprestation hos äldre vuxna. Vidare innebär dessa fynd att äldre vuxna med låga SN / VTA-MTR-värden och minskad mesolimbisk respons på nyheten kan dra nytta av dopaminerg substitution. Dopaminprekursor levodopa (L-DOPA) tas upp och omvandlas oftast av dopaminerga neuroner och kan därefter fasas ut i synaptisk klyfta, medan dopaminagonister kommer att utöva en mer tonisk aktivering av postsynaptiska dopaminreceptorer. Således är L-DOPA ett särskilt intressant läkemedel för att förbättra fasisk dopaminfrisättning som svar på nyhet. Det har redan visat sig att förbättra lärandet av ny vokabulär genom repetitioner hos friska unga vuxna (Knecht et al. 2004; Breitenstein et al. 2006) och minnesbehandling av ord (Newman et al. 1984) samt bildning av motorminne hos friska äldre ämnen (Floel et al. 2005, 2006). Farmakologiska studier behövs för att bedöma fördelarna med L-DOPA och dopaminagonister hos äldre vuxna med låga MTR i SN / VTA.

Extramaterial

Kompletterande material finns på http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Erkännanden

Denna studie stöddes av bidrag från Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe "Kognitive Kontrolle," TP1) och BMBFT (CAI) från Magdeburgs universitet. Vi tackar Michael Scholz för hjälp med fMRI design och Ulrike Malecki och Ana Blanco för hjälp med datainsamling. Intressekonflikter: Ingen förklarad.

Referensprojekt

1. ↵
   1. Adcock RA,
   2. Thangavel A,
   3. Whitfield-Gabrieli S,
   4. Knutson B,
   5. Gabrieli JD

   . Belöningsmotiverat lärande: Mesolimbisk aktivering föregår minnesbildning. Neuron 2006; 50: 507-517.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
2. ↵
   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar