Koffein ökar striatal dopamin D2/D3-receptortillgänglighet i den mänskliga hjärnan (2015)

Citation: Translational Psychiatry (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Publicerad online 14 april 2015

ND Volkow1, GJ Wang1, J Logan2, D Alexoff2, JS Fowler2, PK Thanos2, C Wong1, V Casado3, S Ferre4 och D Tomasi1

  1. 1Intramural Research Program, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, MD, USA
  2. 2Brookhaven National Laboratory, Upton, NY, USA
  3. 3Institutionen för biokemi och molekylärbiologi, University of Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien
  4. 4Intramural Research Program, National Institute on Drug Abuse, Baltimore, MD, USA

Korrespondens: Dr ND Volkow, Intramural Research Program, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, USA. E-post: [e-postskyddad]

Mottaget 29 december 2014; Godkänd 10 februari 2015

Överst på sidan

Abstrakt

Koffein, den mest konsumerade psykoaktiva substansen i världen, används för att främja vakenhet och öka vakenhet. Liksom andra väckningsfrämjande läkemedel (stimulerande medel och modafinil) förstärker koffein dopamin (DA) signalering i hjärnan, vilket det gör främst genom att motverka adenosin A2A receptorer (A2AR). Det är dock oklart om koffein, vid de doser som konsumeras av människor, ökar DA-frisättningen eller om det modulerar funktionerna hos postsynaptiska DA-receptorer genom sin interaktion med adenosinreceptorer, som modulerar dem. Vi använde positronemissionstomografi och [11C] rakloprid (DA D2/D3 receptorradioligand känslig för endogen DA) för att bedöma om koffein ökade DA-frisättning i striatum hos 20 friska kontroller. Koffein (300 mg po) ökade signifikant tillgängligheten av D2/D3 receptorer i putamen och ventral striatum, men inte i caudat, jämfört med placebo. Dessutom koffein-inducerade ökningar av D2/D3 receptortillgänglighet i den ventrala striatum var associerad med koffein-inducerad ökning av vakenhet. Våra fynd tyder på att koffein i den mänskliga hjärnan, i doser som vanligtvis konsumeras, ökar tillgängligheten av DA D2/D3 receptorer, vilket indikerar att koffein inte ökar DA i striatum för detta skulle ha minskat D2/D3 receptortillgänglighet. Istället tolkar vi våra resultat för att återspegla en ökning av D2/D3 receptornivåer i striatum med koffein (eller förändringar i affinitet). Sambandet mellan ökningar av D2/D3 receptortillgänglighet i ventral striatum och vakenhet tyder på att koffein kan öka upphetsningen, delvis genom att uppreglera D2/D3 receptorer.

Överst på sidan

Beskrivning

Koffein är den mest konsumerade psykoaktiva substansen.1 Dess beteendeväckande farmakologiska effekter liknar de hos stimulerande läkemedel (amfetamin och metylfenidat) och modafinil, som är läkemedel som ökar dopamin (DA)-signalering genom att blockera DA-transportörer och/eller öka DA-frisättning från terminalerna.2, 3, 4 De DA-förstärkande effekterna av dessa droger ligger till grund för deras upphetsning5, 6 och förstärkande effekter.7, 8, 9, 10 Däremot indikerar prekliniska studier att koffeinets farmakologiska effekter medieras av dess antagonism av adenosinreceptorer (A1 och A2A undertyper).11 I synnerhet dess antagonism av A2A receptorer (A2AR) i striatum har varit inblandad i dess dopaminerga effekter.12 På liknande sätt, koffein-inducerade ökningar i rörelseaktivitet13 och upphetsning14 verkar förmedlas av A2AR eftersom de saknas i A2AR knockout-möss och tystar uttrycket av A2AR med kort hårnåls-RNA i nucleus accumbens stör koffeinets effekter på vakenhet.15

Striatum uttrycker höga nivåer av A2AR där de samuttrycks med postsynaptisk D2 receptorer (D2R) bildar A2ARD2R heteromerer.16, 17, 18 Genom allosteriska och andra budbärarinteraktioner hämmar adenosin D2R-signalering. Således, i striatala neuroner, A2AR-agonister minskar D2R-agonistbindning.19 Koffein, genom att blockera A2AR, skulle kunna förbättra DA-signalering genom den opåverkade D2R.20 Även om det från början antogs att koffeinantagonism av adenosin A1 receptorer resulterade i DA-ökningar i nucleus accumbens,21 denna upptäckt erhölls endast efter mycket höga doser av koffein och bekräftades inte av andra.22, 23 Dessutom har en hjärnavbildningsstudie med [11C]rakloprid, som är en radioligand som konkurrerar med endogen DA för bindning till D2 och D3 receptorer (D2/D3R), visade att oralt koffein (200 mg) ökade dess bindning i striatum,24 vilket är oförenligt med DA-höjningar. Men det lilla urvalet från studien (n=8) utesluter dess generaliserbarhet. Frågan om huruvida koffein ökar striatal DA och verkningsmekanismen för koffeinets varningseffekter i den mänskliga hjärnan förblir således oklar.

För att bedöma om koffein ökar DA i den mänskliga hjärnan använde vi positronemissionstomografi (PET) och [11C] rakloprid25 och testade 20 friska kontroller en gång med placebo och en gång med oralt koffein. En dos på 300 mg koffein valdes för att återspegla den genomsnittliga mängden koffein i 2–3 koppar kaffe. Vi antog att koffein inte skulle öka DA i striatum utan istället skulle förbättra striatal DA-signalering genom att öka D2R.

Överst på sidan

Material och metoder

Ämnen

Denna studie inkluderade 20 friska manliga kontroller (38±8 år, kroppsmassaindex 26±3; utbildningsår 14±2) rekryterade genom annonser i lokala tidningar. Uteslutningskriterier inkluderade konsumtion av mer än två koffeindrycker per dag, nuvarande eller tidigare psykiatrisk sjukdom enligt DSM IV inklusive någon missbruksstörning (rökare exkluderades); tidigare eller nuvarande historia av neurologisk, kardiovaskulär eller endokrinologisk sjukdom; historia av huvudtrauma med förlust av medvetande mer än 30 minuter; och aktuell medicinsk sjukdom. Sjutton av deltagarna rapporterade att de inte drack kaffe (eller koffeinhaltiga drycker), en rapporterade en kopp om dagen och två rapporterade två koppar om dagen. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla försökspersoner och studierna granskades och godkändes av Institutional Review Board vid Stony Brook University Medical Center.

Självrapporter och vågar och kardiovaskulära åtgärder

För att studera koffeinets beteendeeffekter bedömde vi självrapporter för subjektiv uppfattning om "vakenhet", "trötthet", "sömnighet" och "humör" med hjälp av analoga skalor (klassade från 1 till 10) som erhölls före och vid 30 och 120 min efter administrering av placebo eller koffein, som tidigare beskrivits.26 Användningen av analoga skalor för att bedöma självrapporter av läkemedelseffekter har visat sig vara reproducerbar och för att förutsäga läkemedelssvar.27 För korrelationsanalysen använde vi de mått som erhölls 120 minuter efter koffeinadministrering (i slutet av [11C]rakloprid-skanning), vilket ligger inom tiden för maximala koffeineffekter (60–120 min).28

Hjärtfrekvens och blodtryck registrerades tre gånger med fem minuters intervall före administrering av placebo eller koffein och periodiskt därefter till 120 minuter efter placebo eller efter koffein. De åtgärder som vidtagits före placebo eller koffein var medelvärde (före-läkemedelsåtgärder) och de som vidtogs 60–120 minuter efter administrering var medelvärde som post-drug åtgärder. Effekterna av läkemedlet utvärderades som parade t-testjämförelser mellan åtgärderna före och efter drogen.

Mått på koffein i plasma

Venöst blod togs före och 30, 60 och 120 minuter efter koffeinadministrering. Koffein i plasma kvantifierades med hjälp av högpresterande vätskekromatografi.29

Djur Scan

Vi använde en HR+ tomografi (upplösning 4.5 × 4.5 × 4.5 mm full bredd vid halva max, 63 skivor) med [11C]rakloprid 4–8 mCi (specifik aktivitet 0.5–1.5 Ci μM-1 i slutet av bombardementet). Procedurerna för avbildning var som tidigare beskrivits.30 Kortfattat erhölls 20 dynamiska emissionsskanningar omedelbart efter injektion under totalt 54 minuter. Deltagarna skannades med [11C]rakloprid två gånger, en gång med placebo och en gång med koffein; placebo-skanningarna gjordes 2 timmar före koffeinskanningen. Koffein (300 mg) och placebo (sockretablett) administrerades oralt 60 minuter före [11C]raklopridinjektion. Vi valde 60 min eftersom toppeffekter från oralt koffein inträffar vid ~60 min när det administreras som en tablett.28 Halveringstiden för koffein i plasma är ~3–5 timmar,31 så denna tidpunkt säkerställde höga plasmakoffeinnivåer under PET-mätningarna (60–120 min efter koffein).

PET bildanalys

Vi analyserade den oförskjutbara bindningspotentialen (BPND) bilder med hjälp av Statistical Parametric Mapping (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, Storbritannien), vilket gjorde det möjligt för oss att göra jämförelser pixel-för-pixel.32 Specifikt uppskattade vi för varje voxel distributionsvolymförhållandet, vilket motsvarar jämviktsmätningen av förhållandet mellan radiospårämnets vävnadskoncentration i striatum och den i cerebellum, som används som referensregion.33 Dessa bilder normaliserades sedan rumsligt till det stereotaktiska utrymmet i Montreal Neurological Institute med en 12-parameters affin transformation och 2 mm isotropa voxels. En anpassad mall från Montreal Neurological Institute, som tidigare utvecklats med bilder från 34 friska försökspersoner som förvärvats med [11C]rakloprid och samma PET-skanningssekvens,34 användes för rumslig normalisering av bilderna för distributionsvolymförhållandet. Voxlarna för distributionsvolymförhållandebilderna motsvarar BPND +1.

En oberoende region-of-interest (ROI) analys utfördes med användning av förvalda ROIs i caudate, putamen och ventral striatum (VS) som tidigare beskrivits25 för att bekräfta SPM-resultaten. ROI-måtten användes för korrelationsanalysen med de beteendemått som påverkades signifikant av koffein och för att bedöma korrelationerna med nivåerna av koffein i plasma.

Statistiska analyser

Hjärnkartorna (BPND) utjämnades rumsligt i SPM8 med användning av en 8 mm isotropisk Gaussisk kärna för att minimera effekterna associerade med variationen i hjärnans anatomi mellan försökspersoner. En striatal mask (dorsal striatum och VS) skapades med hjälp av de digitala anatomiska hjärnatlaserna som tillhandahålls med MRIcro-mjukvaran (www.cabiatl.com/mricro/). Specifikt definierades voxlarna som motsvarar striatum (caudate, putamen och VS) i Montreal Neurological Institute stereotaktiska utrymme med hjälp av Automated Anatomical Labeling atlas.35 Envägs (inom försökspersoner) variansanalys användes för att bedöma läkemedelseffekter (placebo kontra koffein) på blodtrycketND med SPM8. Statistisk signifikans sattes av den stringenta tröskeln PFWE<0.05, korrigerad för flera jämförelser på voxelnivå (inom en striatal mask) med användning av slumpfältsteorin med en familjemässig felkorrigering. I visualiseringssyfte angående MRT-lokaliseringen av regionerna som skilde sig signifikant mellan placebo och koffein använde vi en okorrigerad tröskel på P

För den oberoende ROI-analysen sattes statistisk signifikans till P<0.05, om det bekräftade SPM-resultaten.

För beteendemässiga och kardiovaskulära åtgärder jämförde vi varje tidpunkt mellan placebo- och koffeinpoängen med hjälp av upprepad variansanalys. Korrelationsanalyser gjordes för att bedöma sambandet mellan de regioner där koffein förändrade blodtrycketND och de beteendemässiga åtgärderna som påverkades signifikant av koffein. Betydelsen sattes till P

Överst på sidan

Resultat

Effekter av koffein på självrapporter och på kardiovaskulära åtgärder

Jämförelser mellan koffein och placebo för motsvarande tidsmått visade signifikant högre självrapporter av "vakenhet" både vid 30' (P=0.05) och vid 120' (P=0.01) och lägre poäng i 'sömnighet' vid 120' (P=0.04) än placebo. Skillnader mellan koffein och placebo för poäng på humör och trötthet nådde bara trendeffekter (P>0.06<0.09; Figur 1).

Figur 1.

Figur 1 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Beteendeeffekter av placebo och koffein före och 30 och 120 minuter efter administrering. Signifikans motsvarar jämförelse mellan placebo (grå symboler) och koffein (svarta symboler) och värden motsvarar medelvärden och standardfel.

Fullständig figur och legend (54K)

 

De genomsnittliga kardiovaskulära åtgärderna påverkades inte signifikant av koffein (pre vs post). Specifikt för hjärtfrekvens före vs post placebo (70±10 vs 64±9) eller före vs post koffein (66±9 vs 65±11); för systoliskt tryck, pre vs post placebo (124±6 vs 122±7) eller pre vs post koffein (128±11 vs 129±9); eller för diastoliskt tryck, före vs post placebo (67±10 vs 65±9) eller före vs post koffeinmått (71±12 vs 69±11); ingen av dem skiljer sig nämnvärt från varandra.

Mått på koffein i plasma

Det fanns inga detekterbara nivåer av koffein på plasmaproverna som togs före koffeinadministrering. Mått på koffeinkoncentrationen i plasma var 4.7±2 μg ml-1 vid 30 min, 5.2±1 μg ml-1 vid 60 min och 4.8±0.6 μg ml-1 vid 120 min. Detta bekräftade att vi hade toppnivåer av koffein i plasma vid tidpunkten för [11C]raklopridinjektion (60 min efter koffein) och höga nivåer vid tidpunkten för beteendeåtgärderna (30 och 120 min efter koffein).

Effekter av koffein på D2/D3R tillgänglighet

SPM avslöjade att koffein ökade D2/D3R-tillgänglighet (observeras som ökningar i BPND) i höger och vänster striatum (inklusive dorsal putamen och VS) som visas både av de genomsnittliga statistiska kartorna såväl som de individuella värdena extraherade från mitten av de signifikanta klustren (Figur 2, Tabell 1).

Figur 2.

Figur 2 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

(a) Hjärnkartor erhållna med Statistical Parametric Mapping (SPM) som visar signifikanta skillnader i D2/D3R-tillgänglighet, som kvantifierades som oförskjutbar bindningspotential (BPND), mellan placebo och koffein för kontrasten koffein >placebo. Tröskel för signifikans motsvarar Pu<0.01, kluster >100 voxlar. (b) Individuella värden för BPND från åtgärder utvunna i dorsal putamen och i ventral striatum efter placebo och efter koffein.

Fullständig figur och legend (133K)

 

Tabell 1 – Statistisk signifikans för förändringar i BPND för kontrasten koffein större än placebo.

Tabell 1 - Statistisk signifikans för förändringar i BPND för kontrasten koffein större än placebo - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, kontakta help@nature.com eller författarenFullbord

 

De oberoende ROI-analyserna bekräftade att koffein jämfört med placebo inducerade små men signifikanta ökningar av blodtrycketND, i putamen (placebo: 2.84±0.37 vs koffein: 2.97±0.35; P=0.05) och i VS (placebo: 2.69±0.31 vs koffein: 2.84±0.39, P=0.05) men inte i caudate.

Korrelationer mellan koffein-inducerade förändringar i D2/D3R tillgänglighet och beteende och plasmanivåer

Korrelationsanalysen med striatala ROI och beteendemåtten visade en signifikant positiv korrelation mellan VS och vakenhet (r= 0.56, P=0.01) så att D ökar2/D3R-tillgänglighet med koffein var associerad med ökad vakenhet.

Korrelationsanalysen mellan koffein-inducerade förändringar i D2/D3R-tillgänglighet i striatum och nivåer av koffein i plasma var inte signifikanta.

Överst på sidan

Diskussion

Här visar vi att koffein ökar D2/D3R-tillgänglighet i striatum (visas som ökningar av BPND i dorsal putamen och VS) i en grupp friska kontroller med låga nivåer av dagligt koffeinintag. Dessa fynd överensstämmer med fynd från en tidigare PET [11C]raklopridstudie utförd i en liten grupp försökspersoner (åtta vanliga kaffedrickare) som också rapporterade ökningar av D2/D3R tillgänglighet i striatum med koffein (200 mg).24 Fynden från dessa två studier tyder alltså på att koffein i doser som vanligtvis konsumeras av människor kan förbättra DA-signalering genom att öka D2/D3R-nivåer eller deras affinitet snarare än genom att öka DA-frisättningen i striatum.

Här tolkar vi våra resultat av ökningar av BPND (i BPND tillgänglighet) med koffein för att antyda att de återspeglar ökningar av D2/D3R-nivåer snarare än att reflektera minskningar i endogen DA, vilket är det sätt som vanligtvis ökar i BPND tolkas (minskad konkurrens från DA att binda till D2/D3R). Skälen till denna tolkning följer. För det första är det känt att larmmedel (amfetamin, metylfenidat och modafinil) ökar DA-frisättningen i striatum.3, 25, 36 För det andra har kliniska studier visat att DA-ökningarna i striatum inducerade av stimulerande läkemedel är associerade med ökad vakenhet.5 Slutligen har prekliniska studier visat att ökningen av striatal DA inducerad av stimulantia och modafinil är nödvändig för deras vaknande åtgärder.6 Således, om koffein hade minskat DA i striatum, skulle detta ha resulterat i en ökning av trötthet och sömnighet istället för ökningen av vakenhet som observerats efter koffeinadministrering. Vår tolkning att ökningen av striatal D2/D3R-tillgänglighet i VS med koffein återspeglar en ökning av D2/D3R-nivåer överensstämmer också med våra upptäckter att nedreglering av D2/D3R i VS efter sömnbrist är associerad med minskad vakenhet.5

Striato-pallidala neuroner justerar sin excitabilitet genom att ändra D2R-nivåer i membranet.37 Alltså D2R nedreglera med DA-stimulering38 och uppreglera med reducerad DA-signalering.39, 40 DA-stimulering av D2R utlöser deras internalisering,38 som sedan kan återvinnas eller brytas ned.38, 41 Internalisering av D2R regleras av A2AR,42 agonister underlättar dess internalisering genom bindningen av β-arrestin 2 till A2ARD2R-receptorheteromerer43 medan A2AR-antagonister stör D2R internalisering i striatala neuroner.44 Således kan koffein störa ett tonic A2AR-beroende internalisering av D2R medierad av endogent adenosin, vilket kan bidra till dess psykostimulerande effekter.14, 19, 45, 46 Faktum är att våra resultat tillsammans med de som tidigare rapporterats visar att koffein ökade D2R tillgänglighet i striatum,24 stödja denna tolkning. Eftersom koffein modulerar DA-signalering, delvis, genom dess antagonism av A2AR,47 koffein-inducerad D2R-ökningar i striatum skulle stämma överens med koffeinets antagonism av A2A-förmedlad D2R internalisering. Förvisso, A2A receptor knockout möss visar ökad D2R-nivåer i striatum;48 även om vi inte nödvändigtvis kan likställa det kroniska tillståndet av en knockout med effekterna av akut koffeinexponering.

Men oavsett vilken mekanism som är ansvarig för ökningen av striatal D2/D3R-tillgänglighet indikerar våra resultat att koffein i de doser som vanligtvis konsumeras hos människor inte ökar DA i striatum. Detta överensstämmer med fynd från mikrodialysstudier på gnagare som visar att koffein (0.25–5 mg kg)-1 intravenöst eller 1.5 till 30 mg kg-1 intraperitonealt) ökade inte DA i nucleus accumbens,22, 23 även om en studie rapporterade ökningar med en stor (10 mg kg-1 intraperitonealt) men inte en lägre koffeindos (3 mg kg-1 intraperitonealt).21 Alltså på grundval av nuvarande och tidigare resultat24 och de prekliniska resultaten, koffein i doser som är relevanta för mänsklig konsumtion verkar inte öka DA i nucleus accumbens. Eftersom missbruksdrogers förmåga att öka DA är nödvändig för deras givande effekter och för neuroanpassningar förknippade med beroendefenotypen,49 detta skulle kunna förklara varför koffein inte ger den tvångsmässiga administreringen och den kontrollförlust som kännetecknar missbruk.50

Koffein-inducerade ökningar av D2/D3R i VS var associerade med ökad vakenhet. Detta samband mellan vakenhet och D2/D3R replikerar våra tidigare fynd med sömnbrist men i motsatt riktning, där vi visade att minskningarna i D2/D3R-tillgänglighet i VS med sömnbrist var associerad med minskningar i vakenhet.5 I den tidigare PET-studien, koffein-inducerade ökningar av striatal D2/D3R tillgänglighet var förknippad med minskad trötthet.24 Detta ger alltså bevis för att förbättrad signalering genom D2/D3R i striatalregioner kan öka vakenhet eller minska trötthet, medan minskad signalering kan minska vakenhet eller öka trötthet.

Studiebegränsningar

Traditionellt ökar D2/D3R tillgänglighet med [11C]rakloprid, som observerats här, har tolkats för att återspegla minskningar i DA-frisättning. Istället leder vår modell oss att tolka dem som ökningar av D2/D3R-nivåer och/eller ökningar i affinitet. Vår modell kan dock inte utesluta den potentiella förvirringen att mer än en faktor kan påverka bindningen av [11C]rakloprid. I detta avseende bör prekliniska experiment som använder mer selektiva föreningar utföras för att undersöka om koffeinets effekter på [11C]raklopridbindning återspeglar förändringar i uttrycket eller affiniteten hos D2/D3R och om dessa effekter återspeglar koffeinets antagonism vid A2AR. Också därför att [11C]rakloprid binder till både D2R och D3R,51 vi kan inte urskilja om koffein-inducerade ökningar av striatalt BPND återspeglar endast ökningar i D2R eller även i D3R. Men i putamen där den relativa densiteten av D3R är mycket lägre än D2R,52 effekterna av koffein återspeglar sannolikt D2R. En annan potentiell förvirring i vår studie är att koffein avsevärt minskar cerebralt blodflöde,53 som kan störa BPND mätningar eftersom effekterna av cerebralt blodflöde skiljer sig mellan cerebellum och striatum.54 Men eftersom koffein minskar cerebralt blodflöde i striatum i större utsträckning än i cerebellum,54 detta skulle leda till en minskning av striatalt blodtryckND, medan vi visade motsatsen; det vill säga ökningar av striatalt BPND med koffein, vilket indikerar att våra fynd inte beror på koffein-inducerade förändringar i cerebralt blodflöde. Även om racloprid PET-metoden inte kan skilja mellan presynaptisk och postsynaptisk D2/D3R, leder det faktum att koffein är en antagonist vid A2A-receptorer, som uttrycks i medelstora taggiga neuroner som uttrycker D2R men inte i DA-neuroner, oss att anta att effekterna är postsynaptiska. En annan förvirring i våra studier är ordningseffekten eftersom placebo alltid gavs 2 timmar före koffein. Studier som har utvärderat test-retest reproducerbarhet för raclopridbindning (inklusive vår)55, 56 har inte rapporterat några signifikanta skillnader mellan åtgärder även när de upprepade åtgärderna utfördes samma dag57 enligt den aktuella studien, vilket indikerar att ordningseffekten sannolikt inte kommer att förklara våra resultat. Vi kan inte bedöma om deltagarna kunde avgöra om de fick koffein eller placebo eftersom vi inte frågade dem i slutet av studien. Slutligen tog vi inga blodprover för adrenalin och noradrenalin, som ökas av koffein.58 Vi kan alltså inte utesluta bidraget av koffeinets effekter i det autonoma systemet på koffeins beteendeeffekter. Icke desto mindre indikerar det betydande sambandet mellan ökningar av D2R-tillgänglighet i VS och vakenhet att koffeinets effekter på D2R-signalering bidrar till dess varningseffekter.

Överst på sidan

Slutsats

Vi visar en betydande ökning av D2/D3R-tillgänglighet i striatum med koffeinadministration, vilket indikerar att koffein i doser som konsumeras av människor inte ökar DA i striatum. Istället tolkar vi våra resultat för att indikera att koffeinets DA-förbättrande effekter i den mänskliga hjärnan är indirekta och medierade av en ökning av D2/D3R-nivåer och/eller förändringar i D2/D3R affinitet.

Överst på sidan

Intressekonflikt

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Överst på sidan

Referensprojekt

  1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Dryckskoffeinintag i USA Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Artikeln | PubMed | ISI |
  2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Oralt D-amfetamin orsakar förlängd förskjutning av [11C]rakloprid mätt med PET. Synapse 2004; 51: 27–31. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al,. Effekter av modafinil på dopamin- och dopamintransportörer i den manliga mänskliga hjärnan: kliniska implikationer. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al,. Terapeutiska doser av oralt metylfenidat ökar signifikant extracellulärt dopamin i den mänskliga hjärnan. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
  5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al,. Bevis på att sömnbrist nedreglerar dopamin D2R i ventral striatum i den mänskliga hjärnan. J Neurosci 2012; 32: 6711-6717. | Artikeln | PubMed | ISI |
  6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dopaminerg roll i stimulerande inducerad vakenhet. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopaminförmedling av positiva förstärkande effekter av amfetamin hos stimulerande naiva friska frivilliga: resultat från en stor kohort. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Artikeln | PubMed | ISI |
  8. Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Modafinil-inducerad betingad platspreferens via dopaminerga system hos möss. Synapse 2011; 65: 733–741. | Artikeln | PubMed | ISI |
  9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al,. Förstärkande effekter av psykostimulanter hos människor är förknippade med ökningar av hjärnans dopamin och beläggning av D(2)-receptorer. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al,. Beroendeframkallande potential för modafinil och korssensibilisering med kokain: en preklinisk studie. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Artikeln | PubMed | ISI |
  11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoterapi för överdriven sömnighet under dagtid. Sleep Med Rev 2004; 8: 339-354. | Artikeln | PubMed | ISI |
  12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al,. Neuroskydd genom koffein och A(2A) adenosinreceptorinaktivering i en modell av Parkinsons sjukdom. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
  13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. De stimulerande effekterna av koffein på rörelsebeteende hos möss medieras genom dess blockering av adenosin A(2A)-receptorer. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al,. Adenosin A2A, men inte A1, receptorer medierar upphetsningseffekten av koffein. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al,. Upphetsande effekt av koffein beror på adenosin A2A-receptorer i skalet av nucleus accumbens. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Funktionell relevans av neurotransmittorreceptorheteromerer i det centrala nervsystemet. Trends Neurosci 2007; 30: 440–446. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Dopamin D2 och adenosin A2A-receptorer reglerar NMDA-medierad excitation i accumbens-neuroner genom A2A-D2-receptorheteromerisering. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 972-986. | Artikeln | PubMed | ISI |
  18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al,. Detektion av antigeninteraktioner ex vivo genom proximity ligation assay: endogena dopamin D2-adenosin A2A receptorkomplex i striatum. Bioteknik 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
  19. Ferre S. De centrala stigande neurotransmittorsystemens roll i koffeinets psykostimulerande effekter. J Alzheimers Dis 2010; 20(Suppl 1): S35–S49. | PubMed | ISI |
  20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Verkningar av koffein i hjärnan med särskild hänvisning till faktorer som bidrar till dess utbredda användning. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Koffein inducerar frisättning av dopamin och glutamat i skalet av nucleus accumbens. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
  22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Differentiella effekter av koffein på dopamin- och acetylkolinöverföring i hjärnområden hos drognaiva och koffeinförbehandlade råttor. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 182–193. | Artikeln | PubMed | ISI |
  23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Koffein och accumbens skal dopamin. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
  24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Dopaminerga effekter av koffein i människans striatum och thalamus. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Artikeln | PubMed | ISI |
  25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al,. Avbildning av endogen dopaminkonkurrens med [11C]rakloprid i den mänskliga hjärnan. Synapse 1994; 16: 255–262. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al,. Beteendemässiga och kardiovaskulära effekter av intravenöst metylfenidat hos normala försökspersoner och kokainmissbrukare. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Artikeln |
  27. Fischman MW, Foltin RW. Användbarheten av subjektiva effektmätningar för att bedöma risken för missbruk av droger hos människor. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Artikeln | PubMed |
  28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Absorption och subjektiva effekter av koffein från kaffe, cola och kapslar. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721-726. | Artikeln | PubMed | ISI |
  29. Tanaka E. Samtidig bestämning av koffein och dess primära demetylerade metaboliter i human plasma genom högpresterande vätskekromatografi. J Chromatogr 1992; 575: 311-314. | Artikeln | PubMed |
  30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al,. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptor är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse 1993; 14: 169–177. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Jämförande farmakokinetik för koffein och dess primära demetylerade metaboliter paraxantin, teobromin och teofyllin hos människa. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al,. Analys av fMRI-tidsserier återbesökt. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Distributionsvolymförhållanden utan blodprov från grafisk analys av PET-data. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Beroende: bortom dopaminbelöningskretsar. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Artikeln | PubMed |
  35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al,. Automatiserad anatomisk märkning av aktivering i SPM med hjälp av en makroskopisk anatomisk uppdelning av MNI MRI-hjärnan för en individ. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al,. Avbildning av mänsklig mesolimbisk dopaminöverföring med positronemissionstomografi. Del II: amfetamininducerad dopaminfrisättning i de funktionella underavdelningarna av striatum. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Bevis på att BLOC-1-proteinet dysbindin modulerar dopamin D2-receptorinternalisering och signalering men inte D1-internalisering. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al,. Dopaminkänslighet regleras genom målinriktad sortering av D2-receptorer. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Artikeln | PubMed | CAS |
  39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. D2-receptoruppreglering är beroende av tidsförloppet av D2-beläggning: en longitudinell [11C]-rakloprid PET-studie på katter. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 662-671. | Artikeln | PubMed | ISI |
  40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Asymmetriska förändringar av dopaminreceptorer i striatum efter ensidig dopaminutarmning. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Artikeln | PubMed | ISI |
  41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al,. Identifiering av två funktionellt distinkta endosomala återvinningsvägar för dopamin D(2)-receptor. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Artikeln | PubMed | ISI |
  42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al,. Koaggregation, kointernalisering och kodsensibilisering av adenosin A2A-receptorer och dopamin D2-receptorer. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Om förekomsten av ett möjligt A2A-D2-beta-Arrestin2-komplex: A2A-agonistmodulering av D2-agonistinducerad beta-arrestin2-rekrytering. J Mol Biol 2011; 406: 687-699. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Modulering av A(2)a-receptorantagonist på D(2)-receptorinternalisering och ERK-fosforylering. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Artikeln | PubMed | ISI |
  45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Koffein och teofyllin som adenosinreceptorantagonister hos människor. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
  46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Effekter av N6-cyklopentyladenosin och koffein på sömnreglering hos råtta. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al,. Adenosin A1-A2A-receptorheteromerer: nya mål för koffein i hjärnan. Front Biosci 2008; 13: 2391-2399. | Artikeln | PubMed | ISI |
  48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arcens L et al,. Funktionell striatal hypodopaminerg aktivitet hos möss som saknar adenosin A(2A)-receptorer. J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Beroendekretsar i den mänskliga hjärnan. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321-336. | Artikeln | PubMed | ISI |
  50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Koffein: beteendeeffekter av abstinens och relaterade problem. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Artikeln | PubMed | ISI |
  51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Relativ affinitet för dopaminerga läkemedel vid dopamin D2- och D3-receptorer. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Artikeln | PubMed | ISI |
  52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al,. Avbildning av dopamin D3-receptorer i den mänskliga hjärnan med positronemissionstomografi, [11C]PHNO, och en selektiv D3-receptorantagonist. Biol Psychiatry 2010; 68: 392-399. | Artikeln | PubMed | ISI |
  53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Koffein och mänskligt cerebralt blodflöde: en studie av positronemissionstomografi. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Effekten av svart te och koffein på regionalt cerebralt blodflöde mätt med arteriell spin-märkning. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963-968. | Artikeln | PubMed | ISI |
  55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al,. Test-omtest reproducerbarhet av dopamin D2/3-receptorbindning i mänsklig hjärna mätt med PET med [11C]MNPA och [11C]rakloprid. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Artikeln | PubMed | ISI |
  56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al,. Reproducerbarhet av upprepade mätningar av kol-11-raclopridbindning i den mänskliga hjärnan. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al,. Reproducerbarhet av striatal och thalamisk dopamin D2-receptorbindning med användning av [11C]rakloprid med högupplöst positronemissionstomografi. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Artikeln | PubMed | ISI |
  58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Akuta och långvariga kardiovaskulära effekter av kaffe: implikationer för kranskärlssjukdom. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |

Överst på sidan

Tack

Vi tackar Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog och Ruben Baler för deras bidrag. Denna forskning stöddes av NIH:s Intramural Research Program (NIAAA).