Ökad impulsivitet bibehåller övergången till dorsolateral striataldopaminkontroll av kokainsökning (2014)

Biologisk psykiatri Volym 76, Utgåva 1, Sidorna 15–22, 1 juli 2014

Mottaget: Maj 21, 2013; Mottaget i reviderad form: september 18, 2013; Godkänd: september 18, 2013; Publicerad online: oktober 23, 2013
 
 

Bakgrund

Utveckling av maladaptiva läkemedelssökande vanor sker i samband med en ventral-till-dorsal striatal förskjutning i dopaminerg kontroll över beteende. Även om dessa vanor lätt utvecklas när droganvändningen fortsätter, förutspår hög impulsivitet förlust av kontroll över läkemedelssökning och -tagande. Huruvida impulsivitet underlättar övergången till dorsolateral striatum (DLS) dopaminberoende vanor som söker kokain eller om impulsivitet och kokaininducerade intrastriatala förskjutningar är tillsatsprocesser är okänt.

Metoder

Högen och lågimpulsiva råttor identifierade i den femvaliga seriella reaktionstidsuppgiften tränades för att själv administrera kokain (. 25 mg / infusion) med infusioner som inträffade i närvaro av ett kusljuskonditionerat stimuli. Dopaminöverföring blockerades i DLS efter tre steg av träning: tidigt, övergång och sent stadium av bilaterala intrakraniella infusioner av α-flupenthixol (0, 5, 10 eller 15 μg / sida) under 15-min kokain-sökande testsessioner där varje svar förstärktes av en kokainassocierad betingad stimulanspresentation.

Resultat

I tidiga stadietester påverkades ingen av grupperna av DLS-dopaminreceptorblockad. I övergångsfas-tester visade lågimpulsiva råttor en signifikant dosberoende minskning av kokainsökning, medan högimpulsiva råttor fortfarande påverkades inte av a-flupenthixol-infusioner. I det sista testet i det sena stadiet, visade båda grupperna dosberoende känslighet för dopaminreceptorblockad.

Slutsatser

Resultaten visar att hög impulsivitet är förknippad med en försenad övergång till DLS-dopaminberoende kontroll över kokainsökning. Detta antyder att, om impulsivitet ger en ökad benägenhet för beroende, är det inte bara genom en snabbare utveckling av vanor utan istället genom samverkande kortikostriatala och striato-striatala processer som i slutändan resulterar i maladaptiva läkemedelssökande vanor.

Ökande bevis tyder på att beroende beror på konvergens av olika neurobiologiska anpassningar hos sårbara individer, vilket så småningom resulterar i förlust av kontroll över maladaptivt läkemedelsökande (1, 2, 3). Exponering för beroendeframkallande läkemedel, såsom kokain, försvårar inte bara verkställande processer, vilket resulterar i brister i impulskontroll och beteendeflexibilitet4), men det underlättar också utvecklingen av läkemedelssökande vanor (3, 5, 6), och därmed göra instrumentella handlingar som är motståndskraftiga mot deras omedelbara konsekvenser och motiverande betydelse (6, 7). Beroendeframkallande läkemedel utlöser anpassningar inom kortikostriatal kretslopp, inklusive minskningar i metabolisk aktivitet och D2 dopaminreceptorer, som initialt är begränsade till de ventrala limbiska områdena i striatum och prefrontala cortex men som så småningom omfattar de mer dorsolaterala, associativa och kognitiva territorierna i dessa strukturer (8, 9, 10). Denna progressiva övergång från limbiska till kognitiva kortikostriatala nätverk som inträffar under beroende11) sker vid sidan av en övergång från nucleus accumbens till dorsolateral striatum (DLS) på platsen för kontroll över läkemedelssökande och -tagande (12) och den tillhörande obalansen i fronto-striatal och striato-striatal funktionell koppling (13) visas av tidigare och nuvarande beroende individer.

Djurstudier har vidare visat att denna ventral till DLS förändring av kontrollen över läkemedelssökande (14, 15) är inte bara förknippat med utvecklingen av vanligt svar på läkemedlet som bedöms genom devalueringsprocedurer (3, 6) men återspeglar också uppkomsten av tvångsmässigt kokain-sökande (16). Det senare, ett kännetecken för beroende (17), förutsägas av beteendets egenskaper hos hög impulsivitet (18), vilket är associerat med låg D2 / 3-dopaminreceptortillgänglighet i det ventrale striatum (19). Detta har lett till hypoteser som antyder att impulsivitet och vanor med deras dödliga dopaminerge substrat samverkar under utvecklingen av kokainberoende, men den neurobiologiska grunden för denna interaktion är okänd. Neurocomputational inlärningsteori-baserade, skådespelare-kritikermodeller av basal ganglia funktion (20) föreslår att hög impulsivitet och dess tillhörande låg D2-dopaminreceptortillgänglighet i det ventrala striatum underlättar övergången till DLS-kontroll över läkemedels självadministrering. Vi och andra har emellertid föreslagit att tvångsmedicinsk sökande i missbruk istället kan vara resultatet av svag hämmande kontroll över en ganska oberoende etablerad, drogpåverkad, maladaptiv incitament vana (4, 21).

Vi undersökte därför direkt om hög impulsivitet interagerar med rekryteringen av dopaminberoende DLS-kontroll över kokain-sökande beteende under en längre period av självadministrering av kokain. För att göra detta undersökte vi effekterna av bilaterala infusioner av dopaminreceptorantagonisten α-flupenthixol i DLS hos råttor identifierade som höga (HI) och lågimpulsiva (LI) i 5-valet seriell reaktionstidsuppgift (5-CSRTT ), om cue-kontrollerat kokain-sökande beteende i tidiga, övergångs- och sena stadier av utbildning under ett andra ordningsschema för förstärkning av kokain (22). Under dessa förhållanden har vi tidigare visat att kokain som söker blir beroende av dopaminöverföring i DLS (14, 18, 23), och den funktionella rekryteringen av denna dopaminergiska mekanism är en neurobiologisk markör för uppkomsten av läkemedelssökande vanor (3, 6).

Metoder och material

Ämnen

Fyrtio manliga Lister-huva-råttor (Charles River Laboratories, Kent, Storbritannien) som väger ungefär 300 g vid ankomst inrymdes som beskrivits tidigare (23). Experiment genomfördes i enlighet med den brittiska 1986-djurlagen (Scientific Procedures) Act.

5-CSRTT

Apparatur och procedur. 5-CSRTT-apparaten har beskrivits i detalj någon annanstans (24, 25) (Supplement 1). Utbildningsförfarandet var identiskt med det som tidigare beskrivits (18). Varje träningssession började med belysning av operantkammaren med ett husbelysning och leverans av en matpellets i magasinet. Den första rättegången inleddes genom att öppna magasinpanelen och samla in denna pellet. Efter ett fast intertrialt intervall (ITI) tändes en lampa på baksidan av en av svarsöppningarna kort. Svar i denna öppning inom en begränsad tidsperiod (5 sek) förstärktes av leveransen av en matpellet i magasinet (korrekta svar). Svar i en icke-belysad bländare registrerades som felaktiga svar och straffades med en 5-sekunders tidsperiod. Underlåtenhet att svara inom den begränsade perioden räknades som en underlåtenhet och straffades också. Ytterligare svar i varje öppning före matinsamling (uthålliga svar) registrerades men straffades inte. Svar som gjordes i valfri öppning före början av målstimulus, eller för tidiga svar, bestraffades med en 5-sekunders tidsgräns. Under träningspass ökades ITI gradvis och stimulans varaktighet minskades gradvis (25). Ämnen ansågs ha förvärvat uppgiften när noggrannheten var> 75% och utelämnanden var mindre än 20% medan stimulansvaraktigheten var 5 sek med en 5-sek ITI.

Efter 2 veckor med stabilt svar, genomgick råttor tre 60-min utmaning 7-sek ITI-sessioner (lång intertrial intervall [LITI]), separerade med baslinje 5-sek ITI-sessioner (18, 26). LITI: erna ökar markant för tidigt svar, vilket underlättar identifiering av interindividuella skillnader i impulsivitet. Antalet för tidiga svar under LITI-sessioner ger ett index för impulskontroll (18, 19, 24, 25, 26), som används för att identifiera HI- eller LI-råttor. Ämnen rankades enligt det genomsnittliga antalet för tidiga svar under de två senaste LITI-sessionerna (10, 18). De med <20 eller> 50 för tidiga svar valdes ut som LI- och HI-råttor (n = 8 / grupp) (Figur S1 in Supplement 1).

Dessutom var genomsnittliga tidssvar, tidskriftspanel-tryck, korrekta och felaktiga svar, utelämnade försök och insamlingstiden (millisekunder för att samla in matpelleten) i genomsnitt över baslinjesessionerna som föregick var och en av de två senaste LITI-sessionerna för att jämföra baslinjens beteendeprestanda i LI och HI-råttor

Kirurgi

Råttor genomgick sedan standard intravenösa och intrastriatala operationer under generell anestesi (Supplement 1). Kanyler implanterades bilateralt 2 mm över det dorsolaterala striatum (anterior / posterior + 1.2, medial / lateral ± 3, dorsal / ventral-3 [15]; AP- och ML-koordinater uppmätta från bregma, DV-koordinater från skalleytan, snittstång vid −3.3 mm [27]).

Läkemedel

Kokainhydroklorid (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Storbritannien) löstes i steril, 9% saltlösning. a-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Storbritannien) löstes i dubbel-destillerat vatten. Läkemedelsdoser rapporteras i saltform.

Kokain Självförvaltning

Anordning. Tolv standardkonditioneringskamrar som beskrivs i detalj någon annanstans (15) användes (Metoder i Supplement 1).

Procedur. Tidslinjen för förfaranden för självadministration visas i Figur 1. I korthet började träningspass för kokain självadministration 7 dagar efter operationen. Kokain (.25 mg / infusion; .1 ml / 5 sek) var tillgängligt under ett fast förhållande 1 (FR1) (kontinuerlig förstärkning) schema för förstärkning där en aktiv spakpress resulterade i en infusion och initierade en 20-sekund timeout . Under den 20 sekunden tändes ljusljuset (konditionerad stimulans [CS]) ovanför den aktiva spaken, husets ljus släcktes och båda spakarna drogs tillbaka. Att trycka på den inaktiva spaken registrerades för att ge ett index för allmän aktivitet men hade ingen programmerad konsekvens. Högst 30 kokaininfusioner fanns tillgängliga i detta skede. Aktiv och inaktiv spindeltilldelning motverkades.

Miniatyrbild av Figur 1. Öppnar stor bild

Figur 1

Tidslinjen för experiment med självadministration. Personer genomgick intravenös kateter och central kanyloperation en vecka innan de började beteendeträning. Det fanns fem sessioner med fast förhållande 1 (FR1) utbildning följt av tidigt förvärvstest. Från dagar 13 till 17 ökades svarskravet mellan sessioner till FR10 (FR4: S) mitten av träningsschemat. Råttor förblev på det schemat i fem sessioner innan de började testa mitten. Svarskravet ökades igen på dagar 30 och 31 till det slutliga andra ordningens träningsschema, FI15 (FR10: S). Råttor testades igen efter 15-träningspass från dagar 32 till 46 enligt det slutliga förstärkningsplanen. Senfasstestning började på dag 37. D-dagen; FI, fast intervall.

Efter fem träningspass under FR1-förstärkningsschemat testades de dosberoende effekterna av striatal dopaminreceptorblockad på tidigt stadium av kokainsökning. Bilaterala infusioner av a-flupenthixol gjordes i DLS. Dessa 15-min test sessioner [FI15 (FR10: S)] inledde en förändring av beredskapen genom att varje aktiv spakpress resulterade i en 1-sek ljus CS-presentation, och kokain levererades endast på den första spakpressen efter 15-min intervall (23). Således genomfördes de tidiga prestandatesterna tidigare och påverkades således inte av självadministrerad kokain under dessa sessioner, eftersom de uttryckligen bedömdes för kokain som sökte inom det fasta intervallet snarare än ett fast förhållande. Varje testsamling följdes omedelbart av en FR1 självadministrationsutbildning för kokain (30-förstärkare under 2 timmar), och råttor fick en träningssession mellan testdagarna för att bekräfta och bibehålla en stabil kokaintagande baslinje.

Efter testerna som utvärderade den tidiga prestanda för kokainsökning ökades svarskravet över de dagliga träningspasserna genom följande förstärkningsplaner: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); sedan till FR10 (FR4: S). Under varje mellanliggande andra ordningsschema resulterade slutförandet av enhetsschemat (ges inom parentes) i en 1-sek CS-ljuspresentation; kokaininfusioner och 20-sekunders timeout gavs endast efter det totala schemat. För utvärderingarna i övergångssteget hade råttor tränats under förhållanden som främjar föreningen mellan instrumentell responderande och konditionerade förstärkare: kontingenta presentationer av den kokainassocierade CS inträffade efter 4-svar (FR4: S); och kokain levererades efter avslutad den 10th uppsättningen av fyra spakpressar. Råttor förblev på detta schema i fem träningspass innan de började övergångsfasen kokain-sökande test. Under varje 15-min testsession med α-flupenthixol-infusioner i DLS fortsatte varje fyra aktiva spakpress att resultera i en 1-sekund ljus CS-presentation, och kokain levererades endast på den fjärde spakpressen efter 15-min-intervallet [ dvs. FI15 (FR4: S)]. Således genomfördes övergångsstegets prestandatest igen före och påverkades inte av daglig självadministrerad kokain. Varje testsamling följdes omedelbart av en FR10 (FR4: S) träningssession för självadministrering av kokain (30-förstärkare under 2 timmar), och råttor fick en träningssession mellan testdagarna för att bekräfta och upprätthålla en stabil baskoktagande baslinje .

Efter avslutad test för utvärdering av kokain som sökte i övergångsfasen ökades svarskraven igen genom dagliga träningssessioner över följande armeringsscheman: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); och slutligen till ett totalt fast schema för fast intervall (fast förhållande) för FI15 (FR10: S) som användes i tidigare studier (23, 28). Under det sista FI15 (FR10: S) schemat upprätthölls svaret genom kontingent presentation av den kokainassocierade CS efter 10-svar (FR10: S); Kokain levererades efter avslutande av de första 10-spakpressarna efter utgången av varje 15-min fixt intervall. I detta sista skede fanns det en gräns på fem tillgängliga kokaininfusioner. Råttor tränades enligt detta FI15 (FR10: S) schema för förstärkning för 15-sessioner innan de väletablerade eller senfasiga testen genomfördes, där effekterna av α-flupenthixol-infusioner i DLS igen utvärderades. Det första intervallet (FI15) i andra ordningsschemat ger en tidsperiod där ingen kokain har administrerats, men råttor söker aktivt läkemedlet. Två råttor avlägsnades före de slutliga testerna på grund av felaktiga katetrar. Råttor gavs åtminstone en träningssession under FI15 (FR10: S) -förhållanden mellan varje a-flupenthixol-infusionsprov för att säkerställa baslinjen stabila basnivåer för att svara.

Intrastriatal infusioner

För alla tre teststadierna gjordes intrastriatal infusioner (.5 μL / sida) av a-flupenthixol (0, 5, 10 och 15 μg / infusion i en balanserad, Latin-kvadratisk behandlingsordning) med 28-mätare stålhypodermic injektorer (Plastics One, Roanoke, Virginia) sänktes till injektionsställena 2 mm ventral till änden av styrkanylerna (dvs DV-5 mm). Bilaterala infusioner gjordes under 90 sek med en sprutpump (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) och följdes av en diffusionsperiod av 60-sek innan injektorer avlägsnades och obturatorerna ersattes. Test sessioner började 5 min senare.

Histologi

I slutet av experimentet genomfördes histologi som beskrivits tidigare (23) (Supplement 1).

Statistiska analyser

För tidiga svar i 5-CSRTT analyserades med 2-vägsanalyser av varians (ANOVAs) med session som faktor inom ämnet och grupp (HI eller LI) som mellan ämnesfaktorn. Tidigare svar korrelerades sedan med utvalda träningsåtgärder från 5-CSRTT, och signifikanta korrelationer bekräftades med mellan ämnen t tester.

Rekrytering av DLS-dopaminergt engagemang i kokain-sökning bekräftades med en trevägs ANOVA med Stage (tidigt, övergång och väl etablerat), dos (0, 5, 10 och 15 μg) och spak (aktiv och inaktiv) som faktorer inom ämnet. Den differentiella rekryteringen av DLS-dopaminerge engagemang i kokain som söker mellan HI- och LI-råttor undersöktes med en trevägs ANOVA med planerade kontraster (29) med session (vikter på session 2 kontra session 1) och dos (vikter på doser av 10 och 15 µg / sida mot fordon) som faktorer inom ämnet och grupp (HI eller LI) som mellan ämnesfaktorn. Skillnader mellan HI- och LI-råttor för varje steg undersöktes sedan med ANOVA med dos och spak som faktorer inom ämnet. Betydande interaktioner analyserades vidare med Tukey's ärligt signifikanta skillnad (HSD) -tester. Betydelsen sattes till α = .05.

Resultat

5-CSRTT

Råttor valda som HI (n = 8) i 5-CSRTT visade större känslighet för ökad ITI-varaktighet än LI (n = 8) råttor som stöds av ökningar i för tidiga svar för de tre LITI-studierna för HI jämfört med LI-råttorna (Figur 2) (huvudeffekter av grupp: F1,14 = 65.20, p <.001, session: F14,196 = 59.34, p <.001 och grupp × Sessionsinteraktion: F14,196 = 25.44, p <.001). Post hoc-analys avslöjade att gruppskillnader uppstod som ett resultat av förlängning av ITI (HSD = 14.477).

Miniatyrbild av Figur 2. Öppnar stor bild 

Figur 2

Högimpulsiva råttor kännetecknas av ett stort antal för tidiga svar som gjordes före målstimulens början under de långa mellanstudieintervallen (LITI: er) men inte under baslinje (BL) sessioner. *Betydande skillnad från råttor med låg impulsivitet under samma LITI.

Högre impulsivitet (uppmätt som nivån på för tidiga svar under de två senaste LITI-sessionerna) var relaterad till större mängder målspårning (mätt som panelen skjuter in i magasinet) och latens för att samla in förtjänade pellets, vilket avslöjades av ett positivt samband mellan för tidiga svar och panelen skjuter under träning (τ =. 481, p = .010) (Figur 3A); detta bekräftades ytterligare genom en uppföljning t test som jämför antalet panelpushs i HI- och LI-råttor (t14 = 2.36, p = .033). Impulsivitet var emellertid inte relaterad till motivationen för förstärkningen, vilket avslöjades av både bristen på förhållande mellan antalet för tidiga svar och fördröjningen för att samla pellets efter en korrekt rättegång (τ = −.211, p = .259) (Figur 3B) och frånvaron av skillnad i det senare måttet mellan HI- och LI-råttor (t14 = 1.14, p = .273). Baslinjens beteendemått som registrerats under träningspasset direkt före LITI 2 och 3 visas i Tabell S1 in Supplement 1.

Miniatyrbild av Figur 3. Öppnar stor bild 

Figur 3

För tidiga svar under LITI-sessionerna (inter-trial intervall) var korrelerade med tidskriftspanelens tryck (målspårning) (A) och latens för att samla förstärkare (motivation) (B) under träningspass. Högimpulsiva råttor visade högre nivåer av interaktion med magasinet, men inte mer motiverade för att erhålla belöningen än lågimpulsiva råttor.

Histologiska bedömningar

Alla råttor hade kanyler belägna bilateralt inom DLS (Figur 4) (27).

Miniatyrbild av Figur 4. Öppnar stor bild 

Figur 4

Schematiska framställningar av lokaliseringen av injektionsställen i högimpulsiva (A) och lågimpulsiv (B) råttor med ledningskanyler placerade i det främre dorsolaterala striatum. Omtryckt från Paxinos och Watson (27) med tillstånd från Elsevier, copyright 1998.

Rekrytering av DLS-dopaminkontroll över kokain-sökning

Progressiv rekrytering av dopaminberoende DLS-processer i kontrollen över väl etablerade, vanliga, cue-kontrollerade kokain-sökande beteende observerades från tidiga till sena stadietester, vilket illustreras av den progressiva ökningen av effekten av bilaterala intra-DLS a-flupenthixol infusioner på aktiv spakpress under 15-min läkemedelsfria kokain-sökande intervall (Steg × Dos × Spakinteraktion: F6,78 = 3.50, p = .004), bekräftar våra tidigare resultat (15, 23). Även om dopaminreceptorblockad i DLS sålunda var ineffektiv under det tidiga stadiet av kokainsökning (Figur 5A) (effekt av dos: F3,45 = 1.03, p =. 389 och spak × Dosinteraktion: F3,45 = 1.06, p =. 375), det dosberoende minskade kokainsökning vid utförande vid övergångssteget (Figur 5B) (huvudeffekt av dos, F3,45 = 3.41, p = .025; och en spak × Dosinteraktion, F3,45 = 3.45, p = .024). Post hoc-analyser avslöjade att denna effekt var hänförlig till 10- och 15-μg / sidodoserna av a-flupenthixol (HSD = 26.59). När cue-kontrollerad kokainsökning var väl etablerad, resulterade bilaterala DLS α-flupenthixol-infusioner i en ännu mer uttalad minskning av svar på kokain som sökte uppmätt under 15-min läkemedelsfria intervall (Figur 5C) (huvudeffekt av dos: F3,39 = 9.69, p <.001 och spak × Dosinteraktion: F3,39 = 9.01, p <.001). I detta skede minskade alla doser av α-flupenthixol signifikant kokainsökning i förhållande till vehikel (HSD = 40.30).

Miniatyrbild av Figur 5. Öppnar stor bild 

Figur 5

Progressiv rekrytering av dopaminberoende dorsolateral striatumkontroll över cue-kontrollerad kokain. Aktiva och inaktiva spakpressar (± 1 SEM) under (kokainfria) tester av läkemedelssökning med α-flupenthixol-injektioner i det dorsolaterala striatumet av hög- och lågimpulsiva råttor kombinerade tidigt (A), övergång (B)och väl etablerade (C) stadier av träning. *Betydande skillnad i aktiv spak som svarar från 0 μg-testet. +Betydande skillnad mellan aktiva och inaktiva spakrespons för varje testad dos. FI, fast intervall; FR, fast förhållande.

Impulsivitet förknippas med en försenad övergång till DLS-dopaminkontroll över kokain som söker

Den gradvisa rekryteringen av DLS-dopaminkontroll över kokainsökning som observerades i hela befolkningen modulerades av impulsivitetsstatus. Således visade HI- och LI-råttor olika tidskurser i sin känslighet för DLS-dopaminreceptorblockad övergången från tidigt till väl etablerade, vanliga, cue-kontrollerade kokain sökande (Session × Dose × Gruppkontraster: F1,12 = 8.07, p <.05). Medan DLS α-flupenthixol-infusioner inte hade någon signifikant effekt på aktiva spakpressar i HI (Figur 6A) och LI-råttor (Figur 6B) under de tidiga söktesterna (huvudeffekter av Dos eller Dos × Spak interaktion: Fs ≤ 2.83, p ≥. 063), de dosberoende minskade kokainsökning hos LI-råttor (Figur 6C) (huvudeffekt av dos: F3,21 = 3.89, p =. 023, och en DOS × spakinteraktion: F3,21 = 3.86, p = .024) men inte i HI-råttor (Figur 6D) (Fs <1) under övergångssökande tester. Post hoc-analyser avslöjade att kokainsökande i LI-råttors beteende minskade efter infusioner av 10- och 15-μg / sidodoser av α-flupenthixol i förhållande till fordon och inaktiva spakpressar (HSD = 40.62).

Miniatyrbild av Figur 6. Öppnar stor bild 

Figur 6

Försenad övergång till dorsolateral striatumkontroll över kokain-sökande beteende hos högimpulsiva råttor. Aktiva och inaktiva spakpressar (± 1 SEM) under (kokainfria) test av läkemedelssökning med α-flupenthixol-injektioner i det dorsolaterala striatumet med låg- och högimpulsiva råttor i början (A, B, respektive), övergång (C, Drespektive) och väl etablerade (E, Frespektive) träningsstadier. *Betydande skillnad i aktiv spak som svarar från 0 μg-testet. +Betydande skillnad mellan aktiva och inaktiva spakrespons för varje testad dos. FI, fast intervall; FR, fast förhållande.

I de väletablerade söktesterna, efter att råttor hade tränats att söka kokain under kontroll av kontingenta presentationer av läkemedelsassocierade CS-er, under FI15 (FR10: S) -stadiet i andra ordningens schema, minskade svaret dosberoende genom bilaterala infusioner av a-flupenthixol i DLS i både HI- och LI-råttor. LI-råttor fortsatte att visa dosberoende effekter av a-flupenthixol-infusioner i DLS (Figur 6E), medan denna känslighet för DLS-dopaminreceptorblockad nu uppträdde i HI-råttor (Figur 6F) (huvudeffekt av dos: F3,15 = 5.23, p = .011 och F3,21 = 4.11, p = .019, respektive Dos × Spakinteraktion: F3,15 = 5.20, p = .012 och F3,21 = 3.59, p = .031, respektive). Således har 10 och 15 μg / sidodoser av a-flupenthixol markant reducerat aktivspakpress i förhållande till fordon så att signifikanta skillnader mellan aktiv och inaktiv spakpressning inte längre observerades (HSD = 69.58 och HSD = 55.62 för LI- och HI-råttor respektive).

Även om en förskjutning av tidskursen för rekryteringen av dopaminberoende DLS-kontroll över cue-kontrollerad kokainsökning observerades mellan HI- och LI-råttor, skilde sig de två grupperna varken i benägenheten att initiera kokain-självadministrering under de fem FR1-förvärvssessionerna. (huvudeffekten av sessionen: F4,56 = 3.124, p = .022 men ingen effekt av grupp: F1,14 = 1.606, p = .226 eller grupp × Session interaktion: F <1) inte heller i deras prestanda till de ökande beteendekraven som är förknippade med varje steg i upprättandet av ett andra ordens schema för förstärkning av drogen. Faktum är att inga skillnader observerades i kokainsökande svar mellan HI- och LI-råttor varken under de fem FR10 (FR4: S) -sessionerna som föregick den mellanliggande bedömningen Fs <1) eller under FI15 (FR10: S) -sessionerna som föregick bedömningen av sena steget (huvudeffekten av gruppen: F1,12 = 1.367, p = .265 och grupp × -interaktion: F14,168 = 1.167, p = .305), trots en total ökning av de aktiva spakpressarna över sessionerna, vilket indikerar den gradvisa ökningen av påverkan av kontingentpresentationer på CS på instrumentella kokain-sökande svar över tid (huvudeffekt av sessionen: F14,168 = 1.872, p = .033).

Diskussion

Kokaininducerade intrastriatala processer resulterar så småningom i DLS-dopaminberoende läkemedelssökande vanor (3, 14, 15, 23, 30, 31) betraktas alltmer som en central mekanism under utvecklingen av missbruk (16). Även om impulsivitet kännetecknas av låg ventral striatal D2 / 3 dopaminreceptor tillgänglighet (19) har identifierats som en nyckelmarkör för den individuella benägenheten att byta från kontrollerad till tvångsmässig läkemedelsanvändning (18), hur impulsivitet och dess underliggande neurala underlag interagerar med läkemedelsinducerade intrastriatala anpassningar är okända. Enligt våra tidigare spekulationer (28) och en beräkningsmodell för beroende baserad på striatal funktion (20), kännetecknet av hög impulsivitet och tillhörande låg dopamin D2 / 3 ventral striatal dopaminreceptorer (19) har föreslagits för att underlätta läkemedelsinducerad rekrytering av DLS-beroende vanligt kontroll över kokain-sökande beteende. Däremot antyder integrativa hypoteser att missbruk utvecklas när de neurobiologiska grunden till nedsatt exekutiv, kortikostriatal beroende, hämmande kontroll, som ligger i kärnan av impulsivitet, lägger till och konvergerar med de som är förknippade med läkemedelsinducerade intrastriatala förändringar som underlåter utvecklingen av cue- kontrollerat läkemedel-söker vanor (6, 7, 21, 32, 33).

Resultaten i den här studien stödjer den senare uppfattningen genom att tillhandahålla bevis på att ökad impulsivitet inte underlättar eller påskyndar den progressiva rekryteringen av dopaminberoende DLS-kontroll över beteende som har visat sig ligga till grund för både läkemedelssökande vanor och tvångsmässigt kokain-sökande (3, 6, 15, 16, 23). Istället var hög impulsivitet associerad med en försening i striato-striatal neuroadaptationer vilket ledde till en gradvis decentralisering av kontrollen över kokain som försöker DLS-dopaminberoende processer. Detta indikerar därmed att interaktionen mellan impulsivitet och kokaininducerad rekrytering av dopaminberoende dorsolateral striatal kontroll över beteende som ligger till grund för den eventuella övergången till tvångsmedicinskt sökande (16) kan bero på interaktiva, samtidigt förekommande kortikostriatala och striato-striatala processer. Det kan därför spekuleras i att tvångsmedicinsk sökning uppstår från utvecklingen av kvalitativt avvikande, styva, maladaptiva vanor hos sårbara individer som kännetecknas av förhindrande förändringar i kortikostriatalberoende hämmande kontrollprocesser.

I HI-råttor fanns således en förskjutning i tidsförloppet för effekterna av bilaterala intra-DLS-infusioner av dopaminreceptorantagonisten a-flupenthixol för att reducera aktiva spakpressar under 15-min läkemedelssökande utmaningstester. Även om DLS-dopaminreceptorblockad inte hade någon effekt på cue-kontrollerade kokain-sökande svar i det tidiga teststeget, minskade den signifikant de aktiva spakpressarna i det senare vanliga teststeget, de två teststadierna när det inte fanns några signifikanta skillnader mellan HI och LI-råttor. Dessa uppgifter, i överensstämmelse med vårt tidigare arbete (23), därigenom visa att - oavsett skillnader i impulskontroll - alla patienter så småningom utvecklar DLS-dopaminberoende kokain-sökande vanor efter utdragna läkemedelssökande prestanda (3, 8, 15, 23). I det mellanliggande stadiet av träningen minskade emellertid svar på kokain som sökte med DLS-dopaminreceptorblockad specifikt i LI men inte HI-råttor.

Denna försenade rekrytering av DLS i kontrollen över kokainsökning tyder på att låg tillgänglighet av ventral striatum dopamin D2-receptorer kan påverka läkemedelsinducerade anpassningar som ligger till grund för den progressiva ventralt till dorsal striatalskift som inträffar under missbruk hos människor (12, 34) och under längre perioder med självadministrering av kokain i icke-mänskliga primater (8, 9, 11, 35) och råttor (10). Vi och andra har föreslagit att denna ventrala till dorsala striatalskift beror på den dopaminberoende stigande spiralkretsen (36, 37) funktionellt koppling av ventralen med det dorsolaterala striatum (13, 15, 31, 38), även om mekanismerna varigenom denna kretsar rekryteras återstår att vara etablerade. Tillagd till den senaste demonstrationen att den progressiva kokaininducerade ventralen till dorsalt striatum minskade i dopamin D2-receptorer och nivåer av messenger-RNA (mRNA) demonstrerade i primater (39, 40, 41) och råttor (10) försenas också i HI jämfört med LI-råttor (10), trots lägre baslinjenivåer av D2 mRNA i nucleus accumbens shell och dopaminerga neuroner från de förra (10), föreslår de aktuella resultaten att låg D2-receptortillgänglighet i det ventrala striatum fördröjer intra-striatal kokaininducerade plasticitetsprocesser. Detta överensstämmer med demonstrationen att individuell sårbarhet för att utveckla beroende-liknande beteende för kokain, som vi har visat att vi är mycket förutsagt av hög impulsivitet (18), är associerad med nedsatt kokaininducerad plasticitet i det ventrala striatum (42).

Även om långvarig exponering för kokain resulterar i markanta minskningar i striatal D2-dopaminreceptor- och mRNA-nivåer, föreslog en anpassning att bidra till utvecklingen av missbruk (39, 43, 44, 45), kokain självadministrering i HI-råttor som uppvisar spontana låga D2 mRNA och receptornivåer i det ventrale striatum resulterar i en normalisering av D2-receptornivåer (46) som parallellt med en minskning av impulsivitet. Denna observation antyder därför att den potentiella förseningen i dorsal striatal rekrytering efter exponering av kokain som observerats i HI-råttor kan tillskrivas kokaininducerad sanering av låg D2-dopaminreceptorer i det ventrala striatumet och den tillhörande impulsiviteten som inträffar tidigt efter självadministrering av kokain. Faktum är att denna hypotes stöds av en nyligen genomförd topografistudie med mikropositronemission i LI- och HI-råttor (46). Detta har viktiga konsekvenser på den psykologiska nivån eftersom det antyder att instrument för HI-råttor kan vara instrumentinriktade för kokain längre än för LI-råttor, en konsekvens som delvis bestäms av ett dopaminbristtillstånd i det ventrala striatum. Detta överensstämmer med iakttagelsen att HI-råttor är mer fokuserade på ett livsmedelsmål än LI-råttor och tillbringar mer tid på matleveransmagasinet när de tränas i 5-CSRTT. Dessutom var målspårare i en pavlovsk konditionerad tillvägagångsuppgift motiverad av mat mer impulsiva i en förseningsdiskonteringsuppgift än skyltarna47), en dimension av impulsivitet som också uttrycks av HI-råttor valda i 5-CSRTT (48). Dessa observationer indikerar att impulsivitet är förknippad med en dominans av målstyrt beteende under tidig erfarenhet av instrumentella och pavloviska uppgifter.

Föreliggande resultat visar att de psykologiska mekanismerna där impulsivitet och vanor bidrar till beroende inte beror på att underlätta utvecklingen av den senare av den förstnämnda. Det är emellertid avgörande att distribuera benägenheten att utveckla vanor, som i sig inte är en avvikande process, från oförmågan att återfå kontroll över missanpassade vanor som har blivit oflexibla, till exempel de som ses hos beroende personer som tvångsmässigt söker och tar narkotika. Detta antyder vidare att sårbarheten för missbruk inte ligger i en individs benägenhet att utveckla vanor utan i stället i den styva naturen av läkemedelssökande vanor och individens oförmåga att återfå kontroll över dessa missanpassade vanor. Denna flexibilitet av läkemedelssökande vanor kan härröra från antingen kortikala (49) eller striatala komponenter med svag hämmande kontroll eller i persistensen av avvikande neurobiologiska anpassningar som har samlats under rekryteringen av dorsolateral striatal kontroll över beteende för att övervinna den uppenbara bristen på striatal neuroplastiskhet som kännetecknar HI-råttor (10).

Detta arbete stöds av bidrag från Medical Research Council (MRC) till BJE och JWD (G1002231, G0701500) och genom en gemensam kärnpris från MRC och Wellcome Trust (MRC) G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) till stöd för beteendemässiga och kliniska neurovetenskapliga institutet vid Cambridge University.

Vi erkänner finansieringsstöd inom MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) strategiska beroendekluster (G1000018). DB är medlem i Groupe de Recheche (DDR) 3557 och stöds av ett INSERM AVENIR-bidrag, ANR ”heraddictstress”, IREB och University of Poitiers. Vi tackar Emily Jordan, David Theobald och Alan Lyon för deras tekniska hjälp.

Författarna rapporterade inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

Bilaga A. Supportinformation

Referensprojekt

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW och Bonci, A. Räddning av kokaininducerad prefrontal cortex-hypoaktivitet förhindrar tvångsmässigt kokain. Natur. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., och Everitt, BJ Minskad överföring av serotonin i förhjärnan är kausalt involverad i utvecklingen av tvångsmässigt kokain i råttor. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Visa i artikel
  4. Visa i artikel
  5. Visa i artikel
  6. Visa i artikel
  7. Visa i artikel
  8. Visa i artikel
  9. Visa i artikel
  10. Visa i artikel
  11. Visa i artikel
  12. Visa i artikel
  13. Visa i artikel
  14. Visa i artikel
  15. Visa i artikel
  16. Visa i artikel
  17. Visa i artikel
  18. Visa i artikel
  19. Visa i artikel
  20. Visa i artikel
  21. Visa i artikel
  22. Visa i artikel
  23. Visa i artikel
  24. Visa i artikel
  25. Visa i artikel
  26. Visa i artikel
  27. Visa i artikel
  28. Visa i artikel
  29. Visa i artikel
  30. Visa i artikel
  31. Visa i artikel
  32. Visa i artikel
  33. Visa i artikel
  34. Visa i artikel
  35. Visa i artikel
  36. Visa i artikel
  37. Visa i artikel
  38. Visa i artikel
  39. Visa i artikel
  40. Visa i artikel
  41. Visa i artikel
  42. Visa i artikel
  43. Visa i artikel
  44. Visa i artikel
  45. Visa i artikel
  46. Visa i artikel
  47. Visa i artikel
  48. Visa i artikel
  49. Visa i artikel
  50. Visa i artikel
  51. Zapata, A., Minney, VL och Shippenberg, TS Skift från målriktad till vanligt kokain som söker efter långvarig erfarenhet av råttor. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD och Taylor, JR Impulsivitet till följd av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: implikationer för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psychopharmacology. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N. och Smith, J. Alkoholsökning av råttor: handling eller vana ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H. och Janak, PH Vanlig alkoholsökande: tidskurs och bidraget från subregioner i ryggstratum. Biol Psykiatri. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. och Robbins, T. Neurala system för förstärkning för narkotikamissbruk: Från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR och Nader, MA De expanderande effekterna av kokain: Studier i en icke-mänsklig primatmodell för självadministrering av kokain. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Självadministrering av kokain producerar ett progressivt engagemang av limbiska, associerande och sensorimotoriska streatal domäner. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Kokainmodulering av fronto-striatal expression av zif268, D2 och 5-HT2c receptorer i höga och låga impulsiva råttor. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA och Beveridge, TJ Effekterna av kokain: Ett skiftande mål under beroende. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. Initial, vanligt och tvångsmässigt alkoholanvändning kännetecknas av en förskjutning av cue-bearbetning från ventral till ryggstriatum. Missbruk. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. et al. Obalanserad funktionell koppling mellan värderingsnätverk i abstinenta heroinberoende ämnen [publicerad online före utskriften december 4]. Mol Psykiatri. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. och Everitt, BJ Involvering av ryggstriatumet i cue-kontrollerad kokain sökande. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. och Everitt, BJ Vanor som söker kokain beror på dopaminberoende seriekoppling som förbinder ventralen med ryggstriatumet. Nervcell. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y. och Everitt, BJ Differentiella roller för det dorsolaterala och midlaterala striatumet i straffat kokain sökande. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T. och Everitt, B. Hög impulsivitet förutspår övergången till tvångsmässigt kokaintagande. Vetenskap. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. och Mokri, A. Individuella skillnader i dopaminreceptorer i nucleus accumbens förutspår utveckling av beroende-liknande beteende: En beräkningsmetod. Neural Comput. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE och Everitt, BJ Beroende: Misslyckande med kontroll över otillräckliga incitamentvanor. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. och Robbins, T. Andra ordningens scheman för förstärkning av läkemedel hos råttor och apor: Mätning av förstärkande effektivitet och läkemedelssökande beteende. Psychopharmacology. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D., och Everitt, BJ Dubbel dissociation av dorsomedial och dorsolateral striatal kontroll över förvärv och prestanda av kokain sökande. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. 5-valet seriell reaktionstid uppgift: Beteende farmakologi och funktionell neurokemi. Psychopharmacology. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J. och Robbins, T. Användning av 5-valet seriereaktionstidsuppgift för bedömning av visuella uppmärksamhetsprocesser och impulskontroll hos råttor. Naturprotokoll. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ och Belin, D. Egenskapsliknande impulsivitet förutspår inte upptrappning av heroinens självadministrering hos råtta. Psychopharmacology. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. och Watson, C. Råtthjärnan i stereotaxiska koordinater, 4: e utg. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. och Robbins, TW Neurala mekanismer som ligger till grund för sårbarheten för att utveckla tvångsmässiga läkemedelssökande vanor och missbruk. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Hedges, LV Modeller med fast effekt. i: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Handbook of Research Synthesis. Russell Sage Foundation, New York; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T. och Everitt, BJ Dopaminfrisättning i dorsal striatum under kokain-sökande beteende under kontroll av en drogassocierad ledning. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ och Phillips, PE Hierarkisk rekrytering av fasisk dopamin-signalering i striatum under utvecklingen av kokainanvändning. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ och Belin, D. Intrastriatala förändringar förmedlar övergången från läkemedelssökande handlingar till vanor. Biol Psychiatry. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ och Robbins, TW Från ventral till ryggstriatum: Utvecklande synpunkter på deras roller i narkotikamissbruk [publicerad online före tryckt februari 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR et al. Kokainljud och dopamin i ryggstriatum: Mekanism för sug efter kokainberoende. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP och Porrino, L. Progression av förändringar i dopamintransportörens bindningsställets densitet till följd av självadministrering av kokain hos rhesusapor. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL och McFarland, NR Striatonigrostriatala vägar i primater bildar en stigande spiral från skalet till det dorsolaterala striatum. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ikemoto, S. Dopamin-belöningskretsar: Två projektionssystem från den ventrala mellanhjärnan till nucleus accumbens – luktfunktionens tuberkelkomplex. Brain Res Rev. 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. och Gutkin, B. Obalanserad beslutshierarki hos missbrukare som kommer från dopamin-kapad dopamin spiralkrets. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G. och Hitzemann, R. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L. och Friedman, DP Effekt av självadministrering av kokain på dopamin D2-receptorer hos rhesusapor. Synapse. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under självadministrering av kronisk kokain hos apor. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O. och Piazza, PV Övergången till missbruk är förknippad med en kontinuerlig försämring av synaptisk plasticitet. Vetenskap. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ och Goldstein, RZ Roll av dopamin, frontal cortex och minneskretsar i drogberoende: insikt från bildstudier. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. och Telang, F. Imaging dopamins roll i missbruk och missbruk. Neuro. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. et al. Striatal dopamin D2 receptor tillgänglighet förutsäger de thalamiska och mediala prefrontala svar på belöning hos kokainmissbrukare tre år senare. Synapse. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Baseline-beroende effekter av kokain före exponering på impulsivitet och D2 / 3 receptor tillgänglighet i råttstriatum: Möjlig relevans för hyperaktivitetssyndrom för uppmärksamhetsunderskott. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. En djurmodell av genetisk sårbarhet för beteendeförhindrande och lyhördhet för belöningsrelaterade ledtrådar: Implikationer för missbruk. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER et al. Beteende karakterisering av hög impulsivitet på 5-valet seriell reaktionstid uppgift: Specifika underskott i "väntar" kontra "stopp". Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Dopaminergiska och GABA-ergiska markörer för impulsivitet hos råttor: Bevis för anatomisk lokalisering i ventral striatum och prefrontal cortex. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528