Ökad impulsivitet bibehåller övergången till dorsolateral striataldopaminkontroll av kokainsökning (2014)

Biologisk psykiatri Volym 76, Nummer 1 , Sidorna 15–22, 1 juli 2014

Mottaget: Maj 21, 2013; Mottaget i reviderad form: september 18, 2013; Godkänd: september 18, 2013; Publicerad online: oktober 23, 2013
 
 

Bakgrund

Utveckling av maladaptiva läkemedelssökande vanor sker i samband med en ventral-till-dorsal striatal förskjutning i dopaminerg kontroll över beteende. Även om dessa vanor lätt utvecklas när droganvändningen fortsätter, förutspår hög impulsivitet förlust av kontroll över läkemedelssökning och -tagande. Huruvida impulsivitet underlättar övergången till dorsolateral striatum (DLS) dopaminberoende vanor som söker kokain eller om impulsivitet och kokaininducerade intrastriatala förskjutningar är tillsatsprocesser är okänt.

Metoder

Högen och lågimpulsiva råttor identifierade i den femvaliga seriella reaktionstidsuppgiften tränades för att själv administrera kokain (. 25 mg / infusion) med infusioner som inträffade i närvaro av ett kusljuskonditionerat stimuli. Dopaminöverföring blockerades i DLS efter tre steg av träning: tidigt, övergång och sent stadium av bilaterala intrakraniella infusioner av α-flupenthixol (0, 5, 10 eller 15 μg / sida) under 15-min kokain-sökande testsessioner där varje svar förstärktes av en kokainassocierad betingad stimulanspresentation.

Resultat

I tidiga stadietester påverkades ingen av grupperna av DLS-dopaminreceptorblockad. I övergångsfas-tester visade lågimpulsiva råttor en signifikant dosberoende minskning av kokainsökning, medan högimpulsiva råttor fortfarande påverkades inte av a-flupenthixol-infusioner. I det sista testet i det sena stadiet, visade båda grupperna dosberoende känslighet för dopaminreceptorblockad.

Slutsatser

Resultaten visar att hög impulsivitet är förknippad med en försenad övergång till DLS-dopaminberoende kontroll över kokainsökning. Detta antyder att, om impulsivitet ger en ökad benägenhet för beroende, är det inte bara genom en snabbare utveckling av vanor utan istället genom samverkande kortikostriatala och striato-striatala processer som i slutändan resulterar i maladaptiva läkemedelssökande vanor.

Ökande bevis tyder på att beroende beror på konvergens av olika neurobiologiska anpassningar hos sårbara individer, vilket så småningom resulterar i förlust av kontroll över maladaptivt läkemedelsökande (1, 2, 3). Exponering för beroendeframkallande läkemedel, såsom kokain, försvårar inte bara verkställande processer, vilket resulterar i brister i impulskontroll och beteendeflexibilitet4), men det underlättar också utvecklingen av läkemedelssökande vanor (3, 5, 6), och därmed göra instrumentella handlingar som är motståndskraftiga mot deras omedelbara konsekvenser och motiverande betydelse (6, 7). Beroendeframkallande läkemedel utlöser anpassningar inom kortikostriatal kretslopp, inklusive minskningar i metabolisk aktivitet och D2 dopaminreceptorer, som initialt är begränsade till de ventrala limbiska områdena i striatum och prefrontala cortex men som så småningom omfattar de mer dorsolaterala, associativa och kognitiva territorierna i dessa strukturer (8, 9, 10). Denna progressiva övergång från limbiska till kognitiva kortikostriatala nätverk som inträffar under beroende11) sker vid sidan av en övergång från nucleus accumbens till dorsolateral striatum (DLS) på platsen för kontroll över läkemedelssökande och -tagande (12) och den tillhörande obalansen i fronto-striatal och striato-striatal funktionell koppling (13) visas av tidigare och nuvarande beroende individer.

Djurstudier har vidare visat att denna ventrala till DLS-förskjutning i kontrollen över drogsökande ( 14 , 15 ) inte bara är associerad med utvecklingen av vanemässig respons på drogen, vilket bedöms med devalveringsprocedurer ( 3 , 6 ), utan också återspeglar uppkomsten av tvångsmässigt kokainsökande ( 16 ). Det senare, ett kännetecken för missbruk ( 17 ), förutsägs av beteendedraget hög impulsivitet ( 18 ), vilket är associerat med låg tillgänglighet av D2/3-dopaminreceptorer i ventrala striatum ( 19 ). Detta har lett till hypoteser som tyder på att impulsivitet och vanor, med sina striatala dopaminerga substrat, interagerar under utvecklingen av kokainberoende, men den neurobiologiska grunden för denna interaktion är okänd. Neuroberäkningsteoribaserade, aktörkritiska modeller av basala gangliernas funktion ( 20 ) tyder på att hög impulsivitet och dess associerade låga tillgänglighet av D2-dopaminreceptorer i ventrala striatum underlättar övergången till DLS-kontroll över självadministrering av läkemedel. Vi och andra har dock föreslagit att tvångsmässigt drogsökande vid beroende istället kan bero på svag hämmande kontroll över en ganska oberoende etablerad, drogpåverkad, maladaptiv incitamentsvana ( 4 , 21 ).

Vi undersökte därför direkt huruvida hög impulsivitet interagerar med rekryteringen av dopaminberoende DLS-kontroll över kokainsökande beteende under en längre period av självadministrering av kokain. För att göra detta undersökte vi effekterna av bilaterala infusioner av dopaminreceptorantagonisten α-flupentixol i DLS hos råttor identifierade som hög (HI) och låg impulsiv (LI) i den 5-vals seriella reaktionstidsuppgiften (5-CSRTT), på signalkontrollerat kokainsökande beteende i tidiga, övergångs- och sena stadier av träning under ett andra ordningens förstärkningsschema för kokain ( 22 ). Under dessa förhållanden har vi tidigare visat att kokainsökande blir beroende av dopaminöverföring i DLS ( 14 , 18 , 23 ), och den funktionella rekryteringen av denna dopaminerga mekanism är en neurobiologisk markör för uppkomsten av drogsökande vanor ( 3 , 6 ).

Metoder och material

Ämnen

Fyrtio hanråttor av typen Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, Storbritannien) som vägde cirka 300 g vid ankomst hölls enligt tidigare beskrivning ( 23 ). Experimenten utfördes i enlighet med den brittiska lagen om djur (vetenskapliga procedurer) från 1986.

5-CSRTT

Apparatur och procedur. 5-CSRTT-apparaten har beskrivits i detalj på annat håll ( 24 , 25 ) ( tillägg 1 ). Träningsproceduren var identisk med den som tidigare beskrivits ( 18 ). Varje träningspass började med att operantkammaren belystes av en huslampa och att en matpellet tillfördes magasinet. Genom att öppna magasinpanelen och samla in denna pellet initierades det första försöket. Efter ett fast interförsöksintervall (ITI) tändes en lampa på baksidan av en av svarsöppningarna kort. Svar i denna öppning inom en begränsad väntetid (5 sekunder) förstärktes genom att en matpellet tillfördes magasinet (korrekta svar). Svar i en obelyst öppning registrerades som felaktiga svar och straffades med en 5-sekunders timeout-period. Underlåtenhet att svara inom den begränsade väntetiden räknades som ett utelämnande och straffades likaledes. Ytterligare svar i vilken öppning som helst före matinsamling (perseverativa svar) registrerades men straffades inte. Svar som gjordes i vilken apertur som helst före målstimulansens början, eller för tidiga svar, bestraffades med en 5-sekunders timeout-period. Under träningspassen ökades ITI gradvis och stimulanslängden minskades gradvis ( 25 ). Försökspersonerna ansågs ha lyckats med uppgiften när noggrannheten var > 75 % och utelämnandet var färre än 20 % medan stimulanslängden var 5 sekunder med en 5-sekunders ITI.

Efter 2 veckor med stabil respons genomgick råttorna tre 60-minuters utmaningssessioner på 7 sekunder med ITI (long intertrial interval [LITI]), separerade av 5-sekunders ITI-sessioner vid baslinjen ( 18 , 26 ). LITI:erna ökar markant för tidig respons, vilket underlättar identifieringen av interindividuella skillnader i impulsivitet. Antalet för tidiga responser under LITI-sessioner ger ett index för impulskontroll ( 18 , 19 , 24 , 25 , 26 ), vilket används för att identifiera HI- eller LI-råttor. Försökspersonerna rankades efter det genomsnittliga antalet för tidiga responser under de två senaste LITI-sessionerna ( 10 , 18 ). De med <20 respektive >50 för tidiga responser valdes ut som LI- respektive HI-råttor ( n = 8/grupp) ( Figur S1 i Tillägg 1 ).

Dessutom var genomsnittliga tidssvar, tidskriftspanel-tryck, korrekta och felaktiga svar, utelämnade försök och insamlingstiden (millisekunder för att samla in matpelleten) i genomsnitt över baslinjesessionerna som föregick var och en av de två senaste LITI-sessionerna för att jämföra baslinjens beteendeprestanda i LI och HI-råttor

Kirurgi

Råttorna genomgick sedan standardmässiga intravenösa och intrastriatala operationer under narkos ( Tillägg 1 ). Kanyler implanterades bilateralt 2 mm ovanför det dorsolaterala striatumet (anterior/posterior+1.2, medialt/lateralt±3, dorsal/ventral-3 [ 15 ]; AP- och ML-koordinater mätta från bregma, DV-koordinater från skallytan, incisivstång vid −3.3 mm [ 27 ]).

Läkemedel

Kokainhydroklorid (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Storbritannien) löstes i steril, 9% saltlösning. a-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Storbritannien) löstes i dubbel-destillerat vatten. Läkemedelsdoser rapporteras i saltform.

Kokain Självförvaltning

Apparatur. Tolv standardiserade operant betingningskammare som beskrivs i detalj på annan plats ( 15 ) användes (metoder i tillägg 1 ).

Procedur. Tidslinjen för självadministreringsprocedurerna visas i figur 1. Kortfattat började träningssessioner för kokainbehandling 7 dagar efter operationen. Kokain (25 mg/infusion; 1 ml/5 sek) var tillgängligt under ett förstärkningsschema med fixed-ratio 1 (FR1) (kontinuerlig förstärkning) där ett aktivt tryck på spaken resulterade i en infusion och initierade en 20-sekunders timeout. Under dessa 20 sekunder tändes signallampan (konditionerad stimulus [CS]) ovanför den aktiva spaken, huslampan släcktes och båda spakarna drogs tillbaka. Tryck på den inaktiva spaken registrerades för att ge ett index över allmän aktivitet men hade ingen programmerad konsekvens. Maximalt 30 kokaininfusioner var tillgängliga i detta skede. Aktiv och inaktiv spaktilldelning motverkades.

Miniatyrbild av Figur 1. Öppnar stor bild

Figur 1

Tidslinjen för experiment med självadministration. Personer genomgick intravenös kateter och central kanyloperation en vecka innan de började beteendeträning. Det fanns fem sessioner med fast förhållande 1 (FR1) utbildning följt av tidigt förvärvstest. Från dagar 13 till 17 ökades svarskravet mellan sessioner till FR10 (FR4: S) mitten av träningsschemat. Råttor förblev på det schemat i fem sessioner innan de började testa mitten. Svarskravet ökades igen på dagar 30 och 31 till det slutliga andra ordningens träningsschema, FI15 (FR10: S). Råttor testades igen efter 15-träningspass från dagar 32 till 46 enligt det slutliga förstärkningsplanen. Senfasstestning började på dag 37. D-dagen; FI, fast intervall.

Efter fem träningspass enligt FR1-schemat för förstärkning testades de dosberoende effekterna av striatal dopaminreceptorblockad på tidigt kokainsökande. Bilaterala infusioner av α-flupentixol gjordes i DLS. Dessa 15-minuters testpass [FI15(FR10:S)] införde en förändring i kontingensen genom att varje aktiv spaktryckning resulterade i en 1-sekunds lätt CS-presentation, och kokain administrerades endast vid den första spaktryckningen efter 15-minutersintervallet ( 23 ). Således genomfördes de tidiga prestationstesterna före och påverkades inte av självadministrerat kokain under dessa sessioner, eftersom de uttryckligen bedömdes för kokainsökande inom det fasta intervallet snarare än ett fast förhållande. Varje testpass följdes omedelbart av en FR1-träningspass för självadministrering av kokain (30 förstärkare under 2 timmar), och råttorna fick en träningspass mellan testdagarna för att bekräfta och upprätthålla en stabil baslinje för kokainintag.

Efter testerna som utvärderade den tidiga prestanda för kokainsökning ökades svarskravet över de dagliga träningspasserna genom följande förstärkningsplaner: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); sedan till FR10 (FR4: S). Under varje mellanliggande andra ordningsschema resulterade slutförandet av enhetsschemat (ges inom parentes) i en 1-sek CS-ljuspresentation; kokaininfusioner och 20-sekunders timeout gavs endast efter det totala schemat. För utvärderingarna i övergångssteget hade råttor tränats under förhållanden som främjar föreningen mellan instrumentell responderande och konditionerade förstärkare: kontingenta presentationer av den kokainassocierade CS inträffade efter 4-svar (FR4: S); och kokain levererades efter avslutad den 10th uppsättningen av fyra spakpressar. Råttor förblev på detta schema i fem träningspass innan de började övergångsfasen kokain-sökande test. Under varje 15-min testsession med α-flupenthixol-infusioner i DLS fortsatte varje fyra aktiva spakpress att resultera i en 1-sekund ljus CS-presentation, och kokain levererades endast på den fjärde spakpressen efter 15-min-intervallet [ dvs. FI15 (FR4: S)]. Således genomfördes övergångsstegets prestandatest igen före och påverkades inte av daglig självadministrerad kokain. Varje testsamling följdes omedelbart av en FR10 (FR4: S) träningssession för självadministrering av kokain (30-förstärkare under 2 timmar), och råttor fick en träningssession mellan testdagarna för att bekräfta och upprätthålla en stabil baskoktagande baslinje .

Efter att ha slutfört testerna som utvärderade kokainsökande i övergångsstadiet ökades responskraven återigen genom dagliga träningspass över följande förstärkningsscheman: FR10 (FR6:S); FR10 (FR10:S); och slutligen till ett övergripande fast intervall (fast förhållande) schema av FI15 (FR10:S) som använts i tidigare studier ( 23 , 28 ). Under det slutliga FI15 (FR10:S) schemat upprätthölls responsen genom villkorlig presentation av kokainassocierad CS efter 10 responser (FR10:S); kokain administrerades efter att de första 10 spaktryckningarna var avslutade efter utgången av varje 15-minuters fast intervall. I detta sista steg fanns en gräns på fem tillgängliga kokaininfusioner. Råttorna tränades enligt detta FI15 (FR10:S) schema för förstärkning i 15 sessioner innan de väletablerade, eller sena, testerna genomfördes, där effekterna av α-flupentixolinfusioner i DLS återigen utvärderades. Det första intervallet (FI15) i andra ordningens schema anger en tidsperiod under vilken inget kokain har administrerats, men råttorna aktivt söker drogen. Två råttor avlägsnades före de slutliga testerna på grund av felaktiga katetrar. Råttorna fick minst en träningssession under FI15(FR10:S)-förhållanden mellan varje α-flupentixol-infusionstest för att säkerställa stabila baslinjenivåer av respons.

Intrastriatal infusioner

För alla tre teststadierna gjordes intrastriatal infusioner (.5 μL / sida) av a-flupenthixol (0, 5, 10 och 15 μg / infusion i en balanserad, Latin-kvadratisk behandlingsordning) med 28-mätare stålhypodermic injektorer (Plastics One, Roanoke, Virginia) sänktes till injektionsställena 2 mm ventral till änden av styrkanylerna (dvs DV-5 mm). Bilaterala infusioner gjordes under 90 sek med en sprutpump (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) och följdes av en diffusionsperiod av 60-sek innan injektorer avlägsnades och obturatorerna ersattes. Test sessioner började 5 min senare.

Histologi

Vid slutet av experimentet utfördes histologi enligt tidigare beskrivning ( 23 ) ( tillägg 1 ).

Statistiska analyser

För tidiga svar i 5-CSRTT analyserades med tvåvägsvariansanalyser (ANOVA) med Session som inom-subjektfaktor och Group (HI eller LI) som mellan-subjektfaktor. För tidiga svar korrelerades sedan med utvalda träningsmått från 5-CSRTT, och signifikanta korrelationer bekräftades med t- test mellan subjekt.

Rekrytering av DLS dopaminerg involvering i kokainsökande bekräftades med en trevägs ANOVA med stadium (tidigt, övergångs- och väletablerat), dos (0, 5, 10 och 15 μg) och lever (aktiv och inaktiv) som inom-subjektfaktorer. Den differentiella rekryteringen av DLS dopaminerg involvering i kokainsökande mellan HI- och LI-råttor undersöktes med en trevägs ANOVA med planerade kontraster ( 29 ) med session (vikter på session 2 vs. session 1) och dos (vikter på doser på 10 och 15 μg/sida vs. vehikel) som inom-subjektfaktorer och grupp (HI eller LI) som mellan-subjektfaktor. Skillnader mellan HI- och LI-råttor för varje stadium undersöktes sedan med ANOVA med dos och lever som inom-subjektfaktorer. Signifikanta interaktioner analyserades vidare med Tukeys honestly significant difference (HSD)-test. Signifikansen sattes till α = 05.

Resultat

5-CSRTT

Råttor som valdes som HI ( n = 8) i 5-CSRTT uppvisade större känslighet för ökad ITI-duration än LI ( n = 8) råttorna, vilket stöds av ökningar av prematura svar för de tre LITI-studierna för HI jämfört med LI-råttorna ( Figur 2 ) (huvudeffekter av Grupp: F 1,14 = 65.20, p < 0,001, Session: F 14 196 = 59.34, p < 0,001, och Grupp × Session-interaktion: F 14 196 = 25.44, p < 0,001). Post hoc-analys visade att gruppskillnader uppstod som ett resultat av att ITI förlängdes (HSD = 14.477).

Miniatyrbild av Figur 2. Öppnar stor bild 

Figur 2

Högimpulsiva råttor kännetecknas av ett stort antal för tidiga svar som görs före målstimulansens början under de långa intervallen mellan försöken (LITI) men inte under baslinjesessioner (BL). * Signifikant skillnad från lågimpulsiva råttor under samma LITI.

Högre impulsivitet (mätt som nivån av för tidiga svar under de två senaste LITI-sessionerna) var relaterad till större mängder målföljning (mätt som paneltryckningar in i magasinet) och latens för att samla in intjänade pellets, vilket framgår av ett positivt samband mellan för tidiga svar och paneltryckningar under träning (τ = 481, p = 010) ( Figur 3A ); detta bekräftades ytterligare av ett uppföljande t- test som jämförde antalet paneltryckningar hos HI- och LI-råttor ( t14 = 2.36, p = 033). Impulsivitet var dock inte relaterad till motivation för förstärkningen, vilket framgår av både avsaknaden av samband mellan antalet för tidiga svar och latensen för att samla in pellets efter ett korrekt försök (τ = -211, p = 259) (Figur 3B) och avsaknaden av en skillnad i detta senare mått mellan HI- och LI-råttor (t14 = 1.14 , p = 273 ) . Baslinjebeteendemässiga mätningar som registrerades under träningspassen omedelbart före LITI 2 och 3 visas i tabell S1 i tillägg 1.

Miniatyrbild av Figur 3. Öppnar stor bild 

Figur 3

För tidiga reaktioner under LITI-sessionerna (long inter-trial interval) korrelerade med målstyrda responser (måluppföljning) (A) och latens för att samla förstärkare (motivation) (B) under träningspassen. Högimpulsiva råttor visade högre nivåer av interaktion med magasinet, men inte mer motiverade att få belöningen, än lågimpulsiva råttor.

Histologiska bedömningar

Alla råttor hade kanyler placerade bilateralt inom DLS ( Figur 4 ) ( 27 ).

Miniatyrbild av Figur 4. Öppnar stor bild 

Figur 4

Schematiska representationer av lokaliseringen av injektionsställen hos högimpulsiva (A) och lågimpulsiva (B) råttor med styrkanyler placerade i det främre dorsolaterala striatumet. Omtryckt från Paxinos och Watson ( 27 ) med tillstånd från Elsevier, copyright 1998.

Rekrytering av DLS-dopaminkontroll över kokain-sökning

Progressiv rekrytering av dopaminberoende DLS-processer i kontrollen över väl etablerade, vanliga, cue-kontrollerade kokain-sökande beteende observerades från tidiga till sena stadietester, vilket illustreras av den progressiva ökningen av effekten av bilaterala intra-DLS a-flupenthixol infusioner på aktiv spakpress under 15-min läkemedelsfria kokain-sökande intervall (Steg × Dos × Spakinteraktion: F6,78 = 3.50, p = .004), bekräftar våra tidigare resultat (15, 23). Även om dopaminreceptorblockad i DLS sålunda var ineffektiv under det tidiga stadiet av kokainsökning (Figur 5A) (effekt av dos: F3,45 = 1.03, p =. 389 och spak × Dosinteraktion: F3,45 = 1.06, p =. 375), det dosberoende minskade kokainsökning vid utförande vid övergångssteget (Figur 5B) (huvudeffekt av dos, F3,45 = 3.41, p = .025; och en spak × Dosinteraktion, F3,45 = 3.45, p = .024). Post hoc-analyser avslöjade att denna effekt var hänförlig till 10- och 15-μg / sidodoserna av a-flupenthixol (HSD = 26.59). När cue-kontrollerad kokainsökning var väl etablerad, resulterade bilaterala DLS α-flupenthixol-infusioner i en ännu mer uttalad minskning av svar på kokain som sökte uppmätt under 15-min läkemedelsfria intervall (Figur 5C) (huvudeffekt av dos: F3,39 = 9.69, p <.001 och spak × Dosinteraktion: F3,39 = 9.01, p <.001). I detta skede minskade alla doser av α-flupenthixol signifikant kokainsökning i förhållande till vehikel (HSD = 40.30).

Miniatyrbild av Figur 5. Öppnar stor bild 

Figur 5

Progressiv rekrytering av dopaminberoende dorsolateral striatumkontroll över signalkontrollerad kokainsökning. Aktiva och inaktiva spaktryck (±1 SEM) under (kokainfria) tester av drogsökning med α-flupentixol-injektioner i dorsolateral striatum hos hög- och lågimpulsiva råttor kombinerade vid tidiga (A) , övergångs- (B) och väletablerade (C) stadier av träning. * Signifikant skillnad i aktiv spakrespons från 0 μg-testet. + Signifikant skillnad mellan aktiva och inaktiva spakresponser för varje testad dos. FI, fast intervall; FR, fast förhållande.

Impulsivitet förknippas med en försenad övergång till DLS-dopaminkontroll över kokain som söker

Den gradvisa rekryteringen av DLS-dopaminkontroll över kokainsökning som observerades i hela befolkningen modulerades av impulsivitetsstatus. Således visade HI- och LI-råttor olika tidskurser i sin känslighet för DLS-dopaminreceptorblockad övergången från tidigt till väl etablerade, vanliga, cue-kontrollerade kokain sökande (Session × Dose × Gruppkontraster: F1,12 = 8.07, p <.05). Medan DLS α-flupenthixol-infusioner inte hade någon signifikant effekt på aktiva spakpressar i HI (Figur 6A) och LI-råttor (Figur 6B) under de tidiga söktesterna (huvudeffekter av Dos eller Dos × Spak interaktion: Fs ≤ 2.83, p ≥. 063), de dosberoende minskade kokainsökning hos LI-råttor (Figur 6C) (huvudeffekt av dos: F3,21 = 3.89, p =. 023, och en DOS × spakinteraktion: F3,21 = 3.86, p = .024) men inte i HI-råttor (Figur 6D) (Fs <1) under övergångssökande tester. Post hoc-analyser avslöjade att kokainsökande i LI-råttors beteende minskade efter infusioner av 10- och 15-μg / sidodoser av α-flupenthixol i förhållande till fordon och inaktiva spakpressar (HSD = 40.62).

Miniatyrbild av Figur 6. Öppnar stor bild 

Figur 6

Fördröjd övergång till dorsolateral striatumkontroll över kokainsökande beteende hos råttor med hög impulsivitet. Aktiva och inaktiva hävstångstryck (±1 SEM) under (kokainfria) tester av drogsökande med α-flupentixol-injektioner i det dorsolaterala striatumet hos råttor med låg respektive hög impulsivitet i de tidiga ( A , B , respektive), övergångs- ( C , D , respektive) och väletablerade ( E , F , respektive) träningsstadierna. * Signifikant skillnad i aktiv hävstångsrespons från 0 μg-testet. + Signifikant skillnad mellan aktiva och inaktiva hävstångsresponser för varje testad dos. FI, fast intervall; FR, fast förhållande.

I de väletablerade söktesterna, efter att råttor hade tränats att söka kokain under kontroll av villkorliga presentationer av de drogassocierade CS:erna, under FI15(FR10:S)-stadiet av andra ordningens schema, minskade svaret dosberoende genom bilaterala infusioner av α-flupentixol i DLS hos både HI- och LI-råttor. LI-råttor fortsatte att uppvisa dosberoende effekter av α-flupentixol-infusioner i DLS ( Figur 6E ), medan denna känslighet för DLS-dopaminreceptorblockad nu framkom hos HI-råttor ( Figur 6F ) (huvudeffekt av dos: F3,15 = 5.23 , p = 011 respektive F3,21 = 4.11 , p = 019, Dos × Lever-interaktion: F3,15 = 5.20, p = 012 respektive F3,21 = 3.59 , p = 031 ) . Således minskade doserna på 10 och 15 μg/sidodoser av α-flupentixol markant aktiva hävstångstryck i förhållande till vehikel så att signifikanta skillnader mellan aktiv och inaktiv hävstångstryckning inte längre observerades (HSD = 69.58 och HSD = 55.62 för LI- respektive HI-råttor).

Även om en förskjutning av tidskursen för rekryteringen av dopaminberoende DLS-kontroll över cue-kontrollerad kokainsökning observerades mellan HI- och LI-råttor, skilde sig de två grupperna varken i benägenheten att initiera kokain-självadministrering under de fem FR1-förvärvssessionerna. (huvudeffekten av sessionen: F4,56 = 3.124, p = .022 men ingen effekt av grupp: F1,14 = 1.606, p = .226 eller grupp × Session interaktion: F <1) inte heller i deras prestanda till de ökande beteendekraven som är förknippade med varje steg i upprättandet av ett andra ordens schema för förstärkning av drogen. Faktum är att inga skillnader observerades i kokainsökande svar mellan HI- och LI-råttor varken under de fem FR10 (FR4: S) -sessionerna som föregick den mellanliggande bedömningen Fs <1) eller under FI15 (FR10: S) -sessionerna som föregick bedömningen av sena steget (huvudeffekten av gruppen: F1,12 = 1.367, p = .265 och grupp × -interaktion: F14,168 = 1.167, p = .305), trots en total ökning av de aktiva spakpressarna över sessionerna, vilket indikerar den gradvisa ökningen av påverkan av kontingentpresentationer på CS på instrumentella kokain-sökande svar över tid (huvudeffekt av sessionen: F14,168 = 1.872, p = .033).

Diskussion

Kokaininducerade intrastriatala processer resulterar så småningom i DLS-dopaminberoende läkemedelssökande vanor (3, 14, 15, 23, 30, 31) betraktas alltmer som en central mekanism under utvecklingen av missbruk (16). Även om impulsivitet kännetecknas av låg ventral striatal D2 / 3 dopaminreceptor tillgänglighet (19) har identifierats som en nyckelmarkör för den individuella benägenheten att byta från kontrollerad till tvångsmässig läkemedelsanvändning (18), hur impulsivitet och dess underliggande neurala underlag interagerar med läkemedelsinducerade intrastriatala anpassningar är okända. Enligt våra tidigare spekulationer (28) och en beräkningsmodell för beroende baserad på striatal funktion (20), kännetecknet av hög impulsivitet och tillhörande låg dopamin D2 / 3 ventral striatal dopaminreceptorer (19) har föreslagits för att underlätta läkemedelsinducerad rekrytering av DLS-beroende vanligt kontroll över kokain-sökande beteende. Däremot antyder integrativa hypoteser att missbruk utvecklas när de neurobiologiska grunden till nedsatt exekutiv, kortikostriatal beroende, hämmande kontroll, som ligger i kärnan av impulsivitet, lägger till och konvergerar med de som är förknippade med läkemedelsinducerade intrastriatala förändringar som underlåter utvecklingen av cue- kontrollerat läkemedel-söker vanor (6, 7, 21, 32, 33).

Resultaten i den föreliggande studien stöder den senare uppfattningen genom att ge bevis för att ökad impulsivitet inte underlättar eller accelererar den progressiva rekryteringen av dopaminberoende DLS-kontroll över beteende, vilket har visat sig ligga bakom både drogsökande vanor och tvångsmässigt kokainsökande ( 3 , 6 , 15 , 16 , 23 ). Istället var hög impulsivitet associerad med en fördröjning i striatostriatala neuroadaptationer, vilket leder till den progressiva decentraliseringen av kontroll över kokainsökande till DLS dopaminberoende processer. Detta indikerar därmed att interaktionen mellan impulsivitet och kokaininducerad rekrytering av dopaminberoende dorsolateral striatal kontroll över beteende, som ligger bakom den slutliga övergången till tvångsmässigt drogsökande ( 16 ), kan bero på interaktiva, samtidigt förekommande kortikostriatala och striatostriatala processer. Det kan därför spekuleras i att tvångsmässigt drogsökande uppstår från utvecklingen av kvalitativt avvikande, stela, maladaptiva vanor hos sårbara individer, vilka kännetecknas av premorbida förändringar i kortikostriatala, hämmande kontrollprocesser.

Således skedde hos HI-råttor en förskjutning i tidsförloppet för effekterna av bilaterala intra-DLS-infusioner av dopaminreceptorantagonisten α-flupentixol för att minska aktiva hävstångstryck under de 15 minuter långa drogsökande utmaningstesterna. Även om DLS-dopaminreceptorblockad inte hade någon effekt på signalkontrollerade kokainsökande svar i det tidiga prestationsteststadiet, minskade den signifikant aktiva hävstångstryck i det senare, vanemässiga teststadiet, de två teststadierna då det inte fanns några signifikanta skillnader mellan HI- och LI-råttor. Dessa data, i överensstämmelse med vårt tidigare arbete ( 23 ), visar därmed att – oavsett skillnader i impulskontroll – alla försökspersoner så småningom utvecklar DLS-dopaminberoende kokainsökande vanor efter långvarig drogsökande prestation ( 3 , 8 , 15 , 23 ). Emellertid minskade kokainsökande svar i det mellanliggande träningsstadiet kokainsökande svaren av DLS-dopaminreceptorblockad specifikt hos LI- men inte HI-råttor.

Denna försenade rekrytering av DLS i kontrollen över kokainsökning tyder på att låg tillgänglighet av ventral striatum dopamin D2-receptorer kan påverka läkemedelsinducerade anpassningar som ligger till grund för den progressiva ventralt till dorsal striatalskift som inträffar under missbruk hos människor (12, 34) och under längre perioder med självadministrering av kokain i icke-mänskliga primater (8, 9, 11, 35) och råttor (10). Vi och andra har föreslagit att denna ventrala till dorsala striatalskift beror på den dopaminberoende stigande spiralkretsen (36, 37) funktionellt koppling av ventralen med det dorsolaterala striatum (13, 15, 31, 38), även om mekanismerna varigenom denna kretsar rekryteras återstår att vara etablerade. Tillagd till den senaste demonstrationen att den progressiva kokaininducerade ventralen till dorsalt striatum minskade i dopamin D2-receptorer och nivåer av messenger-RNA (mRNA) demonstrerade i primater (39, 40, 41) och råttor (10) försenas också i HI jämfört med LI-råttor (10), trots lägre baslinjenivåer av D2 mRNA i nucleus accumbens shell och dopaminerga neuroner från de förra (10), föreslår de aktuella resultaten att låg D2-receptortillgänglighet i det ventrala striatum fördröjer intra-striatal kokaininducerade plasticitetsprocesser. Detta överensstämmer med demonstrationen att individuell sårbarhet för att utveckla beroende-liknande beteende för kokain, som vi har visat att vi är mycket förutsagt av hög impulsivitet (18), är associerad med nedsatt kokaininducerad plasticitet i det ventrala striatum (42).

Även om långvarig kokainexponering resulterar i markanta minskningar av striatala D2-dopaminreceptor- och mRNA-nivåer, en anpassning som föreslås bidra till utvecklingen av beroende ( 39 , 43 , 44 , 45 ), resulterar självadministrering av kokain hos HI-råttor som uppvisar spontana låga D2-mRNA- och receptornivåer i ventrala striatum i en normalisering av D2-receptornivåer ( 46 ) som parallellt med en minskning av impulsivitet. Denna observation tyder därför på att den potentiella fördröjningen i dorsal striatala rekrytering efter kokainexponering som observerats hos HI-råttor kan tillskrivas kokaininducerad remediering av låga D2-dopaminreceptorer i ventrala striatum och den associerade impulsiviteten som uppstår tidigt efter självadministrering av kokain. Denna hypotes stöds faktiskt av en nyligen genomförd studie av mikropositronemissionstopografi hos LI- och HI-råttor ( 46 ). Detta har viktiga implikationer på psykologisk nivå genom att det tyder på att, för HI-råttor, kan instrumentella handlingar för kokain förbli målinriktade längre än hos LI-råttor, en konsekvens som delvis bestäms av ett dopaminbristtillstånd i ventrala striatum. Detta överensstämmer med observationen att HI-råttor är mer fokuserade på ett matmål än LI-råttor och tillbringar mer tid vid matleveransmagasinet när de tränas i 5-CSRTT. Dessutom var målföljare i en pavlovsk betingad metod motiverad av mat mer impulsiva i en fördröjningsdiskonteringsuppgift än teckenföljare ( 47 ), en dimension av impulsivitet som också uttrycks av HI-råttor selekterade i 5-CSRTT ( 48 ). Dessa observationer indikerar att impulsivitet är förknippat med en dominans av målinriktat beteende under tidig erfarenhet av instrumentella och pavlovska uppgifter.

De aktuella resultaten visar att de psykologiska mekanismerna genom vilka impulsivitet och vanor bidrar till missbruk inte är beroende av att impulsivitet och vanor underlättar utvecklingen av det senare av det förra. Det är dock avgörande att separera benägenheten att utveckla vanor, vilket i sig inte är en avvikande process, från oförmågan att återfå kontroll över maladaptiva vanor som har blivit oflexibla, såsom de som ses hos beroende individer som tvångsmässigt söker och tar droger. Detta tyder vidare på att sårbarhet för missbruk inte ligger i en individs benägenhet att utveckla vanor utan istället i den stela naturen hos drogsökande vanor och en individs oförmåga att återfå kontroll över dessa maladaptiva vanor. Denna oflexibilitet hos drogsökande vanor kan härröra från antingen kortikala ( 49 ) eller striatala komponenter av svag hämmande kontroll eller i ihålligheten av avvikande neurobiologiska anpassningar som har ackumulerats under rekryteringen av dorsolateral striatal kontroll över beteende för att övervinna den uppenbara bristen på striatal neuroplasticitet som kännetecknar HI-råttor ( 10 ).

Detta arbete stöddes av bidrag från Medical Research Council (MRC) till BJE och JWD ( G1002231 , G0701500 ) och av ett gemensamt kärnanslag från MRC och Wellcome Trust (MRC G1000183 ; WT 093875/Z/10/Z ) till stöd för Behavioral and Clinical Neuroscience Institute vid Cambridge University.

Vi erkänner finansieringsstöd inom MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) strategiska beroendekluster (G1000018). DB är medlem i Groupe de Recheche (DDR) 3557 och stöds av ett INSERM AVENIR-bidrag, ANR ”heraddictstress”, IREB och University of Poitiers. Vi tackar Emily Jordan, David Theobald och Alan Lyon för deras tekniska hjälp.

Författarna rapporterade inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

Bilaga A. Supportinformation

Referensprojekt

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW och Bonci, A. Räddning av kokaininducerad prefrontal cortex-hypoaktivitet förhindrar tvångsmässigt kokain. Natur. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., och Everitt, BJ Minskad överföring av serotonin i förhjärnan är kausalt involverad i utvecklingen av tvångsmässigt kokain i råttor. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Visa i artikel
  4. Visa i artikel
  5. Visa i artikel
  6. Visa i artikel
  7. Visa i artikel
  8. Visa i artikel
  9. Visa i artikel
  10. Visa i artikel
  11. Visa i artikel
  12. Visa i artikel
  13. Visa i artikel
  14. Visa i artikel
  15. Visa i artikel
  16. Visa i artikel
  17. Visa i artikel
  18. Visa i artikel
  19. Visa i artikel
  20. Visa i artikel
  21. Visa i artikel
  22. Visa i artikel
  23. Visa i artikel
  24. Visa i artikel
  25. Visa i artikel
  26. Visa i artikel
  27. Visa i artikel
  28. Visa i artikel
  29. Visa i artikel
  30. Visa i artikel
  31. Visa i artikel
  32. Visa i artikel
  33. Visa i artikel
  34. Visa i artikel
  35. Visa i artikel
  36. Visa i artikel
  37. Visa i artikel
  38. Visa i artikel
  39. Visa i artikel
  40. Visa i artikel
  41. Visa i artikel
  42. Visa i artikel
  43. Visa i artikel
  44. Visa i artikel
  45. Visa i artikel
  46. Visa i artikel
  47. Visa i artikel
  48. Visa i artikel
  49. Visa i artikel
  50. Visa i artikel
  51. Zapata, A., Minney, VL och Shippenberg, TS Skift från målriktad till vanligt kokain som söker efter långvarig erfarenhet av råttor. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD och Taylor, JR Impulsivitet till följd av frontostriatal dysfunktion vid drogmissbruk: implikationer för kontroll av beteende genom belöningsrelaterade stimuli. Psychopharmacology. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N. och Smith, J. Alkoholsökning av råttor: handling eller vana ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H. och Janak, PH Vanlig alkoholsökande: tidskurs och bidraget från subregioner i ryggstratum. Biol Psykiatri. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. och Robbins, T. Neurala system för förstärkning för narkotikamissbruk: Från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR och Nader, MA De expanderande effekterna av kokain: Studier i en icke-mänsklig primatmodell för självadministrering av kokain. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Självadministrering av kokain producerar ett progressivt engagemang av limbiska, associerande och sensorimotoriska streatal domäner. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Kokainmodulering av fronto-striatal expression av zif268, D2 och 5-HT2c receptorer i höga och låga impulsiva råttor. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA och Beveridge, TJ Effekterna av kokain: Ett skiftande mål under beroende. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. Initial, vanligt och tvångsmässigt alkoholanvändning kännetecknas av en förskjutning av cue-bearbetning från ventral till ryggstriatum. Missbruk. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. et al. Obalanserad funktionell koppling mellan värderingsnätverk i abstinenta heroinberoende ämnen [publicerad online före utskriften december 4]. Mol Psykiatri. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. och Everitt, BJ Involvering av ryggstriatumet i cue-kontrollerad kokain sökande. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. och Everitt, BJ Vanor som söker kokain beror på dopaminberoende seriekoppling som förbinder ventralen med ryggstriatumet. Nervcell. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y. och Everitt, BJ Differentiella roller för det dorsolaterala och midlaterala striatumet i straffat kokain sökande. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T. och Everitt, B. Hög impulsivitet förutspår övergången till tvångsmässigt kokaintagande. Vetenskap. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. och Mokri, A. Individuella skillnader i dopaminreceptorer i nucleus accumbens förutspår utveckling av beroende-liknande beteende: En beräkningsmetod. Neural Comput. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE och Everitt, BJ Beroende: Misslyckande med kontroll över otillräckliga incitamentvanor. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. och Robbins, T. Andra ordningens scheman för förstärkning av läkemedel hos råttor och apor: Mätning av förstärkande effektivitet och läkemedelssökande beteende. Psychopharmacology. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D., och Everitt, BJ Dubbel dissociation av dorsomedial och dorsolateral striatal kontroll över förvärv och prestanda av kokain sökande. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. 5-valet seriell reaktionstid uppgift: Beteende farmakologi och funktionell neurokemi. Psychopharmacology. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J. och Robbins, T. Användning av 5-valet seriereaktionstidsuppgift för bedömning av visuella uppmärksamhetsprocesser och impulskontroll hos råttor. Naturprotokoll. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ och Belin, D. Egenskapsliknande impulsivitet förutspår inte upptrappning av heroinens självadministrering hos råtta. Psychopharmacology. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. och Watson, C. Råtthjärnan i stereotaxiska koordinater, 4: e utg. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. och Robbins, TW Neurala mekanismer som ligger till grund för sårbarheten för att utveckla tvångsmässiga läkemedelssökande vanor och missbruk. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Hedges, LV Modeller med fast effekt. i: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Handbook of Research Synthesis. Russell Sage Foundation, New York; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T. och Everitt, BJ Dopaminfrisättning i dorsal striatum under kokain-sökande beteende under kontroll av en drogassocierad ledning. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ och Phillips, PE Hierarkisk rekrytering av fasisk dopamin-signalering i striatum under utvecklingen av kokainanvändning. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ och Belin, D. Intrastriatala förändringar förmedlar övergången från läkemedelssökande handlingar till vanor. Biol Psychiatry. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ och Robbins, TW Från ventral till ryggstriatum: Utvecklande synpunkter på deras roller i narkotikamissbruk [publicerad online före tryckt februari 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR et al. Kokainljud och dopamin i ryggstriatum: Mekanism för sug efter kokainberoende. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP och Porrino, L. Progression av förändringar i dopamintransportörens bindningsställets densitet till följd av självadministrering av kokain hos rhesusapor. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL och McFarland, NR Striatonigrostriatala vägar i primater bildar en stigande spiral från skalet till det dorsolaterala striatum. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ikemoto, S. Dopamin-belöningskretsar: Två projektionssystem från den ventrala mellanhjärnan till nucleus accumbens – luktfunktionens tuberkelkomplex. Brain Res Rev. 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. och Gutkin, B. Obalanserad beslutshierarki hos missbrukare som kommer från dopamin-kapad dopamin spiralkrets. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G. och Hitzemann, R. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L. och Friedman, DP Effekt av självadministrering av kokain på dopamin D2-receptorer hos rhesusapor. Synapse. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under självadministrering av kronisk kokain hos apor. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O. och Piazza, PV Övergången till missbruk är förknippad med en kontinuerlig försämring av synaptisk plasticitet. Vetenskap. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ och Goldstein, RZ Roll av dopamin, frontal cortex och minneskretsar i drogberoende: insikt från bildstudier. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. och Telang, F. Imaging dopamins roll i missbruk och missbruk. Neuro. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. et al. Striatal dopamin D2 receptor tillgänglighet förutsäger de thalamiska och mediala prefrontala svar på belöning hos kokainmissbrukare tre år senare. Synapse. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Baseline-beroende effekter av kokain före exponering på impulsivitet och D2 / 3 receptor tillgänglighet i råttstriatum: Möjlig relevans för hyperaktivitetssyndrom för uppmärksamhetsunderskott. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. En djurmodell av genetisk sårbarhet för beteendeförhindrande och lyhördhet för belöningsrelaterade ledtrådar: Implikationer för missbruk. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER et al. Beteende karakterisering av hög impulsivitet på 5-valet seriell reaktionstid uppgift: Specifika underskott i "väntar" kontra "stopp". Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Dopaminergiska och GABA-ergiska markörer för impulsivitet hos råttor: Bevis för anatomisk lokalisering i ventral striatum och prefrontal cortex. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528