Initial D2 Dopamin Receptor Sensitivity Predicts Kokain Sensitivitet och Belöning i Råttor (2015)

Kathryn E. Merritt,

Tillhörighet: Institutionen för psykologi och neurovetenskap, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA

Ryan K. Bachtell

[email protected]

Anslutningar: Institutionen för psykologi och neurovetenskap, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA,
Center for Neuroscience, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA,
Institutet för beteendegenetik, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA

PLOS
  • Publicerad: November 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstrakt

Aktivering av dopaminreceptorer i det mesolimbiska dopaminsystemet är känt för att vara involverat i initiering och upprätthållande av kokainbruk. Uttryck av D2 - dopaminreceptorsubtypen har implicerats som både en predisponerande faktor och konsekvens av kronisk kokainbruk. Det är oklart om det finns ett prediktivt samband mellan D2 - dopaminreceptorfunktion och kokainkänslighet som skulle möjliggöra kokainmissbruk. Därför utnyttjade vi individuella skillnader i beteendemässiga reaktioner på D2 - dopaminreceptorstimulering för att testa dess samband med kokainmedierade beteenden. Utavlade Sprague-Dawley-hanråttor karakteriserades initialt genom deras rörelsekänslighet mot D2- dopaminreceptoragonisten , kinpirol, i en stigande dos-responsregim inom sessionen (0, 0.1, 0.3 och 1.0 mg/kg, subkutant). Råttor klassificerades som höga eller låga kinpirolrespondenter (HD2 respektive LD2 ) genom en medianfördelning av deras kinpirolinducerade rörelseaktivitet . Råttor testades därefter för skillnader i kokains psykostimulerande effekter genom att mäta förändringar i kokaininducerad lokomotorisk aktivitet (5 och 15 mg/kg, ip). Råttor testades också för skillnader i utvecklingen av betingad platspreferens jämfört med en låg dos kokain (7.5 mg/kg, ip) som inte tillförlitligt producerar en kokainbetingad platspreferens. Slutligen testades råttor för förvärvande av självadministrering och underhållsrespons på kokain enligt fixed ratio 1 respektive 5-förhållandescheman. Resultaten visar att HD2- råttor har ökad känslighet för kokainets lokomotoriskt stimulerande egenskaper, uppvisar större kokainbetingad platspreferens och självadministrerar mer kokain jämfört med LD2- djur . Dessa fynd tyder på att individuella skillnader i D2 - dopaminreceptorkänslighet kan vara prediktiva för kokainkänslighet och belöning.

siffror

Figur 7

Figur 1

Figur 2

Figur 3

Figur 4

Figur 5

Figur 6

Figur 7

Figur 1

Figur 2

Figur 3

   

Citat: Merritt KE, Bachtell RK (2013) Initial D2 dopaminreceptorkänslighet förutsäger kokainkänslighet och belöning hos råttor. PLoS ONE 8(11): e78258. doi:10.1371/journal.pone.0078258

Redaktör: Abraham A. Palmer, University of Chicago, USA

Mottaget: 28 maj 2013; Godkänt: 10 september 2013; Publicerat: 4 november 2013

Copyright: © 2013 Merritt, Bachtell. Detta är en artikel med öppen åtkomst som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution-licensen, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan anges.

Finansiering: Detta arbete stöddes av R03 DA 029420; CU Innovative Seed Grant. Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut om publicering eller förberedelse av manuskriptet.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen föreligger.

Beskrivning

Att förstå varför vissa individer utvecklar substansmissbruk eller mönster av tvångsmässigt droganvändning medan andra inte gör det är en av de mest dåligt förstådda aspekterna i utvecklingen av drogberoende. Epidemiologiska studier rapporterar att nästan 17 % av personer som använder kokain blir kokainberoende inom 10 år efter initial kokainanvändning [1] . Detta tyder på att vissa individer är sårbara, medan andra är resistenta mot att utveckla drogberoende trots att de har en historia av droganvändning. Även om det finns många faktorer som kan bidra till drogberoende (t.ex. läkemedelstillgänglighet, social press etc.), kan skillnaden mellan sårbara och resistenta individer också förklaras genom individuella skillnader i funktionen hos de neurobiologiska system som ligger till grund för responsen på droger [2] . Att förstå dessa skillnader kan ge insikt i en av de mest efterfrågade frågorna i utvecklingen av substansberoende.

Det mesolimbiska dopaminsystemet (DA) består av dopaminceller i det ventrala tegmentala området som projicerar till mellanstora taggiga neuroner i nucleus accumbens bland andra limbiska regioner [3] . Kokain höjer snabbt extracellulärt DA i de terminala regionerna av den mesolimbiska vägen genom att blockera DA-transportören, vilket bidrar till kokainförstärkning [4] . Aktivering av den mesolimbiska vägen är allmänt känt för att vara involverad i initiering och upprätthållande av kokainanvändning och användning av andra missbruksdroger [5] . Förändringar inom mesolimbisk DA-krets har påvisats både som en konsekvens av upprepad psykostimulantiaanvändning och som en predisponerande faktor. Till exempel är kronisk kokainanvändning associerad med minskade D2DA- receptornivåer i det ventrala striatumet hos kokainmissbrukare [6] , vilket tyder på att minskat D2DA -receptoruttryck är en konsekvens av kronisk kokainadministrering. Det har länge pågått en debatt om huruvida minskningen av D2DA - receptoruttryck som observerats hos kokainmissbrukare är ett resultat av kronisk kokainanvändning eller om denna förändring representerar en redan existerande betingning som kan predisponera en individ för att utveckla kokainberoende.

Nyligen genomförda studier på människor och djur tyder på att minskat D2DA -receptoruttryck faktiskt kan vara en sårbarhetsfaktor. Således rapporterar icke-beroende individer med lägre nivåer av D2DA - receptor större läkemedels-"tyckande" om psykostimulanten metylfenidat [7] . Mutanta möss som saknar D2DA - receptorn självadministrerar mer kokain jämfört med vildtypsdjur [8] , medan överuttryck av D2DA - receptorer i ventrala striatum minskar självadministrering av kokain [9] . Tillsammans tyder dessa studier på att redan existerande förändringar i D2DA - receptoruttryck kan förutsäga kokainets förstärkande effekter, även om det fortfarande finns osäkerheter kring D2DA-receptorernas specifika roll som en sårbarhetsfaktor.

Det finns ett växande intresse för dissociationen mellan D2 DA-receptoruttryck och D2 DA-receptorfunktion och känslighet. Medan binge-liknande kokainadministrering i råttor minskade rekapitulat D2 DA-receptoruttryck, som observerats hos mänskliga kokainmissbrukare, det finns något paradoxala ökningar av G-proteinaktivering som svar på D2 DA-receptorstimulering [10]. Likaledes ökar självadministrering av kokain uttrycket av hög affinitet D2 DA-receptorer [10], [11]. Dessa förändringar antyder att medan uttrycket av D2 DA-receptorer kan minska, känsligheten hos D2 DA-receptorer kan öka efter upprepad kokain. Denna uppfattning återspeglas i flera beteendeparadigmer där kronisk kokain producerar korssensibilisering för de psykostimulanta effekterna av D2 DA-receptoragonister [12], [13], [14], [15]och stimulering av D2 DA-receptorer producerar robust återinförande till kokain som söker gnagare med självadministrationsmodeller [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Det är okänt om de tidigare existerande skillnaderna i känsligheten hos D2 DA-receptorer relaterar till beteendeeffekter av kokain.

I de aktuella studierna använde vi en gnagarmodell för att identifiera hur individuella skillnader i D2DA -receptorers beteendekänslighet relaterar till kokaininducerade beteenden. Administrering av D2DA - receptoragonisten kinpirol producerar en hög grad av variation i rörelseresponser hos läkemedelsnaiva djur. Därför utnyttjade vi dessa individuella skillnader i råttans initiala rörelserespons på kinpirol som en modell för att testa D2DA- receptorkänslighet som en sårbarhetsfaktor för efterföljande kokainmedierade beteenden. De djur som uppvisade robusta ökningar av kinpirolinducerad aktivitet karakteriserades som att ha hög D2DA- receptorkänslighet (HD2 ) , medan de råttor som hade mer blygsam aktivering karakteriserades som att ha låg D2DA - receptorkänslighet (LD2 ) . Efter denna initiala karakterisering jämfördes råttor från varje grupp i kokaininducerad rörelse, kokaininducerad platspreferens och självadministrering av kokain.

Material och metoder

djur

Hanråttor av typen Sprague–Dawley (Charles River, Portage, MI) med en vikt på 275–325 g hölls individuellt vid ankomst. Råttorna fick mat och vatten efter behag , förutom där annat anges. Alla experiment utfördes under ljusperioden i en (12:12) ljus/mörkercykel.

Etikförklaring

Dessa studier genomfördes i enlighet med riktlinjerna som fastställts av Guide for Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health och godkändes av Institutional Animal Care and Use Committee vid University of Colorado i Boulder.

Vänlighet till en ny miljö

Lokomotorisk aktivitet registrerades i plexiglaskamrar (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA) som mätte 16 × 16 × 15 in med 16 par fotbalkar fördelade 1 i båda sidor över båda horisontella plan. Alla lokomotoriska tester utfördes i obelysta aktivitetskamrar under ljusfasen av (12: 12) ljus / mörk cykel. Djur bevarades initialt i de nya lokomotortestningskamrarna under 2 timmar före kinopirolinducerad lokomotortestning (se nedan).

Karaktärisering av det quinpirolinducerade lokomotoriska beteendet

Det initiala rörelsesvaret på D2DA - receptoragonisten kinpirol användes för att klassificera djuren i grupper före ytterligare beteendetester. Testerna började minst 7 dagar efter att djuren anlände från leverantören och utfördes i mörklagda rörelsekammare under ljusperioden i en (12:12) ljus/mörkercykel. Alla djur hanterades i cirka 5 minuter dagligen i 4 dagar innan dessa procedurer påbörjades för att eliminera eventuell störning. Alla djur vände sig först vid rörelsetestapparaten i 2 timmar dagen före kinpiroltestning (se ovan). Kinpirolinducerad rörelse bedömdes i ett 5-timmars dos-responsprotokoll inom sessionen enligt följande: 1 timmes tillvänjning följt av timvis stigande doser av agonisten (0, 0.1, 0.3 och 1.0 mg/kg, subkutant). En medianfördelning av total kinpirolinducerad lokomotorisk aktivitet (beräknad som arean under kurvan, se nedan) användes för att klassificera dessa råttor som antingen höga D2- respondenter (HD2 ) eller låga D2 - respondenter (LD2 ) . Dessa procedurer utfördes identiskt i flera kohorter av djur (grupper av råttor som kom från samma leverantör i identisk ålder och vikt) för var och en av de beskrivna beteendemåtten (dvs. kokainförflyttning, platsbetingning och självadministrering). I var och en av kohorterna testades djuret med medianpoängen, men eliminerades från ytterligare dataanalyser. Fördelningen av poäng inom varje kohort var kvalitativt ganska likartad, men vi observerade skillnader i intervallet och medianpoängen för kinpirolinducerad lokomotorisk aktivitet mellan kohorter av djur. Därför gjordes HD2- och LD2-klassificeringar inom varje enskild kohort.

Kokaininducerat lokomotoriskt beteende

I en kohort av djur (N = 39) mättes lokomotorsvar med användning av ett 3-timmars kokosdos-svar-protokoll inom sessionen. Dessa bedömningar utfördes i mörkare lokomotorkamrar under ljusperioden för en (12: 12) ljus / mörk cykel. Djur testades 5 – 7 dagar efter den initiala karakteriseringen av deras kinopirolkänslighet i samma aktivitetskamrar. På testdagen vanades djur till lokomotorkammaren under 1 timmar och administrerades sedan timmastigande doser av kokain (5 och 15 mg / kg, ip).

Kokainstädning

I en annan kohort av djur (N = 37) mättes platskonditionering i en opartisk 3-kammarapparat med användning av en opartisk 3-fasförfarande. Testningen började 7 dagar efter den initiala karakteriseringen av kinpirolkänslighet. De två konditioneringskamrarna (15 cm × 25 cm × 35 cm) var tydliga i väggmönster (grå kontra vertikala vita och svarta ränder) och golvstrukturer (rutnät mot hål). Mittfacket (15 cm × 10 cm) hade vita väggar och ett plexiglasgolv. Kammare är utrustade med infraröda fotoceller för att upptäcka djurens position och rörelse i apparaten. Från 1000 – 1500 timmar dagen före konditionering (förkonditionering) fick råttor tillgång till alla tre facken under 20 min för att testa för initial förspänning. Ett djur utesluts från experimentet eftersom det visade en initial förspänning av 92% tid i ett fack. Råttor fick tre 30-min saltlösningskonditioneringssessioner och tre 30-min kokain (7.5 mg / kg, ip) konditioneringssessioner. Saltkonditionering inträffade mellan 0800 – 1100 timmar, medan kokainkonditionering inträffade mellan 1500 – 1700 timmar. 7.5 mg / kg kokaindos valdes eftersom preliminära studier i vårt laboratorium visar att den inte pålitligt ger en platspreferens hos alla råttor. Därför var denna kokaindos idealisk för att identifiera potentiella skillnader i utvecklingen av en platspreferens mellan de två grupperna. Den sista testsessionen (efter konditionering) genomfördes mellan 1000 timmar och 1500 timmar och råttor fick återigen fri åtkomst till de tre facken och preferens bestämdes som tid tillbringad i läkemedelsfacket minus tid tillbringad i saltavdelningen (konditionerad platspreferens (CPP) poäng).

Sukros och kokain Självadministration

En annan kohort av djur (N = 29) testades för operant respons på sackarospellets efter den initiala karakteriseringen av kinpirolkänslighet. Självadministreringsprocedurer utfördes i operanta betingningskamrar (Med-Associates, St Albans, VT) utrustade med två responshävstänger. Sju dagar efter den initiala kinpiroltestningen begränsades dessa råttors födointag för att förhindra viktökning och tränades att hävstångspressa för sackarospellets enligt ett förstärkningsschema med fast förhållande 1 (FR1) tills förvärvskriterierna hade uppnåtts (50 sackarospellets). Latensen för att nå detta kriterium användes som beroende variabel i dessa experiment. Alla råttor uppnådde kriteriet efter cirka 8 dagars träning och utfodrades därefter ad libitum .

Efter självadministrering av sackaros och minst en dags administrering ad libitum implanterades djuren med jugularkatetrar under halotananestesi (1–2.5 %), enligt beskrivningen på annan plats [22] . Efter 5–7 dagars återhämtning från operationen självadministrerade djuren kokain (0.5 mg/kg/100 µl, iv) enligt ett FR1-schema med timeout på 20 sekunder under 6 dagliga 2-timmarssessioner. Djuren överfördes sedan till ett FR5-schema med timeout på 20 sekunder för ytterligare 5 dagliga 2-timmarssessioner. Kokaininfusioner administrerades under 5 sekunder samtidigt som husbelysningen släcktes och en signallampa ovanför den läkemedelsparande spaken tändes.

Läkemedel

Quinpirole [(-) - Quinpirole hydrochloride] och kokainhydroklorid köptes från Sigma (St. Louis, MO). Alla läkemedel löstes i sterilfiltrerad fysiologisk (0.9%) saltlösning.

Dataanalys

Kokaininducerade lokomotoriska data (strålbrott) analyserades med 2-faktor mixed design ANOVA med kinpirolgruppen (HD2 och LD2 ) och kokaindosen (5 och 15 mg/kg) som faktorer. Linjära regressioner utfördes också på lokomotoriska data för att identifiera den förklarande kraften hos kinpirolkänsligheten vid kokainrörelse. Platsbetingningsdata (CPP-poäng = läkemedelsparad minus saltlösningsparad) analyserades med hjälp av en 2-faktor mixed design ANOVA med kinpirolgruppen (HD2 och LD2 ) och konditionering (förkonditionering och efterkonditionering) som faktorer. Data om självadministrering av kokain (kokaininfusioner) analyserades både med en 2-faktor mixed design ANOVA med kinpirolgruppen (HD2 och LD2 ) och dagar som faktorer, eller ett oberoende t-test mellan kinpirolgrupperna (HD2 och LD2 ) när kokaininfusionerna kollapsade över dagar. I samtliga fall följdes signifikanta huvud- och interaktiva effekter av enkla effektanalyser och post hoc-tester (Bonferronis signifikanstest). Statistisk signifikans sattes till p <0.05.

Resultat

Karakterisering av grupper med hög och låg kinkpirolkänslighet

Det finns en hög grad av variation i att svara över varje quinpirol-dos under dosresponslokomotorisk aktivitetstest inom sessionen (Figur S1). I allmänhet undertrycker den lägsta dosen av quinpirol (0.1 mg / kg, sc) rörelse jämfört med fordonets svar, medan de högre doserna (0.3 och 1.0 mg / kg, sc) aktiverar rörelse. Detta är ett prototypiskt svar på quinpirol, där låga doser av quinpirol förmodligen stimulerar D2 autoreceptorer på dopaminterminaler och högre kinopiroldoser mättar D2 autoreceptorer och stimulerar postsynaptic D2 receptorer [23], [24], [25]. I ett försök att fånga uppförandekomplexiteten hos pre- och postsynaptisk D2 receptorstimulering, beräknade vi området under kurvan (AUC) för varje djur över alla quinpirol-doser (Figur S1). Quinpirol-AUC-poängen användes sedan för att segregera varje kohort till hög kinpirolkänslighet (HD2) och låg kinpirolkänslighet (LD2) grupper baserade på en mediandelning av hela kohorten. Figur 1A och 1B illustrerar både fördelningen av quinpirol-AUC-poängen och gruppmedlet följer medianuppdelningen i HD2 och LD2 grupper. Figur 1C och 1D visar fördelningarna och gruppmedlen för rörelse vid varje quinpirol-dos. Vid utvecklingen av grupperna eliminerades råttan motsvarande medianpoängen från ytterligare analys, men visas på diagrammet för att avbilda både individen och medelvärdet från medianpoängen.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (314KB)

originalbild (1.66MB)

Figur 1. Fördelningar och medelvärden av kinpirolinducerad lokomotorisk aktivitet för LD2- och HD2 - grupperna.

(A) Gruppfördelningar av de beräknade kinpirol-arean under kurvan (AUC)-poängen som används för att klassificera råttor i LD2- och HD2 - grupperna. Den streckade linjen representerar medianpoängen ( M = 15460). (B) Gruppmedelvärden (± sem) av kinpirol-AUC-poängen som används för att generera LD2- och HD2 - grupperna. Den streckade linjen representerar medianpoängen ( M = 15460). (C) Fördelning av rörelseaktivitetspoäng (strålbrott/timme) under stigande kinpirol-dosresponstestning inom sessionen inom LD2- ( grå cirklar) och HD2- grupperna (röda cirklar). (D) Gruppmedelvärden (± sem) av kinpirol-dosresponskurvan för LD2- och HD2 - grupperna.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Med tanke på att grupptilldelningarna primärt påverkas av lokomotorisk aktivering producerad av kinpirolaktivering av postsynaptiska D2- receptorer , ville vi också identifiera om grupperna skilde sig åt i sin respons på den låga, lokomotoriskt hämmande dosen av kinpirol (0.1 mg/kg). För att fullt ut fånga magnituden av de hämmande effekterna av den låga kinpiroldosen beräknade vi de hämmande effekterna av kinpirol som en procentandel av baslinjen (saltlösningsinducerad aktivitet; figur S2 ). Det fanns inga skillnader i den kinpirolinducerade lokomotoriska hämningen producerad av 0.1 mg/kg kinpirol (t36 = 1.01, p = 0.3183), vilket tyder på att den differentiella känsligheten för kinpirol mellan HD2- och LD2 - djuren till stor del återspeglar känsligheten hos postsynaptiska D2DA - receptorer.

Hög kinpirolkänslighet förutspår ökad kokaininducerad rörelse

Med hjälp av medianuppdelningen av grupptilldelningar för kinpirolrespons testade vi om kinpirolkänslighet var relaterad till kokainets rörelseaktiverande egenskaper. Figur 2 illustrerar att HD2 - djur hade större kokaininducerad rörelseaktivitet efter kokaindosen på 15 mg/kg, men inte efter kokaindosen på 5 mg/kg. En tvåvägs blandad design ANOVA av dessa data avslöjar en signifikant interaktion mellan kokaindosen och kinpirolgruppen (F 1,36 = 7.17, p = 0.0111), och huvudeffekterna av kokain (F 1,36 = 88.43, p <0.0001) och grupp (F 1,36 = 6.86, p = 0.0128). Figur 2 visar också resultaten av linjära regressioner utförda vid varje kokaindos över hela djurpopulationen. Det fanns ett signifikant samband mellan kinpirolkänslighet och 15 mg/kg kokaininducerad rörelseaktivitet (F 1,36 = 8.62, p = 0.0058), men inte 5 mg/kg kokaininducerad rörelseaktivitet (F 1,36 = 1.91, p = 0.1761). Således verkar initial kinpirolkänslighet förutsäga kokaininducerad rörelse vid en hög, rörelseaktiverande dos kokain.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (279KB)

originalbild (1.67MB)

Figur 2. HD 2- djur uppvisar större känslighet för kokaininducerad rörelseaktivitet.

(A) Råttor testades med två kokaindoser (5 och 15 mg/kg, ip) i en procedur inom sessionen. HD2- djur uppvisade signifikant större kokaininducerad rörelseaktivitet jämfört med 15 mg/kg kokain, men inte 5 mg/kg kokain. *HD2 signifikant från LD2 , p <0.05 (B och C) Analyser av hela kohorten utfördes för att fastställa sambandet mellan kinpirol AUC-poäng och kokaininducerad rörelse. Ett icke-signifikant positivt samband identifierades för kokaininducerad aktivitet vid låg dos (B, 5 mg/kg kokain) och ett signifikant positivt samband identifierades för kokaininducerad aktivitet vid hög dos (C, 15 mg/kg kokain).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Tidigare arbete visar att nyhetsinducerad rörelse förutsäger framtida kokainrespons [26], [27]. Därför ville vi bedöma om det var skillnader mellan LD2 och HD2 grupper i nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet. Det var ingen skillnad mellan HD2 och LD2 grupper i nyhetsinducerad rörelse över hela sessionen (Figur 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) eller inom de första 30 – 60 minuterna (Figur 3B), när skillnaderna i nyhetskänslighet vanligtvis är mest robusta. För att identifiera om nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet var förutsägbar för D2 DA-receptorkänslighet kännetecknade vi våra råttor med antingen låg eller hög nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet. Således skapade vi råttor med lågt svar (LR) och högt svarande råttor (HR) baserat på en mediandelning av deras initiala lokomotoriska respons på lokomotortestningsapparaten under testnings habituationsfasen. Vi bestämde sedan om dessa grupper skilde sig i quinpirolinducerad lokomotorisk aktivitet. Som visas i Figur 3, LR- och HR-råttor skilde sig inte signifikant vid någon av quinpirol-doserna (grupp: F1,108<1, NS; Quinpirole: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Interaktion: (F3,108<1, NS), även om grupperna skilde sig avsevärt i kokaininducerad rörelse (Grupp: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokain: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Interaktion: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Tillsammans tyder dessa data på att även om nyhetsinducerad rörelse är förutsägbar för kokainkänslighet, kan mekanismerna förknippade med detta förhållande skilja sig från de som är associerade med D2 DA-receptorkänslighet.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (313KB)

originalbild (1.61MB)

Bild 3. Känpirolkänslighet är inte associerad med nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet.

Bedömning av nyhetsinducerad rörelse under testets tillvänjningsfas visade inga signifikanta skillnader mellan LD2- och HD2 - grupperna. (A) Fördelning av nyhetsinducerad rörelseaktivitet över den 2 timmar långa testperioden. (B) Tidsförlopp som visar nyhetsinducerad rörelseaktivitet mellan LD2- och HD2 - grupperna. Djur från denna kohort omklassificerades till en lågresponsgrupp (LR) och en högresponsgrupp (HR) baserat på deras nyhetsinducerade rörelseaktivitet. (C) LR- och HR-råttor förutspådde inte skillnader i rörelseaktivitet över kinpirol-dos-responstestet. (D) HR-råttor uppvisade signifikant större kokaininducerad rörelseaktivitet över båda kokaindoserna. *HR signifikant från LR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Eftersom individuella skillnader i det initiala rörelsesvaret på kokain också har visat sig överensstämma med förändringar i utvecklingen av kokainsensibilisering, kokainbelöning och självadministrering av kokain, karakteriserade vi om våra råttor som att ha antingen låg eller hög kokaininducerad rörelseaktivitet [28] , [29] , [30] , [31] . Denna omkarakterisering baserades på att beräkna AUC för kokaininducerad rörelse över båda kokaindoserna under kokaindosresponstestet inom sessionen. Råttor med AUC-värden under medianen placerades i gruppen med låg kokainresponder (LCR) medan de med AUC-värden över medianen placerades i gruppen med hög kokainresponder (HCR). Vi bestämde sedan om initial kokaininducerad rörelse var prediktiv för kinpirolinducerad aktivitet. HCR-råttor hade högre total kinpirolinducerad aktivitet jämfört med LCR-råttor med hjälp av kinpirol-AUC-poängen (t36 = 3.585, p <0.0010, data visas ej). Analys av aktiviteten över kinpirol-dosresponstestet tyder på att dessa skillnader primärt observerades vid de lokomotoriskt aktiverande kinpirol-doserna ( Figur 4 ). Analys av kinpirol-dosresponsen mellan grupperna avslöjade således en signifikant huvudeffekt av grupp (F 1 108 = 14.05, p = 0.0006), kinpirol-dosen (F 3 108 = 85.93, p < 0.0001) och interaktionen (F 3 108 = 7.64, p = 0.0001). Vi bedömde också sambandet mellan den totala kokainkänsligheten och kinpirol-känsligheten med hjälp av AUC-poängen för varje läkemedel där det fanns en signifikant korrelation mellan de två aktivitetspoängen ( Figur 4 ). Tillsammans tyder dessa fynd på att det finns en signifikant överlappning mellan den initiala kokainkänsligheten och den initiala kinpirol-känsligheten.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (191KB)

originalbild (850KB)

Figur 4. Initial kokainkänslighet motsvarar skillnader i D2DA - receptorkänslighet.

Arean under kurvan (AUC) beräknades för varje råttas kokaininducerade rörelseaktivitet över både 5 och 15 mg / kg doser. Med hjälp av denna beräknade poäng för initial kokaininducerad rörelseaktivitet klassificerades råttor i en låg kokainresponsgrupp (LCR) och en hög kokainresponsgrupp (HCR). (A) HCR-råttor uppvisade signifikant större kinpirolinducerad rörelseaktivitet vid doserna 0.3 och 1.0 mg / kg. * HCR signifikant från LCR, p <0.05. (B) En analys av hela kohorten genomfördes för att bestämma förhållandet mellan kinpirol AUC-poäng och kokain-AUC-poäng. En signifikant positiv relation identifierades mellan initial kinpirolkänslighet och initial kokainkänslighet.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Hög kinpirolkänslighet förutspår ökad kokainbelöning

I en separat djurgrupp skapades mediandelade grupptilldelningar för svar av quinpirol (data visas inte) och platskonditionering för kokain (7.5 mg / kg) testades. Denna dos användes i detta test eftersom den inte tillförlitligt ger robust platskonditionering hos alla djur. Figur 5 illustrerar både saltlösning och kokaininducerad rörelse under 30 min-konditioneringssessionerna. Det var ingen signifikant gruppskillnad i saltlösningsinducerad rörelse (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Det var en signifikant minskning av saltlösningsinducerad rörelse under varje konditioneringssession (F2,66 = 10.91, p <0.0001) även om det inte fanns någon signifikant interaktion mellan grupper och sessioner (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 råttor hade signifikant högre kokaininducerad rörelse under konditioneringssessionerna jämfört med LD2 råttor (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Det var ingen huvudeffekt av sessionen (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) och inga betydande interaktiva effekter (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), även om det kvalitativt tycktes vara förbättrad kokaininducerad rörelse under de första två konditioneringssessionerna (Figur 5). Höjd kokaininducerad rörelse i HD2 djur under konditioneringssessionerna sammanfattar våra tidigare resultat (Figur 2) och indikerar att HD2 djur är mer känsliga för den lokomotoriska stimulerande egenskaperna hos kokain och det kan vara förutsägbart för kokainbelöning. När hela kohorten analyserades för utvecklingen av en konditionerad platspreferens för kokain, fanns det en betydande ökning av tiden i det kokainparade facket efter konditionering (t36 = 2.27, p = 0.0295). När grupp ingick i analysen fanns det en signifikant huvudeffekt av konditionering (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), vilket återigen tyder på att djuren totalt sett utvecklade en preferens för det kokainparade facket. Det fanns ingen gruppeffekt (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), men det var en signifikant interaktion mellan konditionering och grupp (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Efterföljande analyser avslöjade att HD2 djur uppvisade bättre konditionerat ställe än 7.5 mg / kg kokain jämfört med LD2 djur på testet efter konditionering (t34 = 2.33, p = 0.0258), men skilde sig inte åt vid förkonditioneringstest (t34 = 0.31, p = 0.7619). Dessa fynd tyder på att den initiala kinopirolkänsligheten är förknippad med en höjd kokainbelöning.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (219KB)

originalbild (1.44MB)

Figur 5. HD 2 -djur uppvisar större känslighet för kokainets belönande effekter.

(A) Det fanns inga gruppskillnader i den saltlösningsinducerade rörelseaktiviteten under konditioneringsförsöken. (B) Det fanns en signifikant gruppskillnad i den kokaininducerade aktiviteten under konditioneringsförsöken där HD2- djuren uppvisade signifikant större kokaininducerad rörelseaktivitet under hela sessionen. *HD2 signifikant från LD2 , p <0.05. (C) Analyser av alla djur i kohorten visade en signifikant, blygsam kokaininducerad platspreferens efter konditionering. † Efterkonditionering signifikant från förkonditionering, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Gruppanalyser visade att endast djur i HD2 - gruppen utvecklade en signifikant preferens för det kokainparade utrymmet jämfört med djur i LD2 - gruppen som inte utvecklade någon signifikant konditionering till det kokainparade utrymmet. *HD2 signifikant från LD2 , p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Hög kinpirolkänslighet förutspår ökad kokain självadministrering

I en separat kohort av djur skapades medianuppdelningar i grupp för kinpirolrespons och självadministrering av antingen sackaros eller kokain testades. Figur 6 illustrerar att det inte fanns någon gruppskillnad i förvärvandet av sackaros självadministrering (F 1 176 = 0.39, p = 0.5406) ​​och båda grupperna förvärvade likvärdigt (Sessioner: F 8 176 = 18.00, p <0.0001; Grupp×Sessionsinteraktion: F 8 176 = 1.81, p = 0.0775), vilket tyder på att dessa grupper inte skiljer sig åt i förstärkt inlärning av ett operant svar. Samma djur implanterades sedan med en kronisk kvarliggande kateter och fick självadministrera kokain. Djuren förvärvade initialt kokainsjälvadministrering enligt ett FR 1-schema. Det fanns en trend för HD 2 att självadministrera mer kokain än LD 2 -djur på ett FR 1-schema analyserat över alla sessioner (F 1,95 = 3.31, p = 0.0846). När sessionerna medelvärdesbestämdes över alla FR 1-sessioner, självadministrerade HD 2- djuren signifikant mer kokain än LD 2 -djuren (t 19 = 2.63, p = 0.0164, data visas ej). När schemat avancerades till ett FR 5-schema för förstärkning, självadministrerade HD 2- djuren mer kokain över sessionerna, vilket framgick av en signifikant interaktion (F 4,76 = 3.465, p = 0.0118), även om denna effekt inte observerades vid medelvärdesbestämning över alla FR 5-sessioner (t 19 = 1.51, p = 0.1484, data visas ej). Således är ökad initial kinpirolkänslighet associerad med ökat kokainintag.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (141KB)

originalbild (882KB)

Figur 6. HD 2- djur självadministrerar mer kokain än LD 2 -djur.

(A) Det fanns inga gruppskillnader i förvärvandet av ett operant svar för att erhålla sackarospellets. (B) Det fanns signifikanta gruppskillnader i antalet kokaininfusioner som levererades både på ett förstärkningsschema med fast förhållande 1 och ett fast förhållande 5. # signifikant trend mellan HD2- och LD2 - grupperna, p = 0.08, *HD2 signifikant från LD2 , p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokain ökar kinpirolkänsligheten hos både HD2- och LD2 - djur

Det är väl etablerat att kroniska kokainbehandlingar ökar känsligheten för D2 DA-receptorer [12], [13], [14], [15]. Därför testade vi kinopirolkänslighet hos alla djur efter kokainens självadministreringsprocedur för att identifiera om de tidigare existerande skillnaderna i D2 DA-receptorkänsligheten varade efter kronisk kokainadministration. Detta utfördes på alla utom 3 djur som förlorades på grund av kateterfel. Figur 7 illustrerar att självadministrering av kokain förbättrar quinpirol-inducerad rörelse jämfört med att svara på samma djur före självadministrering av kokain. En tvåvägs blandad ANOVA avslöjar att det fanns en huvudeffekt av exponering för kokain (F1,104 = 17.46, p <0.0001) och kinpiroldos (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Det fanns också en betydande interaktion (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Liknande resultat erhölls med användning av AUC-poängen för kinpirol genererade före och efter kokainexponering (t24 = 5.56, p <0.0001). Vi analyserade också skillnaderna mellan HD2 och LD2 grupper med kinpirolkänslighet före och efter självadministrering av kokain (Figur 7). Intressant nog förblev redan befintliga gruppskillnader trots förbättringar av kokain inducerade i D2 receptorkänslighet i båda grupperna. Således visar analyser en huvudeffekt av grupp (F3,98 = 24.21, p <0.0001), kinpiroldos (F2,98 = 117.50, p <0.0001) och interaktionen (F6,98 = 16.03, p <0.0001). På liknande sätt erhölls också resultat med användning av Apir-poängen för kinpirol genererade före och efter kokainexponering. Analyser avslöjar en huvudeffekt av gruppen (F1,23 = 46.05, p <0.0001) och kokain exponering (F1,23 = 36.26, p <0.0001), men inte interaktionen (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Dessa resultat tyder på att även om kinpirolkänslighet före självadministrering av kokain förutspår framtida kokainrespons, båda befolkningarna utvecklar korsensibilisering av kinpirol efter självadministrering av kokain.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (214KB)

originalbild (1.17MB)

Figur 7. Självadministrering av kokain ökar D2DA - receptorkänsligheten hos både LD2- och HD2 - råttor.

(A) Quinpirol AUC-poängen förbättrades över hela kohorten av testade djur efter självadministrering av kokain. *Efter kokain signifikant från Före kokain, p < 0.05 (B) Likaså observerades denna förbättring över alla kinpiroldoser. *Efter kokain signifikant från Före kokain, p < 0.05. (C och D) Kokaininducerade förbättringar i D2DA- receptorkänslighet var tydliga i både LD2- och HD2 - grupperna med användning av både kinpirol AUC-poäng och råa lokomotoriska poäng över kinpirol-dos-responskurvan. *Efter kokain signifikant från Före kokain, p < 0.05. Intressant nog kvarstod gruppskillnaderna även efter kokainexponering. † HD2 signifikant från LD2 , p < 0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Diskussion

Resultaten som rapporteras här visar att individuella skillnader i den lokomotoriska responsen mot kinpirol är förutsägbara för kokaininducerad beteendeförordning. Detta är den första demonstrationen att skillnader i känsligheten hos D2 DA-receptorer förutspår differentiell kokaininducerad rörelse, ställepreferens och självadministrering. Råttorna kategoriserade som HD2, med hög lokomotorisk aktivering som svar på kinopirolbehandlingar, visar ökad kokaininducerad lokomotorisk aktivitet, ökad kokainbelöning och självadministrera kokain i större mängder jämfört med råttor kategoriserade som LD2 som har minskat lokomotorisk aktivering som svar på kinpirol. Det är viktigt att kategoriseringar av HD2 och LD2 parallella skillnaderna i utforskningen av en ny miljö, vilket har visat sig vara förutsägbart för att kokain svarade. Att kategorisera råttor baserat på deras initiala kokainkänslighet (HCR och LCR) motsvarade skillnader i kinopirolkänslighet vilket tyder på att det kan finnas vanliga mekanismer som ligger bakom de individuella skillnaderna mellan dessa två beteendekarakteristika. Det fastställdes att kategoriseringen av HD2 och LD2 överensstämde inte med det kinpirolinducerade undertrycket av rörelse som antagligen medieras av presynaptisk D2 DA-receptorstimulering [23], [24], [25]. Därför misstänker vi att HD2 och LD2 gruppkaraktärisering i quinpirol-rörelse återspeglar sannolikt skillnader i känsligheten hos postsynaptisk D2 DA-receptorer. Emellertid är kinopirol också känt för att interagera med viss selektivitet vid D3 DA-receptorer [32]. I själva verket har det antagits att låga doser av kinpirol inducerar ökat oralt beteende och gäspningsbeteende hos hanråttor genom dess interaktion med D3 DA-receptorer [33], [34]. Även om vi spekulerar i att quinpirol-inducerad rörelse återspeglar postsynaptisk D2 DA-receptorstimulering, det är möjligt att D3 DA-receptorer kan spela en roll i beteendeframkänsligheten mot quinpirol.

Förändringar inom den mesokortikolimbiska DA-kretssystemet har länge ansetts vara både en predisponerande faktor för psykostimulantiaanvändning och en konsekvens av upprepad psykostimulantiaanvändning. D2DA- receptorn har fått en extraordinär mängd uppmärksamhet på grund av observationer att kronisk administrering av många missbruksdroger minskar D2DA - receptorbindningen i striatum, vilket tyder på att droganvändning producerar dessa förändringar [6] . Andra bevis tyder dock på att D2DA - receptoruttryck också kan motsvara en sårbarhetsfaktor. Således hade icke-beroende individer som rapporterade högre drog-"gillande"-poäng för metylfenidat också lägre nivåer av D2DA - receptorer i striatum [7] . Med hjälp av en djurmodell observerades det att överuttryck av D2DA - receptorn i det ventrala striatum minskar självadministrering av kokain [9] . Dessa fynd tyder på att uttryck av D2DA - receptorer kan förutsäga framtida kokainanvändning, även om ingen av studierna tar upp hur känsligheten hos D2DA - receptorn kan motsvara responsen på psykostimulantia.

Det finns flera bevis som tyder på att uttrycksnivåerna av metabotropa receptorer kan dissocieras från receptorns känslighet för att initiera intracellulär signalering och påverka cellaktivitet. Till exempel observerades dissociation hos råttor efter en binge-liknande administrering av kokain. Således observerades minskningar av D2DA-receptor Bmax, vilket tyder på en minskning av D2DA - receptoruttryck efter binge -kokainadministrering, medan samtidiga ökningar av G-proteinaktivering observerades som svar på D2DA - receptorstimulering hos samma djur [10] . Detta överensstämmer med uppfattningen att självadministrering av kokain ökar uttrycket av D2DA-receptorer med hög affinitet utan att nödvändigtvis påverka det totala uttrycket av D2DA - receptorer [11] . Våra studier tyder på att individuella skillnader i beteendekänslighet för D2DA - receptorstimulering förutsäger responsen på kokaininducerad rörelse, belöning och förstärkning. Specifikt predisponerar djur med högre beteendekänslighet för D2DA-receptorer, oavsett om det beror på större uttryck av D2DA-receptorer med hög affinitet , förbättrad G-proteinaktivering eller en annan cellulär mekanism, djur för större kokainkänslighet, belöning och förstärkning. Det är fortfarande oklart huruvida HD2- och LD2 - råttor skiljer sig åt i uttrycket av D2DA - receptorer och/eller G-proteinaktivering.

Att undersöka individuella skillnader som en prediktor för läkemedlets känslighet, belöning och utveckling av beroendeframkallande beteendeförändringar har varit en långvarig strategi för att fastställa sårbarhetsfaktorer. En av de mest etablerade djurmodellerna använder habitusresponsen till en ny miljö för att klassificera djur som antingen låga eller höga responderare (LR respektive HR; [26]). I denna modell uppvisar HR-råttor ett större lokomotoriskt svar på akut kokain och lättare självadministrerar låga doser av psykostimulanter jämfört med LR-råttor [26], [27], [35], [36]. Intressant nog visar HR- och LR-råttor också skillnader i D2 DA-receptoruttryck där HR-råttor har minskat Bmax of 3H-raclopridbindning och i D2 DA-receptor-mRNA i nucleus accumbens [37]. Dessa skillnader återspeglas inte i beteendekänsligheten för D2 DA-receptorstimulering eftersom vi inte observerade skillnader mellan HR- och LR-råttor i kinopirolinducerad rörelse som bekräftade tidigare resultat [38]. Däremot visade en analog studie där råttor selektivt avlades för skillnader i respons på nyhet, svarare med hög nyhet en större andel hög affinitet D2 receptorer [39], [40]. Råttor uppfödda för hög nyhetskänslighet uppvisade också större kinpirolkänslighet, ökad lyhördhet för kokainrelaterade signaler och förbättrad beteendehindring, fynd som liknar några av våra observationer. Det är oklart om skillnaderna mellan HR- och LR-råttor i D2 DA-receptoruttryck återspeglar pre-synaptiska eller post-synaptiska förändringar eller förändringar i båda populationerna av D2 DA-receptorer. En studie rapporterar att HR-råttor har subkänslighet för D2 autoreceptorer i det ventrale tegmentala området, men det är okänt om känsligheten för post-synaptisk D2 DA-receptorer i de striatal terminala regionerna skiljer sig mellan HR- och LR-råttorna [41]. Med tanke på några av inkonsekvenserna i våra observationer och tidigare observationer misstänker vi att vår D2 DA-receptorgruppskaraktärisering motsvarar troligen mekanismer som skiljer sig från generaliserade lokomotoriska svar på nyhet och utforskande beteenden.

En annan, mer nyligen utvecklad djurmodell för individuella skillnader använder det initiala lokomotoriska svaret på kokain för att bestämma HCR- och LCR-råttor [28] . Denna modell har fastställt att LCR-råttor uppvisar större utveckling av kokainsensibilisering [29] , förbättrad betingad platspreferens för kokain [30] och har högre progressiva kvotbrytpunkter än HCR-råttor [31] . Dessa fynd tyder på att djur med ett lågt initialt svar på kokain kan vara mer sårbara för kokainberoende. Vi observerade att HD2 - råttor har ett större initialt svar på kokain, utvecklar kokainbetingad platspreferens lättare och självadministrerar mer kokain enligt scheman med fast kvot jämfört med LD2 - råttor. I ett försök att relatera våra resultat till de som använde HCR/LCR-karakteriseringen, omkarakteriserade vi våra djur baserat på deras initiala kokainlokomotoriska svar. Med hjälp av denna metod observerade vi att HCR-råttor hade signifikant högre D2DA- receptorkänslighet jämfört med LCR-råttor. Även om dessa resultat är något motsägelsefulla eftersom vi finner att högre D2DA - receptorkänslighet motsvarar beteenden som mer påminner om LCR-råttor i tidigare studier (t.ex. högre kokainrörelse, kokain-CPP, ökad självadministrering av kokain), överensstämmer de med resultat från de romerska råttlinjerna med högt undvikande där råttor som uppvisar större akut lokomotorisk responsivitet självadministrerar mer kokain [42] , [43].

Det kan finnas obestämda neurobiologiska underlag som motsvarar denna skillnad, eller så kan det vara en återspegling av flera experimentella skillnader. För det första replikerade vi inte exakt de publicerade procedurerna för HCR/LCR-karakterisering. Vi använde en bredare karakterisering av det initiala kokainsvaret. Således kollapsade vi över två kokaindoser (5 och 15 mg/kg) och testningen utfördes under två timmar. Detta skiljer sig väsentligt från 30-minutersbedömningen efter 10 mg/kg kokain som användes i tidigare HCR/LCR-studier. För det andra utfördes kokainlokomotortestningen efter den initiala kinpirolkänslighetsbedömningen i samma rörelsekammare. Det är oklart hur denna erfarenhet kan ha stört den efterföljande kokainlokomotoriska testningen. Slutligen använde vi olika procedurer för att bedöma betingad platspreferens (ip vs iv kokaininjektioner) och våra självadministreringsstudier utfördes efter betydande sackaros-självadministrering. Faktum är att en annan nyligen genomförd studie som använde matträning före kokain-självadministrering observerade effekter som mer påminner om våra resultat, vilket tyder på att detta kan vara en viktig procedurmässig övervägning [44] . Sammantaget kan dessa procedurmässiga skillnader försämra vår förmåga att direkt jämföra våra studier med de som använder HCR/LCR-karakteriseringen.

Oavsett förbättrad initial känslighet för D2 DA-receptorstimulering kan återspegla en sårbarhetsfaktor som bidrar till ökad psykostimulant användning. Våra observationer utnyttjar skillnader i D2 DA-receptorkänslighet i en utbredd, läkemedelsnaiv population av råttor. Det är möjligt att genetiska eller miljömässiga faktorer kan påverka D2 DA-receptorkänslighet som gör vissa individer sårbara eller resistenta mot beteendevirkningarna av psykostimulanter. Till exempel har uppfödningsförhållanden och sociala hierarkier visats påverka uttrycket av D2 DA-receptorer. Isoleringshus är förknippade med minskad D2 DA-receptoruttryck [45]även om andra rapporterar ingen förändring i receptoruttrycket och ingen förändring i beteendekänsligheten hos D2 DA-receptorer [46]. Hos socialt inhysda djur kan social dominans påverka uttrycket av D2 DA-receptorer där dominerande djur uppvisar ökad D2 DA-receptoruttryck och är resistenta mot självadministrering av kokain [47], [48]. Med tanke på att våra djur var individuellt inhysade, var sociala hierarkier förmodligen inte en bidragande faktor, även om sociala och / eller stressiga upplevelser i tidigt liv kan ha påverkat2 DA-receptorkänsligheter [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Sammanfattningsvis visar vi att råttor med hög initial känslighet för de rörelseeffekter som D2DA - receptorstimulering medför, HD2 - råttor, motsvarar större känslighet för kokainrelaterade rörelseeffekter, kokainbelöning och kokainintag jämfört med LD2- råttor med låg initial känslighet för de rörelseeffekter som produceras av D2DA - receptorstimulering. Detta är den första demonstrationen av att D2DA - receptorkänslighet är en fenotyp som representerar högre mottaglighet för kokainanvändning, givet förvärringen av kokainets beteendeeffekter. Framtida studier kommer att inriktas på att identifiera om D2DA - receptorkänslighet är associerad med större utveckling av beteendesensibilisering och kokainberoendefenotyper samt associerade förändringar inom neurobiologin hos det mesokortikolimbiska DA-systemet.

Stödjande information

Figure_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

fikonandel​

ladda ner

Fördelning av kinpirolinducerad rörelse i en djurkohort. (A) Fördelning av rörelseaktivitetspoäng (strålbrott/timme) under stigande dosresponstestning av kinpirol inom sessionen. Mörkgrå horisontella linjer inom dataklustren visar medianpoängen vid varje dos. (B) Fördelning av den beräknade arean under kurvan (AUC)-poängen för varje djur över de tre kinpiroldoserna. Den mörkgråfyllda datapunkten och den streckade linjen representerar medianpoängen ( M = 15460).

Figur S1.

Fördelning av kinpirolinducerad rörelse i en djurkohort. (A) Fördelning av rörelseaktivitetspoäng (strålbrott/timme) under stigande dosresponstestning av kinpirol inom sessionen. Mörkgrå horisontella linjer inom dataklustren visar medianpoängen vid varje dos. (B) Fördelning av den beräknade arean under kurvan (AUC)-poängen för varje djur över de tre kinpiroldoserna. Den mörkgråfyllda datapunkten och den streckade linjen representerar medianpoängen ( M = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Figur S2.

LD2- och HD2 - grupperna skilde sig inte åt i sin D2 - dopamin-autoreceptorkänslighet. (A) Fördelning av de beräknade poängen (% av baslinjen) för 0.1 mg/kg kinpirol inom LD2- och HD2 - grupperna. Baslinjeaktiviteten motsvarar saltlösningsinducerad lokomotorisk aktivitet timmen före administrering av 0.1 mg/kg kinpirol i dos-responstestproceduren inom sessionen. (B) Gruppmedelvärden (± sem) för D2- autoreceptorkänslighetspoängen visade inte signifikanta gruppskillnader.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Författarbidrag

Tänkt och designat experimenten: RKB KEM. Utförde experimenten: KEM. Analyserade data: RKB. Bidragna reagenser / material / analysverktyg: RKB KEM. Skrivde tidningen: RKB.

Referensprojekt

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Från första droganvändning till drogberoende; utvecklingsperioder med risk för beroende av marijuana, kokain och alkohol. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 26: 479 – 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Patofysiologisk grund för sårbarhet mot drogmissbruk: roll för en interaktion mellan stress, glukokortikoider och dopaminerga nervceller. Årlig översyn av farmakologi och toxikologi 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Visa artikel
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Visa artikel
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Visa artikel
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Visa artikel
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Visa artikel
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Visa artikel
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Visa artikel
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Visa artikel
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Visa artikel
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Visa artikel
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Visa artikel
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Visa artikel
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Visa artikel
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Visa artikel
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Visa artikel
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Visa artikel
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Visa artikel
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Visa artikel
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Visa artikel
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Visa artikel
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Visa artikel
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Visa artikel
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Visa artikel
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Visa artikel
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Visa artikel
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Visa artikel
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Visa artikel
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Visa artikel
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Visa artikel
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Visa artikel
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Visa artikel
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Visa artikel
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Visa artikel
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Visa artikel
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Visa artikel
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Visa artikel
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Visa artikel
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Visa artikel
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Visa artikel
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Visa artikel
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Visa artikel
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Visa artikel
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Visa artikel
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Visa artikel
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Visa artikel
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Visa artikel
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Visa artikel
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Visa artikel
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Visa artikel
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Visa artikel
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Visa artikel
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Visa artikel
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Visa artikel
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Visa artikel
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Prognoserna för det ventrale tegmentalområdet och angränsande regioner: en kombinerad fluorescerande retrograd spårare och immunofluorescensstudie hos råtta. Hjärnforskningsbulletin 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Kokainreceptorer på dopamintransportörer är relaterade till självadministrering av kokain. Vetenskap 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Kokaininducerade förändringar i dopaminreceptorsignalering: konsekvenser för förstärkning och återinförande. Pharmacol Ther 106: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Imaging dopamins roll i drogmissbruk och missbruk. Neuropharmacology 56 Suppl 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. (1999) Förutsägelse av förstärkande respons på psykostimulantia hos människor genom hjärndopamin D2-receptornivåer. American Journal of Psychiatry 156: 1440 – 1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Roll av dopamin D2-liknande receptorer vid självadministrering av kokain: studier med D2-receptormutanta möss och nya D2-receptorantagonister. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience 22: 2977 – 2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNA-överföring till nucleus accumbens dämpar självadministrering av kokain hos råttor. Synapse 62: 481 – 486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I (2008) Minskning av D2-receptorbindning men ökning av D2-stimulerad G-proteinaktivering, dopamintransportörbindning och beteendemässig sensibilisering i hjärnan hos möss behandlade med en kronisk eskalerande dos ' binge 'kokainadministrationsparadigm. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Självadministrering av kokain ger en ihållande ökning av dopamin D2 Höga receptorer. Europeiska neuropsykofarmakologi: tidskriften för European College of Neuropsychopharmacology 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) Roll av GluR1-uttryck i kärnan förvärvar neuroner i kokainkänslighet och kokain-sökande beteende. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, et al. (2011) Beteende sensibilisering för kokain hos råttor: bevis för temporära skillnader i dopamin D3 och D2 receptor känslighet. Psykofarmakologi 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Addiction-relaterade förändringar i D1 och D2 dopaminreceptors beteendespar efter kronisk kokain självadministrering. Neuropsykofarmakologi 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2 men inte D-1 dopaminagonister producerar förstärkt beteendespons hos råttor efter subkronisk behandling med metamfetamin eller kokain. Psykofarmakologi (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Effekter av intra-nucleus accumbens skaladministrering av dopaminagonister och antagonister på kokaintagande och kokain-sökande beteende hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dopaminergiska mekanismer som förmedlar incitamentet att söka kokain och heroin efter långvarig återkallande av IV-läkemedels självadministration. Psykofarmakologi (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Differensiella effekter av dopaminergiska medel på lokomotorisk sensibilisering och på återinförande av kokain-sökande och livsmedelssökande beteende. Psykofarmakologi 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamin D1- och D2-liknande receptormekanismer i återfall till kokain-sökande beteende: Effekter av selektiva antagonister och agonister. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Kooperativ aktivering av D1-liknande och D2-liknande dopaminreceptorer i skalet av nucleus accumbens krävs för återinförande av kokain-sökande beteende hos råtta. Neuroscience 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Motsatt modulering av kokain-sökande beteende av D1- och D2-liknande dopaminreceptoragonister. Vetenskap 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenosine A2A-receptorer i nucleus accumbens i två riktningar förändrar kokain som söker hos råttor. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 37: 1245 – 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. White FJ, Wang RY (1986) Elektrofysiologiskt bevis för förekomsten av både D-1 och D-2 dopaminreceptorer i råttkärnan. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience 6: 274 – 280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Disinhibition of nucleus accumbens neurons by dopamine D2 receptor agonist LY-141865: förhindras av 6-OHDA förbehandling. Hjärnforskning 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Bifasisk effekt av D-2 agonist quinpirole på rörelse och rörelser. Europeiska journal för farmakologi 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Faktorer som förutsäger individuell sårbarhet för självadministrering av amfetamin. Vetenskap 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Vertikala förändringar i doseringsresponsfunktioner för självadministration förutsäger en läkemedelskänslig fenotyp som är disponerad för beroende. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Individuella skillnader i kokaininducerad lokomotorisk aktivitet hos råttor: beteendeegenskaper, kokain farmakokinetik och dopamintransportör. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 28: 2089 – 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Individuella skillnader i kokaininducerad lokomotorisk sensibilisering hos råttor med låg och hög kokain-lokomotorisk reaktion är förknippade med differentiell hämning av dopamin-clearance i kärnan. Journal of farmakologi och experimentell terapeutik 305: 180 – 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Låg och hög lokomotorisk respons på kokain förutspår intravenös kokainkonditionerad platspreparat hos manliga Sprague-Dawley-råttor. Farmakologi, biokemi och beteende 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Individuella skillnader i kokaininducerad lokomotorisk aktivitet hos manliga Sprague-Dawley-råttor och deras förvärv av och motivation att själv administrera kokain. Psykofarmakologi 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Molekylär kloning och karakterisering av en ny dopaminreceptor (D3) som mål för neuroleptika. Nature 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Är dopamin-agonist inducerat gäspningsbeteende en D3-medierad händelse? Livsvetenskaper 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Effekter av förmodad dopamin D3-receptoragonister, 7-OH-DPAT och kinpirol, på gäspningar, stereotyp och kroppstemperatur hos råttor. Farmakologi, biokemi och beteende 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Experimentell strategi för individuell sårbarhet för psykostimulantberoende. Neurovetenskap och biobeteende-utvärderingar 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Individuella skillnader i lokomotorisk aktivitet och sensibilisering. Farmakologi, biokemi och beteende 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Justice JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, et al. (1994) Individuell lokomotorisk respons på nyhet förutsäger selektiva förändringar i D1- och D2-receptorer och mRNA. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience 14: 6144 – 6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) Individuella skillnader i beteende efter amfetamin, GBR-12909 eller apomorfin men inte SKF-38393 eller kinopirol. Psykofarmakologi 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) En djurmodell av genetisk sårbarhet för beteendestörning och lyhördhet för belöningsrelaterade ledtrådar: implikationer för missbruk. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 35: 388 – 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, et al. (2005) Dopaminöverkänslighet korrelerar med D2Höga tillstånd, vilket innebär många vägar till psykos. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Förbättrad sårbarhet för självadministrering av kokain är förknippad med förhöjd impulsaktivitet hos dopamin-neuroner i mellanhålet. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) De romerska råttlinjerna med höga och låga undvikelser skiljer sig åt förvärv, underhåll, utrotning och återinförande av självadministration av kokain. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 34: 1091 – 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) De psykogenetiskt utvalda romerska hög- och lågundvikande råtta: en modell för att studera den individuella sårbarheten för drogberoende. Neurovetenskap och biobeteende-utvärderingar 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA, et al. (2011) Roll av individuella och utvecklingsmässiga skillnader i frivilligt kokainintag hos råttor. Psykofarmakologi 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Påverkan av hushållsförhållanden och etanolintag på bindningsegenskaper hos råttor D2, 5-HT1A och bensodiazepin. Farmakologi, biokemi och beteende 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Hyperaktivitet mot nyhet inducerad av social isolering är inte korrelerad med förändringar i D2-receptorfunktion och bindning i striatum. Psykofarmakologi 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, et al. (1998) Effekt av social status på striatal dopamin D2-receptorbindningsegenskaper hos cynomolgusapa utvärderad med positronemissionstomografi. Synaps 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, et al. (2002) Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Överkänslighet mot givande och lokomotoriska effekter av en dopaminagonist efter kronisk mild stress. Psykofarmakologi 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Parallella förändringar i dopamin D2-receptorbindning i limbisk förhjärna förknippad med kronisk mild stressinducerad anhedoni och dess reversering med imipramin. Psykofarmakologi 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Upprepade stressiga upplevelser påverkar olika subtyper av hjärndopaminreceptorer. Livsvetenskaper 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Prenatal stress hos råttor underlättar amfetamininducerad sensibilisering och inducerar långvariga förändringar i dopaminreceptorer i nucleus accumbens. Hjärnforskning 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, et al. (1998) Stress främjar stora förändringar i dopaminreceptordensiteter inom mesoaccumbens och nigrostriatal-system. Neuroscience 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Förändringar i dopaminreceptor-mRNA-uttryck efter kronisk mild stress och kronisk antidepressiva behandling. Beteende farmakologi 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Belöning och lokomotoraktiverande effekter av direkta dopaminreceptoragonister förstärks av kronisk matbegränsning hos råttor. Psykofarmakologi 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674