Initial D2 Dopamin Receptor Sensitivity Predicts Kokain Sensitivitet och Belöning i Råttor (2015)

Kathryn E. Merritt,

Tillhörighet: Institutionen för psykologi och neurovetenskap, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA

Ryan K. Bachtell

[e-postskyddad]

Anslutningar: Institutionen för psykologi och neurovetenskap, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA,
Center for Neuroscience, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA,
Institutet för beteendegenetik, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA

PLOS
  • Publicerad: November 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstrakt

Det är känt att aktiveringen av dopaminreceptorer i det mesolimbiska dopaminsystemet är involverat i initiering och underhåll av kokainanvändning. Uttryck av D2 dopaminreceptorundertyp har implicerats som både en predisponerande faktor och konsekvens av kronisk kokainanvändning. Det är oklart om det finns ett prediktivt samband mellan D2 dopaminreceptorfunktion och kokainkänslighet som skulle möjliggöra missbruk av kokain. Därför utnyttjade vi individuella skillnader i beteendeansvar på D2 dopaminreceptorstimulering för att testa dess relation med kokainmedierade beteenden. Utbrända, manliga Sprague-Dawley-råttor kännetecknades initialt av deras lokomotoriska respons på D2 dopaminreceptoragonist, kinpirol, i en uppåtgående dosresponsregim (0, 0.1, 0.3 och 1.0 mg / kg, sc). Råttor klassificerades som höga eller låga kinpirolsvarare (HD2 och LD2resp.) med en mediandelning av deras kinopirolinducerade lokomotoriska aktivitet. Råttor testades därefter för skillnader i psykostimuleringseffekter av kokain genom att mäta förändringar i kokaininducerad lokomotorisk aktivitet (5 och 15 mg / kg, ip). Råttor testades också för skillnader i utvecklingen av konditionerad platspreferens till en låg dos kokain (7.5 mg / kg, ip) som inte tillförlitligt ger en kokainkonditionerad platspreferens. Slutligen testades råttor med avseende på förvärv av självadministrering och underhåll av kokain, vilket svarade på respektive fixeringsförhållande 1 respektive 5. Resultaten visar att HD2 råttor har ökad känslighet för lokomotorisk stimulerande egenskaper hos kokain, uppvisar större kokainkonditionerad platspreferens och självadministrerar mer kokain jämfört med LD2 djur. Dessa resultat tyder på att individuella skillnader i D2 dopaminreceptorkänslighet kan vara förutsägbar för kokainkänslighet och belöning.

siffror

Figur 7

Figur 1

Figur 2

Figur 3

Figur 4

Figur 5

Figur 6

Figur 7

Figur 1

Figur 2

Figur 3

   

Citation:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Inledande D2 Dopaminreceptorens känslighet förutsäger kokainkänslighet och belöning hos råttor. PLoS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Redaktör: Abraham A. Palmer, University of Chicago, USA

Mottagen: Maj 28, 2013; Accepterad: September 10, 2013; Publicerad: November 4, 2013

Upphovsrätt: © 2013 Merritt, Bachtell. Detta är en artikel med öppen åtkomst som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

finansiering:Detta arbete stöds av R03 DA 029420; CU Innovativt Seed Grant. Finansierarna hade ingen roll i studiedesign, insamling och analys av data, beslut om att publicera eller förbereda manuskriptet.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen existerar.

Beskrivning

Att förstå varför vissa individer utvecklar drogmissbruk eller mönster av tvångsmissbruk medan andra inte gör det är en av de mest dåliga aspekterna i utvecklingen av drogberoende. Epidemiologiska studier rapporterar att nästan 17% av människor som använder kokain kommer att bli kokainberoende inom 10 år efter initial användning av kokain [1]. Detta antyder att vissa individer är sårbara, medan andra är resistenta mot att utveckla läkemedelsberoende trots att de har haft droganvändning. Det finns många faktorer som kan bidra till läkemedelsberoende (t.ex. läkemedeltillgänglighet, socialt tryck etc.), men skillnaden mellan utsatta och resistenta individer kan också förklaras genom individuella skillnader i funktionen hos de neurobiologiska systemen som ligger bakom responsen på läkemedel hos missbruk [2]. Att förstå dessa skillnader kan ge insikt i en av de mest eftertraktade frågorna i utvecklingen av substansberoende.

Det mesolimbiska dopaminsystemet (DA) består av dopaminceller i det ventrale tegmentala området som projicerar till medelstora spiny neuroner i nucleus accumbens bland andra limbiska regioner [3]. Kokain höjer snabbt extracellulärt DA i terminalregionerna i mesolimbisk väg genom att blockera DA-transportören, vilket bidrar till förstärkning av kokain [4]. Aktivering av den mesolimbiska vägen är allmänt känd för att vara involverad i initiering och underhåll av kokainanvändning och användning av andra missbruksläkemedel [5]. Förändringar inom mesolimbiska DA-kretsar har visats både som en följd av upprepad psykostimulant användning och som en predisponerande faktor. Till exempel är kronisk kokainanvändning förknippad med minskad D2 DA-receptornivåer i det ventrala striatumet för kokainmissbrukare [6], vilket tyder på att minskad D2 DA-receptoruttryck är en konsekvens av kronisk kokainadministrering. Det har varit en långvarig debatt om huruvida minskningen av D2 DA-receptoruttryck som observerats hos kokainmissbrukare är ett resultat av kronisk användning av kokain eller huruvida denna förändring representerar en befintlig konditionering som kan disponera en individ för att utveckla kokainberoende.

Nytt arbete hos människor och djur tyder på att reducerad D2 DA-receptoruttryck kan faktiskt vara en sårbarhetsfaktor. Således icke-beroende individer med lägre nivåer av D2 DA-receptor rapporterar större läkemedels "gilla" för psykostimulant, metylfenidat [7]. Mutanta möss som saknar D2 DA-receptorn själv administrerar mer kokain jämfört med vilda djur [8], medan överuttryck D2 DA-receptorer i ventral striatum minskar självadministrering av kokain [9]. Tillsammans tyder dessa studier på att redan existerande förändringar i D2 DA-receptoruttryck kan förutsäga de förstärkande effekterna av kokain, även om det fortfarande finns osäkerheter kring D: s specifika roll2 DA-receptorer som en sårbarhetsfaktor.

Det finns ett växande intresse för dissociationen mellan D2 DA-receptoruttryck och D2 DA-receptorfunktion och känslighet. Medan binge-liknande kokainadministrering i råttor minskade rekapitulat D2 DA-receptoruttryck, som observerats hos mänskliga kokainmissbrukare, det finns något paradoxala ökningar av G-proteinaktivering som svar på D2 DA-receptorstimulering [10]. Likaledes ökar självadministrering av kokain uttrycket av hög affinitet D2 DA-receptorer [10], [11]. Dessa förändringar antyder att medan uttrycket av D2 DA-receptorer kan minska, känsligheten hos D2 DA-receptorer kan öka efter upprepad kokain. Denna uppfattning återspeglas i flera beteendeparadigmer där kronisk kokain producerar korssensibilisering för de psykostimulanta effekterna av D2 DA-receptoragonister [12], [13], [14], [15]och stimulering av D2 DA-receptorer producerar robust återinförande till kokain som söker gnagare med självadministrationsmodeller [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Det är okänt om de tidigare existerande skillnaderna i känsligheten hos D2 DA-receptorer relaterar till beteendeeffekter av kokain.

I de aktuella studierna använde vi en gnagarmodell för att identifiera hur individuella skillnader i beteendekänslighet hos D2 DA-receptorer avser kokaininducerat beteende. Administration av D2 DA-receptoragonist, quinpirol, producerar en hög grad av variation i lokomotoriska svar hos läkemedelsnaiva djur. Således utnyttjade vi dessa individuella skillnader i råttans initiala lokomotoriska svar på kinpirol som en modell för att testa D2 DA-receptorkänslighet som en sårbarhetsfaktor för efterföljande kokainmedierade beteenden. De djur som uppvisade kraftiga ökningar i quinpirol-inducerad aktivitet karakteriserades med hög D2 DA-receptorkänslighet (HD2medan de råttor som hade mer blygsam aktivering karakteriserades som att de hade låg D2 DA-receptorkänslighet (LD2). Efter denna initiala karakterisering jämfördes råttor från varje grupp i kokaininducerad rörelse, kokaininducerad platspreferens och självadministrering av kokain.

Material och metoder

djur

Hanråttor av Sprague – Dawley (Charles River, Portage, MI) som väger 275 – 325 g var individuellt inrymda vid ankomst. Råttor gavs AD libitum mat och vatten, utom när det anges. Alla experiment genomfördes under ljusperioden i en (12: 12) ljus / mörk cykel.

Etikförklaring

Dessa studier genomfördes i enlighet med riktlinjerna som fastställts av Guide for Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health och godkändes av Institutional Animal Care and Use Committee vid University of Colorado i Boulder.

Vänlighet till en ny miljö

Lokomotorisk aktivitet registrerades i plexiglaskamrar (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA) som mätte 16 × 16 × 15 in med 16 par fotbalkar fördelade 1 i båda sidor över båda horisontella plan. Alla lokomotoriska tester utfördes i obelysta aktivitetskamrar under ljusfasen av (12: 12) ljus / mörk cykel. Djur bevarades initialt i de nya lokomotortestningskamrarna under 2 timmar före kinopirolinducerad lokomotortestning (se nedan).

Karaktärisering av det quinpirolinducerade lokomotoriska beteendet

Det första lokomotoriska svaret på D2 DA-receptoragonist, quinpirol användes för att klassificera djur i grupper före någon ytterligare beteendestestning. Tester började minst 7 dagar efter att djuren anlände från säljaren och genomfördes i mörkare lokomotorkamrar under ljusperioden i en (12: 12) ljus / mörk cykel. Alla djur hanterades under ungefär 5 min dagligen under 4 dagar innan dessa procedurer påbörjades för att eliminera eventuella störningar. Alla djur bevarades först i lokomotortestningsapparaten under 2 timmar dagen före kinpiroltestning (se ovan). Quinpirol-inducerad rörelse utvärderades i ett 5-timmars dos-responsprotokoll inom sessionen enligt följande: 1-timmar vanning följt av timstigande stigande doser av agonisten (0, 0.1, 0.3 och 1.0 mg / kg, sc). En mediandelning av total kinopirolinducerad lokomotorisk aktivitet (beräknat som område under kurvan, se nedan) användes för att klassificera dessa råttor som antingen hög D2 svarare (HD2) eller låg D2 svarare (LD2). Dessa procedurer utfördes identiskt i flera kohorter av djur (grupper av råttor som anlände från samma säljare vid identisk ålder och vikter) för var och en av de beteendeåtgärder som beskrivs (dvs. kokainflyttning, platskonditionering och självadministrering) I var och en av kohorterna testades djuret med medianpoäng, men eliminerades från ytterligare dataanalyser. Fördelningen av poäng inom varje kohort var kvalitativt ganska likadan, men vi observerade skillnader i intervallet och medianpoängen för kinopirolinducerad lokomotorisk aktivitet mellan kohorter av djur. Därför HD2 och LD2 klassificeringar gjordes inom varje enskild kohort.

Kokaininducerat lokomotoriskt beteende

I en kohort av djur (N = 39) mättes lokomotorsvar med användning av ett 3-timmars kokosdos-svar-protokoll inom sessionen. Dessa bedömningar utfördes i mörkare lokomotorkamrar under ljusperioden för en (12: 12) ljus / mörk cykel. Djur testades 5 – 7 dagar efter den initiala karakteriseringen av deras kinopirolkänslighet i samma aktivitetskamrar. På testdagen vanades djur till lokomotorkammaren under 1 timmar och administrerades sedan timmastigande doser av kokain (5 och 15 mg / kg, ip).

Kokainstädning

I en annan kohort av djur (N = 37) mättes platskonditionering i en opartisk 3-kammarapparat med användning av en opartisk 3-fasförfarande. Testningen började 7 dagar efter den initiala karakteriseringen av kinpirolkänslighet. De två konditioneringskamrarna (15 cm × 25 cm × 35 cm) var tydliga i väggmönster (grå kontra vertikala vita och svarta ränder) och golvstrukturer (rutnät mot hål). Mittfacket (15 cm × 10 cm) hade vita väggar och ett plexiglasgolv. Kammare är utrustade med infraröda fotoceller för att upptäcka djurens position och rörelse i apparaten. Från 1000 – 1500 timmar dagen före konditionering (förkonditionering) fick råttor tillgång till alla tre facken under 20 min för att testa för initial förspänning. Ett djur utesluts från experimentet eftersom det visade en initial förspänning av 92% tid i ett fack. Råttor fick tre 30-min saltlösningskonditioneringssessioner och tre 30-min kokain (7.5 mg / kg, ip) konditioneringssessioner. Saltkonditionering inträffade mellan 0800 – 1100 timmar, medan kokainkonditionering inträffade mellan 1500 – 1700 timmar. 7.5 mg / kg kokaindos valdes eftersom preliminära studier i vårt laboratorium visar att den inte pålitligt ger en platspreferens hos alla råttor. Därför var denna kokaindos idealisk för att identifiera potentiella skillnader i utvecklingen av en platspreferens mellan de två grupperna. Den sista testsessionen (efter konditionering) genomfördes mellan 1000 timmar och 1500 timmar och råttor fick återigen fri åtkomst till de tre facken och preferens bestämdes som tid tillbringad i läkemedelsfacket minus tid tillbringad i saltavdelningen (konditionerad platspreferens (CPP) poäng).

Sukros och kokain Självadministration

En annan kohort av djur (N = 29) testades med avseende på operant som svarade på sackarospellets efter den initiala karaktäriseringen av kinpirolkänslighet. Självadministrationsprocedurer utfördes i operativa konditioneringskamrar (Med-Associates, St Albans, VT) utrustade med två svarspakar. Sju dagar efter den initiala quinpirol-testningen var dessa råttor livsmedelsbegränsade för att förhindra viktökning och utbildades för att häva press för sackarospellets på ett fast förhållande 1 (FR1) förstärkningsschema tills förvärvskriterierna hade uppnåtts (50 sackarospellets). Latensen för att nå detta kriterium användes som den beroende variabeln i dessa experiment. Alla råttor nådde kriteriet efter ungefär 8 dagars träning och matades AD libitum därefter.

Efter sukros självadministrering och minst en dag av AD libitum utfodring implanterades djur med jugulära katetrar under halotanbedövning (1 – 2.5%), som beskrivits på annat håll [22]. Efter 5 – 7 dagar efter återhämtning efter operation, djur själv administrerade kokain (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) under ett FR1, timeout 20 s förstärkningsschema under 6 dagliga 2-h sessioner. Djur överfördes sedan till ett FR5, timeout 20s förstärkningsplan för ytterligare 5 dagliga 2-h sessioner. Kokaininfusioner levererades över 5s samtidigt med avslutningen av husbelysningen och belysning av ett ljusljus ovanför den läkemedelsparade spaken.

Läkemedel

Quinpirole [(-) - Quinpirole hydrochloride] och kokainhydroklorid köptes från Sigma (St. Louis, MO). Alla läkemedel löstes i sterilfiltrerad fysiologisk (0.9%) saltlösning.

Dataanalys

Kokaininducerad lokomotordata (strålbrott) analyserades med 2-faktor blandad design ANOVA med kinpirolgrupp (HD2 och LD2) och kokaindos (5 & 15 mg / kg) som faktorer. Linjära regressioner utfördes också på rörelsedata för att identifiera den förklarande kraften hos kinpirolkänsligheten vid kokainrörelse. Uppgifter om platskonditionering (CPP-poäng = läkemedelsparad minus saltlösningsparad) analyserades med användning av en 2-faktor blandad design ANOVA med kinpirolgrupp (HD2 och LD2) och konditionering (förkonditionering och efterkonditionering) som faktorer. Uppgifter om självadministrering av kokain (kokaininfusioner) analyserades med både en 2-faktor blandad design ANOVA med kinpirolgrupp (HD2 och LD2) och dagar som faktorer, eller ett oberoende t-test mellan quinpirolgrupperna (HD2 och LD2) när kokaininfusioner kollapsade under flera dagar. I samtliga fall följdes signifikanta huvud- och interaktiva effekter av enkla effektanalyser och post hoc-test (Bonferronis test av betydelse). Statistisk betydelse förinställdes kl p

Resultat

Karakterisering av grupper med hög och låg kinkpirolkänslighet

Det finns en hög grad av variation i att svara över varje quinpirol-dos under dosresponslokomotorisk aktivitetstest inom sessionen (Figur S1). I allmänhet undertrycker den lägsta dosen av quinpirol (0.1 mg / kg, sc) rörelse jämfört med fordonets svar, medan de högre doserna (0.3 och 1.0 mg / kg, sc) aktiverar rörelse. Detta är ett prototypiskt svar på quinpirol, där låga doser av quinpirol förmodligen stimulerar D2 autoreceptorer på dopaminterminaler och högre kinopiroldoser mättar D2 autoreceptorer och stimulerar postsynaptic D2 receptorer [23], [24], [25]. I ett försök att fånga uppförandekomplexiteten hos pre- och postsynaptisk D2 receptorstimulering, beräknade vi området under kurvan (AUC) för varje djur över alla quinpirol-doser (Figur S1). Quinpirol-AUC-poängen användes sedan för att segregera varje kohort till hög kinpirolkänslighet (HD2) och låg kinpirolkänslighet (LD2) grupper baserade på en mediandelning av hela kohorten. Figur 1A och 1B illustrerar både fördelningen av quinpirol-AUC-poängen och gruppmedlet följer medianuppdelningen i HD2 och LD2 grupper. Figur 1C och 1D visar fördelningarna och gruppmedlen för rörelse vid varje quinpirol-dos. Vid utvecklingen av grupperna eliminerades råttan motsvarande medianpoängen från ytterligare analys, men visas på diagrammet för att avbilda både individen och medelvärdet från medianpoängen.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (314KB)

originalbild (1.66MB)

Bild 1. Distributioner och medelvärden av kinopirolinducerad lokomotorisk aktivitet för LD2 och HD2 grupper.

(A) Gruppfördelningar av det beräknade quinpirolområdet under kurv-poängen (AUC) som används för att klassificera råttor i LD2 och HD2 grupper. Den streckade linjen representerar medianpoängen (M = 15460). (B) Gruppmedelvärden (± sem) av AUC-poängen för quinpirol som användes för att generera LD2 och HD2 grupper. Den streckade linjen representerar medianpoängen (M = 15460). (C) Distribution av lokomotoriska aktivitetsresultat (strålbrott / timme) under stigande quinpirol-dosresponsstest inom sessionen2 (grå cirklar) och HD2 (röda cirklar) grupper. (D) Gruppgenomsnitt (± sem) av quinpirol-dosresponskurvan för LD2 och HD2 grupper.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Med tanke på att gruppuppdragen främst påverkas av lokomotorisk aktivering producerad av kinpirolaktivering av postsynaptisk D2 receptorer, ville vi också identifiera om grupperna skilde sig åt i deras respons på den låga, lokomotoriska undertryckande dosen av quinpirol (0.1 mg / kg). För att fullständigt fånga upp storleken på de undertryckande effekterna av den låga quinpiroldosen beräknade vi de undertryckande effekterna av quinpirol som en procent av baslinjen (saltlösningsinducerad aktivitet; Figur S2). Det fanns inga skillnader i den kinpirolinducerade lokomotoriska undertrycket producerad av 0.1 mg / kg kinpirol (t36 = 1.01, p = 0.3183), vilket antyder att skillnadskänsligheten för kinpirol mellan HD2 och LD2 djur återspeglar till stor del känsligheten hos postsynaptiska D2 DA-receptorer.

Hög kinpirolkänslighet förutspår ökad kokaininducerad rörelse

Med hjälp av mediandelade gruppuppdrag för quinpirol-svar, testade vi om kinopirolkänslighet var relaterad till de lokomotoriska aktiveringsegenskaperna för kokain. Figur 2 illustrerar den HD2 djur hade större kokaininducerad lokomotorisk aktivitet efter 15 mg / kg kokaindos, men inte efter 5 mg / kg kokaindos. En tvåvägs blandad design ANOVA av dessa data avslöjar en signifikant interaktion mellan kokaindos och kinpirolgrupp (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) och huvudeffekter av kokain (F1,36 = 88.43, p <0.0001) och grupp (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Figur 2 visar också resultaten av linjära regressioner utförda vid varje kokaindos över hela djurpopulationen. Det fanns ett signifikant samband mellan kinpirolkänslighet och 15 mg / kg kokaininducerad lokomotorisk aktivitet (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), men inte 5 mg / kg kokaininducerad lokomotorisk aktivitet (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Således verkar initial kinpirolkänslighet förutsäga kokaininducerad rörelse till en hög, lokomotorisk aktiverande dos kokain.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (279KB)

originalbild (1.67MB)

Bild 2. HD2 djur uppvisar större känslighet för kokaininducerad lokomotorisk aktivitet.

(A) Råttor testades över två kokaindoser (5 och 15 mg / kg, ip) i en procedur inom sessionen. HD2 djur uppvisade signifikant större kokaininducerad lokomotorisk aktivitet till 15 mg / kg kokain, men inte 5 mg / kg kokain. * HD2 signifikant från LD2, p <0.05 (B och C) Analyser av hela kohorten utfördes för att bestämma sambandet mellan kinpirol AUC-poäng och kokaininducerad rörelse. Ett icke-signifikant positivt förhållande identifierades för kokaininducerad aktivitet vid låg dos (B, 5 mg / kg kokain) och ett signifikant positivt samband identifierades för kokaininducerad aktivitet vid hög dos (C, 15 mg / kg kokain ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Tidigare arbete visar att nyhetsinducerad rörelse förutsäger framtida kokainrespons [26], [27]. Därför ville vi bedöma om det var skillnader mellan LD2 och HD2 grupper i nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet. Det var ingen skillnad mellan HD2 och LD2 grupper i nyhetsinducerad rörelse över hela sessionen (Figur 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) eller inom de första 30 – 60 minuterna (Figur 3B), när skillnaderna i nyhetskänslighet vanligtvis är mest robusta. För att identifiera om nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet var förutsägbar för D2 DA-receptorkänslighet kännetecknade vi våra råttor med antingen låg eller hög nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet. Således skapade vi råttor med lågt svar (LR) och högt svarande råttor (HR) baserat på en mediandelning av deras initiala lokomotoriska respons på lokomotortestningsapparaten under testnings habituationsfasen. Vi bestämde sedan om dessa grupper skilde sig i quinpirolinducerad lokomotorisk aktivitet. Som visas i Figur 3, LR- och HR-råttor skilde sig inte signifikant vid någon av quinpirol-doserna (grupp: F1,108<1, NS; Quinpirole: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Interaktion: (F3,108<1, NS), även om grupperna skilde sig avsevärt i kokaininducerad rörelse (Grupp: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokain: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Interaktion: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Tillsammans tyder dessa data på att även om nyhetsinducerad rörelse är förutsägbar för kokainkänslighet, kan mekanismerna förknippade med detta förhållande skilja sig från de som är associerade med D2 DA-receptorkänslighet.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (313KB)

originalbild (1.61MB)

Bild 3. Känpirolkänslighet är inte associerad med nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet.

Att bedöma nyhetsinducerad rörelse under testningsvanningsfasen avslöjade inga signifikanta skillnader mellan LD2 och HD2 grupper. (A) Distribution av nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet poäng under testperioden 2-timmar. (B) Tidskurs som visar nyhetsinducerad lokomotorisk aktivitet mellan LD2 och HD2 grupper. Djur från denna kohort klassificerades om till en lågresponsgrupp (LR) och högrespondergrupp (HR) baserat på deras nyhetsinducerade rörelseaktivitet. (C) LR- och HR-råttor förutsade inte skillnader i rörelseaktivitet över quinpiroldosresponstestningen. (D) HR-råttor uppvisade signifikant högre kokaininducerad rörelseaktivitet över båda kokaindoserna. * HR signifikant från LR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Eftersom enskilda skillnader i det initiala lokomotoriska svaret på kokain också har visat sig motsvara förändringar i utvecklingen av kokainkänslighet, kokainbelöning och kokain självadministrering, har vi åter karakteriserat våra råttor med antingen låg eller hög kokaininducerad lokomotorisk aktivitet [28], [29], [30], [31]. Denna omklassificering baserades på att beräkna AUC för kokaininducerad rörelse över båda kokaindoserna under testet av kokosdosrespons inom sessionen. Råttor med AUC-värden under medianen placerades i gruppen med låg kokainresponder (LCR) medan de med AUC-värden över medianen placerades i gruppen med hög kokainrespons (HCR). Vi bestämde sedan om den initiala kokaininducerade rörelsen var förutsägbar för quinpirol-inducerad aktivitet. HCR-råttor hade större total quinpirolinducerad aktivitet jämfört med LCR-råttor med användning av AUC-poängen för quinpirol (t36 = 3.585, p <0.0010, data visas inte). Analys av aktiviteten över quinpiroldosresponstestning tyder på att dessa skillnader observerades primärt vid den rörliga aktiverande kinpiroldosen (Figur 4). Således avslöjade analys av quinpirol-dosresponsen mellan grupperna en signifikant huvudeffekt av gruppen (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), kinpiroldos (F3,108 = 85.93, p <0.0001) och interaktionen (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Vi bedömde också förhållandet mellan den totala kokainkänsligheten och kinopirolkänsligheten med hjälp av AUC-poäng för varje läkemedel där det fanns en signifikant korrelation mellan de två aktivitetsresultaten (Figur 4). Tillsammans antyder dessa fynd att det finns en betydande överlappning mellan den initiala kokainkänsligheten och den initiala kinopirolkänsligheten.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (191KB)

originalbild (850KB)

Bild 4. Inledande kokainkänslighet motsvarar skillnader i D2 DA-receptorkänslighet.

Arean under kurvan (AUC) beräknades för varje råttas kokaininducerade rörelseaktivitet över både 5 och 15 mg / kg doser. Med hjälp av denna beräknade poäng för initial kokaininducerad rörelseaktivitet klassificerades råttor i en låg kokainresponsgrupp (LCR) och en hög kokainresponsgrupp (HCR). (A) HCR-råttor uppvisade signifikant större kinpirolinducerad rörelseaktivitet vid doserna 0.3 och 1.0 mg / kg. * HCR signifikant från LCR, p <0.05. (B) En analys av hela kohorten genomfördes för att bestämma förhållandet mellan kinpirol AUC-poäng och kokain-AUC-poäng. En signifikant positiv relation identifierades mellan initial kinpirolkänslighet och initial kokainkänslighet.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Hög kinpirolkänslighet förutspår ökad kokainbelöning

I en separat djurgrupp skapades mediandelade grupptilldelningar för svar av quinpirol (data visas inte) och platskonditionering för kokain (7.5 mg / kg) testades. Denna dos användes i detta test eftersom den inte tillförlitligt ger robust platskonditionering hos alla djur. Figur 5 illustrerar både saltlösning och kokaininducerad rörelse under 30 min-konditioneringssessionerna. Det var ingen signifikant gruppskillnad i saltlösningsinducerad rörelse (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Det var en signifikant minskning av saltlösningsinducerad rörelse under varje konditioneringssession (F2,66 = 10.91, p <0.0001) även om det inte fanns någon signifikant interaktion mellan grupper och sessioner (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 råttor hade signifikant högre kokaininducerad rörelse under konditioneringssessionerna jämfört med LD2 råttor (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Det var ingen huvudeffekt av sessionen (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) och inga betydande interaktiva effekter (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), även om det kvalitativt tycktes vara förbättrad kokaininducerad rörelse under de första två konditioneringssessionerna (Figur 5). Höjd kokaininducerad rörelse i HD2 djur under konditioneringssessionerna sammanfattar våra tidigare resultat (Figur 2) och indikerar att HD2 djur är mer känsliga för den lokomotoriska stimulerande egenskaperna hos kokain och det kan vara förutsägbart för kokainbelöning. När hela kohorten analyserades för utvecklingen av en konditionerad platspreferens för kokain, fanns det en betydande ökning av tiden i det kokainparade facket efter konditionering (t36 = 2.27, p = 0.0295). När grupp ingick i analysen fanns det en signifikant huvudeffekt av konditionering (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), vilket återigen tyder på att djuren totalt sett utvecklade en preferens för det kokainparade facket. Det fanns ingen gruppeffekt (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), men det var en signifikant interaktion mellan konditionering och grupp (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Efterföljande analyser avslöjade att HD2 djur uppvisade bättre konditionerat ställe än 7.5 mg / kg kokain jämfört med LD2 djur på testet efter konditionering (t34 = 2.33, p = 0.0258), men skilde sig inte åt vid förkonditioneringstest (t34 = 0.31, p = 0.7619). Dessa fynd tyder på att den initiala kinopirolkänsligheten är förknippad med en höjd kokainbelöning.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (219KB)

originalbild (1.44MB)

Bild 5. HD2 djur uppvisar större känslighet för de givande effekterna av kokain.

(A) Det fanns inga gruppskillnader i den saltlösningsinducerade rörliga aktiviteten under konditioneringsstudierna. (B) Det var en signifikant gruppskillnad i den kokaininducerade aktiviteten under konditioneringsstudierna där HD2 djur uppvisade signifikant större kokaininducerad lokomotorisk aktivitet under hela sessionen. * HD2 signifikant från LD2, p <0.05. (C) Analyser av alla djur i kohorten visade en signifikant, blygsam kokaininducerad platspreferens efter konditionering. † Efterkonditionering signifikant från förkonditionering, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Gruppanalyser visade att endast djur i HD2 gruppen utvecklade en betydande preferens för det kokainparade facket jämfört med djur i LD2 grupp som inte utvecklade någon signifikant konditionering till det kokainparade facket. * HD2 signifikant från LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Hög kinpirolkänslighet förutspår ökad kokain självadministrering

I en separat kohort av djur skapades median splitgruppsuppdrag för quinpirol-svar och självadministrering av antingen sackaros eller kokain testades. Figur 6 illustrerar att det inte fanns någon gruppskillnad i förvärvet av sackaros-självadministrering (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) och båda grupperna förvärvade lika (Sessions: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Grupp × Sessionsinteraktion: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), vilket antyder att dessa grupper inte skiljer sig åt i förstärkt inlärning av ett operantsvar. Samma djur implanterades sedan med en kronisk inhemsk kateter och fick självadministrera kokain. Djur förvärvade initialt självadministrering av kokain enligt ett FR 1-schema. Det fanns en trend för HD2 att själv administrera mer kokain än LD2 djur på ett FR 1-schema analyserat över alla sessioner (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). När sessioner var i genomsnitt i alla FR 1-sessioner, HD2 djur som själv administreras betydligt mer kokain än LD2 djur (t19 = 2.63, p = 0.0164, data visas inte). När schemat utvecklades till ett FR 5-schema för förstärkning HD2 djur som själv administreras mer kokain över sessioner, vilket avslöjats av en betydande interaktion (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), även om denna effekt inte observerades vid medelvärde över alla FR 5-sessioner (t19 = 1.51, p = 0.1484, data visas inte). Således är förbättrad initial kinpirolkänslighet associerad med ökat kokainintag.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (141KB)

originalbild (882KB)

Bild 6. HD2 djur själv administrerar mer kokain än LD2 djur.

(A) Det fanns inga gruppskillnader i förvärvet av ett operativt svar för att förvärva sackarospellets. (B) Det fanns signifikanta gruppskillnader i antalet kokaininfusioner som levererades på både ett fast förhållande 1 och ett fast förhållande 5-förstärkningsplan. #betydande trend mellan HD2 och LD2 grupper, p = 0.08, * HD2 signifikant från LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokain ökar kinkpirolkänsligheten i både HD2 och LD2 djur

Det är väl etablerat att kroniska kokainbehandlingar ökar känsligheten för D2 DA-receptorer [12], [13], [14], [15]. Därför testade vi kinopirolkänslighet hos alla djur efter kokainens självadministreringsprocedur för att identifiera om de tidigare existerande skillnaderna i D2 DA-receptorkänsligheten varade efter kronisk kokainadministration. Detta utfördes på alla utom 3 djur som förlorades på grund av kateterfel. Figur 7 illustrerar att självadministrering av kokain förbättrar quinpirol-inducerad rörelse jämfört med att svara på samma djur före självadministrering av kokain. En tvåvägs blandad ANOVA avslöjar att det fanns en huvudeffekt av exponering för kokain (F1,104 = 17.46, p <0.0001) och kinpiroldos (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Det fanns också en betydande interaktion (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Liknande resultat erhölls med användning av AUC-poängen för kinpirol genererade före och efter kokainexponering (t24 = 5.56, p <0.0001). Vi analyserade också skillnaderna mellan HD2 och LD2 grupper med kinpirolkänslighet före och efter självadministrering av kokain (Figur 7). Intressant nog förblev redan befintliga gruppskillnader trots förbättringar av kokain inducerade i D2 receptorkänslighet i båda grupperna. Således visar analyser en huvudeffekt av grupp (F3,98 = 24.21, p <0.0001), kinpiroldos (F2,98 = 117.50, p <0.0001) och interaktionen (F6,98 = 16.03, p <0.0001). På liknande sätt erhölls också resultat med användning av Apir-poängen för kinpirol genererade före och efter kokainexponering. Analyser avslöjar en huvudeffekt av gruppen (F1,23 = 46.05, p <0.0001) och kokain exponering (F1,23 = 36.26, p <0.0001), men inte interaktionen (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Dessa resultat tyder på att även om kinpirolkänslighet före självadministrering av kokain förutspår framtida kokainrespons, båda befolkningarna utvecklar korsensibilisering av kinpirol efter självadministrering av kokain.

miniatyr

Ladda ner:

PowerPoint-bildruta

större bild (214KB)

originalbild (1.17MB)

Bild 7. Kokain självadministrering förbättrar D2 DA-receptorkänslighet i båda LD2 och HD2 råttor.

(A) Quinpirol AUC-poäng förbättrades över hela kohorten av djur som testades efter kokain-självadministrering. * Efter kokain signifikant från Före kokain, p <0.05 (B) På samma sätt observerades denna förbättring i alla doser av kinpirol. * Efter kokain signifikant från Före kokain, p <0.05. (C och D) Kokaininducerade förbättringar i D2 DA-receptorkänslighet var synlig i både LD2 och HD2 grupper som använder både quinpirol AUC-poäng och rå rörelsepoäng över quinpiroldosresponskurvan. * Efter kokain signifikant från Före kokain, p <0.05. Intressant nog var gruppskillnaderna kvar även efter kokainexponering. † HD2 signifikant från LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Diskussion

Resultaten som rapporteras här visar att individuella skillnader i den lokomotoriska responsen mot kinpirol är förutsägbara för kokaininducerad beteendeförordning. Detta är den första demonstrationen att skillnader i känsligheten hos D2 DA-receptorer förutspår differentiell kokaininducerad rörelse, ställepreferens och självadministrering. Råttorna kategoriserade som HD2, med hög lokomotorisk aktivering som svar på kinopirolbehandlingar, visar ökad kokaininducerad lokomotorisk aktivitet, ökad kokainbelöning och självadministrera kokain i större mängder jämfört med råttor kategoriserade som LD2 som har minskat lokomotorisk aktivering som svar på kinpirol. Det är viktigt att kategoriseringar av HD2 och LD2 parallella skillnaderna i utforskningen av en ny miljö, vilket har visat sig vara förutsägbart för att kokain svarade. Att kategorisera råttor baserat på deras initiala kokainkänslighet (HCR och LCR) motsvarade skillnader i kinopirolkänslighet vilket tyder på att det kan finnas vanliga mekanismer som ligger bakom de individuella skillnaderna mellan dessa två beteendekarakteristika. Det fastställdes att kategoriseringen av HD2 och LD2 överensstämde inte med det kinpirolinducerade undertrycket av rörelse som antagligen medieras av presynaptisk D2 DA-receptorstimulering [23], [24], [25]. Därför misstänker vi att HD2 och LD2 gruppkaraktärisering i quinpirol-rörelse återspeglar sannolikt skillnader i känsligheten hos postsynaptisk D2 DA-receptorer. Emellertid är kinopirol också känt för att interagera med viss selektivitet vid D3 DA-receptorer [32]. I själva verket har det antagits att låga doser av kinpirol inducerar ökat oralt beteende och gäspningsbeteende hos hanråttor genom dess interaktion med D3 DA-receptorer [33], [34]. Även om vi spekulerar i att quinpirol-inducerad rörelse återspeglar postsynaptisk D2 DA-receptorstimulering, det är möjligt att D3 DA-receptorer kan spela en roll i beteendeframkänsligheten mot quinpirol.

Förändringar inom den mesocorticolimbic DA-kretsen har länge varit implicerade som både en predisponerande faktor för psykostimulant användning och som en följd av upprepad psykostimulant användning. D2 DA-receptorn har fått en extra uppmärksamhet på grund av iakttagelser att kronisk administrering av många missbruksläkemedel minskar D2 DA-receptorbindning i striatum, vilket antyder att läkemedelsanvändning ger dessa förändringar [6]. Andra bevislinjer tyder dock på att D2 DA-receptoruttryck kan också motsvara en sårbarhetsfaktor. Således hade icke-beroende individer som rapporterade högre läkemedels "gilla" poäng för metylfenidat också lägre nivåer av D2 DA-receptorer inom striatum [7]. Med användning av en djurmodell observerades att överuttryckning av D2 DA-receptor i det ventrala striatumet minskar självadministrering av kokain [9]. Dessa resultat tyder på att uttrycket av D2 DA-receptorer kan förutsäga framtida användning av kokain, även om ingen av studierna behandlar hur känsligheten hos D2 DA-receptorn kan motsvara responsen på psykostimulanter.

Det finns flera bevis som antyder att expressionsnivåerna för metabotropa receptorer kan separeras från receptorns känslighet för att initiera intracellulär signalering och påverka cellulär aktivitet. Till exempel observerades dissociation hos råttor efter en binge-liknande administrering av kokain. Således minskar i D2 DA-receptor Bmax observerades antydde en minskning av D2 DA-receptoruttryck efter administrering av binge kokain, medan samtidigt ökade G-proteinaktivering observerades som svar på D2 DA-receptorstimulering hos samma djur [10]. Detta överensstämmer med uppfattningen att självadministrering av kokain ökar uttrycket av hög affinitet D2 DA-receptorer utan att nödvändigtvis påverka det totala uttrycket av D2 DA-receptorer [11]. Våra studier antyder att individuella skillnader i beteendekänslighet för D2 DA-receptorstimulering förutsäger responsen på kokaininducerad rörelse, belöning och förstärkning. Specifikt djur med högre D2 DA-receptors beteendekänslighet, vare sig det är på grund av större uttryck för hög affinitet D2 DA-receptorer, förbättrad G-proteinaktivering eller annan cellulär mekanism, predisponerar djur för större kokainkänslighet, belöning och förstärkning. Det är fortfarande obestämt om HD2 och LD2 råttor skiljer sig i uttrycket av D2 DA-receptorer och / eller G-proteinaktivering.

Att undersöka individuella skillnader som en prediktor för läkemedlets känslighet, belöning och utveckling av beroendeframkallande beteendeförändringar har varit en långvarig strategi för att fastställa sårbarhetsfaktorer. En av de mest etablerade djurmodellerna använder habitusresponsen till en ny miljö för att klassificera djur som antingen låga eller höga responderare (LR respektive HR; [26]). I denna modell uppvisar HR-råttor ett större lokomotoriskt svar på akut kokain och lättare självadministrerar låga doser av psykostimulanter jämfört med LR-råttor [26], [27], [35], [36]. Intressant nog visar HR- och LR-råttor också skillnader i D2 DA-receptoruttryck där HR-råttor har minskat Bmax of 3H-raclopridbindning och i D2 DA-receptor-mRNA i nucleus accumbens [37]. Dessa skillnader återspeglas inte i beteendekänsligheten för D2 DA-receptorstimulering eftersom vi inte observerade skillnader mellan HR- och LR-råttor i kinopirolinducerad rörelse som bekräftade tidigare resultat [38]. Däremot visade en analog studie där råttor selektivt avlades för skillnader i respons på nyhet, svarare med hög nyhet en större andel hög affinitet D2 receptorer [39], [40]. Råttor uppfödda för hög nyhetskänslighet uppvisade också större kinpirolkänslighet, ökad lyhördhet för kokainrelaterade signaler och förbättrad beteendehindring, fynd som liknar några av våra observationer. Det är oklart om skillnaderna mellan HR- och LR-råttor i D2 DA-receptoruttryck återspeglar pre-synaptiska eller post-synaptiska förändringar eller förändringar i båda populationerna av D2 DA-receptorer. En studie rapporterar att HR-råttor har subkänslighet för D2 autoreceptorer i det ventrale tegmentala området, men det är okänt om känsligheten för post-synaptisk D2 DA-receptorer i de striatal terminala regionerna skiljer sig mellan HR- och LR-råttorna [41]. Med tanke på några av inkonsekvenserna i våra observationer och tidigare observationer misstänker vi att vår D2 DA-receptorgruppskaraktärisering motsvarar troligen mekanismer som skiljer sig från generaliserade lokomotoriska svar på nyhet och utforskande beteenden.

En annan, mer nyligen utvecklad djurmodell av individuella skillnader använder det initiala lokomotoriska svaret på kokain för att bestämma HCR- och LCR-råttor [28]. Denna modell har visat att LCR-råttor visar större utveckling av kokainkänslighet [29], förbättrad konditionerad platspreferens än kokain [30]och har högre progressiva förhållandesbrytpunkter än HCR-råttor [31]. Dessa resultat tyder på att djur med lågt initialt svar på kokain kan vara mer utsatta för kokainberoende. Vi observerade att HD2 råttor har ett större initialt svar på kokain, utvecklar kokainkonditionerade platspreferenser lättare och administrerar mer kokain på scheman med fast förhållande jämfört med LD2 råttor. I ett försök att relatera våra resultat till de som använder HCR / LCR-karaktäriseringen, har vi omklassificerat våra djur baserat på deras initiala kokain-lokomotoriska svar. Med användning av denna metod observerade vi att HCR-råttor hade signifikant högre D2 DA-receptorkänslighet jämfört med LCR-råttor. Även om dessa fynd är något motstridiga eftersom vi finner att högre D2 DA-receptorkänslighet motsvarar beteenden som mer påminner om LCR-råttor i tidigare studier (t.ex. högre kokainrörelse, kokain-CPP, ökad självadministrering av kokain), de överensstämmer med fynd från de romerska råttlinjerna med höga undvikande där råttor som visar större akut lokomotorisk respons själv administrera mer kokain [42], [43].

Det kan finnas obestämda neurobiologiska underlag som motsvarar denna skillnad eller det kan vara en återspegling av flera experimentella skillnader. Först replikerade vi inte exakt de publicerade procedurerna för HCR / LCR-karaktärisering. Vi använde en bredare karaktärisering av det initiala kokainresponset. Således kollapsade vi över 2 kokaindoser (5 och 15 mg / kg) och testningen utfördes under två timmar. Detta är väsentligt annorlunda än 30-minuters bedömningen efter 10 mg / kg kokain som användes i tidigare HCR / LCR-studier. För det andra utfördes kokain-lokomotortestning efter den första bedömningen av kinpirolkänslighet i samma lokomotoriska aktivitetskamrar. Det är oklart hur denna erfarenhet kan ha förvirrat den efterföljande kokain-lokomotortestningen. Slutligen använde vi olika förfaranden för att bedöma konditionerad platspreferens (ip vs iv-kokaininjektioner) och våra självadministrationsstudier utfördes efter betydande sukros-självadministrering. I själva verket observerade en ny nyligen genomförd studie som använde matträning före självadministrering av kokain effekter som mer påminde om våra fynd som tyder på att detta kan vara ett viktigt förfarande för processen [44]. Sammantaget kan dessa procedurella skillnader försämra vår förmåga att direkt jämföra våra studier med de som använder HCR / LCR-karakteriseringen.

Oavsett förbättrad initial känslighet för D2 DA-receptorstimulering kan återspegla en sårbarhetsfaktor som bidrar till ökad psykostimulant användning. Våra observationer utnyttjar skillnader i D2 DA-receptorkänslighet i en utbredd, läkemedelsnaiv population av råttor. Det är möjligt att genetiska eller miljömässiga faktorer kan påverka D2 DA-receptorkänslighet som gör vissa individer sårbara eller resistenta mot beteendevirkningarna av psykostimulanter. Till exempel har uppfödningsförhållanden och sociala hierarkier visats påverka uttrycket av D2 DA-receptorer. Isoleringshus är förknippade med minskad D2 DA-receptoruttryck [45]även om andra rapporterar ingen förändring i receptoruttrycket och ingen förändring i beteendekänsligheten hos D2 DA-receptorer [46]. Hos socialt inhysda djur kan social dominans påverka uttrycket av D2 DA-receptorer där dominerande djur uppvisar ökad D2 DA-receptoruttryck och är resistenta mot självadministrering av kokain [47], [48]. Med tanke på att våra djur var individuellt inhysade, var sociala hierarkier förmodligen inte en bidragande faktor, även om sociala och / eller stressiga upplevelser i tidigt liv kan ha påverkat2 DA-receptorkänsligheter [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Sammanfattningsvis visar vi att råttor med en hög initial känslighet för lokomotoriska effekter av D2 DA-receptorstimulering, HD2 råttor, motsvarar större känslighet för kokainmotomotiv känslighet, belöning av kokain och kokaintagning jämfört med LD2 råttor med låg initial känslighet för de lokomotoriska effekterna producerade av D2 DA-receptorstimulering. Detta är den första demonstrationen som D2 DA-receptorkänslighet är en fenotyp som representerar högre känslighet för användning av kokain, med tanke på förvärringen av kokainens beteendeeffekter. Framtida studier kommer att syfta till att identifiera om D2 DA-receptorkänslighet är associerad med större utveckling av beteendesensibilisering och kokainberoende fenotyper samt associerade förändringar inom neurobiologin i det mesocorticolimbiska DA-systemet.

Stödjande information

Figure_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

fikonandel

ladda ner

Distribution av quinpirol-inducerad rörelse i en kohort av djur. (A) Fördelning av lokomotoriska aktivitetsresultat (strålbrott / timme) under stigande quinpirol-dosresponsstest inom sessionen. Mörkgrå horisontella linjer i dataklusterna visar medianpoäng vid varje dos. (B) Fördelning av det beräknade området under kurvan (AUC) för varje djur över de tre kinpirol-doserna. Den mörkgrå fyllda datapunkten och den streckade linjen representerar medianpoängen (M =

Figur S1.

Distribution av quinpirol-inducerad rörelse i en kohort av djur. (A) Fördelning av lokomotoriska aktivitetsresultat (strålbrott / timme) under stigande quinpirol-dosresponsstest inom sessionen. Mörkgrå horisontella linjer i dataklusterna visar medianpoäng vid varje dos. (B) Fördelning av det beräknade området under kurvan (AUC) för varje djur över de tre kinpirol-doserna. Den mörkgrå fyllda datapunkten och den streckade linjen representerar medianpoängen (M =

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Figur S2.

LD2 och HD2 grupper skilde sig inte i sina D2 dopamin autoreceptorkänslighet. (A) Fördelning av de beräknade poängen (% baslinje) för 0.1 mg / kg kinpirol inom LD2 och HD2 grupper. Baslinjeaktivitet motsvarar saltlösningsinducerad lokomotorisk aktivitet timmen före 0.1 mg / kg quinpiroladministrering i proceduren inom dosdosrespons. (B) Gruppgenomsnitt (± sem) för D2 autoreceptorkänslighetsresultat avslöjade inte signifikanta gruppskillnader.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Författarbidrag

Tänkt och designat experimenten: RKB KEM. Utförde experimenten: KEM. Analyserade data: RKB. Bidragna reagenser / material / analysverktyg: RKB KEM. Skrivde tidningen: RKB.

Referensprojekt

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Från första droganvändning till drogberoende; utvecklingsperioder med risk för beroende av marijuana, kokain och alkohol. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 26: 479 – 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Patofysiologisk grund för sårbarhet mot drogmissbruk: roll för en interaktion mellan stress, glukokortikoider och dopaminerga nervceller. Årlig översyn av farmakologi och toxikologi 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Visa artikel
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Visa artikel
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Visa artikel
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Visa artikel
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Visa artikel
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Visa artikel
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Visa artikel
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Visa artikel
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Visa artikel
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Visa artikel
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Visa artikel
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Visa artikel
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Visa artikel
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Visa artikel
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Visa artikel
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Visa artikel
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Visa artikel
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Visa artikel
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Visa artikel
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Visa artikel
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Visa artikel
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Visa artikel
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Visa artikel
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Visa artikel
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Visa artikel
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Visa artikel
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Visa artikel
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Visa artikel
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Visa artikel
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Visa artikel
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Visa artikel
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Visa artikel
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Visa artikel
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Visa artikel
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Visa artikel
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Visa artikel
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Visa artikel
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Visa artikel
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Visa artikel
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Visa artikel
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Visa artikel
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Visa artikel
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Visa artikel
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Visa artikel
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Visa artikel
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Visa artikel
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Visa artikel
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Visa artikel
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Visa artikel
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Visa artikel
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Visa artikel
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Visa artikel
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Visa artikel
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Visa artikel
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Prognoserna för det ventrale tegmentalområdet och angränsande regioner: en kombinerad fluorescerande retrograd spårare och immunofluorescensstudie hos råtta. Hjärnforskningsbulletin 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Kokainreceptorer på dopamintransportörer är relaterade till självadministrering av kokain. Vetenskap 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Kokaininducerade förändringar i dopaminreceptorsignalering: konsekvenser för förstärkning och återinförande. Pharmacol Ther 106: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Imaging dopamins roll i drogmissbruk och missbruk. Neuropharmacology 56 Suppl 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. (1999) Förutsägelse av förstärkande respons på psykostimulantia hos människor genom hjärndopamin D2-receptornivåer. American Journal of Psychiatry 156: 1440 – 1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Roll av dopamin D2-liknande receptorer vid självadministrering av kokain: studier med D2-receptormutanta möss och nya D2-receptorantagonister. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience 22: 2977 – 2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNA-överföring till nucleus accumbens dämpar självadministrering av kokain hos råttor. Synapse 62: 481 – 486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I (2008) Minskning av D2-receptorbindning men ökning av D2-stimulerad G-proteinaktivering, dopamintransportörbindning och beteendemässig sensibilisering i hjärnan hos möss behandlade med en kronisk eskalerande dos ' binge 'kokainadministrationsparadigm. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Självadministrering av kokain ger en ihållande ökning av dopamin D2 Höga receptorer. Europeiska neuropsykofarmakologi: tidskriften för European College of Neuropsychopharmacology 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) Roll av GluR1-uttryck i kärnan förvärvar neuroner i kokainkänslighet och kokain-sökande beteende. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, et al. (2011) Beteende sensibilisering för kokain hos råttor: bevis för temporära skillnader i dopamin D3 och D2 receptor känslighet. Psykofarmakologi 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Addiction-relaterade förändringar i D1 och D2 dopaminreceptors beteendespar efter kronisk kokain självadministrering. Neuropsykofarmakologi 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2 men inte D-1 dopaminagonister producerar förstärkt beteendespons hos råttor efter subkronisk behandling med metamfetamin eller kokain. Psykofarmakologi (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Effekter av intra-nucleus accumbens skaladministrering av dopaminagonister och antagonister på kokaintagande och kokain-sökande beteende hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dopaminergiska mekanismer som förmedlar incitamentet att söka kokain och heroin efter långvarig återkallande av IV-läkemedels självadministration. Psykofarmakologi (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Differensiella effekter av dopaminergiska medel på lokomotorisk sensibilisering och på återinförande av kokain-sökande och livsmedelssökande beteende. Psykofarmakologi 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamin D1- och D2-liknande receptormekanismer i återfall till kokain-sökande beteende: Effekter av selektiva antagonister och agonister. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Kooperativ aktivering av D1-liknande och D2-liknande dopaminreceptorer i skalet av nucleus accumbens krävs för återinförande av kokain-sökande beteende hos råtta. Neuroscience 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Motsatt modulering av kokain-sökande beteende av D1- och D2-liknande dopaminreceptoragonister. Vetenskap 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenosine A2A-receptorer i nucleus accumbens i två riktningar förändrar kokain som söker hos råttor. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 37: 1245 – 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. White FJ, Wang RY (1986) Elektrofysiologiskt bevis för förekomsten av både D-1 och D-2 dopaminreceptorer i råttkärnan. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience 6: 274 – 280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Disinhibition of nucleus accumbens neurons by dopamine D2 receptor agonist LY-141865: förhindras av 6-OHDA förbehandling. Hjärnforskning 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Bifasisk effekt av D-2 agonist quinpirole på rörelse och rörelser. Europeiska journal för farmakologi 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Faktorer som förutsäger individuell sårbarhet för självadministrering av amfetamin. Vetenskap 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Vertikala förändringar i doseringsresponsfunktioner för självadministration förutsäger en läkemedelskänslig fenotyp som är disponerad för beroende. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Individuella skillnader i kokaininducerad lokomotorisk aktivitet hos råttor: beteendeegenskaper, kokain farmakokinetik och dopamintransportör. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 28: 2089 – 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Individuella skillnader i kokaininducerad lokomotorisk sensibilisering hos råttor med låg och hög kokain-lokomotorisk reaktion är förknippade med differentiell hämning av dopamin-clearance i kärnan. Journal of farmakologi och experimentell terapeutik 305: 180 – 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Låg och hög lokomotorisk respons på kokain förutspår intravenös kokainkonditionerad platspreparat hos manliga Sprague-Dawley-råttor. Farmakologi, biokemi och beteende 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Individuella skillnader i kokaininducerad lokomotorisk aktivitet hos manliga Sprague-Dawley-råttor och deras förvärv av och motivation att själv administrera kokain. Psykofarmakologi 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Molekylär kloning och karakterisering av en ny dopaminreceptor (D3) som mål för neuroleptika. Nature 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Är dopamin-agonist inducerat gäspningsbeteende en D3-medierad händelse? Livsvetenskaper 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Effekter av förmodad dopamin D3-receptoragonister, 7-OH-DPAT och kinpirol, på gäspningar, stereotyp och kroppstemperatur hos råttor. Farmakologi, biokemi och beteende 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Experimentell strategi för individuell sårbarhet för psykostimulantberoende. Neurovetenskap och biobeteende-utvärderingar 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Individuella skillnader i lokomotorisk aktivitet och sensibilisering. Farmakologi, biokemi och beteende 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Justice JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, et al. (1994) Individuell lokomotorisk respons på nyhet förutsäger selektiva förändringar i D1- och D2-receptorer och mRNA. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience 14: 6144 – 6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) Individuella skillnader i beteende efter amfetamin, GBR-12909 eller apomorfin men inte SKF-38393 eller kinopirol. Psykofarmakologi 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) En djurmodell av genetisk sårbarhet för beteendestörning och lyhördhet för belöningsrelaterade ledtrådar: implikationer för missbruk. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 35: 388 – 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, et al. (2005) Dopaminöverkänslighet korrelerar med D2Höga tillstånd, vilket innebär många vägar till psykos. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Förbättrad sårbarhet för självadministrering av kokain är förknippad med förhöjd impulsaktivitet hos dopamin-neuroner i mellanhålet. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) De romerska råttlinjerna med höga och låga undvikelser skiljer sig åt förvärv, underhåll, utrotning och återinförande av självadministration av kokain. Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology 34: 1091 – 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) De psykogenetiskt utvalda romerska hög- och lågundvikande råtta: en modell för att studera den individuella sårbarheten för drogberoende. Neurovetenskap och biobeteende-utvärderingar 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA, et al. (2011) Roll av individuella och utvecklingsmässiga skillnader i frivilligt kokainintag hos råttor. Psykofarmakologi 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Påverkan av hushållsförhållanden och etanolintag på bindningsegenskaper hos råttor D2, 5-HT1A och bensodiazepin. Farmakologi, biokemi och beteende 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Hyperaktivitet mot nyhet inducerad av social isolering är inte korrelerad med förändringar i D2-receptorfunktion och bindning i striatum. Psykofarmakologi 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, et al. (1998) Effekt av social status på striatal dopamin D2-receptorbindningsegenskaper hos cynomolgusapa utvärderad med positronemissionstomografi. Synaps 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, et al. (2002) Social dominans hos apor: Dopamin D2-receptorer och självadministrering av kokain. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Överkänslighet mot givande och lokomotoriska effekter av en dopaminagonist efter kronisk mild stress. Psykofarmakologi 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Parallella förändringar i dopamin D2-receptorbindning i limbisk förhjärna förknippad med kronisk mild stressinducerad anhedoni och dess reversering med imipramin. Psykofarmakologi 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Upprepade stressiga upplevelser påverkar olika subtyper av hjärndopaminreceptorer. Livsvetenskaper 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Prenatal stress hos råttor underlättar amfetamininducerad sensibilisering och inducerar långvariga förändringar i dopaminreceptorer i nucleus accumbens. Hjärnforskning 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, et al. (1998) Stress främjar stora förändringar i dopaminreceptordensiteter inom mesoaccumbens och nigrostriatal-system. Neuroscience 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Förändringar i dopaminreceptor-mRNA-uttryck efter kronisk mild stress och kronisk antidepressiva behandling. Beteende farmakologi 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Belöning och lokomotoraktiverande effekter av direkta dopaminreceptoragonister förstärks av kronisk matbegränsning hos råttor. Psykofarmakologi 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674